CN116715709B - 一种化合物盐酸盐晶型及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种农用抗生素5‑氨基‑2‑甲基‑6‑（2,3,4,5,6‑羟基环己基氧代）吡喃‑3‑基氨基‑α‑亚氨醋酸盐酸盐的晶型I及其无定形物，晶型I在高温高湿光照环境下表现出良好稳定性，且能够更好的满足农药在生产加工和运输储存中的要求，并在制剂加工和制剂稳定性方面呈现了优异效果，更能满足混剂加工和稳定货架期需求。同时5‑氨基‑2‑甲基‑6‑（2,3,4,5,6‑羟基环己基氧代）吡喃‑3‑基氨基‑α‑亚氨醋酸盐酸盐的无定形物在植物病害防治效果方面表现出令人意料不到的效果。

Description

一种化合物盐酸盐晶型及其应用
技术领域
本发明属于农业技术领域，具体涉及5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐的晶型及无定形物、原药、母药或制剂及其用途。
背景技术
5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸（CAS 6980-18-3）属于氨基糖苷类抗生素，自20世纪60-70年代5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸被发现至今，其已被广泛用于包括水稻、马铃薯、白菜、甜瓜等在内的多种作物的各类病害的防治。由于其具有优异的防治效果及其环境友好的特点，5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸是目前农作物病害防治的主要生物农药产品。5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸在偏碱性环境中极为不稳定，且5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸为易吸湿性的化合物，从运输、保存和质量控制等方面考虑，更为稳定、吸湿性更低的5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐产品是生产和加工企业所期望的。
在5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸发现之初，Ikekawa T等人简要考察了5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸氢溴酸盐晶型结构（The Journal of Antibiotics, 01 Jan1966, 19(1):49-50）。CN115925475A报道了5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸磷酸盐的使用，以在防治病菌的同时起到补充磷元素的目的。CN108822167A报道了5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐以及它们为白色针状或片状的结晶。CN106083951B和CN109666051B报道了在水中通过加入丙酮、甲醇、乙醇等溶剂溶析结晶提取5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐。
尽管现有技术已公开了制备高纯度5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐的方法，但不同结晶方法制备得到的晶型产物往往有所不同，其物理化学性质也有较大差异、相应晶型产物在制剂加工方面的性能也存在不同。因此一种稳定的并且利于制剂加工和储藏的5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐的晶型产品是生物农药企业所追求的目标。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明提供了解决上述问题的技术方案。
根据本发明的一个方面，提供一种农用抗生素5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐的晶型I，其中，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.66、10.11、11.05和13.3。
可选地，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括13.92和15.56中的一个或两个，优选地还包括16.47和17.29中的一个或两个。
可选地，晶型 I粒径D90为 10 μm-200μm，优选为15μm-150μm，更优选为20μm-120μm。
可选地，晶型 I为颗粒状或棒状。
差示扫描量热分析（DSC）显示所述5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I在110±2ºC至210±2ºC的区间内持续的吸热信号，以及在226±2ºC有吸热信号；以吸热峰高低（或峰谷）相比而言，晶型I在226±2ºC为强吸热过程、在110±2ºC至210±2ºC的区间吸热为弱吸热过程。
热重分析（TGA）显示所述晶型I在100±2ºC加热至220±2ºC过程基本上有小于5%的失重，在220±2ºC加热至255±2ºC的过程有基本上小于15.5%的失重。
根据本发明的另一个方面，本发明提供了一种5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐无定形物。
可选地，所述无定形物具有如图6所示的X射线粉末衍射峰。
DSC显示所述无定形物在73±2ºC和187±2ºC有吸热信号；
TGA结果显示无定形物在加热至175±2ºC过程有基本上有小于9%的失重，在175±2ºC至255±2ºC过程有基本上有小于15%的失重。
可选地，所述5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐无定形物为片状结构。
可选地，所述无定形物D90为10 μm-200μm，优选为15μm-150μm，更优选为20μm-120μm。
根据本发明的另一个方面，提供一种原药或母药，所述原药或母药含有上述所述的晶型I和/或无定形物。
以总质量计，在原药中晶型I和/或无定形物的含量不低于65%，如不低于66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%或80%；优选的，不低于85%或90%或95%。
以总质量计，在母药中晶型I和/或无定形物的含量不低于5%或10%，如不低于15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%或80%；优选不低于85%或90%或95%。
根据本发明的另一个方面，提供一种制剂或农药组合物，所述制剂或农药组合物含有上述所述的晶型I和/或无定形物和助剂。
可选地，所述晶型I和/或无定形物在所述制剂或农药组合物中的重量百分比至少为0.001%。
可选地，所述制剂的剂型选自粉剂、颗粒剂、大粒剂、细粒剂、微粒剂、微囊粒剂、可湿性粉剂、油分散粉剂、水分散粒剂、乳粒剂、泡腾粒剂、可分散片剂、泡腾片剂、缓释剂、缓释块、缓释管、缓释粒、可溶粉剂、可溶粒剂、可溶片剂、可溶液剂、水剂、可溶胶剂、油剂、展膜油剂、超低容量液剂、超低容量微囊悬浮剂、乳油、乳胶、可分散液剂、糊剂、浓胶剂、水乳剂、油乳剂、微乳剂、脂膏、悬浮剂、微囊悬浮剂、油悬浮剂、悬乳剂、种子处理可分散粉剂、种子处理可溶粉剂、种子处理液剂、种子处理乳剂、种子处理悬浮剂、悬浮种衣剂、种子处理微囊悬浮剂中的任一种。优选地，本发明所述晶型I或无定形物固体物在农药固体制剂中表现出优异的可加工性和固体施药防治效果。具体地，本发明所述晶型I或无定形物用于可湿性粉剂或粉剂；其中粉剂或可湿性粉剂中晶型I和/或无定形物的颗粒尺寸D90为5μm-80μm，优选的颗粒尺寸D90为10μm-50μm，或为15μm-45μm，或为20μm、30μm、40μm、60μm和70μm。
根据本发明的另一个方面，提供上述所述的晶型I、所述无定形物、所述的原药或母药，或所述的制剂或农药组合物在植物病害防治过程的应用。
根据本申请的另一个方面，提供上述所述的晶型I、所述无定形物、所述的原药或母药，或所述的制剂或农药组合物在制备植物病害防治制剂中的应用。
本发明的积极进步效果在于：
申请人据信，本申请所提供的晶型I具有良好的稳定性，几乎没有吸湿性，并且在光照、高温、高湿、加速条件均可保持稳定，有效的延长了药品储存货架期，能够更好的满足农药在生产、加工、运输、储存中的要求。同时晶型I在植物病害防治上也取得了良好的技术效果。令人预料不到的是，无定形物在植物病害防治效果方面表现出了最优的效果，农业终端应用效果更为突出。
附图说明
图1为化合物晶型I 氢核磁分析（1H-NMR）图谱；
图2为晶型I的X射线粉末衍射（XRPD）图谱，其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)；
图3为化合物晶型II 氢核磁分析（1H-NMR）图谱；
图4为晶型II的X射线粉末衍射（XRPD）图谱，其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)；
图5为无定形物氢核磁分析（1H-NMR）图谱；
图6为无定形物X射线粉末衍射（XRPD）图谱其中，横坐标为2θ(º)，纵坐标为强度(计数)；
图7为晶型I的差示扫描量热分析（DSC）图和热重分析（TGA）图谱；
图8为晶型II的差示扫描量热分析（DSC）图和热重分析（TGA）图谱；
图9为无定形物的差示扫描量热分析（DSC）图和热重分析（TGA）图谱；
图10为晶型I的偏光显微镜分析（PLM）图谱；
图11为晶型II的偏光显微镜分析（PLM）图像；
图12为无定形物的偏光显微镜分析（PLM）图像；
图13为晶型I粒径分布测定（PSD）图像；
图14为晶型II粒径分布测定（PSD）图像；
图15为晶型I的动态水分吸脱附分析测试（DVS）图谱；
图16为晶型I的稳定性测定结果；
图17为盆栽抗菌实验结果，其中，a-1为空白对照叶片正面图、a-2为空白对照叶片背面，b-1为晶型II粉剂实验叶片正面图、b-2为晶型II粉剂实验叶片背面图，c-1为晶型I粉剂实验叶片正面图、c-2为晶型I粉剂实验叶片背面图， d-1为无定形物粉剂实验叶片正面图、d-2为无定形物粉剂实验叶片背面图。
具体实施方式
术语“溶剂合物”是指用于与溶剂（如水、有机溶剂如甲酸、甲苯等）分子通过配位形成络合物的本申请所述化合物的晶型的那些形式。水合物为溶剂合物的特定形式，其中与水进行配位作用。例如，溶剂合物可为水合物。
术语“原药”是指在生产过程中得到的由有效成分及有关杂质组成的产品，必要时可加入少量的添加剂。
术语“母药”是指在生产过程中得到的由有效成分及有关杂质组成的产品，可能含有少量必需的添加剂和适当的稀释剂。
术语“制剂”是指由农药原药（母药）和适宜的助剂加工成的，或由生物发酵、植物提取等方法加工而成的状态稳定的产品。
术语“助剂”是指除有效成分以外，任何被添加在农药产品中，本身不具有农药活性和有效成分功能，但能够或者有助于提高、改善农药产品理化性能的单一组分或者多个组分的物质。
术语“植物病害”是指植物在生长发育过程中，由于受到其他生物的侵染和不利的非生物因素的影响，使它的生长发育受到显著阻碍，在植物的内部和外部，在生理和组织结构上就会发生病理变化而出现病态甚至死亡，导致产量降低、品质变劣的现象。本申请的“植物病害”特指植物受到其他生物的侵染引起的病害，所述生物包括但不限于真菌（例如由古巴假霜霉菌引起的黄瓜霜霉病），或细菌（例如瓜类细菌性角斑病）等。
术语“左右”、“约”和“基本上”是指在正常实验或测量误差范围内容的数值变化，如“基本上”代表不超过15%的误差，优选为不超过10%的误差。
在一个具体实施方案中，在一个具体实施方案中，本申请所述5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I为水合物。
在一个具体实施方案中，本申请所述5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.66、10.11、11.05和13.3，优选地，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.66、10.11、11.05、13.3、13.92和15.56；优选地，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.66、10.11、11.05、13.3、13.92、15.56、16.47和17.29；更优选地，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.66、10.11、11.05、13.3、13.92、15.56、16.47、17.29、18.59、19.25，或包括8.66、10.11、11.05、13.3、13.92、15.56、16.47、17.29、18.59、19.25、20.41和20.78。
在一个具体实施方案中，本申请所述化合物5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐的晶型I为颗粒状或棒状，从满足实际生产、便于固液过滤以及便于后续农药固体制剂的加工需要，晶型I粒径D90为 10μm-200μm。优选地，晶型I粒径D90为15μm-150μm、20μm-120μm，例如，晶型I粒径D90也可以为10、15、25、35、45、55、65、75、85、95、100、110、130、140、150、160、170、180、190或200μm。
在一个具体实施方案中，差示扫描量热分析（DSC）显示所述5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I在110±2ºC至210±2ºC的区间内具有持续的吸热信号，在226±2ºC有吸热信号；以吸热峰高低（或峰谷）相比而言，晶型I在226±2ºC为强吸热过程、在110±2ºC至210±2ºC的区间吸热为弱吸热过程。
热重分析（TGA）显示所述晶型I在100 ±2ºC加热至220±2ºC过程中基本上有小于5%的失重，在220±2ºC加热至255±2ºC过程中基本上有小于15.5%的失重。
在一个具体实施方案中，本申请制备得到的5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐为无定形物，具有如图6所示的XRPD衍射峰谱图。
DSC显示所述无定形物在73±2ºC和187±2ºC有吸热信号。
TGA显示所述无定形物在加热至175±2ºC过程中基本上有小于9%的失重，在175±2ºC至255±2ºC过程中基本上有小于15%的失重。
可选地，所述5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐无定形物为片状结构。
可选地，所述无定形物粒径D90为 10μm-200μm。优选地，晶型I粒径D90为15μm-150μm、20μm-120μm，例如，晶型I粒径D90也可以为10、15、25、35、45、55、65、75、85、95、100、110、130、140、150、160、170、180、190或200μm。
在一个实施方案中，晶型固体物可以采用溶析反滴法、液体气相扩散法、单溶剂室温悬浮法、单溶剂高温悬浮法、二元溶剂正滴法、单一溶剂降温法、二元溶剂降温法等方法制备。
优选地，晶型I通过溶析反滴法、液体气相扩散法等方法制备得到，不受本申请制备实施例的举证限制，通过其他结晶方法如单溶剂室温悬浮法、单溶剂高温悬浮法、二元溶剂正滴法、单一溶剂降温法、二元溶剂降温法等方法制备得到本发明所述的5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I也落入本发明的保护范围。
优选地，无定形物通过冷冻干燥法制备得到，冷冻干燥可选为循环冷冻机干燥法或介质冷冻干燥法（如干冰冷冻干燥法或氮气冷冻干燥法）。
优选地，溶析反滴法包括以下步骤：将含有5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐的水溶液滴加于不良溶剂中，产生沉淀后悬浮10 min-120 min，过滤得到固体。滴加过程可选的搅拌或不搅拌，搅拌速率为20 rpm-120rpm；不良溶剂为二氧六环或乙二醇二甲醚。
优选地，液体气相扩散法包括以下步骤：称取一定量的溶解于良溶剂的5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐溶液，将澄清溶液置于不良溶剂气氛中，室温静置，直至有固体析出后过滤。良溶剂为水或甲酰胺，不良溶剂为三氟乙醇。
在一个具体实施方案中，本申请提供的原药或母药中含有本申请所述的晶型I或无定形物，以总质量计，在原药中晶型I的含量不低于65%，如不低于66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%或80%；优选的，不低于85%或90%或95%。
以总质量计，在母药中晶型I和/或无定形物的含量不低于5%或10%，如不低于15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、61%、62%、63%、64%、65%、66%、67%、68%、69%、70%、71%、72%、73%、74%、75%、76%、77%、78%、79%或80%；优选不低于85%或90%或95%。
在一个具体实施方案中，本申请提供的制剂或农药组合物中含有本申请所述的晶型I和/或无定形物，优选地，所述晶型I和/或无定形物在所述制剂中的重量百分比至少为0.001%，例如，所述晶型I和/或无定形物在所述制剂中的重量百分比至少为0.1%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%或10%。优选地，所述晶型I和/或无定形物在所述制剂中的重量百分比为0.1%-10%、0.5-7%、或1-5%。
在另一个实施方案中，提供上述所述的晶型I、上述无定形物、上述所述的原药或母药，或上述所述的制剂或农药组合物在制备植物病害防治药剂中的应用。
具体实施例：
所有的市售试剂和溶剂均未进行进一步纯化。
实施例中的样品检测按照以下方法进行。
1、X射线粉末衍射（XRPD）
实验所得固体样品用X射线粉末衍射仪Bruker D8 Advance（Bruker，GER）进行分析。2θ扫描角度从3 º到45 º，扫描步长为0.02 º，曝光时间为0.08秒。测试方法为Cu靶Kα1射线，电压40 kV，电流40 mA，样品盘为零背景样品盘。
2、差示扫描量热分析（DSC）
差示扫描量热分析仪的型号为TA Discovery 2500（TA，US）。1-2 mg样品经精确称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10 ºC/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50 mL/min。
3、热重分析（TGA）
热重分析仪的型号为TA Discovery 55（TA，US）。将2-5 mg样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10 ºC/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60 mL/min，天平处氮气吹扫速度为40 mL/min。
4、核磁分析（1H NMR）
将若干毫克固体样品溶解于二甲基亚砜-d6溶剂中，在Bruker AVANCE NEO 400（Bruker，GER）上进行核磁分析。
5、偏光显微镜分析（PLM）
偏光显微镜的型号为Nikon Ci-POL（Nikon，JP）。将少量样品放置在载玻片上，选择合适的镜头观察样品形貌。
6、粒径分布测定（PSD）
激光粒度分析仪型号为Mastersizer 3000（Malvern Panalytical，UK）。取20 mg样品分散于8 mL分散剂，加入样品分散单元直到遮光度为10-20%开始测量，搅拌速度2000rpm，持续时间10s，分散剂为乙醇，散射模型为 Mie，分析模型为通用。
7、动态水分吸脱附分析（DVS）
动态水分吸脱附分析采用DVS Intrinsic（SMS，UK）进行测定。测试采用梯度模式，湿度变化为50%-95%-0%-50%，在0%至90%范围内每个梯度的湿度变化量为10%，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002%并维持10分钟为梯度终点，或每个梯度最长维持180分钟。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
8、稳定性研究
（1）影响因素实验
称取20 mg样品置于称量瓶中，分别敞口放置在高温（60 ºC）、高湿（25 ºC/92.5%RH）或光照（25 ºC/4500 Lux）下，于7天和15天取样，观察外观、进行XRPD表征和高效液相色谱（HPLC）测试，并与0天的结果进行对比。
（2）加速稳定性实验
称取20 mg样品置于称量瓶中，敞口放置在加速条件（40 ºC/75% RH）下，于7天和15天取样，观察外观、进行XRPD表征和HPLC测试，并与0天的结果进行对比。
9、HPLC
高效液相色谱型号为ACQUITY ARC-2489（Waters，US）；
流动相：乙腈:十二烷基磺酸钠溶液=1:4，v/v（磷酸调pH 为2.5），十二烷基磺酸钠溶液配制：0.8 g十二烷基磺酸钠固体溶于400 ml超纯水中；
色谱柱：CORTECS C18 4.6 × 150 mm, 2.7 µm
检测波长：210nm
流速：1.2mL/min
柱温：30℃
进样量：5μL
（一）制备实施例
对比例1：5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型II的制备
提供含有5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸的发酵液，具体为：采用小金色链霉菌为产生菌，在含有低温黄豆饼粉、豆油、酵母粉、液糖等原料的培养基中经过多级发酵得到发酵液。按照CN106083951B中实施例所述的纯化和结晶方法，通过发酵液预处理，陶瓷膜过滤，大孔树脂脱色，纳滤浓缩等步骤进行纯化，结晶过程则分别加入有机溶剂丙酮、甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇进行结晶，制备得到5种固体结晶产物；
将上述固体结晶产物进行真空干燥后进行NMR和XRPD测定，NMR显示上述固体结晶产物均为5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐，其中通过有机溶剂甲醇结晶得到的固体结晶产物的NMR图谱如图3所示。XRPD结果显示上述固体结晶产物为一种晶型，称为晶型II，其中通过有机溶剂丙酮结晶的固体结晶产物的XRPD图谱如图4所示。
对比例2：5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型II的制备
采用小金色链霉菌为产生菌，在含有低温黄豆饼粉、豆油、酵母粉、液糖等原料的培养基中经过多级发酵得到发酵液。按照CN109666051B中实施例所述的方法进行纯化和结晶，结晶方式采用降温结晶或加入有机溶剂丙酮或乙醇结晶的方式，分别制备得到3种固体结晶产物；将上述固体结晶产物在室温下真空干燥后分别进行NMR和XRPD测定，NMR显示上述固体结晶产物均为5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐，XRPD显示上述固体结晶产物与对比例1获得的晶型相同，均为晶型II。
实施例1：5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I的制备
a）采用草酸将含有5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸的发酵液酸化后进行过滤；
b）收集滤液、用强酸性阳离子交换树脂吸附后再解析；
c）将氯化铵解析液经纳滤膜浓缩后利用活性炭进一步脱色；
d）脱色液过滤后进行真空浓缩，得到真空浓缩液；
e）取10 ml 步骤d所制备得到的真空浓缩液，在室温下将浓缩液滴加至20倍体积的二氧六环（不良溶剂）中，搅拌速度60 rpm、悬浮30-40min，过滤得到沉淀物；
f）对得到的沉淀物在室温下进行干燥后得到高纯度固体结晶产物，对固体结晶产物分别物进行NMR和XRPD分析；经分析，该固体结晶产物的NMR如图1所示，表明其为5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐，XRPD如图2所示，称为晶型I。
实施例2：5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I的制备
按照实施例1步骤a-f制备高纯度固体结晶产物，不同的是，其中不良溶剂替换为乙二醇二甲醚，经NMR和XRPD鉴定该固体结晶产物为5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I。
实施例3：5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I的制备
a）取250 mg实施例1的干燥固体结晶产物；
b）将固体结晶产物溶解于4 ml水中后；
c）取1 ml步骤b中的溶液，将浓缩液置于三氟乙醇的气氛中，室温静置，直至有固体析出；
d）用注射器将有固体析出的体系中的溶液移除，对固体样品进行NMR和XRPD测试，结果显示所述固体样品为5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐的晶型I。
实施例4：5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐无定形物的制备
a）取100 mg实施例1的干燥固体结晶产物 ；
b）将固体结晶产物溶解于2 ml水中；
c）使用干冰将b步骤的溶液冷冻，在冻干机冷冻干燥1天；
d）对冷冻干燥物进行NMR和XRPD测定，NMR结果显示其为5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐（如图5所示），XRPD结果显示其为无明显特征峰的无定形物（如图6所示）。
实施例5：粉剂的制备
根据对比例1、实施例1和实施例4的方法分别制备约70g晶型II、晶型I和无定形物三种干燥固体物，含量分别为98.1%、98.7%和96.3%，用作制剂的原药/母药。
采用小型立式砂磨机和锆珠 (φ1.0～1.2 mm，致磨 (上海) 新材料科技有限公司)分别对上述原药/母药进行粉碎，其中锆珠用量40 g，砂磨机转速1500 r/min，研磨时间30 min，研磨结束后分离锆珠和细粉。
PSD分析显示三种原药/母药细粉的粒径D90为36.6μm-40.2μm。
从上述三种原药/母药细粉中各取4 g，将三种细粉与96g硅藻土分别经200目筛分后再充分混合，制备得到三种粉剂。
实施例6：可湿性粉剂制备
可湿性粉剂各组分的用量如下表所示:
可湿性粉剂通过以下步骤制备得到：
1）按照上表分别取实施例5中制备得到晶型I和无定形物原药/母药细粉，备用；
2）将王铜、十二烷基硫酸钠、木质素磺酸钠、白炭黑、硅藻土充分混合，经超细粉碎机粉碎，得到助剂粉末；
3)将原药/母药细粉与步骤2）制备得到的助剂粉末充分混合，即得可湿性粉剂。
（二）晶型的基础表征
（1）1H NMR分析
NMR显示晶型I （如图1所示）、晶型II（如图3所示）和无定形物（如图5）均为5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐化合物。
（2）XRPD衍射峰数据分析
本申请所述化合物5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I的XRPD衍射峰数据如表1所示；晶型II的XRPD衍射峰数据如表2所示。
表1晶型I的XRPD衍射峰数据
由表1可知，晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的主要特征衍射峰，包括8.66、10.11、11.05和13.3，还包括13.92、15.56、16.47和17.29中任意一个或多个特征衍射峰，具体如包括8.66、10.11、11.05、13.3、13.92和15.56；或包括8.66、10.11、11.05、13.3、16.47和17.29；或包括8.66、10.11、11.05、13.3、13.92、15.56、16.47和17.29。
表2晶型II的XRPD衍射峰数据
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由表2可知，晶型II使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的主要特征衍射峰包括8.91、10.03、10.51、12.12、15.01、16.40、17.14 和26.68；晶型II特征衍射峰与晶型I相比不含有8.66、11.05和13.30等特征衍射峰、而是含有8.91、10.51和12.12等特征衍射峰。
根据图6可知，通过冷冻干燥法制备得到为无显著衍射峰的无定形物。
综上，通过本发明制备方法，制备得到了三种固体产物，分别为晶型I、晶型II和无定形物，通过比较晶型I和晶型II的 XRPD图谱以及衍射峰数据可知，两者属于不同的晶型。
（3）DSC和TGA分析
本申请所述晶型I的DSC图谱和TGA图谱如图7所示；晶型II的DSC图谱和TGA图谱如图8所示。
DSC显示所述晶型I在110±2ºC至210±2ºC的区间内具有持续的吸热信号，以及在226±2ºC有吸热信号；以吸热峰高低（或峰谷）相比而言，晶型I在226±2ºC为强吸热过程、区间吸热为弱吸热过程。
TGA显示所述晶型I在加热至100±2ºC过程中有约0.2%的失重，在100 ±2ºC加热至220±2ºC过程基本上有小于5%的失重，在220±2ºC加热至255C±2ºC的过程基本上有小于15.5%的失重。
DSC显示所述晶型II在147±2ºC有弱吸热信号，在215±2ºC有强吸热信号；以吸热峰高低（或峰谷）相比而言，晶型I在215±2ºC为强吸热过程、在147±2ºC为弱吸热过程。
TGA显示所述晶型II在加热至195±2ºC过程中基本上有小于6%的失重，在220±2ºC加热至250±2ºC的过程基本上有小于15%的失重。
DSC显示所述无定形物在73±2ºC和187±2ºC具有吸热信号；
TGA结果显示无定型在加热至175±2ºC过程有小于9%的失重，在175±2ºC加热至255±2ºC过程基本上小于15%的失重。
（4）PLM和PSD分析
PLM图像显示晶型 I以颗粒状为主（如图10所示）；粒径分布分析表明晶型 I粒径D50 为64.2 μm、D90为119 μm（如图13所示）。
PLM图像显示晶型 II为针状为主（如图11所示）；粒径分布分析表明晶型 II粒径D50 为24.7μm、D90为70.1 μm（如图14所示）。
PLM图像显示无定形物为片状（如图12所示），粒径D50为30.2μm。
（三）粉体流动性
为了验证不同固体产物的加工属性，对实施例5中制备得到的三种细粉的流动性进行了测试，根据国家药典委员会2022年12月19日发布的《粉体流动性测定指导原则》中的“休止角”法测定细粉流动性。其中，采用固定漏斗高度方式（10cm）进行测试，实验温度为室温，湿度约为5%，实验细粉用量为60g，实验结果如表3所示。
表3粉体流动性评价
由表3可知，在相同条件下粉碎后的晶型I和无定形物相对于晶型II具有更好的粉体流动性，表明晶型I和无定形物形态的5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐更有利于后续混剂和制剂的加工利用，其中晶型I结构的5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐在加工方面表现出最好的效果，后续将进一步对晶型I、晶型II和无定形物的吸湿性和稳定性进一步考察。
（四）DVS分析
如图15所示，晶型I在95%湿度下仅增重1.57%，在80%湿度下增重0.40%，在0%湿度下失重1.02%，表明晶型I基本没有引湿性，表明晶型I在高湿环境中也是一个稳定的固体产物。
与之相比，晶型II在95%高湿环境下吸湿增重2.2%，在80%湿度下增重0.74%，表现为高湿环境下的弱吸湿性；无定形物则表现出了无定形物普遍的吸湿性特点。
（五） 稳定性测定
对晶型I和晶型II进行高温（60 ºC）、高湿（25 ºC/92.5% RH）、光照（25 ºC/4500Lux）和加速（40 ºC/75% RH）条件下的稳定性研究，分别于7天和15天取样，观察外观、XRPD表征和HPLC测试，并与原样的结果进行比对。结果显示，晶型I在高温、高湿、光照以及加速稳定条件下均保持稳定，具体表现为：外观不变，没有发生晶型转变，化学纯度没有显著变化（如表4、图16所示），表明晶型I是一种稳定的固体结晶产物。
晶型II稳定性结果显示晶型II在15天高温和高湿测试条件下外观保持稳定，光照测试7天后外观由白色变黄色、15天后颜色变为浅褐色，表明晶型II在持续光照下较不稳定。
表 4晶型I不同环境影响因素实验结果
（六）盆栽抗菌效果
1. 黄瓜霜霉病菌孢子悬浮液的配制
黄瓜霜霉病菌采自渭南生态农业示范园区自然发病的叶片上，将所采集的病叶用蘸有蒸馏水的毛笔除去叶子病斑背面上的霉层污垢，将叶片置于温度25℃下，相对湿度80%的人工气候箱内黑暗培养16 h，使其产生新鲜的孢子囊；再用毛笔将新鲜孢子囊刷至装有蒸馏水的培养皿中，经两次过滤后配制成孢子悬浮液（浓度为2×105-4×105个/mL），备用。
2. 黄瓜室内种植培养
使用直径5 cm的塑料盆种植黄瓜(西农58号，共计20盆，1株/盆），在温度为 20℃-28℃（昼夜）、相对湿度为（90±5）%、日光灯照为12 h条件下培养至株高1米左右，选取其中长势相当的12株黄瓜苗作为后续实验样本。
3. 叶面预防性施药
分别从12株黄瓜苗每株选取两片所在高度相当（从土壤面计算）、叶宽约5-8 cm的叶片。将实施例5制备得到三种混合粉剂分别装于同规格喷粉瓶中，按照粉剂农药施药方式进行预防性施药：在距离叶面40 cm左右高度进行两次喷粉，每种粉剂分别喷洒三株、6个叶片作为平行实验，空白组仅喷洒硅藻土干粉。对叶片做好相应标记和记录（A组为空白组，B组为含有晶型II粉剂，C组为含有晶型I粉剂，D组为含有无定形物粉剂），按照先前的种植条件继续培养48 h后进行黄瓜霜霉病接种。
4. 黄瓜霜霉病接种和治疗性施药
将配制好的孢子悬浮液灌至喷壶中，从距离所选叶面20 cm左右的高度向叶面喷两次、喷洒完毕后立即套上透明塑料袋并系紧袋扣，如此完成12株黄瓜苗上24个叶片的霜霉病接种。接种后分别在第2 h、6 h和10 h取下透明塑料袋、通过喷雾方式用纯水润湿接种叶面，然后继续套袋处理。在完成接种后24 h再按照预防性施药方式进行治疗性施药（A组喷洒硅藻土干粉，B组喷洒含有晶型II粉剂，C组喷洒含有晶型I粉剂，D组喷洒含有无定形物粉剂），在治疗性施药15天后清洗叶片并观察和记录实验叶面情况，并进行统计分析。
根据病斑面积对病情分级，分级标准为：
0级：叶片无病斑；
1级：病斑面积占整个叶片面积的5％以下；
3级：病斑面积占整个叶片面积的6-10％；
5级：病斑面积占整个叶片面积的11-25％；
7级：病斑面积占整个叶片面积的26-50％；
9级：病斑面积占整个叶片面积的50％以上；
病情指数＝{[∑(各处理的各级病叶数×相应级数值)]/调查总叶片数×9}×100；
防治效果（%）＝[（空白对照病情指数-药剂处理病情指数）/空白对照组病情指数]×100；
四组实验结果如表5所述，部分效果展示如图17所示。
表5 叶面防治效果
根据植株病情指数和防治效果来看，令人意外的是，晶型I、晶型II和无定形物在植物病害防治效果上存在显著差异，其中含有无定形物粉剂的植物病害防治效果最好，其次为含有晶型I的粉剂。表明5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐的不同晶型和无定形物，在药物释放、植物吸收和抑菌能力等方面可能存在差异，5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐的无定形物和晶型I的植物病害防治效果要好于晶型II。
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，应理解，以上所述仅为本发明的具体实施例，并不用于限制本发明的保护范围，凡在本发明的精神和主旨之内所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围。

Claims (18)

1.一种农用抗生素5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐晶型I，其特征在于，所述晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰包括8.66、10.11、11.05和13.3。
2.根据权利要求1所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括13.92和15.56。
3.根据权利要求2所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I使用Cu-Kα辐射，以2θ值±0.2°表示的X射线粉末衍射图谱的特征衍射峰还包括16.47和17.29。
4.根据权利要求1-3任一项所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的粒径D90为 10μm-200μm。
5.根据权利要求4所述的晶型I，其特征在于，所述晶型I的粒径D90为15μm-150μm。
6.一种原药或母药，其特征在于，所述原药或母药含有权利要求1-5任一项所述的晶型I。
7.一种制剂或农药组合物，其特征在于，所述制剂或农药组合物含有权利要求1-5任一项所述的晶型I。
8.根据权利要求7所述的制剂或农药组合物，其特征在于，所述晶型I在所述制剂或农药组合物中的重量百分比至少为0.001%。
9.根据权利要求7或8所述的制剂或农药组合物，其特征在于，所述制剂或农药组合物的剂型选自粉剂、颗粒剂、可分散片剂、缓释剂、可溶胶剂、油剂、乳油、乳胶、可分散液剂、糊剂、浓胶剂、水乳剂、油乳剂、微乳剂、脂膏、悬浮剂、悬乳剂、种子处理乳剂、悬浮种衣剂中的任一种。
10.根据权利要求7或8所述的制剂或农药组合物，其特征在于，所述制剂或农药组合物的剂型选自可湿性粉剂、油分散粉剂、可溶粉剂、种子处理可分散粉剂、种子处理可溶粉剂、大粒剂、细粒剂、微粒剂、微囊粒剂、水分散粒剂、乳粒剂、泡腾粒剂、缓释粒、可溶粒剂、泡腾片剂、可溶片剂、缓释块、缓释管、可溶液剂、水剂、超低容量液剂、种子处理液剂、展膜油剂、超低容量微囊悬浮剂、微囊悬浮剂、油悬浮剂、种子处理悬浮剂或种子处理微囊悬浮剂中的任一种。
11.根据权利要求9所述制剂或农药组合物，其特征在于，所述制剂或农药组合物的剂型为粉剂。
12.根据权利要求10所述制剂或农药组合物，其特征在于，所述制剂或农药组合物的剂型为可湿性粉剂。
13.根据权利要求11所述的制剂或农药组合物，其特征在于，所述粉剂中晶型I的颗粒尺寸D90为5μm-80μm。
14.根据权利要求12所述的制剂或农药组合物，其特征在于，所述可湿性粉剂中晶型I的颗粒尺寸D90为5μm-80μm。
15.权利要求1-5任一项所述的晶型I、权利要求6所述的原药或母药、或权利要求7-14任一项所述的制剂或农药组合物在黄瓜霜霉病防治中的应用。
16.权利要求1-5任一项所述的晶型I权利要求6所述的原药或母药、或权利要求7-14任一项所述的制剂或农药组合物在制备黄瓜霜霉病防治制剂中的应用。
17.5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐无定形物在黄瓜霜霉病防治中的应用。
18.5-氨基-2-甲基-6-（2,3,4,5,6-羟基环己基氧代）吡喃-3-基氨基-α-亚氨醋酸盐酸盐无定形物在制备黄瓜霜霉病防治制剂中的应用。
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