CZ284976B6

CZ284976B6 - Plochý terapeutický systém, způsob jeho výroby a jeho použití

Info

Publication number: CZ284976B6
Application number: CS872685A
Authority: CZ
Inventors: Karin Dr. Wolter; Fritz Dr. Herrmann; Hans Rainer Dr. Hoffmann; Günther Simon; Thomas Dr. Kissel; Joerg Dr. Reinhardt
Original assignee: Lohmann Gmbh And Co Kg; Sandoz A. G.
Priority date: 1986-04-17
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1999-04-14
Also published as: HU203842B; JP2542026B2; YU67987A; KR880701119A; DE3634016C2; HUT46548A; FI89243C; GR3003570T3; KR900007178B1; WO1987006144A1; EP0242827A1; FI871399A; CZ268587A3; FI89243B; IE870963L; EP0242827B1; ES2055692T3; PT84674B; IL82192A; DK662887D0

Abstract

Plochý terapeutický systém pro podávání účinných látek kůží má zásobník nebo zásobníky /5/ účinné látky s plochami /2, 8, 13/ pro předávání účinné látky a s těmito, ve stejné úrovni ležící plochy /1, 7, 12/, samolepící na kůži a uspořádané na straně kůže. Plochy /1, 7, 12/ samolepící na kůži jsou uspořádány bez přerušení po celé ploše styku s kůží a pomocí úseků předávajících účinnou látku jsou vytvořena přerušení, nebo plochy /2, 8, 13/ předávající účinnou látku jsou bez přerušení rozprostřeny po celé ploše styku s kůží a přerušení jsou vytvořena úseky ploch /1, 7, 12/ samolepícími na kůži. Při způsobu výroby tohoto systému se nejdříve na oddělitelné podložce vytvoří vrstva na kůži samolepícího materiálu, na ni se přikašíruje opěrná vrstva /6/. Vzniklý laminát, sestávající z opěrné vrstvy /6/ a oddělitelné podložky se perforuje. Poté se oddělitelná podložka nahradí ochrannou vrstvou a na perforovanou vrstvu laminátu, samolepící na kůži, se nanese vrstva zásobníku /5/ účinné látky a prŕ

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká plochého terapeutického systému pro nanášení účinných látek na kůži, s vrstvou zásobníku účinné látky, s plochami, předávajícími účinnou látku, a samolepicí vrstvou, způsobu výroby tohoto plochého terapeutického systému, jakož i jeho použití v kosmetice.

Vynález se tedy týká transdermálního terapeutického systému pro nanášení účinných látek, určených pro léčení, nebo i kosmeticky působících látek na kůži lidí nebo zvířat.

Dosavadní stav techniky

Terapeutický systém je zařízení, obsahující léčivo, popřípadě účinnou látku, popřípadě podávači forma, která předává jednu nebo několik účinných látek v předem stanoveném množství kontinuálně po předem stanovenou dobu a na přesně stanovené místo použití.

Tyto systémy jsou terapeutické přesné nástroje, jejichž konstrukce si vyžadují mimořádná opatření, aby se zajistilo kontinuální uvolňování účinné látky.

Terapeutické systémy byly již vyvinuty pro nejrůznější místa použití, a tedy rovněž pro kůži, přičemž vedle místního účinku lze docílit i systémového účinku. Rozmanitost účinných látek, aplikovaných tímto způsobem, a jejich rozdílné chemické, fyzikální a farmakologické vlastnosti znemožňují pokrýt pomocí jen jediného systému všechna terapeuticky problémová místa.

Již dříve byly známy četné ploché terapeutické systémy pro nanášení léčivých účinných látek na kůži, přičemž jejich rozbor je možné nalézt v Klaus Heilmannově publikaci „Therapeutische Systeme, Ferdinand Enke Verlag, Stuttgart, 1977. Avšak ve všech případech bylo možné pomocí systémů, známých ze stavu techniky, dosáhnout naprosto uspokojivých účinků.

Při tom obvyklá konstrukce takovéhoto transdermálního terapeutického systému je vytvořena jako zásobník léčiva, ve kterém je účinná látka v pevné, kapalné nebo rozpuštěné formě a samolepicí vrstvou je systém úzce spojen s kůží.

Tento princip je omezen tam, kde účinná látka nedifunduje vrstvou, která je samolepicí, nebo ale i tam, kde dochází mezi účinnou látkou a lepidlem k reakci a i tam, kde se účinná látka v tomto lepidle nerozpouští, nebo se rozpouští jen špatně. V těchto případech se zkoušelo přivést zásobník, který není samolepicí a který obsahuje účinnou látku, nebo samotnou účinnou látku, do přímého styku s kůží a tento zásobník nebo samotnou účinnou látku fixovat pomocí přídavných prostředků na kůži. K tomu se hodí například oddělené lepivé proužky, nebo integrace zásobníku nebo účinné látky v náplasti tak, aby zásobník nebo účinná látka byly obklopeny okrajem, který je samolepicí /viz například DE-OS 29 02 183/. Jestliže styková plocha přestoupí určitou velikost, pak již není možné zaručit trvalý styk s kůží, nezbytný pro regulované léčení, při delší době nošení, která jak je známo může činit dny až týdny, v důsledku nezbytných pohybů těla a svalů.

V DE-OS 32 02 775 bylo navrženo rozdělit účinnou látku na samolepicí ploše na způsob mřížky. Lepivá plocha je potom v principu pro fixaci účinné látky na kůži dosti velká a teoreticky by měla umožnit plošnou fixaci zásobníku s účinnou látkou. Vzhledem k tomu, že se ale účinná látka na lepicí vrstvě nenachází vždy ve stejné úrovni této lepicí vrstvy, je tato, po nalepení na kůži, stále pod napětím. Z tohoto důvodu se nalepená místa při nezbytném pohybu těla a svalů opět velmi snadno odlepí. V důsledku vznikajících tlakových změn dochází ke ztrátě styku

- 1 CZ 284976 B6 plochy s účinnou látkou a kůží a zabraňuje se tak jakémukoliv regulovanému předávání účinné látky.

Z DE-OS 34 23 328 byla známa samolepicí náplast s oddělenými segmenty s účinnou látkou, u níž jsou uspořádány kalhotové segmenty s účinnou látkou a segmenty s lepidlem. Při tom se připomíná, že segmenty s lepidlem a segmenty s účinnou látkou mají být stejně vysoké. Při aplikaci náplasti závisí velikost styku segmentů s kůží a tím i množství uvolňované látky na tlaku, vyvíjeném na náplast. Jako terapeutický systém je tato náplast neupotřebitelná.

V DE-OS 33 19 469 bylo navrhováno ukládat účinnou látku do pórů mikroporézní fólie, která může být pro fixaci na kůži částečně nebo zcela povlečena samolepicí vrstvou. I u této formy provedení je styk účinné látky v otvorech pórů s kůží omezen, neboť otvory pórů se nenacházejí ve stejné úrovni se samolepicími plochami a v důsledku toho se brání styku účinné látky s povrchem kůže, který se má dít pomocí samolepicí vrstvy. Ani s tímto systémem není tedy možné regulovaně nanášet účinnou látku na kůži.

Naproti tomu je úlohou vynálezu vytvořit plochý terapeutický systém pro nanášení účinných látek na kůži, který by byl nezávislý na nezbytné velikosti plochy, na níž dochází k předávání účinné látky, a zaručit i při delší době, po kterou je systém na kůži fixován, trvalý styk této plochy s účinnou látkou a kůží.

Podstata vynálezu

Úloha je vyřešena druhově odpovídajícím plochým terapeutickým systémem se zásobníkem nebo zásobníky účinné látky, s plochami pro předávání účinné látky, a s těmito ve stejné úrovni ležícími plochami samolepicími na kůži, uspořádanými na straně kůže tak, že buď plochy samolepicí na kůži jsou uspořádány bez přerušení po celé ploše styku s kůží a pomocí úseků, předávajících účinnou látku, jsou vytvořena přerušení, nebo plochy, předávající účinnou látku, jsou bez přerušení rozprostřeny po celé ploše styku s kůží a přerušení jsou vytvořena úseky ploch, samolepicích na kůži.

Systém podle vynálezu je zejména výhodný pro podávání účinných látek, které reagují nepříznivě se samolepicími látkami, nebo které nedifundují do kůže vrstvou lepidla.

U jednoho dalšího výhodného vytvoření vynálezu jsou plochy, předávající účinnou látku, rozprostřeny rovnoměrně nebo nerovnoměrně v ploše, stýkající se s kůží.

Obzvláště může být výhodné, když plochy, předávající účinnou látku, jsou kulaté nebo hranaté.

V ploše, stýkající se s kůží, mohou být plochy samolepicí na kůži uspořádány rovnoměrně nebo nerovnoměrně. Úseky ploch samolepicích na kůži mohou být kulaté nebo hranaté. Pro určité formy použití může být ale také výhodné, když se úseky ploch samolepicích na kůži a úseky ploch, předávajících účinnou látku, vytvoří tak, že se střídají po proužcích. Systém může mít na straně kůže plochu samolepicí na kůži vytvořenou jako obvodový okraj. Systém může mít dále ohebnou zadní vrstvu, odvrácenou od kůže a popřípadě oddělitelnou ochrannou vrstvu. Mezi zadní vrstvou a zásobníkem může mít systém samolepicí mezivrstvou. Pro zlepšení mechanické stability může mít systém opěrnou vrstvu s otvory, která je ve styku se zásobníkem účinné látky. Opěrná vrstva může být vytvořena z papíru, textilního plošného útvaru, kovové fólie, nebo fólie z plastu nebo jeho laminátu. Mezi opěrnou vrstvou a zásobníkem účinné látky může být uspořádána úplně, nebo zčásti, samolepicí vrstva. Zásobník účinné látky obsahuje jednu nebo několik účinných látek s topickým nebo systemickým účinkem.

-2CZ 284976 B6

S výhodou je účinná látka nebo účinné látky vybrána ze skupiny srdečních glykosidů z Digitalis lanata-P~acetyldigoxinu vasodilatancií, například pentaerythrityltetranitrátu, cinnarizinu nebo nitroglycerinu muskulotropních spasmolytik, např. moxaverinu HC1; koronárních terapeutik, například oxyfedrinu HC1; koronárních dilatancií, například N-/3,3-difenylpropyl/-alfamethylbenzylamin HC1 /fendilinu/; antihistaminik, jako například klemastinu nebo antiemetik, například dimethydrinátu; analeptik, jako kofeinu; analgetik, jako například fenazonchlorhydrátu; hypnotik, jako například chlorbutanolu; muskulotropních vasodilatancií, jako například kyseliny nikotinové; vitaminu B6, jako například pyridoxinu, broncholytik, kardiak, diuretik, inhibitorů fosfordiesterázy, theoíylinu, a sloučenin, například cholintheofylinu, theofylinmethylendiaminu, theofylinnatriumglycinátu, theofylinnatriumsalicylátu, jakož i derivátů theofylinu, bromtheofylinu, chlortheofylinu, etaminfylinu, dipropylfylinu, eofylinu a oxyfylinu, jakož i rubefaciencií, jako například β-butoxyethylester kyseliny nikotinové a/nebo vanillylamidu kyseliny nonylové, antiflogistik, jako například ethylenglykolmonosalicylátu nebo diethylaminosalicylátu. Výhodné účinné látky jsou amfetaminil, betahistin, beta-acetyldigoxin, bopindolol, buprenorfm, klemastin, diklofenak, diltiazen, dimenhydrinát, diethylaminosalicylát, ethylenglykolmonosalicylát 5-fluorouracil, glibenclamid, hydromorfon, ibuprofen, izopropyl-4/2,1,3-benzoxadiazol-4-yl/-l ,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinkarboxylát, ketotifen, L-thyroxin, nikotin, β-butoxyethylester kyseliny nikotinové, vanillylamid kyseliny nonylové, pindolol, salbutamol, tamoxifen, tizanidin, jakož i jejich báze, soli a deriváty. Účinné látky se mohou také používat ve výhodné kombinaci, výhodné jsou:

A. Srdeční glykosid z digitalis lanata-p-acetyldigoxinu v kombinaci s:

1. vasodilatanciem, například pentaerytrityltetranitrátem nebo nitroglycerinem;

2. muskulotropním spasmolytikem, například moxaverinhydrochloridem;

3. koronárním terapeutikem, například oxyfedrinhydrochloridem, nebo

4. koronárním dilatanciem, například N-/3,3-difenylpropyl/-a-methylbenzoxylaminhydrochloridem /fendilinem/.

B. antihistaminikem, klemastinem, v kombinaci s glukokortikoidem, například dexamethazonem nebo klocortolon-21-pivalatem;

C. antihistaminikem, jako antiemetikem-di-menhydrinátem v kombinaci s

1. vasodilatanciem, antihistaminikem, například cinnarizinem,

2. analeptikem, například kofeinem,

3. analgetikem, antipyretikem, například fenazonchloralhydrátem,

4. hypnotikem, anestetikem, antiseptikem, například chlorbutanolem;

5. muskulotropním vasodilatanciem, lékem snižujícím množství lipidů, například kyselinou nikotinovou, nebo

6. vitaminem B6, například pyridoxinem,

D. broncholytikem, kardiakem, diuretikem, inhibitorem fosfordiesterázy theofylinem v kombinaci s jinými

1. sloučeninami teofylinu jako: cholinteofylinátem, teofylinethylendiaminem, teofylinnatriumglycinátem, teofylinnatriumsalicylátem nebo

2. deriváty teofylinu, jako:

bromteofylinem,

-3CZ 284976 B6 chlorteofýhnem, etaminfylinem, diprofylinem, etofylinem, proxyfylinem,

E. rubifaciencií, jako β-butoxyethylesterem kyseliny nikotinové a/nebo vanillylamidem kyseliny nonylové v kombinaci s antiflogistikem, například ethylenglykolmonosalicylátem nebo diethylaminsalicylátem.

Přednost, dosažitelná zejména takovýmito kombinacemi účinných látek, spočívá vtom, že ideálním způsobem je možné podávat současně více účinných látek, popřípadě rozdílnými rychlostmi podávání, které nebylo možné ve směsi zpracovat nebo skladovat, a to buď vzhledem k reakcím, které mezi nimi probíhají, nebo vzhledem k rozdílným fyzikálním vlastnostem těchto látek. Později vysvětlené kroky způsobu výroby dovolují bezprostředně oddělené vpracování účinných látek.

Obzvláště výhodné účinné látky, které lze použít v systému pole vynálezu, jsou:

amphetaminil, betahistidin, β-acetyldigoxin, bopindolol, buprenorfin, klemastin, diclofenak, ditiazen, dimenhydrinát, diethylaminsalicylát, ethylenglykolmonosalicylát, 5-fluoruracil, glibenolamid, hydromorfon, ibuprofen, izopropyl-4-/2,l,3-benzoxa-diazol-4-yl/-l,4-dihydro5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinkarboxylát, ketotifen, 1-thyroxin, nikotin, βbutoxyethylester kyseliny nikotinové, vanillylamid kyseliny nonylové, pindolol, salbutamol, tamoxifen, tizanidin, teofylin, jakož i báze, soli a deriváty vpředu uvedených účinných látek.

Vynález se týká také způsobu výroby plochých terapeutických systémů, který má následující kroky: nejdříve se na oddělitelné podložce vytvoří vrstva na kůži samolepicího materiálu, na tuto se přikašíruje opěrná vrstva a takto vzniklý laminát, sestávající z opěrné vrstvy a podložky, se perforuje, načež se při dalším kroku oddělitelná podložka nahradí ochrannou vrstvou a na perforovanou vrstvu laminátu, samolepící se ke kůži, se nanese vrstva /5/ zásobníku účinné látky a provede se konfekce.

U dalšího výhodného provedení způsobu se po perforaci laminátu vrstva zásobníku účinné látky přikašíruje na zadní stranu systému pod tlakem, nebo pod tlakem a za ohřevu.

Podle dalšího obzvláště výhodného provedení způsobu se samolepicí úseky nanesou na podložku, tvořící ochrannou vrstvu, tyto úseky samolepicí vrstvy a podložka ochranné vrstvy se povlečou hmotou zásobníku, obsahující účinnou látku, přikašíruje se zadní vrstva, opatřená popřípadě lepicí vrstvou, a hotový systém se podrobí konfekci.

Vynález se týká také použití systému pro místní nebo systémové transdermální podávání účinných látek v humánní nebo veterinární medicíně nebo v kosmetice.

Tím, že podle vynálezu terapeuticky nezbytné plochy, předávající účinnou látku, leží střídavě s plochami samolepícími na kůži v jedné rovině, může docházet k uspokojivě dlouho trvajícímu styku vrstvy zásobníku s účinnou látkou a plochou kůže, přijímající účinnou látku, čímž je zaručen, jak je to z léčebného hlediska žádoucí, samotný kontinuální přívod účinných látek.

-4CZ 284976 B6

Přehled obrázků na výkresech

Dále bude vynález blíže vysvětlen pomocí příkladů provedení a předložených výkresů. Tyto ukazují:

obr. 1 schematicky stykovou plochu s kůží úseku plochého terapeutického systému podle vynálezu, obr. 2 řez podle čáry I-I z obr. 1 ve zvětšení, obr. 3 úsek plochy, stýkající se s kůží, podle dalšího výhodného provedení vynálezu, obr. 4 schematicky zvětšený řez podle čáry II—II z obr. 3, obr. 5 plochu náplasťové formy provedení podle vynálezu, obr. 6 plochu dalšího vytvoření náplasti podle vynálezu, stýkající se s kůží, a obr. 7 znázornění uvolňování ketotifenu a bopindololu in vitro ze systémů podle vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Podle vynálezu se rozdělení vrstvy, která je ve styku s kůží, provádí podle dvou následujících principů:

Princip A:

Plochy, předávající účinnou látku, se rozdělí izolovaně v ploše samolepící na kůži, obsahující popřípadě rovněž účinnou látku.

Princip B:

Plocha, předávající účinnou látku, je přerušena plochou samolepicí na kůži, obsahující popřípadě rovněž účinnou látku.

Formy provedení vynálezu podle principu A jsou znázorněny na obr. 1, 2 a 6; zatím co na obr. 3, 4 a 5 jsou znázorněny formy provedení, které odpovídají principu B.

Na obr. 1 a 2 jsou v ploše 1, samolepící na kůži, rozděleny symetricky kulaté plochy 2, předávající účinnou látku. Samozřejmě je nutné se dívat na tuto formu provedení jen jako na příkladnou a neomezující vynález, neboť uspořádání ploch 2, předávajících účinnou látku, jejich velikost, jejich geometrický tvar, stejně tak jako i jejich vzájemná vzdálenost jsou variabilní a závisí na terapeutických a fyzikálních požadavcích.

Na obr. 2 je řez podél čáry I-I z obr. 1. Pod zadní vrstvou 3 je umístěna samolepící vrstva 4, která zajišťuje soudržnost s vrstvou 5 zásobníku účinné látky. Vrstva 5 zásobníku účinné látky je překryta perforovanou opěrnou vrstvou 6, která má na straně kůže vrstvu la samolepící na kůži s plochou 1 samolepící na kůži. Dutiny, vzniklé perforováním, jsou zcela vyplněny vrstvou 5 zásobníku účinné látky, který zde tvoří i kulaté plochy 2, předávající účinnou látku, takže se na ploše, stýkající se s kůží, střídají na stejné úrovni kulaté plochy 2, předávající účinnou látku, a plochy 1 samolepící na kůži.

Na obr. 6 je znázorněna forma náplasti podle provedení podle principu A, přičemž ojedinělé plochy 2, předávající účinnou látku, jsou symetricky rozděleny jako kruhové plošky ve středí části jinak samolepícího náplasťového úseku podle vynálezu. V okrajové oblasti je vytvořen obvodový, nepřerušený samolepící okraj 7, který zaručuje při aplikaci náplasti bezpečné přilepení okrajů na kůži.

-5CZ 284976 B6

Obr. 3 a 4 představují výhodná provedení podle principu B. Při tom je plocha 2, předávající účinnou látku, přerušena symetricky uspořádanými šestiúhelníkovými plochami 1 samolepícími na kůži. I zde jsou lepicí oblasti, jejichž vzájemná vzdálenost, jejich velikost a jejich geometrický tvar jsou variabilní a mohou se měnit s ohledem na výrobně technické potřeby. Konstrukce systému na obr. 3 vychází, viděno od plochy, stýkající se s kůží, ze značně zvětšeného řezu podél čáry II—II, znázorněného na obr. 4. Zadní vrstva 3 sousedí při tom se samolepicí vrstvou 4, která sama je ve styku s vrstvou 5 zásobníku účinné látky. Do určité míry jsou do vrstvy 5 zásobníku účinné látky zapuštěny plochy 1 samolepící na kůži, které s povrchem vrstvy 5 zásobníku účinné látky, ležící v jedné rovině, tento uzavírají ve směru ke kůži. Plochy 1 samolepící na kůži jsou při tom obklopeny kolem dokola plochou 2, předávající účinnou látku.

Na obr. 5 je další forma provedení principu B vynálezu ve formě úseku náplasti k pohotovostní aplikaci. Plocha 2, předávající účinnou látku, je u této forma provedení prostoupena symetricky čtvercovými plochami 1 samolepícími na kůži, a ze všech stran obklopena obvodovým samolepicím okrajem 7. I zde je zejména výhodné, že se mohou odstranit problémy s přilepováním okrajů u náplasťových systémů podle vynálezu.

Nové ploché terapeutické systémy podle vynálezu jsou ve svých aplikačních možnostech velmi různorodé, neboť nepřihlížeje ke speciálním formám provedení, jak jsou znázorněny například na obr. 5 a 6 - se vyrábějí jako bezraportní pásové zboží a mohou se tedy rozdělit na téměř libovolné přířezy. Tak je možné provádět aplikaci například jako náplasti, pásy a dokonce i obvazy. Při libovolném rozdělení pásů je možné, aby vznikly okraje řezů, které nejsou dokonale pokryty lepidlem. Mělo by se proto s výhodou dbát na to, aby se linie řezů vedly vždy takovýmito samolepicími pásy, kruhy nebo pod.

Úseky bez samolepicího materiálu se mohou pomocí vhodné volby geometrického tvaru systému udržet tak malé, aby ani při delší době nošení náplasti nedošlo k uvolnění okraje. Plocha tolerovatelných úseků bez samolepicího materiálu závisí na volbě samolepicího materiálu. Zvláštní případ představuje v této souvislosti terapeutický systém, u něhož je plocha 2, předávající účinnou látku, rozdělena v ploše 1 samolepící na kůži ve tvaru proužků, popřípadě plocha 1 samolepící na kůži je rozdělena ve formě proužků v ploše 2, předávající účinnou látku.

Nový systém se hodí zejména pro podávání léčebných nebo kosmeticky účinných látek na kůži, které se ze systémů, obsahujících lepidlo, nedají aplikovat, nebo se dají aplikovat pouze s potížemi. Zde se mohou používat i všechny jednoduše aplikovatelné účinné látky, které mohou pronikat do kůže bud’ samotné, nebo s pomocnými prostředky.

Ukázalo se již, že systém je zejména vhodný pro podávání účinných látek, jako například ketotifenu, nebo bopindololu.

Vrstva 5 zásobníku účinné látky se může vyrobit o sobě známým způsobem, například rozpuštěním účinné látky v matrici, dispergováním účinné látky v matrici nebo rozdělením účinné látky v matrici ve tvaru mikrokapsle; samozřejmě může vrstva 5 zásobníku účinné látky sestávat i z čisté látky nebo z látky, která je v podstatě čistá. Matrice sama může sestávat z nízkomolekulámích nebo vysokomolekulámích, přírodních nebo syntetických látek, přičemž se jejich výběr řídí vlastnostmi účinné látky, která se má podávat, a terapeutickými požadavky, které jsou odborníkovi v této oblasti známé. V souvislosti s ketotifenem a bopindololem se osvědčila například zejména matrice na bázi polyakrylátů, botnatelných vodou.

Vrstva 5 zásobníku účinné látky může vedle součástí matrice a účinných látek obsahovat další vhodné, odborníkovi na základě jeho vědomostí známé, nebo nasnadě jsoucí přísady, jako například prostředky, usnadňující rozpouštění, změkčovadla, stabilizátory, plniva a botnadla. Tloušťka vrstvy 5 zásobníku účinné látky, tj. vzdálenost mezi opěrnou vrstvou 6, popřípadě zadní vrstvou 7, upravenou jako lepicí, se stanoví hlavně s ohledem na terapeutické požadavky,

- 6CZ 284976 B6 kladené na systém; je výhodné, když se celková tloušťka systému pohybuje mezi 40 pm až 5 mm, s výhodou mezi 80 pm až 1,2 mm. Ve zvláštních případech sestává zásobník pouze z úplně nebo částečně naplněných otvorů pórů v laminátu, z opěrné vrstvy 6 a vrstvy la, samolepicí na kůži, takže lepivá zadní vrstva 3 je spojena přímo s opěrnou vrstvou 6. I u těchto variant leží plochy 2, předávající účinnou látku, v rovině s plochami 1 samolepícími na kůži, jak to vyžaduje vynález.

Zadní vrstva 3, zakrývající zásobník na straně odvrácené od kůže, může být propustná nebo nepropustná. Musí být pružná a slouží v první řadě k další mechanické stabilizaci systému. Jestliže jsou části zásobníku nebo vpracované účinné látky těkavé, tak musí být zadní vrstva 3 pro tyto látky nepropustná. Látky, které se mohou používat pro jejich výrobu, jsou polymemí látky, jako například polyethylen, polypropylen, polyethylentereftalát a polyamidy. Jako další materiály se mohou používat například hliníková fólie, samotná nebo povlečená polymemím substrátem. Propustné zadní vrstvy 3 jsou například textilní plošné útvary, jako například tkaniny a rouna, nebo také i porézní polymemí materiály. Potřebná tloušťka zadní vrstvy 3 je závislá na zvoleném materiálu, měla by být ale v rozmezí 5 až 150 mikrometrů, s výhodou mezi 10 až 60 mikrometry. Jestliže samolepivost vrstvy 5 zásobníku účinné látky nepostačuje pro trvalé spojení se zadní vrstvou 3, pak se spoj provede pomocí samolepicí mezivrstvy, přičemž adhezní síly mezi zadní vrstvou 3 a mezivrstvou musí být větší, než adhezní síly mezi plochou, stýkající se s kůží, a kůží. K tomu se hodí všechny fyziologicky nezávadné a vůči účinným látkám a ostatním součástem zásobníku inertní lepidla, například na bázi kaučuku, syntetických homopolymerů, kopolymerů nebo blokových polymerů podobných kaučuku, polyakrylové kyseliny, esterů nebo jejich kopolymerů, polyurethanu a silikonů. Tloušťka lepicí mezivrstvy je s výhodou mezi 10 až 100 pm a zejména pak s výhodou mezi 20 až 40 pm.

U forem provedení podle vynálezu podle principu A - u nichž jsou uspořádány plochy 2, předávající účinnou látku, ve vrstvě la samolepící na kůži - se ukázalo, že je výhodné, když vrstva la samolepící na kůži je nanesena na opěrné vrstvě 6, která je ve styku s vrstvou 5 zásobníku účinné látky. Jsou také přirozeně možná uspořádání bez této opěrné vrstvy 6 a mohou být výhodná u zejména stálých vrstev 5 zásobníku účinné látky. Opěrná vrstva 6 má otvory, s výhodou průchozí póry, které jsou až k ploše, stýkající se s kůží, vyplněny úplně, nebo zčásti hmotou, uvolňující účinnou látku. Jako materiály pro tuto ohebnou opěrnou vrstvu 6 přichází v úvahu například papír, plast, a kovové fólie, nebo textilní plošné útvary. Tloušťka vrstvy by měla být mezi 5 pm až 2 mm, s výhodu mezi 10 pm až 500 pm. Když nelze zaručit bezpečný spoj mezi vrstvou 5 zásobníku účinné látky a opěrnou vrstvou 6, může se tento provést nanesením přídavné vrstvy lepidla, citlivého na tlak, mezi opěrnou vrstvu 6 a vrstvu 5 zásobníku účinné látky přičemž adhezní síly uvnitř celého systému musí být větší než adhezní síly mezi plochou, stýkající se s kůží, a kůží. Samolepicí vrstva 4 může pokrývat celou plochou styku mezi vrstvou 5 zásobníku účinné látky a opěrnou vrstvou 6. Může být ale také omezena jen na plochy opěrné vrstvy 6, rovnoběžné s kůží. Lepidlo, citlivé na tlak, které se při tom používá, musí vyvolávat jako lepidlo mezivrstvy mezi vrstvou 5 zásobníku účinné látky a opěrnou vrstvou 6 větší adhezi uvnitř systému, než mezi kůží a plochou, stýkající se s kůží. Tloušťka této samolepicí vrstvy 2 je s výhodou mezi 10 až 100 pm, nejvýhodněji mezi 20 až 40 pm.

Pro ochranu plochy, stýkající se s kůží, a popřípadě i pro zabránění unikání podílů účinné látky z vrstvy 5 zásobníku účinné látky na volně ležících plochách plochy 2 předávající účinnou látku, se systém podle vynálezu zakrývá na straně styku s kůží vrstvou, která se dá před aplikací odloupnout. Může být vyrobena ze stejného materiálu, jaký se používá pro výrobu zadní vrstvy 3, za předpokladu, že bude upraven jako oddělitelný, například nanesením silikonové vrstvy. Jiné oddělitelné ochranné vrstvy, které jsou odborníkovi obecně známé, jsou například polytetrafluorethylen, upravený papír, celofán, polyvinylchlorid ap. Pro snadnější oddělitelnost se ochranná vrstva může opatřit známým způsobem stahovacími prostředky. Tloušťka ochranné vrstvy není důležitá, neboť vzhledem k tomu, že se před aplikací odstraňuje, neovlivňuje komfort

-7CZ 284976 B6 při nanášení. Vhodně se tato tloušťka může pohybovat mezi 10 až 500 pm, s výhodou mezi 20 až 150 pm. Tato ochranná vrstva může být i velmi tuhá, aby se zabránilo lámání systému před nanášením systému.

Způsob výroby nových terapeutických systémů podle vynálezu představuje kombinaci o sobě známých kroků. Pro výrobu terapeutického systému podle vynálezu, podle principu A izolované plochy 2, předávající účinnou látku, v ploše 1 samolepící na kůži - se podložka povlékne adhezním materiálem a při druhém kroku se přikašíruje opěrná vrstva 6. Takto získaný laminát se potom perforuje známými způsoby, například pomocí prorážení ostnatým válcem nebo rastrovacím válcem, přičemž se otvory s požadovanou geometrií mohou vyrobit pomocí zvoleného nástroje. Při tomto perforování, které se může popřípadě provádět i při zvýšené teplotě, se v každém případě perforuje opěrná vrstva 6 a samolepicí vrstva 4 a oddělitelná podložka se narazí nebo dokonce spoluperforuje. Tato oddělitelná podložka se při dalším pracovním kroku stáhne a nahradí se opět oddělitelnou ochrannou vrstvou. Potom se na perforovanou stranu vrstvy la samolepící na kůži laminátu nanese, opět o sobě známým způsobem, vrstva 5 zásobníku účinné látky.

Jestliže se nanáší jako roztok, musí se před dalšími kroky způsobu odpařit rozpouštědlo. Konzistence hmoty, nanášené pro zásobník účinné látky, se nejdříve nastaví tak, aby se zajistilo její úplné vniknutí do otvorů laminátu. Pomocí přikašírování zadní vrstvy 3, popřípadě vybavené vrstvou lepidla citlivého na tlak /odpovídá mezivrstvě/, se dokončí výroba systému. Tímto způsobem získaný pásový materiál se může nyní, jak je výše popsáno, podrobit za dodržení terapeutických požadavků konfekci a zabalit.

Výhodné další vytvoření způsobu spočívá v tom, že se vyrobí vrstva 5 zásobníku účinné látky popřípadě se zadní vrstvou 3, vybavenou vrstvou lepidla citlivého na tlak, a nanese se pomocí kašírování za tlaku, nebo za použití tlaku a tepla, na laminát z opěrné vrstvy 6 a vrstvy la samolepící na kůži, opatřený otvory.

Jestliže je pro spojení mezi vrstvou 5 zásobníku účinné látky a opěrnou vrstvou 6 nezbytná přídavná samolepicí vrstva 4, tak se tato nanese před perforací laminátu z opěrné vrstvy 6 a vrstvy la samolepící na kůži na opěrnou vrstvu 6. Takto získaný laminát se může přímo, nebo po zakrytí opět oddělitelnou pomocnou vrstvou /například silikonovým papírem/ perforovat.

Před nanášením, nebo přikašírováním vrstvy 5 zásobníku účinné látky se potom pomocná vrstva opět stáhne.

Při použití opěrných materiálů, které jsou již z výroby opatřeny vhodnými otvory, jako například textilními plošnými útvary /například tkaniny nebo rouna/ se způsob modifikuje do té míry, že se při prvním kroku způsobu opěrný materiál z jedné strany /například rozprášením/ a nebo ze všech stran /například namáčením/ opatří vrstvou lepidla citlivého na tlak a položí se na oddělitelnou ochrannou vrstvu. Další kroky způsobu odpovídají výše uvedeným krokům po perforaci, přičemž se může vynechat výměna oddělitelné podložky.

Výroba plochých terapeutických systémů podle principu A bez vrstvy opěrného materiálu se může provádět tak, že se vyrobí v požadovaném uspořádání plochy 2, předávající účinnou látku, například pomocí způsobu sítotisku, na ochranné vrstvě, povléknou se lepidlem citlivým na tlak a zakryjí zadní vrstvou 3.

Těkavé systémy podle vynálezu, podle principu B - s plochou 2, předávající účinnou látku, přerušenou úseky B plochy 1 samolepící na kůži - se mohou vyrobit podle vynálezu pomocí kombinace následujících kroků

-8CZ 284976 B6

Výroba ploch 1 samolepících na kůži v požadovaném uspořádání, například pomocí způsobu sítotisku na oddělitelné podložce, která s výhodou slouží jako ochranná vrstva; povlečení hmotou zásobníku, obsahující účinnou látku; přikašírování zadní vrstvy 3, opatřené samolepicí vrstvou 4 a konfekce. Také zde se může zvolit výše uvedená varianta výroby vrstvy 5 zásobníku účinné látky na zadní vrstvě 3, popřípadě opatřené samolepicí vrstvou č.

Výhodné formy provedení, znázorněné na obr. 5 a 6, systému podle vynálezu se dají rovněž vyrobit popsaným způsobem; přičemž u náplastí podle obr. 5 se musí pouze vhodně dimenzovat zařízení /například sítotisková šablona/ pro nanášení samolepicího materiálu, zatím co u náplastí podle obr. 6 se výrobní nástroj musí opatřit vhodnou strukturou. V obou případech se při konfekci musí dbát na předem stanovený raport.

Vynález je dále blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů:

Příklad 1

Terapeutický systém podle principu A

Pro výrobu se na papír, upravený jako oddělitelný silikonem /plošná hmotnost: 95 g/m²/, nanese válcem nános vrstvy roztoku kopolymeru akrylátu /DUROTAK 280.2415, National Star h.a Chemical B. V., Niederland/ /obsah pevné látky: 44 %, 93,3 dílů kopolymeru akrylátu + 6,7 dílů methylesteru kalafuny v ethylacetátu/ v tloušťce, která je zvolena tak, že po konečném usušení při 65 °C rezultuje vrstva lepidla citlivého na tlak s plošnou hmotností 44 g/m². Ze strany lepidla citlivého na tlak se potom přikašíruje polyamidové tkané rouno s plošnou hmotností 33 g/m² a laminát se přivede na otápěný rastrovací válec razícího kalandru. Rastrovací válec je dimenzován následovně: přesazené řady komolých jehlanů ve světlé vzdálenosti 2 mm; světlá vzdálenost jehlanů uvnitř řady: 2,5 mm; kosočtverečná základna jehlanů: 2,7 mm²; kosočtverečná plocha hlavy jehlanu: 0,48 mm²; výška jehlanu: 0,85 mm. Perforace se provádí při 280 °C a poskytuje laminát, u něhož rouno a vrstva lepidla citlivého na tlak mají rovnoměrně uspořádané perforace s celkovým podílem 9 % celkové plochy. Silikonový papír se stáhne a připojí se silikonizovaná polyesterová fólie /plošná hmotnost: 145 g/m²/.

Pro výrobu hmoty zásobníku se rozpustí 32,5 dílů kopolymeru na bázi esterů kyseliny methakrylové a dimethylaminoethakrylátu /EUDRAGIT E. Fa. Róhm Pharma, ESR/ ve 32,5 dílech methanolu a přidá se 30 dílů směsi toluenu a 2-oktyldodekanolu /1 : 1. Potom se vnese 20 dílů účinné látky 4-/l-methyM-piperidylinden/-4H-benzo-4,5-cyklo-hepta-l,2-bthiofen-10-/9H/-en-hydrogenfumarátu /ketotifen-HFU/ a rozpustí se. Viskozita hmoty se nastaví methylethylketonem na 0,55 dPa s. Nanesení hmoty na nelepivou stranu výše vyrobeného perforovaného rouna laminátu se provádí pomocí válce v tloušťce vrstvy, která se zvolí tak, aby po ukončeném sušení při 65 °C se získala vrstva 5 zásobníku účinné látky 44 g/m².

Zadní vrstva 3, vytvořená jako samolepicí, se vyrobí povlečením silikonizovaného papíru roztokem kopolymeru akrylátu /DUROTAK 280—2416. Fa. National Starch a.Chemical B. V.: Niederlande /v ethylacetátu/ obsah pevné látky: 41 % a nakašírován 30 g/m² těžké samolepicí vrstvy 4, získané po sušení při 65 °C, na pohliníkovanou polyesterovou fólii /plošná hmotnost: 20 g/m²/. Potom se laminát z vrstvy 5 zásobníku účinné látky, rouna a samolepicí vrstvy 4 nakašíruje na zadní stranu 3.

Při konečné konfekci se ze získaného pásového materiálu ústřižky náplastí vyrobí tak, aby odpovídaly velikostí terapeutickým požadavkům. Useknutím ochranné vrstvy přes roh se může vytvořit pomocný prostředek pro usnadnění stáhnutí ochranné vrstvy.

Balení se může provádět například do vhodných zapečetěných sáčků.

-9CZ 284976 B6

Příklad 2

Výroba náplasti s bopindololem HMO

Výroba terapeutického systému se provádí analogicky jako v příkladu 1, až na výrobu a složení hmoty zásobníku účinné látky. Vyrobí se rozpuštěním 30,6 dílů hmotn. esteru kyseliny methakrylové /kopolymerů dimethylaminoethylmethakrylátu /EUDRAGITu E, Fa. Róhm Pharma NSR/ rozpuštěného ve 30,6 dílech hmotn. tetrahydrofuranu, přídavkem 25 dílů hmotn. /±/—1— /terc.-butylamino/-3-[/2-methyl-l-H-in-ol-4-yl/oxy]-2-propanoIbenzoáthydrogenmalonátu /Bopindololu-HMO/, 3,75 dílů hmotn. kyseliny malonové, jakož i 10 dílů hmotn. 2oktyldodekanolu a nastavením viskozity pomocí methylethylketonu na 0,55 dPa s.

Příklad 3

Uvolnění účinných látek in vitro z terapeutického systému

Vyražená velikost 16 m² z příkladu 1 a 2 pásu materiálu se jako terapeutický materiál zesílí na zadní vrstvě 3 pomocí fólie, ležící na jedné straně, ze syntetické hmoty a nyní se vystaví v nádobě při 37 °C prostředí akceptoru /20 ml fyziologického roztoku kuchyňské soli/, takže je možné zanedbat těsnější styk se stěnami nádoby, a strana, na níž dochází k uvolňování, je trvale smáčena. Po 2, 4, 8 a 24 hodinách po začátku ponoření vyraženého polotovaru do fyziologického roztoku kuchyňské soli se prostředí akceptoru obnoví. Kvantitativní stanovení uvolněné účinné látky se sleduje fotometricky. Koncentrace ketotifenu-HFU se určuje měřením UV-absorpce při 265 nm a u bopindololu měřením UV-absorpce při 265 nm.

Výsledky této fotometrické analýzy jsou znázorněny na obr. 7, přičemž uvolněné množství účinné látky je nanášeno v % v závislosti na čase. Ukazuje se, že kinetika uvolňování u obou účinných látek je stejná, samozřejmě ňa základě rozdílných fyzikálně chemických vlastností ketotifenu -HFU a bopindololu -HMO se uvolňují v závislosti na čase kvantitativně rozdílná množství účinné látky. Obě křivky ukazují ale jednoznačně, že v rozmezí 24 hodin dochází k regulovanému uvolňování účinné látky.

Příklad 4

Systém, obsahující ketotifen, podle principu A podle vynálezu

Po obou stranách rozdílně silikonizovaná polyesterová fólie s plošnou hmotností 145 g/m² je povlečena pomocí sítotisku vodnou disperzí kopolymerů akrylátů, obsahujících karboxylové skupiny /ACRONAL 80D.BASF.Ludwigshafen/ /obsah pevné látky: 55 %/, která je nastavena zahušťovadlem na viskozitu 8 Pa s. Bubnové síto je opatřeno otvory o průměru 1,5 mm, které mají průměrnou vzdálenost 3,7 mm a vedou k otevřené ploše sítového bubnu ze 16,7 %. Na fólii vzniknou analogicky vzhledem k sítovému bubnu uspořádané lepicí plochy, které po sušení při 65 °C mají plošnou hmotnost 30 g/m². Při dalším povlékání produktu pomocí nanášení válcem se nanese hmota zásobníku, obsahující ketotifen, popsaný v příkladu 1. Další provádění způsobuje analogické jako v příkladu 1.

- 10CZ 284976 B6

Příklad 5

Výroba systému s bopindololem podle principu B podle vynálezu

Způsobem, popsaným v příkladu 3, se vyrobí terapeutický systém podle vynálezu, přičemž se nanáší hmota zásobníku, obsahující účinnou látku, popsaná v příkladu 2.

Příklad 6

Výroba terapeutického systému s rozdílnými účinnými látkami v úsecích samolepících ke kůži a úsecích, uvolňujících účinnou látku

Vyrobí se systém, obsahující účinnou látku, způsobem popsaným v příkladu 4, přičemž se jako hmota zásobníku použije lanata-[3-acetyldigoxin v systému akrylátu a nitroglycerin v ploše 2 samolepící na kůži.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Plochý terapeutický systém pro podávání účinných látek kůží, se zásobníkem nebo zásobníky /5/ účinné látky s plochami /2, 8, 13/ pro předávání účinné látky a s těmito, ve stejné úrovni ležícími plochami /1, 7, 12/, samolepícími na kůži a uspořádanými na straně kůže, vyznačující se tím, že buď plochy /1, 7, 12/ samolepící na kůži jsou uspořádány bez přerušení po celé ploše styku s kůží a pomocí úseků, předávajících účinnou látku, jsou vytvořena přerušení, nebo plochy /2, 8, 13/, předávající účinnou látku, jsou bez přerušení rozprostřeny po celé ploše styku s kůží a přerušení jsou vytvořena úseky ploch /1, 7, 12/ samolepícími na kůži.
2. Plochý terapeutický systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že plochy /2, 8, 13/, předávající účinnou látku, jsou rozprostřeny rovnoměrně nebo nerovnoměrně v ploše, stýkající se s kůží.
3. Plochý terapeutický systém podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že plochy /2, 13/, předávající účinnou látku, jsou kulaté nebo hranaté.
4. Plochý terapeutický systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že v ploše styku s kůží jsou rovnoměrně nebo nerovnoměrně uspořádány úseky ploch /7, 12/ samolepící na kůži.
5. Plochý terapeutický systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že úseky ploch Π, 12/ samolepících na kůži jsou kulaté nebo hranaté.
6. Plochý terapeutický systém podle nároku 1,vyznačující se tím, že úseky ploch /1, 7, 12/ samolepících na kůži a úseky ploch /2, 8, 13/, předávajících účinnou látku, jsou uspořádány ve střídajících se proužcích.
7. Plochý terapeutický systém podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že má na straně kůže plochu /7/ samolepící na kůži vytvořenou jako obvodový okraj.

- 11 CZ 284976 B6
8. Plochý terapeutický systém podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má dále ohebnou zadní vrstvu /9/, odvrácenou od kůže, a popřípadě oddělitelnou ochrannou vrstvu.
9. Plochý terapeutický systém podle nároku 8, vyznačující se tím, že má mezi zadní vrstvou /9/ a zásobníkem /5, 11/ samolepicí mezivrstvou /4, 10/.
10. Plochý terapeutický systém podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že má opěrnou vrstvu /6/ s otvory, která je ve styku se zásobníkem /5/ účinné látky.
11. Plochý terapeutický systém podle nároku 10, vyznačující se tím, že opěrná vrstva /6/ je vytvořena z papíru, textilního plošného útvaru, kovové fólie, fólie z plastu nebo jeho laminátů.
12. Plochý terapeutický systém podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že mezi opěrnou vrstvou /6/ a zásobníkem /5/ účinné látky se nachází úplně nebo zčásti samolepicí vrstva /4/.
13. Plochý terapeutický systém podle jednoho nebo několika předcházejících nároků, vyznačující se tím, že zásobník /5/ účinné látky obsahuje jednu nebo několika účinných látek s topickým nebo systemickým účinkem.
14. Plochý terapeutický systém podle nároku 12, vyznačující se tím, že alespoň jedna účinná látka je vybrána ze skupiny srdečních glykosidů, vasodilatancií, muskulatomích spasmolytik, koronárních léčiv, koronárních dilatátorů, antihistaminik, analeptik, analgetik, antipyretik, hypnotik, anestetik, antiseptik, muskulatomích vasodilatancií, látek působících na snížení množství lipidů, nebo vitaminu B6, broncholytik, kardiak, diuretik, inhibitorů fosfordiesterázy, teofylinu, jeho sloučenin a derivátů a rubefasciencií, a to i ve formě volných bází, solí, nebo jejich derivátů.
15. Plochý terapeutický systém podle nároku 14, vyznačující se tím, že účinná látka nebo účinné látky jsou vybrány ze skupiny, sestávající z amphetanilu, betahistinu, β-acetyldigoxinu, bopindololu, buprenorphinu, klemastinu, diclofenaku, diltiazenu, dimenhydrinátu, diethylaminosalicylátu, ethylenglykolmonosalicylátu, 5-fluorouracilu, glibenclamidu, hydromorphonu, ibuprofenu, izopropyl—4-/2,1,3-benzoxydiazol—4-yl/l ,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethyl-3-pyridinkarboxylátu, ketotifenu, L-thyroxinu, nikotinu, β-butoxyethylesteru kyseliny nikotinové, vanillylamidu kyseliny nonylové, pindololu, salbutamolu, tamoxifenu, tizaridinu, theofylínu.
16. Plochý terapeutický systém podle jednoho z nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že účinná látka je kombinací srdečního glykosidů z digitalis lanata-[3-acetyldigoxinu s vasodilatátorem, muskulotropním spasmolytikem, koronárním léčivem nebo koronárním dilatátorem.
17. Plochý terapeutický systém podle jednoho z nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že účinná látka je kombinací antihistaminika s glukokortikoidem, například s výhodou klemastinem a dexamathazonem, například antiemetikem dimenhydrinátem s vasodilatátorem, analeptikem, analgetikem, hypnotikem, muskulatropním vasodilatátorem, nebo vitaminem B6.
18. Plochý terapeutický systém podle jednoho z nároků 14 nebo 15, vyznačující se tím, že účinná látka je kombinací broncholytika, kardiaka, diuretika, inhibitoru fosfordiesterázy, jako teofylinu s jinými sloučeninami teofylinu, nebo deriváty teofylinu.

- 12CZ 284976 B6
19. Plochý terapeutický systém podle nároku 14 nebo 15, vyznačující se tím, že účinná látka je rubefasciens, jako například β-butoxyethylester kyseliny nikotinové, a/nebo vanillylamid kyseliny nonylové v kombinaci s antiflogistikem, jako například ethylenglykolmonosalicylátem, nebo diethylaminosalicylátem.
20. Plochý terapeutický systém podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alespoň první účinná látka a jedna nebo několik dalších účinných látek je přítomno v úseku ploch /1,7, 12/ samolepících na kůži.
21. Plochý terapeutický systém podle jednoho z nároků 1 až 13, vy z n a č uj í c í se tím, že úseky ploch /1, 7, 12/ samolepících ke kůži obsahují jako účinnou látku nitroglycerin.
22. Způsob výroby plochého terapeutického systému podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že se nejdříve na oddělitelné podložce vytvoří vrstva na kůži samolepícího materiálu, na tuto se přikašíruje opěrná vrstva /6/ a takto vzniklý laminát, sestávající z opěrné vrstvy /6/ a oddělitelné podložky se perforuje, načež se při dalším kroku oddělitelná podložka nahradí ochrannou vrstvou a na perforovanou vrstvu laminátu, samolepící na kůži, se nanese vrstva zásobníku /5/ účinné látky a provede se konfekce.
23. Způsob podle nároku 22, vyznačující se tím, že se po perforaci laminátu provede povlečení hmotou zásobníku, obsahující účinnou látku, přikašírováním vyrobené vrstvy zásobníku /5/ účinné látky na zadní vrstvu /3/ pod tlakem, nebo pod tlakem a za ohřevu.
24. Způsob podle nároků 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 11 až 16, vyznačující se tím, že se úseky vrstvy samolepící na kůži nanesou na podložku, tvořící ochrannou vrstvu, načež se tyto úseky vrstvy samolepící na kůži a podložka, tvořící ochrannou vrstvu povléknou hmotou zásobníku /5/, obsahující účinnou látku, přikašíruje se zadní vrstva /3/, vytvořená popřípadě jako samolepicí, a provede se konfekce.
25. Použití plochého terapeutického systému podle jednoho z předcházejících nároků pro lokální nebo systemické transdermální podávání léčiva v kosmetice.