JP2002518375A - ベンゾ［ｆ］キノリノンの合成 - Google Patents

ベンゾ［ｆ］キノリノンの合成

Info

Publication number
JP2002518375A
JP2002518375A JP2000554705A JP2000554705A JP2002518375A JP 2002518375 A JP2002518375 A JP 2002518375A JP 2000554705 A JP2000554705 A JP 2000554705A JP 2000554705 A JP2000554705 A JP 2000554705A JP 2002518375 A JP2002518375 A JP 2002518375A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
halogen
amino
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2000554705A
Other languages
English (en)
Inventor
ペリー・クラーク・ヒース
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JP2002518375A publication Critical patent/JP2002518375A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/21—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with the sulfur atom of the thio group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C07C319/20—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides by reactions not involving the formation of sulfide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/18—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C43/192—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/313—Compounds having groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C07D221/06—Ring systems of three rings
    • C07D221/10—Aza-phenanthrenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

(57)【要約】 中間体、及び、ベンゾキノリン-３-オン医薬の製造方法であって、このような医薬は、５α還元酵素により生じる症状を処置するのに有効である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、有機化学、医薬化学、及び、化学製造の分野に属し、５α還元酵素
阻害剤として有用なベンゾ[ｆ]キノリノンの便利で、経済的な製造方法、及び、
このような医薬の製造のための中間体化合物を提供する。
【０００２】 テストステロンをより活性なアンドロゲンであるジヒドロ-テストステロンに
転化する酵素である５α還元酵素の阻害の研究は、現在、医薬研究において活発
な分野である。５α還元酵素の阻害剤がジヒドロテストステロンの形成を妨げる
ことができ、そして、男性型禿頭症、及び、良性前立腺肥大を含む多数の非常に
望ましくない症状を改善することができることが示された。Audiaらは、５α還
元酵素の阻害剤である一連のベンゾ[ｆ]キノリノン化合物について開示した。米
国特許第5,239,075号、及び、第5,541,190号；Tet.Let.第44巻第7001頁(1993年)
；J.Med.Chem.第36巻第421頁(1993年)、並びに、欧州特許公開第0703221号参照
。
【０００３】 本発明は、５α還元酵素の効果的な阻害剤であるベンゾ[ｆ]キノリノンの新規
製造方法を提供する。本方法は、従来の方法よりも効率がよく、大量合成にも使
いやすい。本発明はまた、このような医薬の製造のための中間体化合物を提供す
る。
【０００４】 本発明はベンゾ[ｆ]キノリノンの新規製造方法、及び、ベンゾ[ｆ]キノリノン
を製造するのに有用な中間体を提供する。より具体的には、本発明は、式Ｉ：
【化３１】 (Ｒ1が、２-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-シアノフェニル、４-シア
ノフェニル、２-ニトロナフチル、４-ニトロナフチル、２-シアノナフチル、４-
シアノナフチル、２-キノリニル、４-キノリニル、７-キノリニル、１-イソキノ
リニル、３-イソキノリニル、８-イソキノリニル、２-キノクサリニル、２-ベン
ゾチアゾリル、３-１Ｈ-インダゾリル、２-ベンゾキサゾリル、３-１,２-ベンゾ
イソチアゾリル、２-ピリジニル、４-ピリジニル、２-ピラジニル、２-ナフト[
２,３-ｄ]チアゾリル、２-ナフト[１,２-ｄ]チアゾリル、９-アンスリル、２-チ
アゾリル、２-ベンズイミダゾリル、１-ベンズ[ｇ]イソキノリニル、８-ベンズ[
ｇ]イソキノリニル、５-１Ｈ-テトラゾリル、２-キナゾリニル、２-チアゾロ[４
,５-ｂ]ピリジニル、４-１０Ｈ-ピリダジノ[３,２-ｂ]-２-キナゾリニル、２-１
,４-ベンゾジオキシニル、２-トリアジン、２-ベンゾキサジン、４-ベンゾキサ
ジン、２-プリン、または、８-プリンを表し；ここで、上記Ｒ1基は、未置換で
あるか、または、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
ル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜
Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、フェニル、オキソ、フェノキシ、フ
ェニルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、シ
アノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、トリフェニ
ルメチルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、(モノ-ハロゲン、ニトロ、若
しくは、ＣＦ3)ベンジル(オキシ、若しくは、チオ)、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6シクロアルキル、若しくは、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルアルキル)アミノ、(
モノ-Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、若しくは、ハロゲン)(フェニル
、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、若しくは、フェノキシスル
ホニル)、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ジフェニルメチル
アミノ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボ
ニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン-Ｃ1〜Ｃ6アルカノイ
ル、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アル
キル)アミノスルホニル、フェニル(オキシ、若しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル
)、(ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、若しくは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)フェニル(オ
キシ、若しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、ベンゾイル、または、(アミノ、Ｃ 1 〜Ｃ3アルキルアミノ、若しくは、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノ)(Ｃ1〜Ｃ3)か
らなる群より選択される1〜3個の基により置換されている) の化合物の製造方法に向けられる。
【０００５】 本発明の態様には、式：
【化３２】 (式中、Ｒはハロゲン、好ましくは臭素である) のケトンを、好ましくはメタノール中のトリメチルオルトホルメートを、酸触媒
の存在下で用いて保護されたエーテルに転化し、保護されたエーテルをｎ-ブチ
ルリチウム等の反応性のアルキルリチウム化合物、及び、ジメチルジスルフィド
等の硫黄転化触媒と反応させ、Ｓ-メチル化エーテル化合物を得、そして、Ｓ-メ
チル化エーテル化合物を脱保護し、式II：
【化３３】 のメチルチオテトラロン化合物を得ることが含まれる。
【０００６】 本発明の別な態様によると、本発明は、式IIの化合物を式Ｉの化合物に転化す
ることを含む。このような好ましい工程の1つには、式IIの化合物を(Ｒ)-(＋)-
フェネチルアミンと反応させ、式III：
【化３４】 の化合物を得、式IIIの化合物を強リチウム塩基と反応させ、式IV：
【化３５】 のリチオエナミン化合物を得、得られた式IVのリチオエナミンを、例えば、得ら
れたリチオエナミンをメチルヨウ化物と、エーテル溶媒中で反応させことにより
式Ｖの化合物にメチル化して式Ｖ：
【化３６】 の化合物を製造し、式Ｖの化合物をハロゲン化アシル、または、アクリル酸無水
物と反応させ、式VI：
【化３７】 の化合物を製造し、反応を塩基でクエンチし、式VIの化合物を含む残余物を適当
なシラン、及び、トリフルオロ酢酸と溶媒の不在化で一緒にし、式VII：
【化３８】 の化合物を製造し、式VIIの化合物をメチルハライド、例えば、ヨウ化メチルと
有機溶媒、及び、強塩基を含む反応混合物中で反応させ式VIII：
【化３９】 のアリールメチルスルフィド化合物を得、式VIIIの化合物を式IX：
【化４０】 のスルホキシド化合物に酸化し、式IXのスルホキシド化合物をアシル化剤と反応
させ、プメラー転位生成物を得、プメラー転位生成物をＡ-Ｒ1 （式中、Ａは脱離基であり、Ｒ1は、２-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、
２-シアノフェニル、４-シアノフェニル、２-ニトロナフチル、４-ニトロナフチ
ル、２-シアノナフチル、４-シアノナフチル、２-キノリニル、４-キノリニル、
７-キノリニル、１-イソキノリニル、３-イソキノリニル、８-イソキノリニル、
２-キノクサリニル、２-ベンゾチアゾリル、３-１Ｈ-インダゾリル、２-ベンゾ
キサゾリル、３-１,２-ベンゾイソチアゾリル、２-ピリジニル、４-ピリジニル
、２-ピラジニル、２-ナフト[２,３-ｄ]チアゾリル、２-ナフト[１,２-ｄ]チア
ゾリル、９-アンスリル、２-チアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、１-ベンズ[
ｇ]イソキノリニル、８-ベンズ[ｇ]イソキノリニル、５-１Ｈ-テトラゾリル、２
-キナゾリニル、２-チアゾロ[４,５-ｂ]ピリジニル、４-１０Ｈ-ピリダジノ[３,
２-ｂ]-２-キナゾリニル、２-１,４-ベンゾジオキシニル、２-トリアジン、２-
ベンゾキサジン、４-ベンゾキサジン、２-プリン、または、８-プリンを表し；
ここで、上記Ｒ1基は、未置換であるか、または、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロエトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1
〜Ｃ3アルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、フ
ェニル、オキソ、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、
Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、ジフ
ェニルメチルアミノ、トリフェニルメチルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルチ
オ、(モノ-ハロゲン、ニトロ、若しくは、ＣＦ3)ベンジル(オキシ、若しくは、
チオ)、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、若しくは、Ｃ4〜Ｃ8シ
クロアルキルアルキル)アミノ、(モノ-Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ
、若しくは、ハロゲン)(フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホ
ニル、若しくは、フェノキシスルホニル)、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルアミノ、ベン
ゾイルアミノ、ジフェニルメチルアミノ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、アミノカルボニル
、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノカルボニル
、ハロゲン-Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミ
ノスルホニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノスルホニル、フェニル(オキシ、若
しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、(ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、若しくは、
Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)フェニル(オキシ、若しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、
ベンゾイル、または、(アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、若しくは、ジ(Ｃ1〜
Ｃ3アルキル)アミノ)(Ｃ1〜Ｃ3)からなる群より選択される1〜3個の基により置
換されている) からなる群より選択される親電子物質と、相間移動触媒、水素化物還元試薬、及
び、塩基の存在下で反応させ、式Ｉの化合物を製造することが含まれる。
【０００７】 本発明の好ましい中間体は、式：
【化４１】 を有する。
【０００８】 特許請求される製造方法の化合物のための出発材料は市販されているか、公知
であるか、または、公知の方法（例えば、1993年8月24日に発行されたAudiaらの
米国特許第5,239,075号、及び、欧州特許公開第07303221号参照）により製造す
ることができる。
【０００９】 本明細書中、他に指定されない限り、全温度は摂氏温度で記載され、容量単位
で表現される溶媒混合物を除いて、濃度、パーセント、及び、割合についての全
ての表現が重量単位で表現される。
【００１０】 本明細書中の化合物について表示には、他に指定されない限り、このような化
合物の医薬的に許容される塩が含まれる。
【００１１】 ベンゾ[ｆ]キノリン環上の様々な位置を以下に示す。
【化４２】
【００１２】 １０ｂ、及び、４ａの水素原子における基の空間配置は必須である。化合物の
多くが2またはそれ以上の立体化学的形体で存在し得、全ての立体化学的形体が
本発明に含まれることを読者は理解するであろう。以下で製造、または、以下に
記載する化合物のいくつかは、単一のエナンチオマーを純粋な形体で製造し、(
＋)または(−)命名法により同定する。他の例では、ジアステレオマーの混合物
が製造される。
【００１３】 Ｓ−Ｒ1基は、８位を占める。
【００１４】 「ハロゲン」または「ハロ」という用語には塩素、臭素、フッ素、及び、ヨウ
素が含まれる。
【００１５】 Ｃ1〜Ｃ4アルキル、及び、類似のもの等の種々のアルキル基にはメチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｔ-ブチル、ｎ-ブチル、及び、イソブチルが含ま
れる。アルケニル、及び、アルキニル基は二価で、2つの他の基に結合された連
結基を構成する。例えば、Ｃ2〜Ｃ4アルケニルにはエテニル、２-プロペニル、
３-ブテニル、及び、２-ブテニルが含まれ；そして、Ｃ2〜Ｃ4アルキニルには、
例えば、エチニル、２-プロピニル、２-ブチニル、及び、イソ-２-ブチニルが含
まれる。
【００１６】 Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル基には、ホルミル、アセチル、プロピオニル、２-エチ
ルプロピオニル、及び、ヘキサノイル等の基が含まれる。Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及び、シクロヘキ
シルが含まれ、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルアルキル基には、例えば、シクロプロピ
ルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロブチルブチル、及び、シクロヘキシル
メチルが含まれる。
【００１７】 ハロゲン-Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、ハロフェニル、または、Ｃ1〜Ｃ3アルキル
フェニル等の用語は、1、2若しくは3個のハロゲン、または、Ｃ1〜Ｃ3アルキル
基を個々の場合について記述されるように置換基として有する、示されたベース
の基を指す。
【００１８】 本方法では、全てのものがベンゾ[ｆ]キノリン核を有する式Ｉの化合物を製造
し、硫黄結合によりベンゾキノリンに結合する、そのＲ1環基がベンゾ環上に置
換されている。Ｒ1基は、さらなる有機基で置換されていてもよく、3個もの指定
された置換基を有していてもよい。複数の置換基は全てが同じであっても、異な
っていてもよい。
【００１９】 方法における或る特定の態様が好ましい場合があり、以下で特に言及する。続
いての態様がそれぞれ重要であり、また、より限定されるか、または、より拡張
されて一層好ましい態様を作るのに一緒にされ得ることが理解される。
【００２０】 ６-メチルチオ-２-テトラロンの合成 ６-メチルチオ-２-テトラロンの合成のための出発材料は、４-ハロフェニル酢
酸(４-ブロモフェニル酢酸を例として使用する)である。４-ブロモフェニル酢酸
は市販されており(Aldrich Catalog Handbook of Fine Chemicals 1994-5、第23
3頁)、または、当業者に周知の手法により製造することができる。４-ブロモフ
ェニル酢酸は６-ブロモ-２-テトラロンを製造するのに用いられる。
【００２１】 ６-ブロモ-２-テトラロンは、４-ブロモフェニル酢酸を塩化チオニル、三塩化
リン、塩化オキサリル、または、ペンタ塩化リンと当業者に周知の条件下で反応
させ、４-ブロモフェナセチルクロライドを得ることにより製造する(反応式１)
。４-ブロモフェナセチルクロライドを得るのに、好ましくは塩化チオニル、及
び、塩化メチレンを用いる。ルイス酸触媒、及び、不活性、若しくは、実質的に
不活性の溶媒、または、溶媒混合物下の４-ブロモフェナセチルクロライドのエ
チレンガスとのフリーデル-クラフツのアシル化反応では、閉環反応が起こり６-
ブロモ-２-テトラロンが得られる。
【化４３】
【００２２】 適当な酸触媒にはＡｌＢｒ3、ＡｌＣｌ3、ＡｌＩ3、ＧａＣｌ3、ＦｅＣｌ3、
ＳｂＣｌ3、ＳｂＣｌ5、ＺｒＣｌ4、ＳｎＣｌ4、ＢＣｌ3、ＢＦ3、ＳｂＣｌ3等
が含まれ、好ましくはＡｌＣｌ3である。この反応に使用される溶媒には、二硫
化炭素、塩化メチレン、ニトロメタン、１,２-ジクロロエタン、ニトロベンゼン
等が含まれ、好ましくは塩化メチレンである。
【００２３】 ６-ブロモ-２-テトラロンのケトン基を、メタノール等の溶媒中のトリメチル
オルトホルメートとの反応により保護し、反応式２の方法に従って対応するエー
テルを得る。塩化チオニルの添加によりイン・シトゥーで形成される塩酸は、こ
の反応において触媒として働く。当業者であれば、例えばｐ-トルエンスルホン
酸、リン酸等の他の酸触媒を用いうることを認識するであろう。約20℃から約65
℃の温度が、標準的な冷却手法を用いて使用される。
【化４４】
【００２４】 その後、６-ブロモ保護エーテル(Ａ及びＢ)を、好ましくはｎ-ブチルリチウム
である反応性の有機リチウム化合物と反応させることによりハロゲン-金属交換
を行う。得られたリチウム種の、例えばハロゲン化スルフェニル、または、ジメ
チルジスルフィドである適当な硫黄転位試薬によるアルキル化により、エーテル
により保護された６-メチルチオ-２-テトラロンが得られる。脱保護は、当業者
に公知の方法により行われる。好ましい脱保護の方法は、好ましくは塩酸である
水性の酸による処置であり、所望の６-メチルチオ-２-テトラロン化合物を得る(
反応式３、及び、４)。
【化４５】
【００２５】 ４-ブロモフェニル酢酸から出発し、所望の６-メチルチオ-２-テトラロンへの
全ての転換は、便利に単一の反応フラスコ中で中間体を単離することなく行うこ
とができる。この改良方法では、収量が増加し、1つの容器中で反応を行うこと
ができ、容易に入手可能な試薬が使用され、そして、大量生産に適する。所望の
６-メチルチオ-２-テトラロンは標準的な方法、好ましくは反応混合物からの結
晶化により単離することができる。
【００２６】 アルキル化、及び、アザ環付加 式VII：
【化４６】 の中間体化合物の従来の合成法が米国特許第5,239,075号、及び、米国特許出願
第08/443,994号に教示される。これらの文献の内容は、本明細書の一部を構成す
る。式VIIの化合物の別の合成法が欧州特許第0564193号に示され、本発明はその
を改良法を構成する。式VIIの化合物のメチルチオ基は8位に位置する。式VIIの
化合物を製造する以下に記載される好ましい方法は、中間体生成物を精製、また
は、単離することなく行うことができる。
【００２７】 ６-チオメチル-２-テトラロンを(Ｒ)-(＋)-フェネチルアミンと反応させ、式I
II：
【化４７】 の中間体を製造する。
【００２８】 反応は都合よくは、トルエン中、ｐ-トルエンスルホン酸の存在下で、高い温
度、特に還流温度で行われる。この反応で形成される水を除く必要があり、そし
て水の形成が見られなくなることが反応の終了の印である。約1.05〜1.10当量等
のやや過剰量のフェネチルアミンを用いるべきである。代りに、溶媒としてテト
ラヒドロフランを使用することもでき、この場合、反応混合物を脱水するために
、反応により放出される水の量の少なくとも2倍の重量のモレキュラシーブを用
いることが特に適当となる。
【００２９】 上記フェネチルアミノ化合物を、例えば、ｎ-ブチルリチウム、または、リチ
ウムジイソプロピルアミドでリチウム化し(lithiated)式IV：
【化４８】 の化合物を得る。
【００３０】 好ましいようにリチウムジイソプロピルアミドを用いて反応を行う場合、ジイ
ソプロピルアミン、及び、ｎ-ブチルリチウムより反応の直前に新しくリチウム
ジイソプロピルアミドを生成した場合に最も良い結果が得られる。約15〜25％の
実質的に過剰なリチウムジイソプロピルアミドを、最も良い結果を得るために使
用すべきである。
【００３１】 リチウムジイソプロピルアミド反応は、テトラヒドロフラン中、約−100℃〜
約0℃、好ましく約−78℃〜約−10℃の範囲内で最適に行われる。フェネチルア
ミノ化合物は精製、または、単離する必要はないが、最初の反応混合物は真空下
で蒸発させ、残余物をテトラヒドロフラン中に溶解するべきである。溶液中のフ
ェネチルアミノ材料を、冷テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミ
ド溶液に添加することが好ましく、逆の添加方法で実施することも可能であるが
、収量はより低くなる。一般に、反応は1時間よりも少ない時間内で行われる。
【００３２】 該リチウム(lithio)化合物は単離、及び、精製が困難であり、従って、リチウ
ム化反応混合物中の溶液として本発明の方法に導入するべきである。
【００３３】 アルキル化 リチウム化合物を、例えば、得られたリチオエナミンをヨウ化メチルと反応さ
せ式Ｖ：
【化４９】 の化合物を得るようにメチル化する。
【００３４】 リチオエナミンをメチル化するのに硫酸ジメチル、臭化メチル、塩化メチル、
ヨウ化メチル等を使用することができる。約15〜25％の過剰量のヨウ化メチルを
使用し、反応を、好ましくはジエチルエーテル、メチルｔ-ブチルエーテル、ま
たは、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中で行うことが望ましい。約−10
0℃〜約−50℃、最も好ましくは約−80℃〜約−60℃の低い温度範囲では、反応
は非常に速い。およそ数分から約1時間の範囲の反応時間が適当であり、20分の
反応時間が好ましい。
【００３５】 リチウム化合物が、リチウムジイソプロピルアミドによるリチオ化の反応混合
物の形体である場合、反応混合物は、そのため残りのジイソプロピルアミンを含
み、該アミンをメチル化の前に中和せねばならない。最も都合良くは、ヨウ化メ
チル混合物は0℃近くの温度に温められ、十分量のメタンスルホン酸をジイソプ
ロピルアミンを中和するのに添加する。他の強酸を用いてもよいが、得られるジ
イソプロピルアミンのメタンスルホン酸塩は少ししか可溶ではなく、簡単な濾過
、または、遠心により容易に除くことができるので、メタンスルホン酸が特に都
合がよく、そして、好ましい。
【００３６】 アザ環付加工程 式Ｖの化合物を含む反応混合物をハロゲン化アシル、または、アクリル酸、若
しくは、塩化アクリロイルの無水物等と一緒にし、式VI：
【化５０】 の化合物を形成するアザ環付加反応を始める。
【００３７】 好ましい試薬であるアクリル酸無水物は、テトラヒドロフラン中のトリエチル
アミン、並びに、ヒドロキノン、及び、ブチル化ヒドロキシトルエン等の安定剤
を用い、塩化アクリロイル、及びアクリル酸の、反応により使用直前に生成させ
るのが最適である。
【００３８】 アザ環付加はアクリル酸無水物、または、塩化アクリロイルを例えば、約−10
0℃〜約−70℃の非常に低い温度で添加し、混合物を攪拌しながら約−20℃〜約0
℃、または、10℃〜20℃までの範囲まで非常にゆっくりと温めることにより最適
に行われる。12〜15時間の期間が、混合物を温めるのに妥当な時間である。反応
が所望なように完了したら、反応を固体の重炭酸ナトリウムの添加によりクエン
チする。約1.5〜約4当量、最も好ましくは約2当量の塩基を使用することが好ま
しい。塩基は、例えば水、または、水/ジメチルアミノピリジン等の水性溶媒中
の溶液として添加することができるが、塩基を固体の形体で添加することが好ま
しい。反応混合物を短時間、クエンチ用の塩基と共に攪拌した後、混合物を濾過
し、揮発性物質を除き、溶媒を好ましくはジエチルエーテルであるエーテル溶媒
で置き換えた後、有機溶液を水性の塩基、及び、水性の酸で洗浄し、場合により
飽和塩溶液による洗浄等の追加の精製工程で処理する。このような処理工程が用
いられる場合、その後に溶液を脱水し、真空下で蒸発させ、式VIの最終中間体を
含む反応混合物の非揮発性部分を得る。他方、クエンチした反応混合物の残余物
は、所望によりさらなる処理なしで使用する。
【００３９】 還元-開裂工程 アザ環付加工程からの残余物を冷却し、適当なシラン、及び、トリフルオロ酢
酸の冷却混合物を添加する。可溶性のシランである適当なシランは、例えば、ジ
アルキルシラン、または、トリアルキルシラン等である。添加は、約−40℃から
約0℃の範囲内の低い温度で行うべきである。約10〜50当量、最も好ましくは20
〜30当量の範囲内の大量のトリフルオロ酢酸を用いる。好ましいトリアルキルシ
ランは、トリエチルシランであるが、トリメチルシラン、トリイソプロピルシラ
ン等も使用することができる。約5〜20当量、最も好ましくは約7〜15当量の範囲
内の実質的に過剰量のトリアルキルシランを用いる。混合物を約10〜20時間約30
℃までゆっくりと温めながら攪拌した後、混合物を好ましくは還流温度である高
温まで加熱し、その温度で約2〜6時間等、数時間攪拌し、式VII：
【化５１】 の化合物の形成を完了する。
【００４０】 精製 式VIIの生成物を含む残余物を、好ましくはジクロロメタン等のハロアルカン
中に溶解し、水性重炭酸ナトリウム等の塩基で洗浄し、真空下で濃縮する。例え
ば、酢酸エチル及びメチルｔ-ブチルエーテル、または、アセトン等から再結晶
化することにより精製する。
【００４１】 Ｎ-アルキル化反応 合成反応において、ベンゾ[ｆ]キノリン環上の4位の窒素をメチル化すること
が必要である。米国特許第5,239,075号には、ヨウ化アルキルと水素化ナトリウ
ム等の強塩基の存在下で反応させる、このようなアルキル化が示される。その他
のアルキル化が欧州特許公開第0703221号に示される。
【００４２】 Ｎ-メチル化には、式VIIの化合物を、例えばヨウ化メチル等のハロゲン化メチ
ルと、例えばテトラヒドロフラン、ジメトキエタン、ジエトキシエタン、及び、
メチルｔ-ブチルエーテルからなる群より選択される溶媒等の有機溶媒、並びに
、例えば、カリウムｔ-ブトキシド、及び、テトラヒドロフラン、水酸化ナトリ
ウム、または、カリウム溶液である塩基を含む反応混合物中で反応させ、式VIII
：
【化５２】 の化合物を得ることを含む。
【００４３】 該アルキル化反応は、温和で、容易にコントロールされる条件下での効率的な
アルキル化を可能にし、そして、精製物の容易な単離を可能にする。
【００４４】 アルキル化反応は、慣用の化学プラント設備において、好ましくは環境圧力、
及び、穏やかな温度で行われる。有機溶媒中の式VIIの出発材料を、約0℃から約
50℃等、最も好ましくは約15℃から約25℃の環境付近の温度でスラリー化するこ
とにより始める。最も好ましい有機溶媒はテトラヒドロフランであり、約5〜15
リットルの溶媒を出発材料1キログラム当りに対して用いることが好ましく、よ
り好ましい溶媒量は1キログラムに対して約10リットルである。その後、ヨウ化
アルキルをそのまま液体として添加する。出発材料に対して約1.2〜1.8当量、最
も好ましくは約1.5当量の実質的に過剰量のヨウ化アルキルを用いる。
【００４５】 その後、環境温度付近のままで、出発材料1キログラムに対し約1〜4リットル
の量で水酸化ナトリウム、または、カリウム水溶液を添加する。水溶性の塩基の
量は、塩基の濃度、及び、水酸化ナトリウム、または、カリウムの選択により幾
分か影響され、最も好ましい50％の水酸化ナトリウムを使用する場合には、その
最も好ましい量は、出発材料1キログラムに対し約2リットルである。その後、2
つの液体相にスラリー化された固体材料からなる反応混合物を、激しく攪拌しな
がら約25〜65℃に温め、反応をおよそ一定の温度で、一定に攪拌することにより
進める。好ましい反応温度は約35〜40℃である。反応が終了点に近づくにつれ、
固体の出発材料、及び、ヨウ化アルキルは溶解し、反応するので、固体が無くな
ることが終了点の最初の徴候である。反応に続けて、220ナノメーターにおいて
モニターしながら、1:1のアセトニトリル:水性緩衝液(5％酢酸アンモニウム)で
溶出するＣ-１８シリカゲルカラム上の高圧液体クロマトグラフィーを行うこと
ができる。
【００４６】 反応が所望のように終了したら、混合物をおよそ環境温度まで冷却し、水相を
分離し、捨てる。
【００４７】 好ましい精製、及び、単離方法は有機相を水で希釈し、無機酸水溶液で中和す
ることにより進められる。その後、溶液を上記温度が約69〜80℃に上るまで蒸留
し、テトラヒドロフランをほとんど除去する。約5℃まで、約1〜14時間にわたる
ゆっくりとした冷却により生成物は結晶化し、中間体、または、医薬として使用
するには水により洗浄し、乾燥するだけで良い。最も好ましい単離、及び、精製
方法は、酢酸エチルによるテトラヒドロフランの除去後に、残余物を再結晶化す
ることである。
【００４８】 アルキル化反応により、出発材料と同じ立体化学形体の生成物が、医薬工業に
おける満足のいく純度で、好ましい方法に従って操作した場合90％より高い収量
で得られる。
【００４９】 親電子的結合 Ｒ1置換基のベンゾ[ｆ]キノリノン環への親電子的結合は、以下の反応式Ｖに
従って行う。
【化５３】 (式中、Ｒ1は上記式Ｉで定義された通りである)
【００５０】 (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,
３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンをスルホキ
シド化合物に酸化する。ｍ-クロロパーオキシ安息香酸が好ましい酸化剤である
。単離して、または、単離なしでスルホキシド化合物をYoungら、Tetrahydron L
ett. 25,1753(1984年)に教示されるプメラー反応に付し、スルホキシドはトリフ
ルオロ酢酸無水物等のアシル化剤と反応して、トリフルオロアセチルオキシメチ
レンスルフィド化合物(Ｘ)を得る。親電子試薬、ホウ素化水素ナトリウム、ホウ
素化水素カリウム、ホウ素化水素リチウム等の水素化物還元試薬、及び、好まし
くは水酸化物、若しくは、炭酸塩、最も好ましくは炭酸カリウムである塩基とト
リフルオロアセチルオキシメチレンスルフィド化合物を反応させ、式Ｉの化合物
を製造する。この反応の目的のための適当なアシル化剤には、塩化アセチル、ハ
ロゲン化スルホン酸、トリクロロ酢酸無水物、リン酸無水物、スルホン酸無水物
等の反応性の無水物、及び、プメラー転位生成物を得ることができる同様の試薬
等が含まれる。
【００５１】 当分野において周知の方法では、親電子的試薬はハロゲン、硫酸塩、スルホン
酸塩等の脱離基で置換されている。その後、親電子的試薬をベンゾ[ｆ]キノリノ
ン環上の硫黄に結合する。好ましい親電子的試薬は２-クロロ-４-エチルベンゾ
チアゾールであり、該試薬を式Ｘの化合物と結合して(＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)
-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ)-１０ｂ-メチル-１,２,３
,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを得る。
【００５２】 トリフルオロアセチルメチレン硫化物の親電子的試薬との結合を進めるために
例えば、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩である触媒を好ましくは用いる。
ホウ化水素ナトリウムが、トリフルオロアセチルオキシメチレン硫化物の還元を
誘導することが見つけられた。また、環境的、及び、医薬的に歓迎しがたいホル
ムアルデヒドがイン・シトゥーで生成される。本発明は、メタノールになるため
、ホルムアルデヒドが減少される。また、本方法では、空気酸化により形成され
るジスルフィドがイン・シトゥーで減少される。該方法の工程により、出発材料
をより完全に利用することが可能になり、酸化を促進する酸素、または、不純物
の精密な排除は不必要である。結合を促進するための混合物への塩基の添加は必
須ではない。しかしながら、塩基の添加によりホウ化水素の分解はゆっくりにな
り、そして、結合の相対的な割合は増進される。
【００５３】 以下の製造例は、さらに本発明の方法を示す。製造例は本発明の範囲を如何な
る意味でも限定するものではなく、そのように解釈されるべきでもない。
【００５４】 他に指定のない限り、出発材料は商業的な供給源から得、さらに生成すること
なく使用した。トルエン、ジメチルホルムアミド、及び、塩化メチレンを４Åモ
レキュラーシーブにかけ用意する。有機金属試薬を用いた反応を窒素下で行った
。反応は、高圧液体クロマトグラフィーにより、以下に特定した条件を用いてモ
ニターした。薄層クロマトグラフィーを、蛍光指示薬(Ｆ254)と、シリカゲル60
のMerckプレートを用いて行った。1Ｈ、及び、13Ｃ ＮＭＲスペクトルをGeneral
Electric QE、または、Bruker 300 MHz分光光度計により、他に指定されない限
りＣＤＣｌ3を溶媒として用いて環境温度で記録した。溶媒をｄスケールにおけ
る内部標準としてｐｐｍで、Ｊ値はヘルツで、ＮＭＲの化学シフトを記録した。
ＩＲ、ＵＶ、及び、質量スペクトル(ＭＳ)分析は、Eli Lilly Physical Chemist
ry Laboratoryで行われた。高圧液体クロマトグラフィーの条件：D-2500クロマ
ト-積分器を備えたHitachi model L-6200A Intelligent Pump。25cm Zorbax RX
C-18カラム、60:40 CH3CN/H2O、1.0mL/分、275nm、注入―10ul。ガスクロマトグ
ラフィー(ＧＣ)の条件：DB1 0.25μ×25ｍカラムを備えたHP 5890A GC；300℃検
出(ＦＩＤ)；5℃におけるカラム(5分)、18ｍＬ/分から250℃へ、その後250℃で2
0分。「ＮＭＲ」、「ＭＳ」、「ＩＲ」、及び/または、「ＧＣ」という用語は、
生成物のスペクトルが分析され、所望の構造と一致していたことを示す。
【００５５】 製造例 １ ６-ブロモ-２-メチルエーテル(Ａ及びＢ)、６-メチルチオ-２-メチルエーテル(
Ｃ及びＤ)、並びに、６-メチルチオ-２-テトラロン(１１)。 トリメチルオルトホルメート(26.7ｍＬ、0.24モル)、及び、塩化チオニル(260
ｍｇ、2.2ミリモル)をメタノール(500ｍＬ)中の６-ブロモ-２-テトラロン(50ｇ
、0.22モル)のスラリーに窒素雰囲気下で添加した。3〜5時間、室温で攪拌した
後、溶媒を減圧下で除いた。ヘプタン(500ｍＬ)を残余物に添加し、溶媒を再度
減圧下で除去し、残余の油状物を得た。
【００５６】 残余の油状物をテトラヒドロフラン(400ｍＬ)中に溶解し、窒素雰囲気下で−7
8℃に冷却した。ｎ-ブチルリチウム(ヘキサン中の1.3Ｍ、190ｍＬ、0.24モル)を
溶液に添加し、続いて15分後に二硫化メチル(23.8ｍＬ、0.26モル)をゆっくりと
添加した。混合物を−78℃で10分間攪拌した後、45分かけて10℃まで温めた。１
Ｎ塩酸(200ｍＬ)を添加した後、混合物を減圧下、ロータリーエバポレーター(浴
温度45℃)で1時間濃縮した。追加のテトラヒドロフラン(50ｍL)を混合物に添加
し、エノールエーテル中間体の加水分解が、ＧＬＣにより完了が示されるまで濃
縮を続けた。その後、混合物を酢酸エチル(2×100ｍＬ)で抽出した。酢酸エチル
相をＮａ2ＳＯ4上で乾燥し、減圧下で容量50ｍＬまで濃縮した。ヘプタン(400ｍ
Ｌ)を酢酸エチル濃縮物にゆっくりと添加し、得られた結晶を0℃で1時間攪拌し
、濾過し、乾燥して30.6ｇの６-メチルチオ-２-テトラロン(収量72％)を得た。
融点57〜58℃ ＧＬＣ 99.5％
【００５７】 製造例 ２ａ (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５
,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン。 ６-メチルチオ-２-テトラロン(1グラム、5.2ｍｍｏｌ、1当量)の乾燥トルエン
(18ｍＬ)中の溶液を、(Ｒ)-(＋)-フェネチルアミン(0.72ｍｌ、5.7ｍｍｏｌ、1.
1当量)、及び、ｐ-ＴｓＯＨ(6ｍｇ)で処置した。溶液をやや真空にし、窒素で3
回脱気し、正の窒素圧を維持した。水を取り除くため、溶液をDean-Stark条件下
で還流した。イミン形成の進行をＮＭＲでモニターした。2.5時間還流した後、1 Ｈ ＮＭＲでは出発物質のケトンを検出することができなかった。混合物を空気
に曝さないように注意して、トルエンをやや真空にし、窒素下で蒸留した。乾燥
テトラヒドロフラン(14ｍＬ)を添加し、薄紫色の溶液を得、窒素下で−70℃に保
った。リチウムジイソプロピルアミドを、ｎ-ブチルリチウムの2.5Ｍヘキサン溶
液(2.4ｍＬ、6.0ｍｍｏｌ、1.15当量)をテトラヒドロフラン(19ｍＬ)中のジイソ
プロピルアミン(0.78ｍＬ、6.0ｍｍｏｌ、1.15当量)の溶液に、−45℃、窒素下
で滴下することにより生成した。添加の間−45℃、及び、−30℃の間の温度に保
った。添加後、溶液を−45℃で10分間攪拌した。リチウムジイソプロピルアミド
溶液を−75℃に冷却し、イミン溶液を15分かけてカニューレを通して滴下し、そ
の間−70℃、及び、−75℃の間の温度に保った。得られた黄色がかったオレンジ
色の溶液を20分かけて−20℃に温めた後、−75℃に再冷却した。ヨウ素メタン(0
.36ｍｌ、5.8ｍｍｏｌ、1.15当量)を−75℃から−72℃の間で添加した。溶液を1
5分かけて0℃に温めた(アセトン浴を用いて)。−5℃に再冷却し、メタンスルホ
ン酸(0.43ｍＬ，6.6ｍｍｏｌ、1.3当量)を2分かけて−5℃、及び、1℃の間で添
加した。0℃で5分後、灰色の不均一な混合物が得られた。混合物を−75℃に再冷
却した。1.125Ｍのアクリル酸無水物(11ｍＬ、12.5ｍｍｏｌ、2.4当量)を素早く
添加した。混合物を15時間冷却槽で保ち、その間13℃に温まった。反応物を15℃
に温めた。水(2ｍＬ)を添加し、混合物を室温まで温めながら攪拌した。溶液を
ジエチルエーテル(50ｍＬ)で希釈し、１Ｎ水酸化ナトリウム(20ｍＬ)、1Ｎ塩酸(
20ｍＬ)、水(20ｍＬ)、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(40ｍＬ)、及び、ブライン(
20ｍＬ)で連続的に洗浄した。硫酸ナトリウム溶液を乾燥し、濃縮し、シリカゲ
ル(120グラム)上のフラッシュクロマトグラフィーで、70：30のヘキサン/酢酸エ
チルで溶出して、1.3グラム(収量69％)の(＋)-(１０ｂＲ)-４-(２-(Ｒ)-フェネ
チル)-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘキサヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン-３-オン(ＮＭＲ)。トリエチルシラン(12ｍＬ、75ｍｍｏｌ)、及
び、トリフルオロ酢酸(14.5ｍＬ、188ｍｍｏｌ)の予め−15℃に冷却した混合物
を窒素下で、予め−15℃の浴中で冷却した(＋)-(１０ｂＲ)-４-(２-(Ｒ)-フェネ
チル)-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘキサヒドロベン
ゾ[ｆ]キノリン-３-オン(2.76グラム、7.6ｍｍｏｌ)に添加した。混合物を15時
間攪拌し、この間13℃に温めた。薄層クロマトグラフィー(70:30のヘキサン/酢
酸エチル)、及び、高圧液体クロマトグラフィーにより、(＋)-(１０ｂＲ)-４-(
２-(Ｒ)-フェネチル)-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,６,１０ｂ-ヘ
キサヒドロベンゾ[ｆ]-キノリン-３-オンの完全な消費、及び、完全な二重結合
の還元を示す新しい生成物の出現が示された。その後、キラル助剤を除くため、
混合物を2時間還流した。室温まで冷却し、減圧下で混合物を濃縮した。残余物
を塩化メチレン(50ｍＬ)に溶解し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(35ｍＬ)、及び
、ブライン(50ｍＬ)で2回洗浄した。乾燥硫酸ナトリウム、及び、濃縮した粗生
成物をシリカゲル(100グラム)上のフラッシュクロマトグラフィーで、3:1のヘキ
サン/酢酸エチルでまず溶出することによりトリエチルシランを除いた後、1％の
酢酸を含む塩化メチレン中の14％メタノールで泡立つ固体を得るように溶出して
、精製した。熱い酢酸エチルからの再結晶化により1.6グラム(82％)の(＋)-(４
ａＲ)-(１０ｂＲ)-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０
ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(92％ｅｅ、ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ)
を得た。Ｃ15Ｈ19ＮＯＳについての計算値：Ｃ,68.93；Ｈ,7.33。実測値：Ｃ,69
.05；Ｈ,7.44。
【００５８】 製造例 ２ｂ (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５
,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン。 トルエン(150ｍＬ)中の６-メチルチオ-２-テトラロン(9.6ｇ、50ｍｍｏｌ)、
ｐ-トルエンスルホン酸一水化物(40ｍｇ、0.2ｍｍｏｌ)、及び、Ｒ-(＋)-メチル
ベンジルアミン(6.64ｇ、55ｍｍｏｌ)の溶液を還流するまで加熱した。反応の間
に生じた水をDean-Starkトラップにより取り除いた。反応の進行をＮＭＲ(300ｍ
Ｈｚ、ＣＤＣｌ3)でモニターすると、2時間の還流後に100％の転化が示された。
エナミン溶液を大気圧蒸留により30ｍＬの容量に濃縮した。その後、エナミン溶
液を−78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(100ｍＬ)で希釈し、カニューレを介
してリチウムジイソプロピルアミド(ヘプタン/ＴＨＦ中に2.0Ｍ)（28.7ｍＬ、57
.5ｍｍｏｌ)、及び、テトラヒドロフラン(130ｍＬ)に添加した。−78℃で30分間
攪拌した後、ヨウ素メタン(3.6ｍＬ、57.5ｍｍｏｌ)を導入し、30分間−78℃で
攪拌を続けた。メタンスルホン酸(4.05ｍＬ，62.5ｍｍｏｌ)を添加し、続けて反
応混合物を0℃まで温めた。別の容器で、テトラヒドロフラン(100ｍＬ)中のトリ
エチルアミン(9.25ｇ、91.5ｍｍｏｌ)、ヒドロキノン(0.11ｇ)、及び、２,６-ジ
-ｔｅｒｔ-ブチル-４-メチルフェノール(0.11ｇ)の溶液に、−10℃〜−15℃でア
クリル酸(6.6ｇ、91.5ｍｍｏｌ)をゆっくりと添加した。塩化トリメチルアセチ
ル(11.0ｇ、91.5ｍｍｏｌ)をゆっくりと、温度を−5℃より低く保ちながら添加
した。反応混合物を−10℃で2時間攪拌した後、濾過し、濾過された固体を20ｍ
Ｌのテトラヒドロフランで洗浄した。濾過物、及び、重炭酸ナトリウム(ＮａＨ
ＣＯ3)（9.2ｇ、110ｍｍｏｌ)をエナミン溶液に添加し、得られた混合物を0℃で
4時間を攪拌した。脱イオン水(90ｍＬ)を添加し、攪拌を0℃で0.5時間続けた。
その後、溶媒を真空蒸留により除去した(温度＜30℃)。塩化メチレン(90ｍＬ)を
添加し、相を分離した。塩化メチレン相を、1Ｎ ＮａＯＨ溶液(4×25ｍＬ)、1Ｎ
塩酸溶液(20ｍＬ)、及び、重炭酸ナトリウム飽和溶液(20ｍＬ)で連続的に洗浄
した。その後、溶媒を反応混合物から真空蒸留により除いた(温度＜30℃)。トリ
エチルシラン(80ｍＬ、500ｍｍｏｌ)、及び、トリフルオロ酢酸(100ｍＬ、1.3ｍ
ｏｌ)を添加し、得られた混合物を27〜32℃で12時間攪拌し、続いて6時間還流し
ながら攪拌した。反応の進行をＨＰＬＣ(25ｃｍのSupelcosil LC-ABZ等,アイソ
クラチックな40％脱イオン水/60％アセトニトリル、220ｎｍ、2ｍＬ/分)でモニ
ターし、＞95％の転化が示された。その後、反応混合物を真空蒸留により、およ
そ70ｍＬに濃縮し、アセトニトリル(70ｍＬ)を添加して希釈した。アセトニトリ
ル溶液をヘプタン(6×25ｍＬ)で洗浄した。アセトニトリルを真空蒸留により除
き、残余物を塩化メチレン(50ｍＬ)に溶解した。重炭酸ナトリウムの飽和溶液(1
50ｍＬ)をゆっくりと添加し、相を分離した。塩化メチレン相を重炭酸ナトリウ
ムの飽和溶液(150ｍＬ)で洗浄し、溶媒を真空除去により除いた。残余物を酢酸
エチル(40ｍＬ)で希釈し、得られた混合物を−30℃で1時間攪拌した。混合物を
濾過し、濾過したケークを冷(−30℃)酢酸エチル(10ｍＬ)で洗浄し、続いて、50
℃で乾燥し、6.22ｇ(49％)の(＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-８-メチルチオ-１０ｂ-
メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オン(ＧＬＣ純度99.5％)を得た。
【００５９】 製造例 ３ (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,
４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン。 (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,
５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(0.423グラム、1.62ｍ
ｍｏｌ、1.0当量)を、ジメチル不ホルムアミド(1.6ｍＬ)中のカリウムｔ-ブトキ
シド(テトラヒドロフラン中の1.0Ｍ溶液1.86ｍＬ、1.15当量)溶液により、およ
そ0℃で処理した。5分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.116ｍＬ、1.15当量)を添
加し、混合物を0℃で2時間攪拌した。その後、混合物をおよそ100ｍｇの酢酸で
処理し、溶媒を窒素流により除去した。固体をおよそ50ｍＬの塩化メチレンに溶
解し、水で2回洗浄した。抽出物を乾燥し(4モレキュラーシーブ)、シリカゲル(2
グラム、2％メタノールを含む酢酸エチルで洗浄)で濾過した。塩化メチレン抽出
物の蒸発により得られた固体を、塩化メチレン、酢酸エチル、及び、メタノール
(50:50:1)を溶剤としたシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけた。(ＧＣ)。
【００６０】 製造例 ４ (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ
)-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノ
リン-３-オン。 (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,
３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(110ｍＬの
塩化メチレン中に5.50グラム)、及び、重炭酸ナトリウム水(110ｍＬの水中に9.4
グラム)の混合物に、メタ-クロロパーオキシ安息香酸(力価およそ56％、塩化メ
チレン中の6.32グラムの溶液)を0〜−1℃でおよそ1時間かけて添加した。8時間
後、相を分離し、有機抽出物を1％重炭酸ナトリウム水溶液で2回洗浄し、乾燥し
(4Åモレキュラーシーブ)、蒸発して総量5.90グラムとした。10ｍＬのトルエン- ｄ 8 中の該未精製スルホキシドの一部(2.91グラム)を、5〜10℃でトリフルオロ酢
酸無水物2.20ｍＬで処置した。30分後の0.50ｍＬのアリコートの1Ｈ ＮＭＲ分析
では、出発材料のスルホキシド(ＡｒＳＯＣＨ3、一重項状態は、ｄ＝２．２５ｐ
ｐｍで不在)は存在せず、プメラー生成物(ＡｒＳＣＨ2ＯＣＯＣＦ3、ｄ＝5.31ｐ
ｐｍで一重項状態)の独占的形成が示された。反応混合物を真空状態(5〜10トル)
に30分間付した後、内容物を(窒素下で)水(20ｍＬ)、テトラ-ｎ-ブチルアンモニ
ウム硫酸水素塩(0.1グラム)、及び、水溶性のホウ化水素7.1ｍＬ(14Ｎ水酸化ナ
トリウム中にホウ化水素ナトリウム12重量％)の混合物に、混合物を攪拌しなが
ら5〜10℃で20分かけて添加した。さらに20分後、２-クロロ-４-エチルベンゾチ
アゾール(追加のトルエン-ｄ8の9.5ｍＬと共に3.00グラム)、及び、テトロ-ｎ-
ブチルアンモニウム硫酸水素塩(0.5グラム)を添加した。反応物を37〜39℃で攪
拌し、0.25ｍＬの部分を直接の1Ｈ ＮＭＲ分析用、並びに、高圧液体クロマトグ
ラフィーによる転化、及び、生成物の分配のために取った。26時間後、3層から
なる混合物の最上の最も多い相((＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-
エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ)-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１
０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン、及び、過剰の２-クロロ-４-エ
チルベンゾチアゾールを含むトルエン)を分離し、25ｍＬの塩化塩化メチレンで
希釈した。該有機相を1Ｎ硫酸水、5％重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、4Åモ
レキュラーシーブで乾燥し、真空下で濃縮して5.24グラムを得た。得られた固体
を熱いメチルｔ-ブチルエーテル(30ｍＬ)で蒸解した後、真空下で20ｍＬに濃縮
した後、0℃に冷却した。混合物を濾過し、白色の固体を乾燥し、(＋)-(４ａＲ)
-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ)-１０ｂ-メチ
ル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(
ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ)を2.92グラム得た。Ｃ24Ｈ26Ｎ2ＯＳ2についての計算値：
Ｃ,67.93；Ｈ,6.16；Ｎ,6.83；Ｓ,15.08．実測値：Ｃ,68.21；Ｈ,6.20；Ｎ,6.63
；Ｓ,15.17。
【００６１】 製造例 ５ (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ
)-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノ
リン-３-オン。 メタ-クロロパーオキシ安息香酸溶液(100ｍＬの塩化メチレン中の35.2ミリモ
ル)を、塩化メチレン(200ｍＬ)、及び、重炭酸ナトリウム水(89ｍＬの水中に8.9
0グラム)の二相混合物中の(＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-メチル-８-メチルチオ-１
０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン
-３-オン(10.0グラム、加重標準力価分析(weighted standard potency assay)に
より98％、35.6ミリモル)に、−2〜0℃で1時間かけて添加した。相を分離し、塩
化メチレン相をメタ重亜硫酸塩ナトリウム(25ｍＬ中に1.00グラム)で1回洗浄し
、重炭酸ナトリウム(100ｍＬ中に1.00グラム)で3回洗浄した。乾燥した(4Åモレ
キュラーシーブ)塩化メチレン抽出物をおよそ20ｍＬに濃縮し、100ｍＬのトルエ
ンで希釈した。その後、真空下、30〜35℃で濃縮した。該工程を新しいトルエン
(各100ｍＬ)を用いて2度繰り返した後、スルホキシド(通常、結晶)をトルエン(1
00ｍＬ)で希釈した。その後、混合物をトリフルオロ酢酸無水物(7.30ｍＬ)によ
り、0〜10℃で10分かけて処理した。0℃で30分後、該溶液を真空(＜10トル)に30
分間付し、炭酸カリウム(41グラム)、ホウ化水素ナトリウム(2.88グラム)、テト
ラ-ｎ-ブチルアンモニウム硫酸水素塩(2.00グラム)、及び、２-クロロ-４-エチ
ルベンゾチアゾール(5ｍＬのトルエン中に溶解された96.5％の純度の8.20グラム
)、並びに、水(87ｍＬ)の脱気(窒素)混合物に、0〜5℃で添加した。該混合物を1
時間かけて40℃に温めた後、40℃で26時間攪拌した。トルエン相を分離(温かい
うちに)し、3×100ｍＬの水で洗浄した。トルエン相を125ｍＬの酢酸エチルで希
釈した後、3×200ｍＬの0.25Ｎ塩酸、100ｍＬの1％重炭酸ナトリウム、及び、10
0ｍＬの塩化ナトリウム飽和水溶液で連続的に洗浄した。有機相を乾燥し(10グラ
ムの4Åモレキュラーシーブ)、濃縮して総量25ｍＬとし、100ｍＬのメチルｔ-ブ
チルエーテル(30分還流させた後、0℃で1時間)で処理して、(＋)-(４ａＲ)-(１
０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリル)-１０ｂ-メチル-１,２
,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンを得た。
【００６２】 製造例 ６ (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ
)-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノ
リン-３-オン。 トルエン(89ｍＬ)中の乾燥スルホキシドIX(ガスクロマトグラフィーで96％の
純度、8.90グラム、29.4ｍｍｏｌに補正)の懸濁液に、0〜5℃で20分でトリフル
オロ酢酸無水物(5.2ｍＬ)を滴下処理した。30分後、溶液を炭酸カリウム(32グラ
ム)、水(45ｍＬ)、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩(2.25グラム)、ホウ化
水素ナトリウム(1.0グラム)、２-クロロ-４-エチルベンゾチアゾール(7.07グラ
ム、ガスクロマトグラフィーによりおよそ96.5％の純度)、及び、トルエン(10ｍ
Ｌ)におよそ5〜15℃で、30分かけて添加した。その後、二相混合物を20時間、43
℃で攪拌した後、少量の固体を濾過した。温かいトルエン相を400ｍＬの水(45℃
)で1回洗浄した後、真空下で蒸発させ13.86グラムの、主に(＋)-(４ａＲ)-(１０
ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ)-１０ｂ-メチル-１,
２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン、及び
、２-クロロ-４-エチルベンゾチアゾールからなる白色の固体を得た。該混合物
から13.0グラムを、メチルｔ-ブチルエーテル(還流した後0℃で2時間置いた50ｍ
Ｌ)で処理し、11.05グラムの(＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチ
ル-２-ベンゾチアゾリルチオ)-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-
オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(ＩＲ、ＮＭＲ、ＭＳ)を得た。計算値
Ｃ,68.21；Ｈ,6.20；Ｎ,6.63．実測値：Ｃ,68.29；Ｈ,6.15；Ｎ,6.67．
【００６３】 製造例 ７ (＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ
)-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノ
リン-３-オン。 メタ-クロロパーオキシ安息香酸(およそ92グラム、およそ50％の力価、1.0Ｌ
の塩化メチレン中)を、0℃で塩化メチレン(2.2Ｌ)中の(＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ
)-４-メチル-８-メチルチオ-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オ クタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オン(79.5グラム、力価92.9％、0.269モル)
の溶液に添加した。(＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-メチルチオ-１０
ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-
３-オンの領域当り0.3％よりも少ないレベルでの酸化について、反応の進行を高
圧液体クロマトグラフィー(240ｎｍ)でモニターした。有機溶液を重亜硫酸ナト
リウム溶液(1Ｌ脱イオン水中の75グラム)と一緒に攪拌した。有機相を分離し、6
％重炭酸ナトリウム溶液(3×1Ｌ)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濃縮した。トルエン(1Ｌ)を中間体スルホキシドに添加し、該溶液を真空下
で濃縮した。これを2回、新しいトルエン(各々1.1Ｌ)で繰り返した後、スルホキ
シドを1.1Ｌのトルエン中に溶解し、氷槽中で冷却した。トリフルオロ酢酸無水
物(51ｍＬ)を、0℃で15分かけてスルホキシドに滴下した。0℃での30分の攪拌の
後、プメラー生成物(ＡｒＳＣＨ2ＯＣＯＣＦ3)をカニューレを通して、脱イオン
水(414ｍＬ)、炭酸カリウム(319グラム)、ホウ化水素ナトリウム(15.2グラム)、
２-クロロ-４-エチルベンゾチアゾール(65.7グラム、純度およそ96.5％)、テト
ラブチルアンモニウム硫酸水素塩(21.6グラム)、及び、トルエン(170ｍＬ)のよ
く攪拌した溶液に10℃で添加した。反応物を42℃にゆっくりと加熱し、その間進
行を高圧液体クロマトグラフィーでモニターした。18時間後、追加のトルエン(1
.0Ｌ)を添加し、トルエン槽を脱イオン水(3×1Ｌ、45℃)で洗浄した。有機相に
酢酸エチル(1Ｌ)を添加した後、有機相を0.25Ｍの塩酸溶液(3×1Ｌ)、1Ｎ硫酸溶
液(3×1Ｌ)、6％の重炭酸ナトリウム溶液(1.5Ｌ)、及び、飽和塩化ナトリウム溶
液(2Ｌ)で洗浄した。有機抽出物を4Åモレキュラーシーブ(500グラム)上で乾燥
した後、濃縮した。メチルｔ-ブチルエーテルを添加し(400ｍＬ)、混合物を還流
するまで加熱した。還流しながら30分間攪拌した後、混合物を5℃に冷却した。
懸濁液を濾過し、メチルｔ-ブチルエーテル(100ｍＬ)で洗浄した。溶液を濾過し
、生成物を50℃でおよそ5ｍｍ、18時間乾燥し、90.1グラム(80％)の(＋)-(４ａ
Ｒ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベンゾチアゾリルチオ)-１０ｂ-
メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-
オンを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 323/21 Ｃ０７Ｃ 323/21 323/22 323/22 Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 413/12 413/12 417/12 417/12 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (81)指定国 ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ， ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，Ｓ Ｎ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ， ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ， ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，Ｂ Ｙ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ， ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｓ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C034 CE03 4C063 AA01 BB08 CC62 DD17 EE05 4C072 AA01 BB06 CC01 CC16 EE13 4H006 AA01 AA02 AC63 AC80 BA66 BA67 BB14 BE01 BE50 BE51 GP02 GP22 TA04 TB40 TC11

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 (Ｒ1が、２-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-シアノフェニル、４-シア
    ノフェニル、２-ニトロナフチル、４-ニトロナフチル、２-シアノナフチル、４-
    シアノナフチル、２-キノリニル、４-キノリニル、７-キノリニル、１-イソキノ
    リニル、３-イソキノリニル、８-イソキノリニル、２-キノクサリニル、２-ベン
    ゾチアゾリル、３-１Ｈ-インダゾリル、２-ベンゾキサゾリル、３-１,２-ベンゾ
    イソチアゾリル、２-ピリジニル、４-ピリジニル、２-ピラジニル、２-ナフト[
    ２,３-ｄ]チアゾリル、２-ナフト[１,２-ｄ]チアゾリル、９-アンスリル、２-チ
    アゾリル、２-ベンズイミダゾリル、１-ベンズ[ｇ]イソキノリニル、８-ベンズ[
    ｇ]イソキノリニル、５-１Ｈ-テトラゾリル、２-キナゾリニル、２-チアゾロ[４
    ,５-ｂ]ピリジニル、４-１０Ｈ-ピリダジノ[３,２-ｂ]-２-キナゾリニル、２-１
    ,４-ベンゾジオキシニル、２-トリアジン、２-ベンゾキサジン、４-ベンゾキサ
    ジン、２-プリン、または、８-プリンを表し；ここで、上記Ｒ1基は、未置換で
    あるか、または、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、フェニル、オキソ、フェノキシ、フ
    ェニルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、シ
    アノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、トリフェニ
    ルメチルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、(モノ-ハロゲン、ニトロ、若
    しくは、ＣＦ3)ベンジル(オキシ、若しくは、チオ)、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6シクロアルキル、若しくは、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルアルキル)アミノ、(
    モノ-Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、若しくは、ハロゲン)(フェニル
    、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、若しくは、フェノキシスル
    ホニル)、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ジフェニルメチル
    アミノ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボ
    ニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン-Ｃ1〜Ｃ6アルカノイ
    ル、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アル
    キル)アミノスルホニル、フェニル(オキシ、若しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル
    )、(ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、若しくは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)フェニル(オ
    キシ、若しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、ベンゾイル、または、(アミノ、Ｃ 1 〜Ｃ3アルキルアミノ、若しくは、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノ)(Ｃ1〜Ｃ3)か
    らなる群より選択される1〜3個の基により置換されている) の化合物の製造方法であって、式： 【化２】 (式中、Ｒはハロゲンである) のケトンを保護されたエーテルに転化し、保護されたエーテルを反応性のアルキ
    ルリチウム化合物、及び、硫黄転移試薬と反応させ、Ｓ-メチル化エーテル化合
    物を得、Ｓ-メチル化エーテル化合物を脱保護し、式II： 【化３】 のメチルチオテトラロン化合物を得、式IIの化合物を(Ｒ)-(＋)-フェネチルアミ
    ンと反応させ、式III： 【化４】 の化合物を得、式IIIの化合物を強リチウム塩基と反応させ、式IV： 【化５】 のリチオエナミン化合物を得、得られた式IVのリチオエナミンをメチル化して式
    Ｖ： 【化６】 の化合物を得、式Ｖの化合物をハロゲン化アシル、または、アクリル酸無水物と
    反応させ、式VI： 【化７】 の化合物を得、反応を塩基でクエンチし、式VIの化合物を含む残余物を適当なシ
    ラン、及び、トリフルオロ酢酸と溶媒不在化で一緒にし、式VII： 【化８】 の化合物を製造し、有機溶媒、及び、強塩基を含む反応混合物中で式VIIの化合
    物をハロゲン化メチルと反応させ、式VIII： 【化９】 の化合物を得、式VIIIの化合物を酸化して式IX： 【化１０】 のスルホキシド化合物とし、式IXのスルホキシド化合物をアシル化剤と反応させ
    、プメラー転位生成物を得、相間移動触媒、水素化物還元試薬、及び、塩基の存
    在下でＡ-Ｒ1(式中、Ａは脱離基である)からなる群より選択される親電子物質と
    プメラー転位生成物を反応させることを含む、式Ｉの化合物の製造方法。
  2. 【請求項２】 式II： 【化１１】 の化合物の製造方法であって、式： 【化１２】 (式中、Ｒはハロゲンである) のケトンを保護されたエーテルに転化し、保護されたエーテルを反応性のアルキ
    ルリチウム化合物、及び、硫黄転移試薬と反応させ、Ｓ-メチル化エーテル化合
    物を得、Ｓ-メチル化エーテル化合物を脱保護して、式IIのメチルチオテトラロ
    ン化合物を得る製造方法。
  3. 【請求項３】 Ｒが臭素であり、硫黄転移試薬がジメチルジスルフィドであ
    り、トリメチルオルトホルメートを用いて保護されたエーテルＡ、及び、Ｂ： 【化１３】 を製造する、請求項２に記載の製造方法。
  4. 【請求項４】 Ｓ-メチル化エーテル化合物がＣ、及び、Ｄ： 【化１４】 である、請求項３に記載の製造方法。
  5. 【請求項５】 ハロゲンが臭素であり、保護されたエーテルがメタノール中
    のトリメチルオルトホルメートを用いて酸性触媒存在下で製造され、反応性アル
    キルリチウム化合物がｎ-ブチルリチウムであり、硫黄転移試薬がジメチルジス
    ルフィドであり、そして、Ｓ-メチル化エーテル化合物が塩酸を使用して脱保護
    される、請求項２に記載の製造方法。
  6. 【請求項６】 ６-ブロモ-２-テトラロンが４-ブロモフェニル酢酸を塩化メ
    チレン、並びに、塩化チオニル、三塩化リン、塩化オキサリル、及び、五塩化リ
    ンから選択される試薬と反応させ、続いて、ルイスの酸触媒の存在下でエチレン
    ガスと反応させる、請求項５に記載の製造方法。
  7. 【請求項７】 式II： 【化１５】 の化合物をさらに、式Ｉ： 【化１６】 (Ｒ1が、２-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、２-シアノフェニル、４-シア
    ノフェニル、２-ニトロナフチル、４-ニトロナフチル、２-シアノナフチル、４-
    シアノナフチル、２-キノリニル、４-キノリニル、７-キノリニル、１-イソキノ
    リニル、３-イソキノリニル、８-イソキノリニル、２-キノクサリニル、２-ベン
    ゾチアゾリル、３-１Ｈ-インダゾリル、２-ベンゾキサゾリル、３-１,２-ベンゾ
    イソチアゾリル、２-ピリジニル、４-ピリジニル、２-ピラジニル、２-ナフト[
    ２,３-ｄ]チアゾリル、２-ナフト[１,２-ｄ]チアゾリル、９-アンスリル、２-チ
    アゾリル、２-ベンズイミダゾリル、１-ベンズ[ｇ]イソキノリニル、８-ベンズ[
    ｇ]イソキノリニル、５-１Ｈ-テトラゾリル、２-キナゾリニル、２-チアゾロ[４
    ,５-ｂ]ピリジニル、４-１０Ｈ-ピリダジノ[３,２-ｂ]-２-キナゾリニル、２-１
    ,４-ベンゾジオキシニル、２-トリアジン、２-ベンゾキサジン、４-ベンゾキサ
    ジン、２-プリン、または、８-プリンを表し；ここで、上記Ｒ1基は、未置換で
    あるか、または、トリフルオロメチル、トリフルオロエトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキ
    ル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜
    Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、フェニル、オキソ、フェノキシ、フ
    ェニルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、シ
    アノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、ジフェニルメチルアミノ、トリフェニ
    ルメチルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルチオ、(モノ-ハロゲン、ニトロ、若
    しくは、ＣＦ3)ベンジル(オキシ、若しくは、チオ)、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3 〜Ｃ6シクロアルキル、若しくは、Ｃ4〜Ｃ8シクロアルキルアルキル)アミノ、(
    モノ-Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、若しくは、ハロゲン)(フェニル
    、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、若しくは、フェノキシスル
    ホニル)、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルアミノ、ベンゾイルアミノ、ジフェニルメチル
    アミノ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、アミノカルボニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボ
    ニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノカルボニル、ハロゲン-Ｃ1〜Ｃ6アルカノイ
    ル、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノスルホニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アル
    キル)アミノスルホニル、フェニル(オキシ、若しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル
    )、(ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、若しくは、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)フェニル(オ
    キシ、若しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、ベンゾイル、または、(アミノ、Ｃ 1 〜Ｃ3アルキルアミノ、若しくは、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノ)(Ｃ1〜Ｃ3)か
    らなる群より選択される1〜3個の基により置換されている) の化合物に転化する、請求項２、３、４、５、または、６のいずれかに記載の製
    造方法。
  8. 【請求項８】 式II： 【化１７】 の化合物をさらに、(＋)-(４ａＲ)-(１０ｂＲ)-４-メチル-８-(４-エチル-２-ベ
    ンゾチアゾリルチオ)-１０ｂ-メチル-１,２,３,４,４ａ,５,６,１０ｂ-オクタヒ
    ドロベンゾ[ｆ]キノリン-３-オンに転化する、請求項２、３、４、５、または、
    ６のいずれかに記載の製造方法。
  9. 【請求項９】 さらに、式II： 【化１８】 の化合物を(Ｒ)-(＋)-フェネチルアミンと反応させ、式III： 【化１９】 の化合物を得、式IIIの化合物を強リチウム塩基と反応させ、式IV： 【化２０】 のリチオエナミン化合物を得、得られた式IVのリチオエナミンをメチル化し、式
    Ｖ： 【化２１】 の化合物を得、式Ｖの化合物をハロゲン化アシル、または、アクリル酸無水物と
    反応させ、式VI： 【化２２】 の化合物を得、反応を塩基でクエンチし、式VIの化合物を含む残余物を適当なシ
    ラン、及び、トリフルオロ酢酸と溶媒の不在下で一緒にし、式VII： 【化２３】 の化合物を得ることを含む、請求項２、３、４、５、または、６のいずれかに記
    載の製造方法。
  10. 【請求項１０】 さらに、有機溶媒、及び、強塩基を含む反応混合物中で式
    VIIの化合物をハロゲン化メチルと反応させ、式VIII： 【化２４】 のアリールメチルスルフィド化合物を得、式VIIIの化合物を式IX： 【化２５】 のスルホキシド化合物へと酸化させ、式IXのスルホキシド化合物をアシル化剤と
    反応させ、プメラー転位生成物を得、プメラー転位生成物をＡ-Ｒ1 （式中、Ａは脱離基であり、Ｒ1は、２-ニトロフェニル、４-ニトロフェニル、
    ２-シアノフェニル、４-シアノフェニル、２-ニトロナフチル、４-ニトロナフチ
    ル、２-シアノナフチル、４-シアノナフチル、２-キノリニル、４-キノリニル、
    ７-キノリニル、１-イソキノリニル、３-イソキノリニル、８-イソキノリニル、
    ２-キノクサリニル、２-ベンゾチアゾリル、３-１Ｈ-インダゾリル、２-ベンゾ
    キサゾリル、３-１,２-ベンゾイソチアゾリル、２-ピリジニル、４-ピリジニル
    、２-ピラジニル、２-ナフト[２,３-ｄ]チアゾリル、２-ナフト[１,２-ｄ]チア
    ゾリル、９-アンスリル、２-チアゾリル、２-ベンズイミダゾリル、１-ベンズ[
    ｇ]イソキノリニル、８-ベンズ[ｇ]イソキノリニル、５-１Ｈ-テトラゾリル、２
    -キナゾリニル、２-チアゾロ[４,５-ｂ]ピリジニル、４-１０Ｈ-ピリダジノ[３,
    ２-ｂ]-２-キナゾリニル、２-１,４-ベンゾジオキシニル、２-トリアジン、２-
    ベンゾキサジン、４-ベンゾキサジン、２-プリン、または、８-プリンを表し；
    ここで、上記Ｒ1基は、未置換であるか、または、トリフルオロメチル、トリフ
    ルオロエトキシ、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、トリフルオロメトキシ、ヒドロキシ、Ｃ1
    〜Ｃ3アルコキシ、ニトロ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルチオ、Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、フ
    ェニル、オキソ、フェノキシ、フェニルチオ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルフィニル、
    Ｃ1〜Ｃ3アルキルスルホニル、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、ジフ
    ェニルメチルアミノ、トリフェニルメチルアミノ、ベンジルオキシ、ベンジルチ
    オ、(モノ-ハロゲン、ニトロ、若しくは、ＣＦ3)ベンジル(オキシ、若しくは、
    チオ)、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、若しくは、Ｃ4〜Ｃ8シ
    クロアルキルアルキル)アミノ、(モノ-Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ
    、若しくは、ハロゲン)(フェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホ
    ニル、若しくは、フェノキシスルホニル)、Ｃ2〜Ｃ6アルカノイルアミノ、ベン
    ゾイルアミノ、ジフェニルメチルアミノ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、アミノカルボニル
    、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノカルボニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノカルボニル
    、ハロゲン-Ｃ1〜Ｃ6アルカノイル、アミノスルホニル、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミ
    ノスルホニル、ジ(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)アミノスルホニル、フェニル(オキシ、若
    しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、(ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、若しくは、
    Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ)フェニル(オキシ、若しくは、チオ)(Ｃ1〜Ｃ3アルキル)、
    ベンゾイル、または、(アミノ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルアミノ、若しくは、ジ(Ｃ1〜
    Ｃ3アルキル)アミノ)(Ｃ1〜Ｃ3)からなる群より選択される1〜3個の基により置
    換されている) からなる群から選択される親電子物質と相間移動触媒、水素化物還元試薬、及び
    、塩基の存在下で反応させ、式Ｉ： 【化２６】 の化合物を製造することを含む、請求項９に記載の製造方法。
  11. 【請求項１１】 式Ａ： 【化２７】 の化合物。
  12. 【請求項１２】 式Ｂ： 【化２８】 の化合物。
  13. 【請求項１３】 式Ｃ： 【化２９】 の化合物。
  14. 【請求項１４】 式Ｄ： 【化３０】 の化合物。
JP2000554705A 1998-06-18 1999-06-01 ベンゾ［ｆ］キノリノンの合成 Withdrawn JP2002518375A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8974998P 1998-06-18 1998-06-18
US60/089,749 1998-06-18
PCT/US1999/012196 WO1999065878A1 (en) 1998-06-18 1999-06-01 Synthesis of benzo[f]quinolinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2002518375A true JP2002518375A (ja) 2002-06-25

Family

ID=22219406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000554705A Withdrawn JP2002518375A (ja) 1998-06-18 1999-06-01 ベンゾ［ｆ］キノリノンの合成

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0969003A3 (ja)
JP (1) JP2002518375A (ja)
KR (1) KR20010052960A (ja)
CN (1) CN1314891A (ja)
AU (1) AU4412499A (ja)
BR (1) BR9911356A (ja)
CA (1) CA2334701A1 (ja)
EA (1) EA200100054A1 (ja)
HR (1) HRP20000877A2 (ja)
HU (1) HUP0104187A3 (ja)
ID (1) ID29781A (ja)
IL (1) IL140321A0 (ja)
NO (1) NO20006377L (ja)
PL (1) PL366209A1 (ja)
TR (1) TR200003746T2 (ja)
WO (1) WO1999065878A1 (ja)
ZA (1) ZA200007315B (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4412499A (en) * 1998-06-18 2000-01-05 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo(f)quinolinones

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001504816A (ja) * 1996-10-30 2001-04-10 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベンゾ［ｆ］キノリノンの合成
AU4412499A (en) * 1998-06-18 2000-01-05 Eli Lilly And Company Synthesis of benzo(f)quinolinones

Also Published As

Publication number Publication date
NO20006377D0 (no) 2000-12-14
EA200100054A1 (ru) 2001-06-25
NO20006377L (no) 2001-02-13
ID29781A (id) 2001-10-11
EP0969003A2 (en) 2000-01-05
HUP0104187A2 (hu) 2002-03-28
PL366209A1 (en) 2005-01-24
ZA200007315B (en) 2002-06-11
HUP0104187A3 (en) 2002-07-29
CA2334701A1 (en) 1999-12-23
IL140321A0 (en) 2002-02-10
EP0969003A3 (en) 2001-01-10
AU4412499A (en) 2000-01-05
BR9911356A (pt) 2002-06-11
KR20010052960A (ko) 2001-06-25
HRP20000877A2 (en) 2001-10-31
TR200003746T2 (tr) 2002-03-21
CN1314891A (zh) 2001-09-26
WO1999065878A1 (en) 1999-12-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0737186B1 (en) Process for the preparation of leukotriene antagonists
EP0805808A1 (en) Process for the preparation of 1-(thiomethyl)-cyclopropaneacetic acid
KR20090059153A (ko) 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체
US6111110A (en) Synthesis of benzo[f]quinolinones
JP3452081B2 (ja) フルオロ−トリフルオロメチル安息香酸誘導体類
JPH07119184B2 (ja) ジヒドロキシインダノン化合物
EP1792614A1 (en) Benzo[b]thiophene derivatives
JP2002518375A (ja) ベンゾ［ｆ］キノリノンの合成
US7276637B2 (en) Synthesis of cyclohexanone derivatives
AU735651B2 (en) Synthesis of benzo(f])uinolinones
JPH11501017A (ja) ３−ピロリジリデン−２−オン−セファロスポリンの誘導体
JP2003286244A (ja) Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の製造方法
EP3521293B1 (en) Process for the preparation of an inhibitor of phosphodiesterase 4
MXPA00012387A (en) Synthesis of benzo[f]quinolinones
CZ20004702A3 (cs) Způsob výroby benzo[f]chinolinonů
KR100302346B1 (ko) 6-히드록시-2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린의 제조방법
MXPA99004067A (es) Sintesis de benzo[f]quinolinonas
WO2006040644A2 (en) Processes for the preparation of substituted thiochroman derivatives
JPH11507338A (ja) ベンゾ［ｂ］チオフェンの合成方法
CZ153499A3 (cs) Způsob přípravy benzo[f]chinolinonů
JPH0623176B2 (ja) 非対称ジチオアセタール及びジチオケタールの製造方法
JPH11510190A (ja) ヒドロキシスルホン及び関連化合物の合成法
JP4358931B2 (ja) ３−メルカプト−１−（１，３−チアゾリン−２−イル）アゼチジンの製造法
EP0743303A1 (en) Synthesis of bezoquinolinones
EP0684234A1 (en) Synthesis of benzoquinolinones

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20060801