PT86138B

PT86138B - Processo para a activacao transdermica ou topica utilizando um sistema terapeutico transdermico activado pelo utente

Info

Publication number: PT86138B
Application number: PT86138A
Authority: PT
Inventors: Charles D Ebert; Werner Heiber; Robert Andriola; Paul Williams
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1986-11-20
Filing date: 1987-11-16
Publication date: 1993-09-30
Also published as: DK606987D0; DK606987A; IE873120L; FI875098A0; NO874824L; FI875098A; AU614728B2; EP0273004B1; EP0273004A2; NO874824D0; AU8145487A; JPS6485912A; CA1305384C; PT86138A; EP0273004A3; IL84498A0; DE3786998D1; JP2567429B2

Description

presente invento diz respeito a sistemas aperfeiçoados para a administração de medicamentos por via trnsdérmica. Nos sistemas do invento o agente activo apresenta-se sob uma forma que a) não migra para além dos limites do seu reservatório e/ou b) é menos activa , menos tóxica e/ou mais estável do gue a forma de agente ac tivo que seria, noutros casos, administrada por via transdérmica até ao momento do sistema ser activado pelo utente. A activação efectua-se pelo contacto de uma substância activadora com o reservatório de agente activo e/ou com o conteúdo do reservatório de agente activo, substância acti_ vadora essa gue foi fisicamente separada do agente activo e do reservatório de agente activo.

Antecedentes do invento

Desde há alguns anos, os sistemas de administração de medicamentos por via transdérmica têm viri do a tornar-se um meio cada vez mais importante de proceder a essa administração. Estes sistemas têm vantagens gue não são de modo algum alcançáveis usando outros modos de administração tais como o de evitar a passagem através do tracto gastro-intestinal e de uma primeira passagem através do fígado, de uma aplicação próxima do local de a£ tuação e de uma acção ajustada, etc. Epois prolongada gue pode ser facilmente evidente gue estes sistemas vão ganhar no futuro uma importância cada vez maior.

Os sistemas transdérmicos típicos geralmente conhecidos foram divulgados pelas patentes americanas 3.598.122; 3,598.123; 3.742.951; 3.797.494;

3.948.254; 3.996.934; 4.284.444 e 4.597.961.

Estes sistemas pertencem essencialmente a duas categorias: o tipo com reservatório matriz e o tipo com reservatório constituído por uma menbrana for mando saco.

Cada um destes tipos apresenta uma certa espécie de material de suporte, um reservatório para o medicamento e um adesivo. O material de suporte é inerte ao medicamento (ou formulação constituindo o medicamento) e ao adesivo e não permite que qualquer fracção da formulação passe através dele.

Nos sistemas tipo matriz, o reserva tório para o medicamento é constituído por uma matriz na u qual o medicamento se encontra disperso e através da qual se pode deslocar por difusão ou por fluxo microporoso. 0 material que constitui a matriz pode actuar simultaneamente também como um adesivo; caso em que apenas é necessária uma cobertura oclusiva, removível, para completar o sistema. Quando o material que constitui a matriz não é adesivo é tam bém necessário um adesivo adequado para colocar a matriz sobre o material de suporte, bem como sobre a cobertura oclu siva removível. As alternativas ao adesivo para fixar a matriz ao material de suporte e à cobertura oclusiva remo vivei incluem uma colocação por compressão e fusão a quente incluindo a soldadura ultrassónica e por impulsos térmicos .

Nos sistemas do tipo membrana coloca-se sobre a camada de suporte uma memebrana permeável ao medicamento e formando um saco (quer por ajustamento adesivo, por compressão ou por fusão a quente) ou então ligam-se duas membranas uma à outra por acção do calor de modo a formarem uma bolsa que é colocada sobre a camada de

de suporte utilizando um adesivo adequado. E também neces sário adesivo sobre a superfície da bolsa que se encontra numa posição distai relativamente à camada de suporte, para aí se fixar uma cobertura oclusiva removível.

Em cada um destes sistemas o medicai mento nele contido é, em todos os momentos importantes , ca paz de atravessar todos os componentes do sistema que se encontram interpostos entre o medicamento e a cobertura oclusiva removível ou a pele do paciente.

Embora estes sistemas conhecidos S£ jam bastante úteis, a sua utilização reveste-se também de graves inconvenientes e limitações. Um dos inconvenientes mais importantes dos sistemas transdérmicos conhecidos está intimamente relacionado com as propriedades gue tornam a via de administração efectivamente possível e a sua capa cidade de permear uma pele intacta. Pelo facto do agente activo poder ( ou da formulação gue o contém permitir) pe£ mear uma pele intacta, é necessário um cuidado extremo no processo da sua manufactura. Este problema é ainda mais preocupante quando o agente activo contém vapor a alta pressão, do que resulta esse mesmo vapor assentar sobre as roupas, a pele nua ou outra qualquer zona.

Um outro problema inerente aos sistemas transdérmicos conhecidos é o de , frequentemente, a forma de medicamento que vai penetrar na pele não ser adequadamente estável; por esse motivo a vida do sistema durante o armazenamento seria demasiado curta para ser comercialmente praticável. Um terceiro problema com que deparam os sistemas transdérmicos conhecidos é o problema do derrame do medicamento, sobretudo através do adesivo.

medicamento é capaz de migrar através ou em redor do ade

sivo. Desde que possa, ele redistribuir-se à do reservatório para o adesivo e se os adesivos (e as membranas permeáveis) apresentarem bordos que não se encontram rodeados por uma cobertura oclusiva verídica verificar-se-á uma perda de medicamento.

Além disso o sistemas transdermicos das técnicas anteriores limitam-se a regular a administração do medicamento através de meios escassos e muito limitados, nomeadamente por variação da concentração do medicamento, do material da membrana ou da matriz e da sua espessua e por utilização de estimuladores do fluxo. No entanto numa vez escolhidos os parâmetros, verifica-se apenas uma única taxa de libertação por sistema. Além disso, o adesivo existente entre o reservatório e a cobertura oclusiva removível absorbe uma porção de medicamento. Neste caso observa-se um efeito inicial de eclusão. Aquantidade de medicamento ibernado e inicialmente administrada é mais elevada, diminuindo depois para um nivel de libertação total e regular.

que surge com os di£ incerteza na subsde

Um outro problema positivos transdermicos conhecidos é a tituição do dispositivo. 0 doseamento mento, aplicado por praticamente qualquer ção baseia-se em larga medida, no cálculo aproximada bulatórios em particular,no que respeita e à medicamentação prolongada qualquer medicavia de administra e/ou estimativa aos doentes amobjectivos

Por esse motivo, constitui, um dos do presente invento o de apresentar um siste ma transdermico que supere estes e outros efeitos.

-7Constitui um objectivo do presente invento fornecer um sistema transdermico que possa ser manufacturado com amior segurança e com uma gama mais vasta de agentes activos do que aquilo que era possível anteriormente.

Constitui um outro objectivo do presen te invento fornecer um sistema transdermico que minimize os riscos que corre o utente durante a sua aplicação sobre a pele.

Ê ainda um objectivo adicional do invento fornecer um sistema transdermico que possa e possua uma maior estabilidade se durante o armazenamento que os sistemas conhecidos.

Um outro objectivo do presente invento é o de fornecer uma alteração no dispositivo que seja perceptivel para o utente indicando que o sistema já não contém uma quantidade de medicamento adequada.

Finalmente constitui um objectivo do presente invento fornecer à pele medicamentos tópicos em conformidade com os objectivos precedentes.

Resumo do Invento

Estes e outros objectivos podem ser alcançados pelo presente invento que diz respeito a um sistema transdermico contendo pelo menos dois reservatórios distintos.

O sistema de administração do medicamento consiste numa camada de suporte oclusiva num reservatório de agente activador numa membrana ou zona de ligação rosupivel reservatório de formando o bordo ou parede do referido gue seja impermeável ao activador e terapêutico; e numa camada sendo a membrana ou zona de ligação agente activador referido agente protectora removivel, rompivel rasgados pela acção do utente do sitema ou por outra imediatamente antes ou após cação qualquer pessoa, do referido sistema à pele dos pacientes, de a substância activadora possa actuar sobre o a aplif orma a gua conteúdo do reservatório de substância terapêutica sobre a barreira existente entre o reservatório de tância próprio e ou subsatravés do gue mentar terapêutica e a camada removivel ou a pele, o referido sistema é activado para iniciar ou aua taxa de fornecimento do agente terapêutico.

Breve Descrição dos Desenhos

A figura 1 é uma vista do topo de um modelo de realização do invento podendo obervar-se os respectivos reservatórios lado a lado.

As Figuras 2 e 3 são vistas em secção transversal da Figura 1 ao longo da linha 2-2.

As Figuras 3 e 5 são vistas em secção transverdal de outros modelos de realização do invento apre sentando os reservatórios sobrepostos em lugar de se encontrarem um ao lado do outro.

As Figuras 6 e 7 são vistas em secção transversal de outros modelos de realização com mais do que os dois reservatórios mostrados nas outras Figuras.

A Figura 8 é uma secção transversal de um modelo de realização de um sistema de activação com membrana de acordo com o invento.

Descrição Pormenorizada dos Desenhos

As Figuras 1 e 2 representam um primeiro modelo de realização do invento. Tal como se pode observar-se a última camada (8) da base é uma camada protectora removível que é retirada do peuso transdermico (1) pelo utente ou por outra qualquer pessoa imediatamente antes da ao aplicação da parte restante do penso sobre a pe le do paciente. A parte rest componentes (2-7) e (9) é apl um todo com a primeira camada a pele.

nte do penso compreendendo os cada sobre o paciente como adesiva (7) em contacto com

A camada adesiva (7) está também em contacto com a membrana (6) que controla a taxa de libertação do medicamento. A membrana impermeável de suporte (5) é selada por acção do calor à mambrana (6) controladora da taxa de libertação do medicamento e as membranas (5) e (6) em conjunto definem, entre elas, duas zonas-reservató rio (2 e 3). As duas zonas reservatório estão separadas pela zona de ligação (4) que é solúvel à pressão.

Uma das zonas-reservatório (2 e 3) contém uma substância activadora enquanto a outra contém uma forma de agente terapêutico ou de um seu percursor.

A primeira pastilha (9') é uma porção da camada protectora (8) que não se encontra revestida de adesivo e que sobressai do resto do penso (1) de modo a fa_ cilitar a remoção da camada protectora (8). A segunda pa£ tilha (a) também não está revestida de adesivo e é usada para retirar o panso da pele do paciente.

Este modelo de realização prepara-se tipicamente do modo a seguir indicado:

Usa-se como camada removível (8) um poliester silanizado (uma película Mylar sobre a qual se polimerizou uma camada de silicone) ouqualquer outro material adequado tratado com um agente de libertação com uma espessura de aproximadamente 75 microns. Sobre ela coloca-se um adesivo de contacto a camada (7), que será tipicamente constituída por uma solução de poliisobutileno.

O conjunto é ainda laminado de modo a formar uma membrana de controlo (6) que caso se deseja, terá uma espessura de cerca de 100 micxrons. O acetato de etileno-vinilo é muito adequado para formar esta membrana. Em seguida, o conteúdo dos reservatórios (2 e 3) são distribuídos de uma forma adequada sobre a membrana controladora da taxa de distribuiçpão colocando-se uma camada de suporte adequada (cerca de 80 microns) que apresenta numa das faces um revestimento selado por acção do calor o conteúdo dos reservatórios, estando a facxe revestida virada para primeiro o conteúdo e sendo o dispositivo selado pela acção do calor (zoa 11) em redor do perímetro e entre os dois reservatórios (zona selada a quente 4).

As dimensões da zona selada a quente (4) /”de preferência uma largura de cerca de 0,5 a cerca de 2,0 mm e, melhor ainda de cerca de 0,5 a cerca de 1,0 mm7 e das zonas (s) em redor do perímetro do penso são tais que a zona (4) rebentará selectivamente em consequência da força aplicada pelo utente uma força de cerca de 10 libras a cerca de 50 libras. A força mínima para fazer rebentar a zona rasgavel pode chegar a cerca de 20 libras, de preferência 17, vantajosamente 14 e idealmente 10 libras de força aplicada. Ao longo de toda esta memória descritiva e reivindicações o termo força aplicada, salvo se caracterizado de forma diversa, significa a força total que é, em última análise transferida para as porções rasgáveis do sistema.

Do ponto de vista prático a zona selei da a quente rasgável (4) deve ser capaz de rebentar sob a acção de uma força que será geralmente aplicada pelos que usam ou aplicam o sistema. De preferência a força aplicada máxima necessária para rebentar a zona rompivel será de cerca de 40 libras, vantajosamente de 30 libras e idealmente de 20 libras. A única verdadeira limitação destes dentro destas fronteiras é a de que as zonas e as mambrtanas não rompiveis sejam capazes de manter a integridade sob as forças aplicadas. Assim essas zonas e membranas não rompiveis devem sezr constituídas por materiais e terem as dimensões suficientes para permanecerem intactos sob as forças aplicadas ao sistema. De preferência as porções não-rasgáveis do sistema serão de dimensões e materiais tais que possam resistir a uma força de pelo menos 1,5 vantajosamente de pelo menos 2,0 e idealmente 2,5 vezes a referida para romper a membrana rasgável.

Na Figura 3, a camada (7) está também e , caso exista monolítica tiver em contacto com a membrana permeável (6¹) a membrana impermevel (6). Se a matriz adesivo como sua componente, não será necessário qualquer adesico adicional. Caso contrário, bastará uma fina camada de adesivo nas superfivies calada monolítica ao te revestimento caso na ra suas figuras, da camada (7) mas tal adequadas para fazer aderir a resto do sistema (e ao paciente). Esexista não é mostrado separadamente considerado como constituído a bordado porte impermeável (5) e à membrana impermeável (6), em conjunto entre elas duas

As duas zonas-reservatórias encontram-se separadas pela sensível como se pode observar. A camada de su é selada à membrana permeável defenindo as membranas zonas-reservatórias (2 e (6 ¹ (5

3) à pressão.

A zona-reservatório (2) contém uma bstância acivadora, agente monolítica (7) a ser ,6,6') (4) suenquanto a zona (3) se encontra vazia, activado é distribuído na camada moção e quer por toda a zona, a zona (3).

quer apenas na reAlternativamente as membranas gião que cobre (6) e (6¹) podem ser do mesmo material logo que este seja impermeável a duas substâncias, substâncias essas que, quan do misturadas originam uma substância acivadora capaz de pa. ra permear a membrana (6-6'). Neste caso um dos percussores da substância activadora está contida na zona (2) e o outro na zona (3).

A primeira pastilha (9') é uma porção da camada protectora (8) que não está revestida com adesivo e sobressai do resto do penso (1) de modo a facilitar a remoção da camada protectora (8) A segunda pastilha (a) também não está revestida com adesivo e é usada para remover o penso da pele do paciente. É irrelevante qual a porção situada em redor do perímetro do penso, tal

como se pode ver na Figura 1 tem as pastilhas (9 e 9'). A orelha (9) pode ser uma extenção quer da membrana (6) quer da (6').

gura pode figuração circular

Tal como se pode ver do topo (ver Fi1) o perímetro total do penso (excluindo a orelha) ter a configuração que se desejar. No entanto a conque é mostrada na Figura 1 é preferível.

Este modelo de realização é preparado tipicamente tal como se segue

Usa-se como camada removival (8) um poliester silanizado quado tratado com um sura de (ou um agente aproximadamente 75 microns. contendo o medicamento qualquer outro de libertação) Sobre material adesivo de contacto e que poliisobutileno.

com uma espesa camada (7) também monolítica que contém o adeé tipicamente uma solução contendo

O conjunto é adicionalmente laminado de modo a formar as membranas (6-6') caso se deseje, com uma espessura de cerca de 100 microns. O acetato de etileno-vinilo é um material bastante adequado para esta membrana mas também são usados outros referidos na técnica anterior. Em seguida o conteúdo do reservatório (2) (e, 3 se existir) é aplicado de forma adequada sobre as membranas (6-6'), coloca-se sobre o conteúdo do reservatório uma camada de suporte adequada com cerca de 80 microns apresentando uma das faces um revestimento selado por acção do calor, cujo lado revestido se encontra voltado para o conteúdo e sela-se o dispositivo por acção do calor em redor do perímetro (zona 11) e entre os dois reservatórios (zona selada a quente 4).

-14As dimensões desta zona selada a queja te (4) e as sua propiedades são analogas às do modelo de realização da Fig. 2.

A Figura 4 mostra um segundo modelo de realização (não são mostrados a zona 11 e as orelhas 9 e 9') em que as zonas-reservatório (2 e 3) se encontram situadas uma por cima da outra e separadas por meio de uma membrana (10) não permeável sensivel à pressão. A membrana (10) não permeável, sensivel à pressão apresentada neste modelo de realizaação é preparada por laminação de uma folha perfurada de material para membrana (10) de modo a formar uma folha continua de material para membra na (10 ' ) .

Mas pode também ser constituida por uma única camada de material continuo que se apresenta inalterado ou, se assim de se desejar, cortado em profun didade. As limitações referidas no parágrafo anterior relativamente à força aplicada são aplicáveis também aqui substituindo a zona selada a quente e rompivel (4) aí descrita pela membrqna sensivel à pressão (10). O material continuo (10') terá vantagem cerca de 10 a cerca de 50 microns, e o material perfurado (10) terá independentemente uma espessura de cerca de 10' a cerca de

100 microns. Mais terá adequadamente e idealmente 25 especificamente o material continuo (10' )

50, de preferência 41, vantajosamente microns de espessura, enquanto o mate rial perfurado (10) terá adequadamente 100 , de preferência cerca de 83 , vantajosamente 66 e idealmente microns de espessura. Alternativamente uma folha continua de material pode ser cortada em profundidade até um grau adequado.

Estas dimensões são válidas quando os materiais laminados que formam a membrana são constituídos por copolímeros de acetato de vinilo/etileno. A utilização de diversos materiais laminados com diferentes resistências pode conduzir a dimensões relativas da espessura dos materiais contínuos e perfurados ligeiramente diferentes. Contudo, deve ter-se em mente, que qualquer grau de reforço selectivo de apenas determinadas porções da membrana rompível auxiliam o funcionamento do sistema.

laminado atrás referido é colocado sobre o conteúdo do reservatório (2) com a superfície enfraquecida do laminado situada, de preferência, face ao reservatório (2), aplica-se o conteúdo do reservatório (3) e a camada de suporte (5) e sela-se todo o conjunto.

Conhecem-se materiais e dimensões al ternativos para as camadas (5-9) nos modelos da técnica anterior para aplicação transdérmica como se pode verificar através das patentes americanas atrás mencionadas. A camada (10) pode ser seleccionada entre qualquer material para membrana adequado que consiga manter separados os conteúdos do reservatório (2) e do reservatório (3). A camada (10) é preferivelmente uma poliolefina (por exemplo, acetato de et£ leno/vinilo ou polietileno).

Os modelos de realização alternativos incluem aqueles em que a membrana de controlo da taxa de libertação do medicamento (6) é, sejável, e, por isso, eliminada, servatório (3) é um sólido ou uma ou desnecessária, ou indeNestas situàções, ou o re matriz contendo o agente terapêutico.

Num outro modelo de realização o reservatório (3) pode ser disperso através de um adesivo. Num dispositi vo deste tipo a membrana (6) é eliminada e o reservatório (3) e o adesivo (7) constituem uma camada única.

De qualquer modo, quando existe a membrana (10) rior a cerca de espessura da membrana rompível

20% a 80%, de preferência cerca de não e supe20% e cerca de 50% de qualquer outra membrana do sistema feita do mesmo material.

A Figura 5 mostra um outro modelo de realização (oselo 11 e as patilhas 9 e 9' não estão representados) em que as zonas-reservatório (2 e 3) se encontram uma por cima da outra e separadas pela membrana (10) não permeável, sensível à pressão. A membrana (10) não permeável, sensível à pressão representada neste modelo de realização é uma camada única de material contínuo; no entanto ele pode ser cortado em profundidade ou ser um laminado de uma folha contínua ou de uma folha perfurada, de material para membrana. As limitações referidas no parágrafo precedente relativamente à força aplicada são aplicáveis também neste caso, sendo o selo rompível (4) aí descrito substitui, do pela membrana (10) sensível à pressão.

Vantajosamente e no que se refere ao laminado, a espessura do material contínuo é de cerca de 10 a cerca de 50 microns. Mais especificamente, o material contínuo tem adequadamente uma espessura de 50, de preferêri cia 41, vantajosamente de 33 e idealmente de 25 microns. Além disso, a folha contínua de material pode ser cortada em profundidade até a um grau adequado. Estas indicações são válidas quando os materiais para membrana laminados são copolímeros de acetato de etileno/vinilo.

Quando usado, o laminado atrás referido é colocado sobre o conteúdo do reservatório (3), (caso exista), ficando a superfície enfraquecida do laminado, de preferência, virada para o reservatório(3); aplicam-se

o conteúdo do reservatório (2) e a camada de suporte (5) e sela-se todo o conjunto. Neste sistema a zona-reservatório (3) está vazia e o reservatório (2) contém uma substância activadora ou o reservatório (2) e (3) contém substâncias que, quando misturadas, dão origem a uma substância activadora. Num modelo de realização deste tipo contendo substân cias em ambas as zonas (2) e (3) a membrana (10) tem de ser impermeável e ambas, enquanto a membrana (6) deverá ser impercursor do agente activo, membrana (6) não precisa permeável à substância contida no reservatório capaz de activar o for este o caso, vel.

de

(3)	se	for
mas	se	não
ser	impermeá

Em qualquer modelo de realização em que o reservatório (2) contém um agente de activação (não um percursor) e a membrana (10) é um laminado de uma folha contínua de membrana impermeável e uma folha perfurada de uma membrana, o reservatório (3) (excluindo o espaço de per. furação), o conteúdo do reservatório (3¹) e a membrana (6) podem ser eliminados. Por outras palavras, o lado perfurado da camada laminada (10) está em contacto directo com a camada (7) de matriz sólida monolítica.

Como é evidente para qualquer técnico da especialidade, os outros modelos de realização incluem características dos modelos de realização anteriores. Uma destas variações é o modelo representado nas Figuras 6 e 7. Estas diferem das Figuras 3,4 e 5 na medida em que os reser vatórios (2 e 3) foram divididos em dois compartimentos cada um (2', 2, 3', 3) por meio de membranas não rompíveis e impermeáveis (ou zonas de ligação a quente não rompíveis) (12) e por a membrana (10) ser mostrada numa forma laminada com camadas (10' e 10). A membrana (ou zona de ligação a quente) (12) apresenta as mesmas características de não capacidade de ser rompida como as que foram referidas atrás ι

para outras membranas e zonas não rompíveis do sistema. Es. tes sistemas podem ser utilizados para administrar mais do que um agente terapêutico num momento em que estes agentes possam ser quer quimicamente incompatíveis, quer necessitar de substâncias activadoras imcompatíveis, não entrar em con tacto com a substância activadora dos outros agentes terapêuticos ou requerer diferentes estimuladores de fluxo. Ou tras variações de realização e aplicações dos sistemas mais complexos tornar-se-ão evidentes para os técnicos da especialidade. E evidente, tal como atrás se referiu, que sempre que se desejar, se podem eliminar zonas de reservatórios vazios (tais como 3' e 3 na Figura 7) em circunstâncias apropriadas (excluindo o espaço de perfuração) e a membrana (6).

Uma outra variação dos modelos de realização atrás descritos é a inclusão de um indicador de duração evidente para o utente que alerte os pacientes ou os que administram os pensos aos pacientes que o dispositivo transdérmico se encontra esgotado, ou está próximo do esgotamento, ou então está diminuído ao ponto das características de administração desejadas já não se verificarem. Este dispositivo indicador da duração pode ser indicador não permeável que muda de cor ao longo do tempo uma vez ini ciada a activação do sistema, um ingrediente colorido não permeável que tenha sido encapsulado com o material de enca psulação que se degrada ao longo do tempo uma vez iniciada a activação, ou mais vantajosamente, um indicador que mude de cor, mudança de cor essa que resulta do esgotamento do próprio agente activo.

De um modo geral, o utente rompe a barreira (zona de ligação a quente (4) ou membrana (10)) imediatamente antes ou de preferência após ter colocado o penso sobre a pele. Isso permite então que o conteúdo dos

reservatórios (2 e 3) entrem em contacto o que faz activar ! o sistema. Geralmente o agente terapêutico encontra-se numa forma não activa gue tem de ser alterada para gue se verifique a desejada administração transdérmica e a substância activadora transforme o agente terapêutico não activo num agente activo.

No entanto, não é relevante gue o agente terapêutico se altere. E apenas necessário que até a barreira entre os reservatórios seja quebrada o conjunto do sistema se encontre no estado inactivo. Como tal, os sist£ mas em que a substância activadora altera as características de permeabilidade das camadas entre o reservatório (2) e a pele de forma a gue o agente terapêutico inalterado pos_ sa migrar para e através da pele, fazem também parte do âmbito do invento.

t

I

Tal como atrás foi referido, a caracte i rística importante do invento é a de que até a substância activadora ser posta em contacto com a forma inactiva do agente terapêutico e/ou a barreira entre o agente terapêutico e a camada oclusiva removível ou pele, o sistema encontra-se essencialmente inactivo. Uma vez que se verifique este contacto, o sistema é activado e o fluxo do medicamento do reservatório para a pele inicia-se.

Quando se usa uma zona de ligação a quente entre os reservatórios, a zona de ligação a quente (4) deve ser significativamente mais fina do que as zonas de ligação periféricas para que a zona (4) rompa preferencialmente guando submetida a uma força. A fim de assegurar que a zona de ligação a quente (4) não rompa inadvertidamen te quando manipulada normalmente, ela deverá ter a espessura necessária para resistir a uma força aplicada de, no máximo,

cerca de 5 a cerca de 15 libras, de preferência, cerca de libras a cerca de 15 libras, e idealmente uma força apli^ cada de 10 libras. Vantajosamente, a zona de ligação (4) romperá quando sujeita de de to a uma aplicação de forças cerca de 5 a cerca de 20, de preferência de 10 15 e idealmente superior a cerca de 10 libras.

e caso se deseje, a zona de ligação (4) deverá superiores a cerca

No entan /

a forças ainda maiores tal resistir como atrás se referiu.

Quando se usa uma barreira constituída por uma membrana constituída pelo outras membranas tal como a membrana (10) ela poderá ser mesmo ou por materiais diferentes dos das do sistema. Se a membrana (10) for do me mo material das outras membranas, a zona não reforçada dev rá significativamente ser mais fina do que as outras membr nas para assegurar o rompimento selectivo de barreira constí tuida pela membrana (10).

da barreira constituída a porção reCaso se deseje, pela membrana (10) pode ser se encontre presente. Se membrana diferente destinaforçada omitida, mas há vantagem em que se seleccionar um material para do à porção reforçada da barreira constituída pela membrana (10) ele poderá ter qualquer espessura apropriada que o faça rebentar preferencialmente em relação às outras membranas e zonas de ligação quando sujeito a forças aplicadas dentro de uma gama de 10 Como foi afirmado reira constituída a 50 libras, tal como atrás se referiu, relativamente à zona de ligação (4) a bair pela membrana (10), quer seja ou não resuficientemente resistente para não forçada, deve ser per não intencionalmente quando manipulada de uma maneira normal .

rom-21Existe uma grande variedade de formas inactivas ou percursoras de agente terapêutico e de substân cias activadoras correspondentes para o presente invento. Entre elas contam-se a do agente terapêutico ser um pó, um cristal, se encontrar numa forma ionizada, estando ligado a uma resina de permuta iónica ou acoplado de forma covalente através de ligações lábeis a uma fracção imobilizadora, sen do inserido numa matriz polimérica, encapsulado com um material apropriado ou encontrando-se sob a forma de um percursor ou de um pró-medicamento.

No âmbito do invento contam-se muitas outras formas que se tornarão evidentes para os técnicos da especialidade. De preferência, esta forma inactiva do agen te terapêutico não será capaz de atravessar a pele e/ou pelo menos uma barreira do sistema entre o agente terapêutico e a pele (ou a camada protectora removível (8)). Isto pode ser exemplificado através da aplicação de um medicamen to ácido em que as espécies ionizadas penetram ligeiramente mas em que o ácido livre passa através da barreira apropri£ da num grau muito mais elevado e penetra livremente na pele. Depois da aplicação, mas antes da activação, apenas será administrada uma dose muito reduzida.. Depois da activação a dose muito mais elevada que se pretende será recebida pelo paciente.

As substâncias activadoras compreendem quaisquer substâncias apropriadas que transformem o agente terapêutico de modo a que ele possa fornecer a dose desejada, à taxa desejada, ao paciente. Entre elas contamse os solventes tais como a água, o álcool, etc.; os reguladores de pH tais como os tampões; os ácidos ou bases que libertam os agentes terapêuticos ácidos ou básicos correspondentes actuando sobre a pele como ácidos ou bases livres;

as as soluções de sais que provocam a eluição do medicamento; enzimas ou catalisadores para clivar a ligações lábeis;

aumento do volume que abrem os poros da micro as espécies reactivas apropriadas para darem os agentes de encapsulação; origem ao medicamento a partir do pró-medicamento etc.

Uma ou em não necessário alterar a percujr alternativa do invento forma do agente terapêutico é o exige um estimulador de fluxo

Até é mantido num segundo a barreira de separação pode então auxiliar a que caso de um medicamento que que permita a sua penetração através da pele intacta. à activação, o estimulador de fluxo reservatório. Depois da activação, é quebrada e o estimulador de fluxo administração do medicamento.

Noutros modelos de realização a bar reira entre o medicamento e a pele ( ou a camada protectora removível 8) é alterada, em lugar do agente terapêutico, para se efectuar a activação. Este sistema é exemplificado pela Figura 8. Nesta Figura a membrana permeável (6) poderá ser um xerogel ou um gel medicamento ou á formulação hidratado.

num invólucro impermeável à

O compartimento pão iónico que não seja permeável ao contendo o medicamento até ser

B poderia conter água ou um tarn e A ’ .

água da menbrana A das das

Conforme as características membradese jaa activação pode efectuar-se pelo rompimento selectivo paredes laterais do compartimento B (paredes A¹ hidratação do xerogel ou o aumento da hidratação da na de gel brana (6) permitirão a passagem do medicamento no reservató rio (2) .

liacrílico de ligação cruzada e um agente activador básico.

iónico (6)

Uma vez hidratados, os poros da memUm exemplo típico é uma membrana (6) de ácido po-23-

Quando as paredes A' se rompem, poros do ácido poilacrílico abrem sob a acção do tivador de forma a que o medicamento do possa migrar através do sistema.

os

Nos sistemas que vai ser monolíticos agente activador pode, em lugar de critos o camento da camada monolítica ou solubilizar caracteristicas nela encontrado, alterar as da monolítica. Por exemplo prio não seja afectado pelo bilizado dentro da camada monolítica devido à dimensão dos agente acadministra atrás desalterar o medio medicamento da própria cama que por si próagente activador pode ser imoum medicamento poros. Enquanto a dimensão dos poros for reduzida, o medicamento não pode migrar, mas se assim não for, a migração e a penetração na pele tornam-se possíveis. Depois do contac to da substância activadora com a matriz de camada monolíti ça , a matriz incha, expandindo os poros e permite que dicamento migre.

o meEnquanto virtualmente qualquer medi_ camento pode ser administrado por via transdérmica (ver, por exemplo, as patentes americanas 3.598.122, 3.598.123, 3.742. 951, 3.797.494, 3.948.934, 4.284.444, e 4.597.961, etc) com o presente sistema é especialmente vantajoso usar este invento para administrar medicamentos seleccionados entre os seguintes: agentes antituberculosos, tais como isoniazida e rifampina; analgésicos tais como fentanil; relaxantes musculares, tais como baclofen; agonistas receptores Cb~ -adrenérgicos e anti-asmáticos, tais como teofilina, formoterol e terbutalina; esteroides tais como estradiol , progesterona, metiltestosterona e desoxicorticosterona; anti-colinérgicos, tais como scopolamina e metscopolamina; vasodilatadores, tais como nitroglicerina, anti-hipertensores tais como metoprolol; anti-histaminas, tais como triproli

-24dina, tripelenamina e difen-hidramina; agentes colinérgicos tais como arecolina; estimulantes CNS , tais como metilfeni dato e niketimida; inibidores de enzimas convertendo a angiotensina, tais como 3-/~(5-amino-l-carboxi)pentil-amino7-1-carboximetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepina-2-ona; nicotina; fisostigmina e naloxona. A única limitação no uso deste sistema de medicamento para uso transdérmico e que o medicamento se apresente pelo menos sob uma forma que pre. meie a pele e quais quer barreira do sistema existentes entre o reservatório de medicamento e a pele. Se estiver sen do administrado um medicamento tópico a única restrição é que exista pelo menos uma forma de medicamento que possa migrar através das barreiras do sistema entre o reservatório do medicamento e a pele.

Uma classe preferida de medicamentos para serem usados no sistema do invento inclui: fentanil , sufentanil, terbutalina, formoterol, teofilina, estradiol, progesterona, scopolamina, nitroglicerina, triprolidina, di_ fen-hidramina, arecolina, nicotina e 3-/“(5-amino-l-carboxi) pentil-amino7-l-carboximetil-2,3,4,5-tetra-hidro-lH-l-benzazepina-2-ona. Um grupo de medicamentos ainda mais frequen temente preferidos para usar no presente invento inclui: arecolina, nicotina, progesterona, triprolidina, difen-hidrai mina, formoterol, scopolamina, nitroglicerina e estradiol. Os medicamentos sobretudo preferidos para serem administradso através do presente invento são seleccionados entre: arecolina, nicotina, scopolamina, nitroglicerina e estradiol.

invento será melhor compreendido através dos exemplos que se seguem que o não limitam, apenas servem para esclarecê-lo.

Exemplo 1: Sistema de membrana

Este exemplo baseia-se nas Figuras e 2. O sistema transdérmico descrito tem uma superfície libertadora do medicamento activo de 10 cm e é manufacturada de acordo com o invento tal como a seguir se indica: um adesivo de contacto à base de poliisobutileno, dissolvido em hexano é colocado sobre uma película de poliéster silanizado com uma espessura de 75 microns. Depois de se secar o adesivo, o lado adesivo do conjunto é laminado de modo a formar uma membrana de copolímero de acetato de etileno-vinilo (EVA) com uma espessura de 100 microns. Os conteúdos do reservatório (2) contendo o medicamento e do reservatório (3) contendo o activador básico são administrados simultaneamente, lado a lado, sobre o lado do copolímero (EVA) do laminado descrito, no centro dos reservatórios (2) e (3). O reservatório (2) contém 183,6 mg de ungento de hidrobrometo de Arecolina constituído por 58,5% de HBr de Arecolina, 1,7% de CARBOPOL 934P (como agente de gelificação) e 39,8% de água. (183,6 mg deste ungento contém 107,4 mg ou 0,455 mmoles de HBr de Arecolina). O reservatório (3) contém 121,3 mg de um ungento de carbonato de potás_ sio constituído por 51,88% de carbonato de potássio, 1,57% de CARBOPOL 934 (como agente de gelificação) e 46,58% de água. (121,3 mg deste ungento contém 62,39 mg ou 0,455 mmoles de carbonato de potássio).

Coloca-se uma película de suporte (5) com uma espessura de 80 microns constituída por poliéster com um revestimento de EVA e que é selada por acção do calor, sobre as porções distribuídas dos ungentos dos reserva tórios (2) e (3) selados por acção do calor em redor do perímetro e pelo meio, separando os reservatórios (2) e (3).

A zona periférica é constituída por uma ligação não destrutível enquanto que a zona de ligação a quente (4) é constituída por uma zona sensível à pressão e que rebenta a 10 psi.

O sistema é activado pelo utente fazendo romper a zona de ligação (4) e misturando os conteúdos dos reservatórios (2) e (3). O medicamento em forma de sal gue se encontrava numa forma incapaz de permear a membrana é assim convertido pelo activador básico numa forma capaz de atravessar a membrana, isto é, a base livre. O dispositivo tem uma superfície de libertação do medicamento activo de 10 cm e administra 22,5 mg de base livre no espaço de 24 horas in vitro.

Exemplo 2: Matriz sólida

Sistema de administração de um medicamento por via transdérmica, de acordo com o invento, tal como é descrito na Figura 4 e que é preparado como se segue:

Prepara-se um reservatório de medica_ mento (3) de matriz sólida por extrusão de um copolímero de acetato de etileno-vinilo (EVA) misturado com hidrobrometo de Acrecolina sob a forma de uma película com uma esp£ ssura de cerca de 200 microns, formando assim uma matriz monolítica porosa contendo de 50 a 60% do medicamento em pe so. Os discos medicamento/polimero correspondendo às zonas de superfície do sistema desejadas são então formados a pa£ tir da película extrudida. A membrana sensível à pressão (10 na Figura 3) é preparada por laminação de uma película EVA previamente perfurada (com espessura de cerca de 50 microns) com uma película EVA contínua (com uma espessura de

cerca de 10 microns) de modo a obter-se um laminado de membrana reticular (espessura 60 microns) constituído por uma película estruturalmente reforçada com zonas não reforçadas que correspondem ao grau de perfuração da película laminada.

uma pressão mecânica em cima

Aplicando-se zona de perfuração não reforçada romUma técnica alternativa para preparar numa membrana consiste em cortar em da membrana, a pe selectivamente. uma zona de ligação profundidade uma membrana EVA (com uma espessura de cerca de 70 microns) a fim de se obter pontos estruturalmente enfraquecidos com uma espessura de cerca interior de 60 microns no da película.

película romper-se-ão selectivamente. fivie da membrana (10) ungento (2 na Figura 4) quido entre membrana pressão sobre a em profundidade

Quando se aplica uma as regiões controladas de corte

Distribui-se sobre a supersensível à pressão um activador do criando-se uma zona cheia de lisensivel à pressão e uma película Coloca-se então um disco de a

de suporte (5 na Figura 4).

medicamento de material e matriz sólida/polimero (3 na Figura 4) sobre a superfície da membrana constituído por um laminado de membrana controladora da taxa de libertação/ /adesivo pivel pelo exterior entre a membrana controladora de libertação à pressão (10 ma é activado de suporte (5) pressão (2).

(6 e 7 respectivqmente) criando-se uma zona romda taxa (6 na Figura na Figura 4) aplicando-se rompendo-se membrana sensível

O siste suporte.

o topo da camada pressão sobre assim a membrana sensivel à

O activador do ungento é então atrai, do para a matriz do medicamento sólido/polimero (3) por tensão capilar e pressão osmótica, convertendo assim o HBr de Arecolina impermeável em base livre de Arecolina permeável. Os materiais, as formas de medicamentos os activadores e as membranas de controlo de taxa de libertação do medicamento descritos no Exemplo anterior são aplicáveis a este esquema de isto e de sistema de matriz sólida.

il Exemplo 3

Este sistema baseia-se nas Figuras 1 e 2. O sistema transdermico descrito tem uma superfície de libertação de medicamento activo de 10 cm² e é manufactu rado de acordo com o invento como se segue:

Funde-se a quente uma adesivo à base de silicone sobre uma película com uma microns constituída por poliester tratado o lado do adesivo é laminado espessura de 75 com fluorocarbono de modo a formar uma membrana de 75 microns constituída to de etileno-vinilo (EVA).

por um copolimero de acetaO conteúdo do reservatório contendo o medicamento o reservatório (3) contendo o activador básico são distribuídos simultaneamente lado a lado, sobre a face de copolimero reservatórios (2) e no centro do

EVA do laminado descrito contem por 44

157,7

9% de mg de um ungento de

Nicotina 2HC1, 3,8% agente

Nicotina 2HC1 , constotuido de Carbopol 934P (como de gelificação) e 48,7% de água (157,7 mg deste ungento contêm 70,8 mg ou 0,301 mmoles de Nicotina 2HC1).

ιι II ii

O reservatório (3) contém 226 mg de um ungento de hidróxido de sódio constituído por 14,2% de hidróxido de sódio 2,7% de Carbopol 934P (como agente de gelificação) e 83,1% de água (226 mg deste ungento contem 31,1 mg de 0,802 mmoles de hidróxido de sódio).

Sobre as porções distribuídas dos ungentos do reservatórios (2) e (3) coloca-se uma pelicula de suporte (5) de poliester com uma espessura de 80 microns provida de um revestimento EVA que pode ser selado por acção do calor e que é selado perifericamente e pelo meio separando os reservatórios (2) e (3). O perímetro é constituído por uma ligação não destrutível enquanto que a zona de ligação a quente (4) é constituída por uma zona sensicel à pressão e que rebenta a 10 psi.

O sistema é activado pelo utente, rompendo o selo (4) e misturando o conteúdo dos reservatórios (2) e (3). O medicamento em forma de sal incapaz de permear a membrana é assim convertido pelo activador básico numa forma capaz de atravessar a em membrana isto é a base livre. O dispositivo tem uma superfície de libertação de 10 cm² e administrada 16,5 mg de base livre no espaço de 24 horas in vitro.

Exemplo 4

Um sistema de administração de medicamento por via transdermica essencialmente tal como é mostrado na Figura 5 (a membrana (6) e o reservátorio (3) são eliminados) que é preparado como se segue:

reservatório de medicamento de matriz sólida monolítica, é preparado por extenção de acetatode poli-etileno vinilo (EVA) misturado com hidrobrometo de Arecolina sob a forma de uma pelicula de cerca de 200 microns de espessura, formando assim uma matriz monolítica porosa contendo 50 a 60% em peso de medicamento.

Os discos medicamento/polimero, correspondentes às areas de superfície do sistema que se desejam são depois formados a partir da pelicula extraída.

Prepara-se uma membrana sensível por laminação de uma pelicula EVA previamente perfurada (com uma espessura de cerca de 50 microns) com uma pelicula EVA continua (com uma espessura de cerca de 10 microns) para formar um laminado de membrana reticular (espessura de 60 microns) constituído por uma pelicula estruturalmente reforçada com zonas não reforçadas que correspondem ao grau de perfuração da pelicula laminada.

Aplicando-se uma pressão mecânica em cima da membrana a zona de perfuração não reforçada rompe selectivamente uma técnica alternativa uma zona de ligação enfraquecida numa membrana consiste em cortar em profundidade uma membrana.EVA (com uma espessura de cercade 70 microns) a fim de se obter pontos estruturalmente enfraquecidos com uma espessura de cerca de 60 microns no interior da pelicula. Quando se aplica uma pressão so bre a pelicula as regiões controladas de corte em profun didade romper-se-ão selectivamente.

Distribui-se spol sobre a da membrana sensível à pressão (10 na Figura 3) um activador de ungento (zona 2 na Figura 3) constituído por 121,3 mg de ungento K^CO^ composto por 51,88% de 1,57% de Carbopol 934P (como agente de gelificação) e 46,5% de água formando-se uma ligação que não é capaz de ser destruída entre a membrana sensível à pressão e uma película de suporte (5 na Figura 3) de poliester provida de um revestimento EVA que se pode selar a quente.

O disco de matriz sólida medicamento/polimeros e depois revestido com adesivo (o disco mais o adesivo são representados por (7) na Figura 3) e colocados sobre a superfície perfurada ou cortada em profundidade da membrana (10). Coloca-se finalmente uma película de poliester silanizado (8 na Figura 3) com uma espessura de 75 microns sobre a superfície adesiva exposta de dis^ co de matriz sólida medicamento/poliester. O sistema é acti_ vado aplicando-se pressão sobre a película de suporte (5) rompendo assim a membrana sensível à pressão (10). O activador de ungento é então atraído para a matriz sólida medicamento/poliester por tensão capilar e pressão osmótica, convertendo assim HBr de Arecolina em base livre de Arecolina permeável.

Claims

lâ. - Processo para a activação trans dermica ou tópica num sistema de administração de um medicamento compreendendo uma camada de suporte oclusiva; um reservatório contendo um agente activador; um reservatório contendo uma substância terapêutica; uma membrana ou selo rasgável formando uma divisória do referido reservatório do agente activador ilusivo impermeável aos referidos ageri tes activador e terapêutico; e uma camada protectora removível ; caracterizado por a membrana ou selo rasgável ser rasgado pela acção de um utente do sistema, ou outra qualquer pessoa,imediatamente antes ou após a aplicação do referido sistema na pele do paciente, de forma que a referida substância activadora possa actuar sobre o conteúdo do próprio reservatório de substância terapêutica e/ou sobre a barreira existente entre o reservatório dessa substância teraputica e a camada removível ou a pele, atra, vés do que o sistema é activado de modo a iniciar ou a aumentar a taxa de administração do agente terapêutico.
2ã. - Processo para a activação transdermica ou tópica num sistema de administração de um medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância terapêutica ser modificada pela substância activadora após ter rompido o selo ou membrana rasgável.
3a. - Processo para a activação transdermica ou tópica num sistema de administração de um medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância activadora alterar as caracteristicas de permeabilidade de pelo menos uma barreira do referido sistema localizada entre a referida substância terapêutica e a camada removível oriental e a camada removível ou a referida pele.
4a. - Processo para a activação transdermica ou tópica num sistema de administração de um medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a substância terapêutica, antes da activação se encontara numa de forma precurdora seleccionada entre o pó, uma especie ionizada, uma solução num solvente inicial possuindo uma grande afinidade com a referida substância terapêutica mas incapaz de permear pelo menos uma das referidas barreiras e ligada a uma permutadora de iões acoplada de forma covalente através de ligações lábeis e uma fracção imobilizadora, uma dispersão numa substância não solvente relativamente à substância terapêutica, um percusor de forma activa da referida substância terapêutica e um pró-medicamento de forma activa da referida substância terapêutica sendo a referida substância activadora capaz de converter a referida forma inicial numa forma activa da mesma.
5â. - Processo para a activação transdermica ou tópica de um sistema de administração de um medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a membrana rasgável e o selo rasgável serem uma membrana e um selo que não rompidos selectiva mente em comparação com outras membranas, selos camadas do referido sistema.
6ã. - Processo para a activação trans dermica ou tópica num sua sistema de administração de um medicamento de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o selo cuja dimensão não de qualquer outro rasgável ser um selo aplicado a quente é superior a cerca de da largura selo aplicado a quente do referido sis tema e constituido pelo mesmo material.
7â. - Processo para a activação transdermica e tópica num sistema de administração de um medicamento de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a substância terapêutica inactiva se encontar presente sob a forma de um sal de adição de ácidos e por a substância activadora ser uma base.
8a. - Processo para a activação transdermica e tópica num sistema de administração de um medicamento de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a substância terapêutica inactiva se encontrar sob afinidade de uma forma do halidrato de arecolina ou de nicotina e por a substância activadora ser um hidróxido de sódio.
9â. - Processo para a activação transdermica ou tópica num sistema de administração de um medicamento de acordo com a reivindicação 8, caracte

-35rizado por a substância terapêutica inactiva se encontar presente sob a forma do cloridrato de nicotina e por a substância activadora ser o hidróxido de sódio.