CN1681390A - 2－[2－(1－氯环丙基)－3－(2－氯苯基)－2－羟基丙基]－2,4－二氢－3h－1,2,4－三唑－3－硫酮的晶形ⅱ - Google Patents

Abstract

本发明涉及式(A)2－[2－(1－氯－环丙基)－3－(2－氯苯基)－2－羟基－丙基]－2，4－二氢－3H－1，2，4－三唑－3－硫酮的晶形II、其制备方法及其用于防治不需要的微生物的用途。

Description

2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基] -2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的晶形II

本发明涉及2-[2-(1-氯-环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的晶形II、其制备方法及其用于防治不需要的微生物的用途。

2-[2-(1-氯-环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮和其用作杀微生物剂，尤其是用作杀真菌剂的用途是已知的(参见WO96-16048)。还已知，(a)在N-甲基-吡咯烷酮存在下，在约200℃，使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇与硫反应，或(b)在己烷存在下，使2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇首先与正丁基锂反应，然后在四氢呋喃存在下与硫反应，可以制得上述物质(参见WO96-16048)。现已发现，该活性化合物能以两种不同的晶形得到，其中晶形I在室温下呈亚稳态，晶形II在室温下是热力学稳定的。

如果活性化合物以不同晶形(多晶形)存在，这对设计制备方法和加工制剂都极为重要。因而，除了外观(晶癖)和硬度不同外，不同晶形化合物的许多其它物化性质也不同。在这里，稳定性、溶解性、吸湿性、熔点、颗粒密度和流动性的不同可以对农作物处理剂的质量和效力产生强大影响。至今，仍无法预测包括其物化性质在内的晶形出现和晶形数目。尤其是，不能事先预测对活生物体给药后的热力学稳定性和不同行为。

一般已知，不同形态的物质可以是单变性或互变性的。就单变性同质多晶而言，在高达熔点的整个温度范围内，晶形可以代表热力学稳定相，然而，对于互变性体系而言，则存在稳定性关系倒退的转变点。不可能预测稳定性关系，尤其不可能预测上述转变点的存在和位置。至今，现有技术中关于上述重要热力学关系的综述可参见Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，3440-3461。

我们已发现了下式2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的晶形II：

而且，我们还发现，在0-90℃，在

·水和/或

·具有1-10个碳原子的一种或多种脂肪醇和/或

·每个烷基具有1-4个碳原子的一种或多种二烷基酮和/或

·每个烷基具有1-4个碳原子的一种或多种烷基羧酸烷基酯存在下，通过处理该物质的晶形I，可制得式(A)所示的2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的晶形II。

最后发现，式(A)2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的晶形II特别适用于防治不希望的微生物，尤其是真菌。

与相应的热力学稳定晶形相比，亚稳态晶形通常具有缺点。因此，亚稳态晶形可以对活性化合物或其制剂的制备方法及其在运输或存储过程中的稳定性产生不利影响。例如，根据J.Pha rm.Sci.1969，58，911，已知，当使用热力学亚稳态晶形时，在制备或存储过程中，可能会部分或全部转化成另一种多晶型。这会导致不希望的晶体生长(再结晶)、生物可利用率改变、结块或附聚，这种转化是自发的或在较长时间内发生，且不可预测。

此外，2-[2-(1-氯-环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的亚稳态晶形I具有不利于实际应用的物化性质。相反，本发明的晶形II是热力学稳定的，其制备或存储，无论是纯化合物还是制剂，尤其是悬浮浓缩液，都不产生任何问题。基于现有技术，出现本发明式(A)三唑衍生物的晶形II是不可预测的，因此其存在是出乎预料的。

在1013mbar压力和低于90℃温度下，本发明式(A)三唑衍生物的晶形II是稳定的。其熔点为138.3℃，并能用拉曼光谱表征。

附图1表示式(A)三唑衍生物的晶形II的拉曼光谱。其最大峰值列于下表1。

表1

式(A)三唑衍生物晶形II的拉曼光谱中的谱带波数

波数[cm-1]	波数[cm-1]	波数[cm-1]	波数[cm-1]
				3220	1375	1101	876
3151	1351	1065	869
				3063	1339	1052	849
3016	1324	1038	822
				2927	1290	1032	796
1542	1220	1001	782
				1476	1204	963	759
1455	1184	954	752
				1445	1169	922	748
1424	1137	912	725
				1407	1123	889	680

附图2表示通过单晶X-射线结构分析测定的式(A)三唑衍生物晶形II的晶体结构。能明确表征晶体结构的最重要参数列于下表2。

表2

式(A)三唑衍生物晶形II的晶体中的键长和键角

键	长[_]
		N(1)-C(5)	1.350(3)
N(1)-C(6)	1.454(3)
		C(3)-N(4)	1.360(3)
S(5)-C(5)	1.689(2)
		O(7)-C(7)	1.433(3)
C(7)-C(8)	1.539(3)
		C(9)-C(14)	1.393(4)
Cl(10)-C(10)	1.743(3)
		C(11)-C(12)	1.384(4)
C(13)-C(14)	1.391(4)
		C(15)-C(16)	1.490(4)
C(16)-C(17)	1.521(4)
		N(1)-N(2)	1.377(3)
N(2)-C(3)	1.301(4)
		N(4)-C(5)	1.361(3)
C(6)-C(7)	1.533(3)
		C(7)-C(15)	1.536(3)
C(8)-C(9)	1.515(3)
		C(9)-C(10)	1.395(4)

键	角[°]
		C(5)-N(1)-N(2)	112.8(2)
N(2)-N(1)-C(6)	120.6(2)
		N(2)-C(3)-N(4)	111.9(2)
N(1)-C(5)-N(4)	103.6(2)
		N(4)-C(5)-S(5)	127.8(2)
O(7)-C(7)-C(6)	104.8(2)
		C(6)-C(7)-C(15)	113.6(2)
C(6)-C(7)-C(8)	109.9(2)
		C(9)-C(8)-C(7)	117.2(2)
C(14)-C(9)-C(8)	119.6(2)
		C(11)-C(10)-C(9)	122.4(2)
C(9)-C(10)-Cl(10)	120.1(3)
		C(13)-C(12)-C(11)	119.9(3)
C(13)-C(14)-C(9)	121.9(3)
		C(16)-C(15)-C(7)	123.2(2)
C(16)-C(15)-Cl(15)	115.7(2)
		C(7)-C(15)-Cl(15)	112.2(2)
C(15)-C(17)-C(16)	59.0(2)
		C(5)-N(1)-C(6)	126.6(2)

表2(续)

键	长[_]
		C(10)-C(11)	1.382(4)
C(12)-C(13)	1.379(5)
		Cl(15)-C(15)	1.773(3)
C(15)-C(17)	1.503(4)

键	角[°]
		C(3)-N(2)-N(1)	103.5(2)
C(3)-N(4)-C(5)	108.2(2)
		N(1)-C(5)-S(5)	128.5(2)
N(1)-C(6)-C(7)	113.3(2)
		O(7)-C(7)-C(15)	108.9(2)
O(7)-C(7)-C(8)	111.7(2)
		C(15)-C(7)-C(8)	108.1(2)
C(14)-C(9)-C(10)	116.5(2)
		C(10)-C(9)-C(8)	123.9(2)
C(11)-C(10)-Cl(10)	117.4(2)
		C(10)-C(11)-C(12)	119.5(3)
C(12)-C(13)-C(14)	119.8(3)
		C(16)-C(15)-C(17)	61.1(2)
C(17)-C(15)-C(7)	120.6(2)
		C(17)-C(15)-Cl(15)	115.1(2)
C(15)-C(16)-C(17)	59.9(2)

附图3表示通过单晶X-射线结构分析测定的式(A)三唑衍生物晶形II的晶体结构。能明确表征晶体结构的最重要参数列于下表3。

表3

式(A)三唑衍生物晶形II(晶体结构)的晶体学数据

晶族	单斜
		空间群	P21/n
晶胞参数	a＝9.8927(8)_    α＝90°b＝9.5635(8)_    β＝92.651(6)°c＝16.4448(10)_  γ＝90°
		体积	1554.2(2)_3
Z坐标	4
		密度(计算值)	1.471Mg/m3

制备本发明化合物所需的式(A)三唑衍生物晶形I是已知的(参见WO96-16048)。其熔点为140.3℃，并能用拉曼光谱表征。

附图4表示式(A)三唑衍生物晶形I的拉曼光谱。最高峰值列于下表4。

表4

式(A)三唑衍生物晶形I拉曼光谱中的谱带波数

波数[cm-1]	波数[cm-1]	波数[cm-1]	波数[cm-1]
				3312	1424	1133	947
3134	1406	1094	913
				3070	1388	1066	868
3014	1346	1061	818
				2936	1341	1053	779
1559	1291	1036	755
				1488	1270	1032	748
1475	1218	1001	728
				1437	1172	972	678

式(A)三唑衍生物晶形I和晶形II的颗粒密度的比较见下表5。

表5

晶形的颗粒密度

多晶型	密度[Mg/m3]
		(晶形I)，实验值	1.39
(晶形I)，根据SCA的计算值	1.432
		(晶形II)，实验值	1.43
(晶形II)，根据SCA的计算值	1.471

用购自Perkin Elmer的DSC Pyris 1型熔点仪测定熔点。测定时加热速率为10Kmin^-1。在各种情况下，给定熔点是指在给定条件下的最大峰值。使用Bruker的RFS100/SFT-Raman(每次测定扫描128次)记录晶形的拉曼光谱。使用Quanta-Chrome的Ultrapyknometer 1000T，根据SOP5024密度测定法实验测定颗粒密度或根据单晶X射线结构分析(SCA)理论测定颗粒密度。使用Siemens具有旋转阳极发生器、石墨单色仪、闪烁计数器和低温装置的P4RA四循环衍射仪进行单晶X射线结构分析。使用0.71073(MoK_α)波长钼辐射进行测定。

上文给定的测量数据表明，式(A)三唑衍生物的晶形I和晶形II可用明显不同的熔点表征，也可用各自的拉曼光谱和颗粒密度来表征。

实施本发明方法的优选稀释剂是水、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、2-丁酮和乙酸乙酯。这里，溶剂可以单独使用或使用其混合物。

当实施本发明方法时，温度可在一定范围内变化。一般，实施该方法的温度为0-90℃，优选为0-80℃，特别优选为50-80℃。

本发明方法一般在常压下进行。但也可以加压进行。

当实施本发明方法时，一般将各自所需量的式(A)三唑衍生物晶形I悬浮或溶解在所述稀释剂中，然后在所需的特定温度下进行搅拌直至开始转化为晶形II。这里，反应时间取决于反应温度和稀释剂。而且，转化速率取决于是否存在晶形II晶种。在较高温度下，转化比在低温下的转化迅速。如果使用能完全溶解式(A)三唑衍生物晶形I的溶剂，则与使用仅能稍稍溶解原料的悬浮液(如果有的话)相比，向晶形II的转化更迅速。此外，晶形II晶种的存在会加速晶形I向晶形II的转化。

一般，无需使用晶种，在较高温度下，通过冷却至室温结晶，可以使晶形I直接转化为晶形II。不使用晶种，将晶形I悬浮液转化成晶形II需要7-14天。相反，如果将晶形I悬浮液转化成晶形II的过程中加入晶形II晶种，则24-48小时的处理时间通常足以完成向晶形II的定量转化。在各种情况下，可以延长处理时间，而不会再生成晶形I。

在各种情况下，用常规方法分离出晶形II晶体。如果存在悬浮液，则一般过滤出晶形II晶体并干燥。

在本发明方法的实施中，如果向晶形II的转化不定量，则得到晶形I和晶形II的混合物。然而，由于晶形I的热力学稳定性较晶形II差，因此本发明活性化合物应当仅含有很小比例的晶形I。本发明产物一般含有少于10％重量的晶形I，优选含有少于5％重量的晶形I，特别优选含有少于2％重量的晶形I。

由于其热力学稳定性，本发明式(A)三唑衍生物的晶形II非常适用于制备制剂，即使在制备制剂后活性化合物不再以晶形存在，但仍存在于溶液中。特别有利的是，在各种情况下，式(A)三唑衍生物晶形II被定量转化为所需制剂。这有效降低了由于凝结和/或沉积导致的剂量不准的危险。

本发明活性化合物，即，以晶形II存在的式(A)三唑衍生物具有优异的杀微生物活性，并可在农作物保护和材料保护中用来防治诸如真菌和细菌的不需要的微生物。

本发明活性化合物可用于处理植物和植物的部位。本发明中的植物被理解为所有植物和植物种群，例如，需要的和不需要的野生植物或农作物(包括天然农作物)。农作物可以是可用传统育种法和优化法或用生物技术和基因工程法或用这些方法的组合方法得到的植物，包括转基因植物和包括能被或不能被各种产权保护的植物变种。植物的部位被理解为是指植物的所有地上和地下部分和器官，如芽、叶、花和根，可提及的实例是叶、尖、茎、干、花、子实体、果实和种子以及根、块茎和根茎。植物的部位还包括收获的植物和无性和有性繁殖材料，例如，幼苗、块茎、根茎、插枝和种子。

用本发明活性化合物直接处理植物和植物部位，或者，用常规处理法(例如，通过浸渍、喷雾、蒸发、成雾、分散、涂抹，并且对繁殖材料而言，特别是对种子而言，还可通过施涂一层或多层)，通过作用其环境、栖息地或存储空间来处理植物和植物部位。

在材料的保护中，本发明化合物可用于保护工业材料免于被不需要的微生物感染和毁坏。

式(A)三唑衍生物的晶形可以被转化成常规制剂，例如，溶液、乳剂、悬浮液、粉剂、泡沫、糊剂、粒剂、气雾剂以及聚合物和用于种子的涂布组分中的微胶囊剂及超低容量的冷和热灰化剂。

这些制剂可以用已知方法生产，例如，任选使用表面活性剂，其为乳化剂和/或分散剂和/或成泡剂，使活性化合物与补充剂(其为液体溶剂、加压下的液态气体和/或固体载体)混合。如果所用补充剂是水，则还可以使用例如有机溶剂作为辅助溶剂。实际上，合适的液体溶剂是：芳族化合物，如二甲苯、甲苯或烷基萘；氯代芳族化合物或氯代脂族烃，如氯苯、氯乙烯或二氯甲烷；脂族烃，如环己烷或石蜡(例如，石油馏份)；醇，如丁醇或乙二醇及其醚和酯；酮，如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮或环己酮；强极性溶剂，如二甲基甲酰胺或二甲亚砜；或水。液态气体补充剂或载体是指在标准温度和常压下是气体的液体，例如，气溶胶喷射剂，诸如卤代烃或丁烷、丙烷、氮气和二氧化碳。合适的固体载体是：例如，磨过的天然矿物，如高岭土、粘土、滑石、白垩、石英、硅镁土、蒙脱石或硅藻土；和磨过的合成矿物，如细碎的硅石、矾土和硅酸盐。用于粒剂的合适固体载体是：例如，分级的碎天然岩石，如方解石、大理石、浮石、海泡石和白云石，或无机和有机岩粉合成颗粒以及有机材料的颗粒，如锯屑、椰子壳、玉米穗和烟草茎。合适的乳化剂和/或成泡剂是：例如，非离子和阴离子乳化剂，如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚(例如，烷芳基聚乙二醇醚)、烷基磺酸盐、烷基硫酸酯、芳基磺酸盐或蛋白水解物。合适的分散剂是：例如，木素亚硫酸盐废液和甲基纤维素。

在制剂中可以使用增粘剂(例如，羧甲基纤维素和粉状、粒状或胶乳状的天然和合成聚合物，如阿拉伯树胶、聚乙烯醇和聚醋酸乙烯酯)或诸如天然磷脂脑磷脂和卵磷脂以及合成磷脂。其它可能的添加剂是矿物油和植物油。

可以使用着色剂，例如，诸如氧化铁、三氧化钛和普鲁士蓝的无机颜料，诸如茜素染料、偶氮染料和金属酞菁染料的有机染料，以及诸如铁盐、锰盐、硼盐、铜盐、钴盐、钼盐和锌盐的微量营养素。

制剂通常含有0.1-95％重量的活性化合物，优选含有0.5-90％重量的活性化合物。

本发明活性化合物可以活性化合物本身或以制剂的形式使用，也可以使用活性化合物与已知杀菌剂、杀细菌剂、杀螨剂、杀线虫剂或杀虫剂的混合物，以扩大，例如，活性范围或防止产生耐药性。在许多情况下，产生了协同效应，即，混合物的活性高于单组份的活性。

合适的混合组份的实例是下述化合物：

杀菌剂：

Aldimorph、氨丙膦酸、氨丙膦酸钾、Andoprim、敌菌灵、戊环唑、腈嘧菌酯、苯霜灵、麦锈灵、苯菌灵、苄烯酸、苄烯酸异丁酯、双丙氨酰膦、乐杀螨、联苯、双苯三唑醇、灭瘟素-S、糠菌唑、磺嘧菌灵、粉病定、石硫合剂、氯环丙酰胺、Capsimycin、敌菌丹、克菌丹、多菌灵、萎锈灵、Carvon、灭螨锰、灭瘟唑、苯咪唑菌、地茂散、氯化苦、百菌清、乙菌利、Clozylacon、硫杂灵、清菌脲、环唑醇、环丙嘧啶、酯菌胺、双乙氧咪唑威、双氯芬、苄氯三唑醇、Diclofluanid、哒菌清、氯硝胺、乙霉威、噁醚唑、甲菌定、烯酰吗啉、烯唑醇、烯唑醇-M、敌螨普、二苯胺、吡菌硫、灭菌磷、二噻农、吗菌灵、多果定、敌菌酮、克瘟散、氧唑菌、乙环唑、乙菌定、氯唑灵、噁唑酮菌、菌拿灵、异嘧菌醇、腈苯唑、呋菌胺、Fenhexamid、种衣酯、拌种咯、苯锈啶、丁苯吗啉、薯瘟锡、毒菌锡、福美铁、嘧菌腙、氟啶胺、氟联苯菌、氟菌胺、喹唑菌酮、调嘧醇、氟硅唑、磺菌胺、氟酰胺、粉唑醇、灭菌丹、藻菌磷、藻菌磷-钠、四氯苯肽、麦穗宁、呋氨丙灵、呋吡唑灵、灭菌胺、呋菌唑、呋醚唑、拌种胺、Fluoxastrobin、双胍辛胺、六氯苯、乙唑醇、土菌消、烯菌灵、酰胺唑、双胍辛醋酸盐、双八胍盐、双胍辛醋酸盐(iminoctadinetriacetat)、丁基氨基甲酸3-碘-2-丙炔酯、环戊唑醇、异稻瘟净(IBP)、异丙定、iprovalicarb、irumamycin、稻瘟灵、氯苯咪菌酮、春雷霉素、亚胺菌、铜制剂(例如，氢氧化铜、环烷酸铜、王铜、硫酸铜、氧化铜、喹啉铜和波尔多液)、铜锰混剂、代森锰锌、代森锰、Meferimzone、嘧菌胺、丙氧灭锈胺、甲霜灵、环戊唑菌、磺菌威、甲呋菌胺、代森联、Metomeclam、噻菌胺、米多霉素、腈菌唑、甲菌利、福美镍、异丙消、氟苯嘧啶醇、甲呋酰胺、噁霜灵、Oxamocarb、唑菌胺、氧化萎锈灵、oxyfenthiin、多效唑、稻瘟酯、戊菌唑、戊菌隆、双氯苯磷、啶氧菌酯(Picoxystrobin)、多马霉素、粉病灵、多氧霉素、Polyoxorim、噻菌灵、丙氯灵、杀菌灵、百维灵、Propanosine-sodinum、丙环唑、 甲基代森锌、唑菌胺酯(Pyraclostrobin)、定菌磷、啶斑肟、二甲嘧菌胺、咯喹酮、氯吡呋醚、唑喹菌酮、五氯硝基苯(PCNB)、喹氧灵、硫黄粉和硫黄粉制剂、螺噁茂胺、戊唑醇、叶枯酞、四氯硝基苯、调环烯、氟醚唑、涕必灵、噻菌腈、溴氟唑菌、甲基托布津、福美双、硫氰苯甲酰胺、甲基立枯磷、对甲抑菌灵、三唑酮、唑菌酮、叶锈特、唑菌嗪、杨菌胺、三环唑、克啉菌、肟菌酯、氟菌唑、嗪氨灵、戊叉唑菌、烯效唑、有效霉素A、烯菌酮、烯双苄唑、氯菌胺、代森锌、福美锌和咪草酯G、OK-8705、OK-8801

α-(1，1-二甲基乙基)-β-(2-苯氧基乙基)-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、

α-(2，4-二氯苯基)-β-氟-β-丙基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、

α-(2，4-二氯苯基)-β-甲氧基-α-甲基-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、

α-(5-甲基-1，3-二氧六环-5-基)-β-[[4-(三氟甲基)苯基]亚甲基]-1H-1，2，4-三唑-1-乙醇、

(5RS，6RS)-6-羟基-2，2，7，7-四甲基-5-(1 H-1，2，4-三唑-1-基)-3-辛酮、

(E)-α-(甲氧基亚氨基)-N-甲基-2-苯氧基-苯乙酰胺、

1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-乙酮O-(苯基甲基)肟、

1-(2-甲基-1-萘基)-1H-吡咯-2，5-二酮、

1-(3，5-二氯苯基)-3-(2-丙烯基)-2，5-吡咯烷二酮、

1-[(二碘甲基)-磺酰基]-4-甲基苯、

1-[[2-(2，4-二氯苯基1)-1，3-二氧戊环-2-基]-甲基]-1H-咪唑、

1-[[2-(4-氯苯基1)-3-苯基环氧乙烷基]-甲基]-1H-1，2，4-三唑、

1-[[2-(2，4-二氯苯基1)甲氧基]苯基]-乙烯基]-1H-咪唑、

1-甲基-5-壬基-2-(苯基甲基)-3-吡咯烷醇、

2’，6’-二溴-2-甲基-4’-三氟甲氧基-4’-三氟甲基-1，3-噻唑-5-甲酰苯胺、

2，6-二氯-5-(甲硫基)-4-嘧啶基硫氰酸盐、

2，6-二氯-N-(4-三氟甲基苄基)苯甲酰胺、

2，6-二氯-N-(4-三氟甲基)苯基]甲基]苯甲酰胺、

2-(2，3，3-三碘-2-丙烯基)-2H-四唑、

2-[(1-甲基乙基)磺酰基]-5-(三氯甲基)-1，3，4-噻二唑、

2-[[6-脱氧-4-O-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡糖基)-α-D-吡喃葡糖基]氨基]-4-甲氧基-1H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-甲腈、

2-氨基丁烷、

2-溴-2-(溴甲基)戊二腈、

2-氯-N-(2，3-二氢-1，1，3-三甲基-1H-茚-4-基)-3-吡啶甲酰胺、

2-氯-N-(2，6-二甲基苯基)-N-(异硫氰酸根合甲基)乙酰胺、

2-苯基苯酚(OPP)、

3，4-二氯-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡咯-2，5-二酮、

3，5-二氯-N-[氰基[(1-甲基-2-丙炔基)氧基]甲基]苯甲酰胺、

3-(1，1-二甲基丙基)-1-氧代-1H-茚-2-甲腈、

3-[2-(4-氯苯基)-5-乙氧基-3-异噁唑烷基]吡啶、

4-氯-2-氰基-N，N-二甲基-5-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-1-磺酰胺、

4-甲基四唑并[1，5-a]喹唑啉-5(4H)-酮、

8-羟基喹啉硫酸盐、

9 H-呫吨-2-[(苯基氨基)羰基]-9-甲酰肼、

双(1-甲基乙基)-3-甲基-4-[(3-甲基苯甲酰基)氧基]-2，5-噻吩二甲酸盐、

顺-1-(4-氯苯基)-2-(1H-1，2，4-三唑-1-基)环庚醇、

顺-4-[3-[4-(1，1-二甲基丙基)苯基-2-甲基丙基]-2，6-二甲基吗啉-盐酸盐、

[(4-氯苯基)偶氮]氰基乙酸乙酯、

碳酸氢钾、

甲基四硫醇钠盐、

1-(2，3-二氢-2，2-二甲基-1H-茚-1-基)-1H-咪唑-5-甲酸甲酯、

N-(2，6-二甲基苯基)-N-(5-异噁唑基羰基)-DL-丙氨酸甲酯、

N-(氯乙酰基)-N-(2，6-二甲基苯基)-DL-丙氨酸甲酯、

N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氢-2-氧代-3-呋喃基)乙酰胺、

N-(2，6-二甲基苯基)-2-甲氧基-N-(四氢-2-氧代-3-噻吩基)乙酰胺、

N-(2-氯-4-硝基苯基)-4-甲基-3-硝基苯磺酰胺、

N-(4-环己基苯基)-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺、

N-(4-己基苯基)-1，4，5，6-四氢-2-嘧啶胺、

N-(5-氯-2-甲基苯基)-2-甲氧基-N-(2-氧代-3-噁唑烷基)乙酰胺、

N-(6-甲氧基-3-吡啶基)环丙烷甲酰胺、

N-[2，2，2-三氯-1-[(氯乙酰基)氨基]乙基]苯甲酰胺、

N-[3-氯-4，5-双(2-丙炔基氧基)苯基]-N’-甲氧基亚氨基甲胺、

N-甲酰基-N-羟基-DL-丙氨酸钠盐、

O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]乙基氨基硫代磷酸酯、

O-甲基S-苯基苯基丙基氨基硫代磷酸酯、

1，2，3-苯并噻二唑-7-硫代羧酸S-甲基酯、

螺[2H]-1-苯并吡喃-2，1’(3’H)-异苯并呋喃]-3’-酮、

4-[(3，4-二甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)丙烯酰基]吗啉

杀细菌剂：

溴硝丙二醇、双氯酚、氯定、福美镍、春雷霉素、异噻菌酮、呋喃甲酸、土霉素、噻菌灵、链霉素、叶枯酞、硫酸铜和其它酮制剂。

杀虫剂/杀螨剂/杀线虫剂：

齐墩螨素、高灭磷、吡虫清、氟酯菊酯、棉铃威、涕灭灵、砜灭威、甲体氯氰菊酯、甲体氯氰菊酯、虫螨脒、齐墩螨素、AZ60541、艾扎丁、唑啶磷、谷硫磷A、谷硫磷M、唑环锡、波林杆菌芽孢、圆形芽胞杆菌、柯敌克菌、苏金杆菌、杆状病毒、球孢僵菌、卵孢白僵菌、噁虫威、丙硫克百威、杀虫磺、苯螨特、β-氟氯氰菊酯、联苯肼酯、氟氯菊酯、Bioethanomethrin、生物氯菊酯、Bistrifluron、丁苯威、溴硫磷A、合杀威、噻嗪酮、特嘧硫磷、丁叉威、Butylpyridaben、硫线磷、西维因、虫螨威、三硫磷、丁硫克百威、巴丹、Chloethocarb、壤虫氯磷、氟唑虫清、毒虫畏、定虫隆、氯甲磷、毒死蜱、毒死蜱M、Chlovaporthrin、Chromafenozide、顺式-灭虫菊、顺式氯菊酯、Clocythrin、除线威、四螨嗪、Clothianidine、杀螨腈、Cycloprene、乙氰菊酯、氟氯氰菊酯、氯氟氰菊酯、三环锡、氯氰菊酯、灭蝇胺、溴氰菊酯、内吸磷M、内吸磷S、甲基一0五九、杀螨硫隆、二嗪农、敌敌畏、开乐散、氟脲杀、乐果、甲基毒虫畏、噁茂醚、乙拌磷、碘酰丁二辛、苯氧炔螨、Eflusilanate、甲氨基甲氨基阿维菌素(Emamectin)、烯炔菊酯、硫丹、虫霉属、高氰戊菊酯、苯虫威、乙硫磷、灭克磷、醚菊酯、特苯噁唑、氧嘧啶磷、克线磷、喹螨醚、杀螨锡、杀螟松、苯硫威、Fenoxacrim、双氧威、甲氰菊酯、Fenpyrad、Fenpyrithrin、唑螨酯、杀灭菊酯、锐劲特、氟啶蜱脲、溴氟菊酯、氟螨脲、氟氰戊菊酯、氟虫脲、氟氯苯菊酯、Flutenzine、氟胺氰菊酯、地虫磷、丁苯硫磷、噻唑酮磷、Fubfenprox、呋线威、微粒子病病毒、特丁苯酰肼、六六六、庚虫磷、氟铃脲、噻螨酮、蒙五一二、吡虫啉、噁二唑虫、氯唑磷、氯唑磷、丙胺磷、异噁唑磷、齐墩螨素、核多角体病毒、氯氟氰菊酯、氟丙氧脲、马拉松、灭蚜磷、蜗牛敌、甲胺磷、Metharhizium anisopliae、Metharhizium flavoviride、杀扑磷、灭虫威、蒙五一五、灭多虫、甲氧苯酰肼、速灭威、恶虫酮、速灭磷、米尔螨素、密比霉素、久效磷、二溴磷、硝胺烯啶、硝虫噻嗪、双苯氟脲、氧化乐果、甲氨叉威、砜吸磷M、玫烟色拟青霉、一六O五A、一六0五M、氯菊酯、稻丰散、三九一一、伏杀磷、亚胺硫磷、磷胺、腈肟磷、抗蚜威、虫螨磷A、虫螨磷M、丙溴磷、猛杀威、克螨特、残杀威、丙硫磷、发果、拒嗪酮、吡唑硫磷、反灭虫菊、除虫菊、哒螨酮、pyridathion、嘧胺苯醚、蚊蝇醚、喹噁磷、病毒唑、杀抗松、硫线磷、灭虫硅醚、艾克敌、spirodiclofen、硫特普、乙丙硫磷、氟胺氰菊酯、双苯酰肼、吡螨胺、嘧丙磷、伏虫隆、七氟菊酯、双硫磷、灭虫畏、特丁磷、杀虫畏、三氯杀螨砜、辛体氯氰菊酯、thiacloprid、氯硫尼定(thiamethoxam)、蛾蝇腈、thiatriphos、硫环杀、草酸氢盐、硫双灭多威、特氨叉威、敌贝特、氯溴氰菊酯、四溴菊酯、苯赛螨、唑蚜威、三唑磷、triazuron、trichlophenidine、敌百虫、杀虫隆、混杀威、蚜灭多、氟吡唑虫、麦柯特尔、YI 5302、乙体氯氰菊酯、zolaprofos、

3-[(二氢-2-氧代-3(2H)-亚呋喃基)-甲基]-2，2-二甲基环丙烷甲酸(1R-顺)-[5-(苯基甲基)-3-呋喃基]甲基酯、

2，2，3，3-四甲基环丙烷甲酸(3-苯氧基苯基)甲基酯、

1-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]四氢-3，5-二甲基-N-硝基-1，3，5-三嗪-2(1H)-亚胺、

2-(2-氯-6-氟苯基)-4-[4-(1，1-二甲基乙基)苯基]-4，5-二氢噁唑、

2-(乙酰基氧基)-3-十二烷基-1，4-萘二酮、

2-氯-N-[[[4-(1-苯基乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺、

2-氯-N-[[[4-(2，2-二氯-1，1-二氟乙氧基)苯基]氨基]羰基]苯甲酰胺、

丙基氨基甲酸3-甲基苯基酯、

4-[4-(4-乙氧基苯基)-4-甲基戊基]-1-氟-2-苯氧基苯、

4-氯-2-(1，1-二甲基乙基)-5-[[2-(2，6-二甲基-4-苯氧基苯氧基)乙基]硫基]-3(2H)-哒嗪酮、

4-氯-2-(2-氯-2-甲基丙基)-5-[(6-碘-3-吡啶基)甲氧基]-3(2H)-哒嗪酮、

4-氯-5-[(6-氯-3-吡啶基)甲氧基]-2-(3，4-二氯苯基1)-3(2H)-哒嗪酮、

苏金杆菌菌株EG-2348、

[2-苯甲酰基-1-(1，1-二甲基乙基)-肼基苯甲酸、

2，2-二甲基-3-(2，4-二氯苯基1)-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]癸-3-烯-4-基丁酸酯、

[3-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-2-亚噻唑烷基]-氨腈、

二氢-2-(硝基亚甲基)-2H-1，3-噻嗪-3(4H)-甲醛、

[2-[[1，6-二氢-6-氧代-1-(苯基甲基)-4-哒嗪基]氧基]乙基]-氨基甲酸乙酯、

N-(3，4，4-三氟-1-氧代-3-丁烯基)-甘氨酸、

N-(4-四氯苯基)-3-[4-(二氟甲氧基)苯基]-4，5-二氢-4-苯基-1H-吡唑-1-甲酰胺、

N-[(2-氯-5-噻唑基)甲基]-N’-甲基-N”-硝基胍、

N-甲基-N’-(1-甲基-2-丙烯基)-1，2-肼硫代二甲酰胺(dicarbothioamide)、

N-甲基-N’-2-丙烯基-1，2-肼硫代二甲酰胺(dicarbothioamide)、

O，O-二乙基[2-(二丙基氨基)-2-氧代乙基]乙基氨基硫代磷酸酯、

N-氰基甲基-4-三氟甲基烟酰胺、

3，5-二氯-1-(3，3-二氯-2-丙烯基氧基)-4-[3-(5-三氟甲基吡啶-2-基氧基)-丙氧基]-苯。

与诸如除草剂的其它已知活性化合物的混合物或与肥料和生长调节剂的混合物也是可以接受的。

此外，本发明活性化合物还具有非常好的抗真菌活性。其具有非常宽的抗真菌活性谱，特别是抗皮肤真菌和酵母菌、霉菌和二相霉菌(例如，诸如白色念珠菌、Candida glabrata的假丝酵母属)以及絮状表皮藓菌、诸如黑曲霉和烟曲霉的曲霉属、诸如须发藓菌的发藓菌属、诸如Microsporon canis和奥杜安氏小孢子菌的小孢子菌属。所列举的这些真菌决不限制所包括的霉菌范围，而仅仅是用于说明。

本发明活性化合物可以使用化合物本身或以制剂的形式使用或使用由其制得的备用形式，例如，现成的溶液、悬浮液、可湿性粉剂、糊剂、可溶性粉剂、粉剂和粒剂。按常规方法使用，例如，通过灌溉、喷雾、雾化、播散、撒布、发泡、涂布等。也可以通过超低容量法或通过将活性化合物制剂或活性化合物本身注射到土壤中来施用活性化合物。还可以处理植物的种子。

如上所述，本发明活性化合物可以用于处理所有植物和植物部位。在优选的实施方案中，对野生植物品种和植物栽培品种或对通过传统生物育种法(例如，杂交融合或原生质体融合)获得的植物和植物部位进行处理。在更优选的实施方案中，对通过基因工程获得的转基因植物和植物栽培品种，如果合适，结合其它传统方法(基因修饰生物)，和对植物部位进行处理。上文已对术语“部位”、“植物的部位”或“植物部位”进行了解释。

特别优选，对在所有情况下均可从市场购得的或在使用中的植物栽培品种的植物进行处理。植物栽培品种是指通过常规培养、诱变或重组DNA技术生长的具有新的性质(“特征”)的植物。它们可以是栽培品种、同型小种或遗传型。

根据植物品种或植物栽培品种、其场所和生长环境(土壤、气候、生长期、膳食)的不同，处理还可以产生超加性(协同)效应。这样，例如，可以降低施用率和/或扩展活性谱和/或增加本发明所使用物质的活性、可以使植物生长更好、增强对高温或低温的耐受力、增加对干旱或水或土壤盐含量的耐受力、增强开花性能、收获更加容易、促进成熟、提高收获量、质量和/或收获产品的营养价值更高、存储稳定性更好和/或收获产品的加工性能更佳，这些超出了实际预期效果。

优选进行处理的转基因植物或植物栽培品种(即，通过基因工程获得的植物)包括在基因修饰中得到基因材料的所有植物，其中基因材料为这些植物赋予了特别有利的有用性质(“特征”)。所述性质的实例是植物生长较好、对高温或低温的耐受力增强、对干旱或水或土壤盐含量的耐受力增强、开花性能增强、收获更加容易、成熟加速、收获量较高、收获产品的质量较好和/或营养价值较高、收获产品的存储稳定性和/或加工性能较好。其它和特别强调的上述性质的实例是植物对动物和微生物害虫(例如，昆虫、螨、植物病原真菌、细菌和/或病毒)的防御性较好并且植物对某些除草活性化合物的耐受力增强。可以提及的转基因植物实例是重要的农作物，如谷类植物(小麦、稻)、玉米、大豆、马铃薯、棉花、油籽油菜和果类植物(苹果、梨、柑橘属水果和葡萄)，特别强调的是玉米、大豆、马铃薯、棉花和油籽油菜。需强调的特征是通过植物中形成的毒素，特别是通过基因材料(例如，通过基因CryIA(a)、CryIA(b)、CryIA(c)、CryIIA、CryIIIA、CryIIIB2、Cry9c、Cry2Ab、Cry3Bb和CryIF及其基因组合)由苏金杆菌在植物中形成的毒素，使植物对昆虫的防御性特别增强(下文称为“Bt植物”)。还要特别强调的特征是通过系统性获得抗性(SAR)、系统素、植物抗毒素、引物和抗性基因以及相应表达的蛋白质和毒素，使植物对真菌、细菌和病毒的耐受力增强。还要特别强调的特征是植物对某些除草活性化合物，如咪唑啉酮、磺酰脲、草甘膦或膦丝菌素(例如“PAT”基因)的耐受力增强。在转基因植物中，赋予植物所需特征的上述基因也可以结合另一种基因一起存在。可提及的“Bt植物”实例是以商标名YIELD GARD_(例如，玉米、棉花、大豆)、KnockOut_(例如，玉米)、StarLink_(例如，玉米)、Bollgard_(棉花)、Nucotn_(棉花)和NewLeaf_(马铃薯)出售的玉米变种、棉花变种、大豆变种和马铃薯变种。可提及的除草剂-耐受植物实例是以商标名RoundupReady_(耐受草甘膦，如玉米、棉花、大豆)、Liberty Link_(耐受膦丝菌素，如油籽油菜)、IMI_(耐受咪唑啉酮)和STS_(耐受磺酰脲，如玉米)出售的玉米变种、棉花变种和大豆变种。可提及的除草剂-耐受植物(以常规方法繁殖的除草剂耐受植物)还包括以商标名Clearfield_(例如，玉米)出售的变种。当然，这些描述也应用于具有这些基因特征或基因特征仍待发展的植物栽培品种，这些植物栽培品种今后将被开发和/或销售。

所列举的植物可以用本发明活性化合物或其混合物以特别有利的方式进行处理。

式(A)三唑衍生物晶形II的制备方法通过下文实施例加以说明。

制备实施例

实施例1

将5g式(A)三唑衍生物的晶形I悬浮在50g甲醇中。在60℃下搅拌加热悬浮液，直至晶形I完全溶解。然后，冷却该混合物至室温，从而沉淀出结晶产物，滤出该产物并在低于60℃温度下干燥。得到4g式(A)三唑衍生物的晶形II。在拉曼光谱中，产物在表1列出的波数处具有最大峰值。

熔点：140.0℃(最大峰值)

实施例2

将5g式(A)三唑衍生物的晶形I悬浮在40g丙酮中。在50℃下搅拌加热悬浮液，直至晶形I完全溶解。然后，冷却该混合物至室温，从而沉淀出结晶产物，滤出该产物并在低于60℃温度下干燥。得到3g式(A)三唑衍生物的晶形II。在拉曼光谱中，产物在表1列出的波数处具有最大峰值。

熔点：138.6℃(最大峰值)

实施例3

将5g式(A)三唑衍生物的晶形I悬浮在40g乙酸乙酯中。在70℃下搅拌加热悬浮液，直至晶形I完全溶解。然后，冷却该混合物至室温，从而沉淀出结晶产物，滤出该产物并在低于60℃温度下干燥。得到3g式(A)三唑衍生物的晶形II。在拉曼光谱中，产物在表1列出的波数处具有最大峰值。

熔点：138.7℃(最大峰值)

实施例4

将5g式(A)三唑衍生物的晶形I悬浮在100g蒸馏水中。在80℃下搅拌悬浮液2周。然后将得到的结晶产物过滤滤出来并在低于60℃温度下干燥。得到4g式(A)三唑衍生物的晶形II。在拉曼光谱中，产物在表1列出的波数处具有最大峰值。

熔点：138.4℃(最大峰值)

对比实施例A

在20℃，将8.4ml(21mmol)正丁基锂的己烷溶液加入到3.12g(10mmol)2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇和45ml无水四氢呋喃的混合物中，在0℃下搅拌该混合物30分钟。然后冷却反应混合物至-70℃，加入0.32g(10mmol)硫磺粉，在-70℃下搅拌混合物30分钟。使混合物升至-10℃，加入冰-水，通过加入稀硫酸调节混合物的pH至5。用乙酸乙酯重复萃取混合物，并用硫酸钠干燥合并的有机相，并减压浓缩。得到3.2g(理论值的93％)2-(1-氯环丙基)-1-(2-氯苯基)-3-(5-巯基-1，2，4-三唑-1-基)-丙-2-醇的晶形I。在拉曼光谱中，产物在表4列出的波数处具有最大峰值。

熔点：139.3℃(最大峰值)

Claims (6)

1.式(A)2-[2-(1-氯环丙基)-3-(2-氯苯基)-2-羟基丙基]-2，4-二氢-3H-1，2，4-三唑-3-硫酮的晶形II，

其特征在于

a)在下列波数[cm^-1]处具有拉曼光谱中的最大峰值     3220     1375     1101     876     3151     1351     1065     869     3063     1339     1052     849     3016     1324     1038     822     2927     1290     1032     796     1542     1220     1001     782     1476     1204     963     759     1455     1184     954     752     1445     1169     922     748     1424     1137     912     725     1407     1123     889     680

b)具有下列键长[_]和键角[°] 键 长[_] N(1)-C(5) 1.350(3) N(1)-C(6) 1.454(3) C(3)-N(4) 1.360(3) S(5)-C(5) 1.689(2) O(7)-C(7) 1.433(3) C(7)-C(8) 1.539(3) C(9)-C(14) 1.393(4) Cl(10)-C(10) 1.743(3) C(11)-C(12) 1.384(4) C(13)-C(14) 1.391(4) C(15)-C(16) 1.490(4) C(16)-C(17) 1.521(4) N(1)-N(2) 1.377(3) N(2)-C(3) 1.301(4) N(4)-C(5) 1.361(3) C(6)-C(7) 1.533(3) C(7)-C(15) 1.536(3) C(8)-C(9) 1.515(3) C(9)-C(10) 1.395(4) C(10)-C(11) 1.382(4) C(12)-C(13) 1.379(5) Cl(15)-C(15) 1.773(3) C(15)-C(17) 1.503(4) 键 角[°] C(5)-N(1)-N(2) 112.8(2) N(2)-N(1)-C(6) 120.6(2) N(2)-C(3)-N(4) 111.9(2) N(1)-C(5)-N(4) 103.6(2) N(4)-C(5)-S(5) 127.8(2) O(7)-C(7)-C(6) 104.8(2) C(6)-C(7)-C(15) 113.6(2) C(6)-C(7)-C(8) 109.9(2) C(9)-C(8)-C(7) 117.2(2) C(14)-C(9)-C(8) 119.6(2) C(11)-C(10)-C(9) 122.4(2) C(9)-C(10)-Cl(10) 120.1(3) C(13)-C(12)-C(11) 119.9(3) C(13)-C(14)-C(9) 121.9(3) C(16)-C(15)-C(7) 123.2(2) C(16)-C(15)-Cl(15) 115.7(2) C(7)-C(15)-Cl(15) 112.2(2) C(15)-C(17)-C(16) 59.0(2) C(5)-N(1)-C(6) 126.6(2) C(3)-N(2)-N(1) 103.5(2) C(3)-N(4)-C(5) 108.2(2) N(1)-C(5)-S(5) 128.5(2) N(1)-C(6)-C(7) 113.3(2) O(7)-C(7)-C(15) 108.9(2) O(7)-C(7)-C(8) 111.7(2) C(15)-C(7)-C(8) 108.1(2) C(14)-C(9)-C(10) 116.5(2) C(10)-C(9)-C(8) 123.9(2) C(11)-C(10)-Cl(10) 117.4(2) C(10)-C(11)-C(12) 119.5(3) C(12)-C(13)-C(14) 119.8(3) C(16)-C(15)-C(17) 61.1(2) C(17)-C(15)-C(7) 120.6(2) C(17)-C(15)-Cl(15) 115.1(2) C(15)-C(16)-C(17) 59.9(2)

c)具有下列晶胞参数的单胞

a＝9.8927(8)_    α＝90°

b＝9.5635(8)_    β＝92.651(6)°

c＝16.4448(10)_  γ＝90°

d)熔点为138.3℃

和

e)颗粒密度为1.471Mg/m³。

2.制备权利要求1的式(A)三唑衍生物晶形II的方法，其特征在于：在0-90℃，在

·水和/或

·具有1-10个碳原子的一种或多种脂肪醇和/或

·每个烷基具有1-4个碳原子的一种或多种二烷基酮和/或

·每个烷基具有1-4个碳原子的一种或多种烷基羧酸烷基酯存在下，对该物质的晶形I进行处理。

3.杀微生物组合物，其特征在于它们含有权利要求1所述的式(A)三唑衍生物晶形II和补充剂和/或表面活性剂。

4.权利要求1所述的式(A)三唑衍生物晶形II用于防治不需要的微生物的用途。

5.防治不需要的微生物的方法，其特征在于：将权利要求1所述的式(A)三唑衍生物晶形II施用于微生物和/或其生境。

6.制备微生物组合物的方法，其特征在于：将权利要求1所述的式(A)三唑衍生物晶形II与补充剂和/或表面活性剂混合。

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