PL161466B1

PL161466B1 - Sposób wytwarzania plastra PL

Info

Publication number: PL161466B1
Application number: PL1987267473A
Authority: PL
Priority date: 1986-08-28
Filing date: 1987-08-27
Publication date: 1993-06-30
Also published as: HUT56493A; FI95539B; NZ221600A; CA1312800C; PL267473A1; ES2030026T3; HU204701B; JPH01503706A; EP0261402A1; AU7803587A; CS623787A3; WO1988001516A1; DK175077B1; IE61305B1; AU606885B2; YU48299B; FI95539C; ATE73677T1; DK270088D0; FI882417L

Abstract

1. Sposób wytwarzania plastra do doprowadza- nia substancji czynnej na powierzchnie skóry, sklada- jacego sie z warstwy grzbietowej, depotu substancji czynnej, matrycy zasobnikowej i elementu mocujace- go, przylepnego pod naciskiem oraz ewentualnie z warstwy ochronnej, poprzez nanoszenie tych warstw, znamienny tym, ze na nieprzepuszczalna dla substan- cji czynnej warstwe grzbietowa nanosi sie matryce zasobnikowa, w matrycy tej osadza sie depot, zawie- rajacy co najmniej jedna substancje czynna, osadzona na nosniku badz nosnikach o postaci materialu wló- kienniczego, tkaniny lub wlókniny, w taki sposób ze depot ten jest calkowicie otoczony materialem matry- cy zasobnikowej, i ewentualnie nanosi sie usuwalna warstwe ochronna na powierzchnie materialu matrycy zasobnikowej, nie oslonieta przez warstwe grzbieto- wa, przy czym podana kolejnosc operacji ewentualnie moze ulec zmianie. FIG. 1 PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania plastra do doprowadzania substancji czynnej na powierzchnię skóry, składającego się z warstwy grzbietowej, depotu substancji czynnej, matrycy zasobnikowej i elementu mocującego, przylepnego pod naciskiem oraz ewentualnie z warstwy ochronnej, poprzez nanoszenie tych warstw.

Układy lecznicze -do podawania leków poprzez skórę umożliwiają doprowadzenie jednej lub większej liczby leków z określoną prędkością i w sposób ciągły w ustalonym okresie czasu, do określonego miejsca na skórze. Takie układy są precyzyjnymi systemami terapeutycznymi, zapewniającymi nieprzerwane uwalnianie substancji czynnej.

Układy terapeutyczne mogą wykazywać zarówno działanie miejscowe jak i układowe, a różnorodność dających się tą drogą aplikować substancji czynnych oraz ich odmienne właściwości chemiczne, fizyczne i farmakologiczne stawiają nowe wymagania wytwarzaniu takich układów.

Znane układy do poprzezskómego podawania leków mają co najmniej jeden zasobnik czynnej substancji, która może występować w postaci stałej, ciekłej lub molekularnie rozproszonej, oraz mają warstwę przyczepną, która łączy układ ściśle ze skórą i poprzez którą może przenikać substancja czynna. Układy takie mają również przeponę regulującą i warstwy ochronne/okrywające, które zasadniczo są nieprzepuszczalne dla substancji czynnej. Znane układy mają jednak skomplikowaną budowę i wymagają dużychnakładów na wytwarzanie. Problemem tradycyjnym układów jest umożliwienie zastosowania łatwo lotnych substancji czynnych, bowiem niezmiernie trudne jest kontrolowanie odparowywania tej substancji czynnej podczas wytwarzania układu.

Czynne substancje wrażliwe na działanie ciepła, mogą tylko w ograniczonym stopniu być stosowane w poddawanych obróbce cieplnej matrycach lub w ukłdach terapeutycznych, wytwarzanych z zastosowaniem obróbki cieplnej.

Próbowano już czystą substancję czynną w rozdrobnionej postaci krystalicznej wprowadzać do samoprzylepnego polimeru tak, żeby subtelnie rozproszona, drobnokrystaliczna substancja czynna jako kryształy depotu rozpuszczała się w miarę upływu czasu w tej klejącej warstwie matrycy /wyłożony opis patentowy Rep.Fed.Niemiec DE-OS nr 3500508/. Sposób ten nie jest jednak odpowiedni dla lotnych i wrażliwych na działanie ciepła substancji czynnych, gdyż obejmuje on etapy obróbki cieplnej.

Inna próba, mianowicie próba zwiększenia pojemności takich układów leczniczych, polega na osadzeniu w warstwie przylepnej takiego układu depotów czynnej substancji w postaci mikrokapsułek, które są otoczone regulującą przeponą/opisy patentowe St.Zj.Am. US-PS nr nr 3598123 i 3731683/. Wytwarzanie takich mikrokapsułek, otoczonych regulującą przeponą, wymaga nadzwyczajnych nakładów i jest kosztowne, a udaje się je przeprowadzić nie dla wielu substacji czynnych. Rozmieszanie w zasobnikowym materiale mikrokapsułek, zawierających czynne substancje, stanowi dalszy, wymagający nakładów etap postępowania, gdyż mikrokapsułki te mogą podczas tego zabiegu łatwo ulec uszkodzeniu lub zniszczeniu, co może prowadzić do niezadowalającej niezmienności zawartości substancji czynnej w gotowym układzie terapeutycznym. Sposób omówiony w opisie patentowym St.Zj.Am. US-PS nr 3598123 jest trudny do przeprowadzenia w przypadku ciekłych substancji czynnych, w szczególności wtedy gdy są one łatwo lotne.

Z opisu patentowego Rep.Fed.Niemiec DE-PS nr 3424837 znany jest plaster z depotem, który może być stosowany dla substancji ciekłych. Ma on folię osłonną, ciekłą substancję czynną w wypukłym na zewnątrz obszarze folii osłonowej oraz przeponę regulującą, przepuszczalną dla substancji czynnej i osłaniającą tę substancję. Pomiędzy folię osłonową a przeponą regulującą znajduje się czynnik rozprowadzający substancję czynną, mianowicie włóknina, która rozprowadza równomiernie ciekłą substancję czynną na przeponie regulującej i która pozwala na skuteczne działanie poprzez większy zakres powierzchni. W przypadku plastra z depotem według opisu DE-PS nr 3424837 folia osłonowa i przepona regulująca są ze sobą na całym zewnętrznym obwodzie zgrzewane, by zapobiec wypływaniu ciekłej substancji czynnej.

Ten znany plaster z depotem ma jednak tę wadę, że ciecz płynie w nim swobodnie i w razie uszkodzenia sklejenia bądź zgrzewu na brzegach może łatwo wypłynąć na zewnątrz. Poza tym wymaga on kosztownej przepony regulacyjnej, która musi być przewidziana dodatkowo do elementu rozprowadzającego czynną substancję, aby można było kinetycznie regulować uwalnianie substancji czynnej.

Celem wynalazku jest wyeliminowanie omówionych niedogodności stanu techniki poprzez opracowanie łatwego i nie wymagającego nakładów sposobu wytwarzania odpowiednego, omówionego we wstępie, nowego plastra, który byłby łatwy do wytwarzania, mniej kosztowny i pewniejszy w działaniu od znanych plastrów. Poza tym, nadawałby się on również do aplikowania lotnych i/lub wrażliwych na działanie ciepła substancji czynnych.

Osiąga się ten cel za pomocą sposobu wytwarzania plastra poprzez nanoszenie warstw, polegającego według wynalazku na tym, że na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową nanosi się matrycę zasobnikową, w materiale matrycy zasobnikowej osadza się depot, zawierający co najmniej jedną substancję czynną, osadzoną na nośniku bądź nośnikach o postaci materiału włókienniczego, tkaniny lub włókniny, w taki sposób, że depot ten jest całkowicie otoczony materiałem matrycy zasobnikowej, i ewentualnie nanosi się usuwalną warstwę ochronną na powierzchnię materiału matrycy zasobnikowej, nie osłoniętej przez warstwę grzbietową, przy czym podana kolejność operacji ewentualnie może ulec zmianie.

Podczas wytwarzania plastra matryca zasobnikowa może być wolna od substancji czynnych, które nagromadzają się w matrycy dopiero w ciągu pewnego okresu czasu - podczas składowania plastra, albo w przypadku silnie lotnych substancji czynnych - już podczas wytwarzania plastra. Zaletą nowego plastra jest więc to, że obecnie też wrażliwe na działanie ciepła i/lub lotne substancje czynne można jako depot wprowadzać bez stosowania podwyższonej temperatury do plastra jego wytwarzania.

W sposobie według wynalazku unika się więc takich etapów jak mieszanie materiału matrycy zasobnikowej z substancją czynną. Materiał matrycy zasobnikowej w temperaturze pokojowej nasyca się substancją czynną podczas składowania plastra. Sposób wytwarzania układu jest ułatwiony dzięki ominięciu etapów wytwarzania matrycy nasyconej czynną substancją.

Dzięki temu, że stosuje się matrycę zasobnikową, pełniącą również funkcję regulującą, która jest wyznaczona m.in prędkością migracji substancji czynnej przez matrycę, nie ma tu konieczności stosowania przepony regulującej, czyli unika się dodatkowo etapu wytwarzania przepony oraz potrzeby Pzyskiwania materiału na taką przeponę. Depot składa się z czystej substancji czynnej, która może być stała lub zdolna do płynięcia, i z obojętnej substancji pomocniczej, mianowicie z płaskiego materiału włókienniczego, a także z jeszcze dalszych obojętnych substahcji pomocniczych. Pod określeniem obojętne rozumie się substancje nie reagujące z substancją czynną; obojętną substancją pomocniczą może też być substancja o działaniu fizjologicznym, taka jak sulfotlenek dwumetylowy lub podobne do niego, która np. zwiększa przepuszczalność skóry. Płaski materiał włókienniczy czyni depot substancji czynnej niewrażliwym na stosowanie nacisku i rozciągania, a ponadto depot może zawierać też jeszcze dalsze nośniki i im podobne substancje.

Jako substancje czynne w plastrze wytwarzonym sposobem według wynalazku można wprowadzać nadające się do póprzezzskóimego stosowania substancje czynne, takie jak: nikotyna; kortykosteroidy, np. hydrokortizon, prednisolon, propionian beklometazonu, flumetazon, triamcynolon, acetonid triamcynolonu, fluocynolon, acetonid fluocynolanu, octan acetonidu fluorynolonu i propionian klobetazolu; środki znieczulające i przeciwzapaleniowe, na przykład acetaminofen, kwas mefenamowy, kwas flufenamowy, dicyklofenak, sól Sodowa dicyklofenaku z alklofenakiem, oksyfenobutazon, fenylobutazon, ibuprofen, flurbiprofen, kwas salicylowy, mentol-1, kamfora, sól sodowa sulindactolmetyny, naproksen i febbufen; uspokajające środki nasenne, takie jak fenobarbital, amobarbital, cyklobarbital, triazolam, nitrazepam, lorazepam i haloperidol; środki uspokajające, takie jak na przykład flufenazyna, trioridazyna, lorazepam. flunitrazepam i chloroprotazyna; środki przeciw nadciśnieniu, na przykład pindolol, bufralol indenolol, nifedypina, lofeksydyna, nipradynol i bukumolol; środki moczopędne działające przeciw nadciśnieniu, na przykład hydrotiazyd, bendroflumetiazyd i cyklopentiazyd; antybiotyki, na przykład penicylina, tetracyklina, oksytetracyklina, siarczan fradiomycyny, erytromecyna i chloramfenikol; środki znieczulające, na przykład lidokaina, benzokaina i benzoesan etyloaminy; środki mikrobobójcze, na przykład chlorek benzalkoniowy, nitrofurazon, nystatyna, acetosulfamina i klotrymazol; środki grzybobójcze, na przykład pentamycynę, amfoterycynę B, pirolnitrynę i klotrimazol; witaminy, na przykład witaminę A, ergokalciferol, chlolekalciferol, oktotiaminę i maślan ryboflawiny; środki przeciw padaczce, na przykład nitrazepam, meprobamat i klonazepam; środki rozszerzające naczynia wieńcowe, na przykład dipirydamol, czteroazotan erytrytu, czteroazotan pentaerytrylu i azotan propatylu; środki przeciwhistaminowe, na przykład ertrometorfan /bromowodorek/, terbutalinę /siarczan/, efedryna /chlorowodorek/, salbutanol /siarczan/; izoproterenol /siarczan, chlorowodorek; hormony płciowe, na przykład progesteron; środki tymoleptyczne, na przykład doxepin; a także takie środki lecznicze jak na przykład 5-fluorouracyl, fentanyl, desmopresyna, domperdon, skopolamina /bromowodorek/ i peptydy.

Środki te nie wyczerpują listwy leków, które mogą być stosowane za pomocą plastra wytworzonego sposobem według wynalazku.

W palstrze wytwarzanym sposobem według wynalazku matryca zasobnikowa z substancją czynną może mieć korzystnie budowę warstwową, przy czym warstwy mogą być jednakowe lub różne. Matryca zasobnikowa może być przylepna i może być wykonana na przykład z tworzywa kauczukowego,, takiego jak blokowe kopolimery styren/izopren/styren, kauczuk silikonowy lub syntetyczne żywice, takie jak poli/met/akrylan, poliuretan, eter poliwinylowy.poliestery itp. Wykaz tworzyw odpowiednich jako materiał matrycy podano np. w wyłożonym opisie patentowym Republiki Federalnej Niemiec DE-OS nr 3500508. Korzystnym jest, jeśli matryca zasobnikowa jest przylepna, gdyż wówczas unika się konieczności stosowania oddzielnego przylepnego elementu mocującego w plastrze. Stosowanie takiej przylepnej matrycy zależy między innymi od zgodności tego materiału matrycy z substancją czynną. Przylepne materiały matrycy są znane.

Korzystnymi, nie-przylepnymi materiałami matrycy są: polimery, składające się z poli/met/akrylanu, poliwinylopirolidonu, etylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, alkoholu poliwinylowego lub z ich kopolimerów z laurynianem winylu lub z kwasem maleinowym, z octanem winylowym lub z jego kopolimerów z laurynianem winylu lub z kwasem maleinowym; nadto eter poliwinylowy, kauczuk butylowy i polikaprolaktam.

Depot lub kilka depotów substancji czynnej mogą być wprowadzane pomiędzy grzbietową warstwę matrycy zasobnikowej a zwróconą ku skórze warstwę matrycy zasobnikowej, przy czym stosunek grubości warstw matrycy zasobnikowej X i Y jest równy od około X:Y=1:1 do 1:20, a zwłaszcza od 1:1 do 1:5.

W innych przypadkach sensownym może być, jeśli matryca zasobnikowa lub też warstwy matrycy zasobnikowej, z których ona jest zbudowana, są co najmniej zjednej strony zaopatrzone w przylepną powłokę.

Element mocujący plastra wytworzonegó sposobem według wynalazku korzystnie wykonuje się w postaci fragmentów kleju, osadzonych w matrycy zasobnikowej, na przykład w postaci otaczającego brzegu przylepnego z punktów klejących.

Powierzchnie plastra zwrócone ku skórze można okrywać zrywalną warstwą ochronną.

Suma ilości substancji czynnej w depocie i w matrycy zasobnikowej jest korzystnie do 20 razy większa od terapeutycznie niezbędnej ilości substancji czynnej.

W korzystnej postaci wykonania sposobu według wynalazku depot, zawierający czynną, osadza się w materiale matrycy zasobnikowej, w ten sposób że na pierwszej warstwie matrycy zasobnikowej umieszcza się depot, zawierający substancję czynną, następnie nakłada się drugą warstwę matrycy zasobnikowej na otrzymany zespół pierwszej warstwy matrycy zasobnikowej i depotu tak, że depot jest całkowiecie otoczony przez matrycę zasobnikową, utworzoną z pierwszej i drugiej warstwy materiału matrycy zasobnikowej. Warstwy matrycy zasobnikowej można zespalać stosując nacisk i/lub ogrzanie. Depot można też wprowadzać do matrycy zasobnikowej pod ciśnieniem, np.wstrzykując uprzednio określoną ilość, albo wciskając kształtkę z substancją czynną w miękką warstwę matrycy.

Dalszy korzystny wariant sposobu polega na wytwarzaniu przynajmniej części plastra na drodze rozpraszania cząstek.

Można też wytwarzać wielowarstwową matrycę czynnej substancji. Warstwę grzbietową i warstwę matrycy zasobnikowej można łączyć pod działaniem ciepła lub ciśnienia. Warstwę lub warstwy matrycy zasobnikowej mogą też przynajmniej częściowo być sporządzone z materiałów ciekłych, na przykład z dyspersji, stopu albo roztworów.

Plaster wytworzony sposobem według wynalazku jest szczególnie odpowiedni do miejscowego lub układowego, poprzezskómego aplikowania substancji czynnych w medycynie i weterynarii, ale może też być stosowany w kosmetyce.Plastry, wytworzone sposobem według wynalazku, opisano niżej na podstawie rysunku, na którym fig. 1 przedstawia pionowy przekrój korzystnej odmiany plastra wytworzonego sposobem według wynalazku, fig. 2 przedstawia przekrój innej korzystnej odmiany wykonania plastra, w którym depot substancji czynnej jest osadzony pomiędzy warstwami matrycy, a fig.3 przedstawia przekrój wstęgowego półwyrobu plastra wytwarzanego sposobem według wynalazku.

Na figurze 1 przedstawiono przekrój plastra, wytworzonego sposobem według wynalazku, który na skórze 18 jest mocowany za pomocą elementu mocującego 16, na przykład porowatej warstwy przylepnej. Na mocującym elemencie 16 znajduje się matryca zasobnikowa 12, która do momentu wytwarzania plastra korzystnie nie zawiera substancji czynnej /nasycanie matrycy substancją czynną następuje podczas składowania . W matrycy zasobnikowej jest osadzony depot 14 substancji czynnej, który w tym przypadku jest przedstawiony jako kształtka substancji czynnej, która rozpuszcza się w materiale matrycy zasobnikowej i uwalnia się poprzez element mocujący 16 na skórze 18. Od strony zewnętrznej plastra jest okryty warstwą grzbietową 10, nie przepuszczalną dla substancji czynnej i korzystnie dla wilgoci, a która równocześnie pełni funkcję warstwy oporowej.

Figura 2 przedstawia dalszą korzystną postać wykonania plastra, wytwarzanego sposobem według wynalazku, który jest umocowany na skórze 18 za pomocą cząstek lub fragmentów kleju, osadzonych od strony skóry w materiale zasobnikowej matrycy substancji czynnej. Zasobnikowa wartwa substancji czynnej jest tu utworzona z warstwy górnej X i z warstwy dolnej Y, między którymi umieszczona jest substancja czynna w postaci ciekłej. Stosowanie dwóch warstw X i Y matrycy zasobnikowej jest korzystne wtedy, gdy następuje wytwarzanie plastra w ten sposób, że najpierw formuje się dolną warstwę zasobnikową substancji czynnej, ewentualnie z już nałożoną folią osłonową lub podobną i dopiero następnie, według uprzednio określonego wzoru nanosi się układ substancja czynna - materiał, z kolei nakłada się następną zasobnikową warstwę X substancji czynnej i w znany sposób drogą nałożenia warstwy grzbietowej lub ewentualnie różnych warstw klejących wykończa się plaster. Można też najpierw ułożyć na sobie obie warstwy zasobnikowe X i Y substancji czynnej i następnie wstrzykiwać uprzednio określoną ilość substancji czynnej pomiędzy obie warstwy łożyska, ograniczając w ten sposób do minimum odparowywanie substancji czynnej.

Na figurze 3 przedstawiono w przekroju pionowym prekursor plastra, wytwarzany zgodnie z korzystnym wariantem sposobu według wynalazku. Materiał warstwy ochronnej 19 o postaci wstęgi, taki jak woskowany papier lub podobny materiał, jest powleczony warstwą Y matrycy zasobnikowej, uformowanej jako warstwa przylepna, na której znajduje się kształtka depotu substancji czynnej, ułożona zgodnie z uprzednio określonym wzorem. Na warstwę Y matrycy nakłada się drugą warstwę X matrycy, która np. składa się z innego materiału niż warstwa Y. Tę drugą warstwę X okrywa się folią warstwy grzbietowej 10. Wzdłuż strzałek na fig.3 przebiegają linie, w kierunku których ten produkt pośredni może być podczas wytwarzania plastra cięty/wykrawany i następnie w zwykły sposób konfekcjonowany.

W przypadku specjalnych postaci aplikacyjnych możliwe jest też wprowadzanie do handlu układów zwanych półwyrobami’, w celu umożliwienia użytkownikowi samodzielnego przeprowadzania podziału plastra, toteż taki półwyrób stanowi jakby rodzaj opakowanego zasobu.

Ί

Całkowita grubość plastrów wytworzonych sposobem według wynalazku stanowi 123 do 5550 (tm, a korzystnie 285-1550 gm. Grubość warstwy grzbietowej wynosi 8-150 gm, a korzystnie 15-100 gm. Grubość warstwy zasobnikowej wynosi 100-5000 gm, a korzystnie 200-1330 gm, grubość zaś warstwy ochronnej jest równa 15-400 gm, korzystnie 70-150 gm.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej korzystne rodzaje wytwarzania plastra sposobem według wynalazku.

Przykład I. Wytwarzanie plastra nikotynowego. Zgodnie z wynalazkiem, plaster nikotynowy wytwarza się w sposób omówiony niżej. Masę przylepną, składającą się z 2,0825 kg 40% roztworu samosieciującego się kopolimeru akrylanowego/samosieciujący się kopolimer akrylanowy z akrylanu 2-etyloheksylowego, octanu winylowego, kwasu akrylowego i estru chelatu tytanowego; dostępny w handlu pod nazwą Durotak 280-2416 produkt firmy National Starch and Chemical B.V./ w mieszaninie octanu etylu, etanolu, heksanie i metanolu, ze 147 g żywicy akrylowej z metakrylanu dwumetyloaminoetylu i obojętnego estru kwasu metakrylowego /o nazwie Eudragit E100, produkt firmy Rohm Pharma/ oraz z 20 g trójglicerydu mieszanych kwasów z frakcjonowanych Cs-Cio kwasów tłuszczowych z oleju kokosowego/Miglyol 812, produkt firmy Dynamit Nobel/, nanosi się na jednostronnie przez aluminium naparowaną i obustronnie przeciwadhezyjnie wykończoną warstwę ochronną, i rozpuszczalnik odparowuje s^ię w tem^peraturze ⁵⁰-⁸⁰°C. Otrzymuje s^ię warstwow^{y p}ro^duk:t o ^gramaturze o^koło ³⁰⁰ g^/m . Z tak otrzymanej warstwy przylepnej wykrawa się krążki o średnicy 65 mm, obrabia ich brzegi i na każdy krążek w jego środki nakłada się krążek o średnicy 40 mm, wykonany z włókniny (włóknista mieszanka włókno celulozowe/bawełna 50:50 o gramaturze 80 g/m²; produkt o nazwie Paratex Π/80 firmy Lohman GmbH und Co. KG/. Na otrzymany krążek nanosi się nikotyną jako substancję czynną w roztworze (140 g nikotyny w 100 g żywicy akrylowej z metakrylanu dwumetyloaminoetylu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego /o nazwie Eudragit E 100 firmy Rohm Pharma/ w dawce 102 mg na 1 krążek. Tak wytworzone krążki laminuje się niezwłocznie za pomocą nieprzepuszczalnej dla nikotyny warstwy grzbietowej (jednostronnie naparowanej przez aluminium folii poliestrowej o grubości 15 gm). Otrzymane krążki zamyka się szczelnie w czworokątnej osłonie z odpowiedniego tworzywa opakowaniowego.

W tym przypadku włókniną pełni funkcję warstwy oporowej bądź podtrzymującej równomierne rozprowadzanie nikotyny jako substancja pomocnicza omówniona we wstępie opisu.

Dzięki temu, że zgodnie z wynalazkiem roztwór substancji czynnej można szybko wprowadzić do warstwy matrycy, i równie szybko przykrywa się warstwę ochronną, stało się możliwe po raz pierwszy wytwarzanie w zadowalający sposób łatwo dozowalnych plastrów nikotynowych.

Plaster nikotynowy wytworzony wyżej opisanym sposobem poddano próbie in vitro dla określenia wyzwalania nikotyny. Z plastra usunięto warstwę ochronną i zanurzono go w 80 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego o temperaturze 37°C, po czym ilość uwolnionej nikotyny określano metodą chromatografii cieczowej, w określonych odstępach czasu. Objętość czynnika uwalniającego dobrano tak, żeby plaster był zanurzony w ciągu całego okresu trwania próby. Dla uwalnianej in vitro nikotyny uzyskano następujące wyniki na 1 plaster:

po 2 godzinach - 23,90 mg nikotyny; po 4 godzinach - 32,34 mg nikotyny; po 8 godzinach - 41,50 mg nikotyny; po 24 godzinach - 56,54 mg nikotyny.

Przykład Π. Wytwarzanie plastra nikotynowego

Inny plaster nikotynowy wytwarza się zgodnie z wynalazkiem w sposób omówiony niżej. Masę przylepną (masa przylepna 1), składającą się z 1,9758 kg 40% roztworu samosieciującego się kopolimeru akrylanowego /Durotak 280-2416; produkt firmy Delft National and Chemical B.V./ w mieszaninie octanu etylu, etanolu, heptanu i metanolu, ze 189,7 g żywicy akrylowej z metakrylanu metyloaminoetylu i obojętnego estru kwasu metakrylowego /o nazwie Eudragit E 100 firmy Rohm Pharma/ oraz z 20 g trójglicerydu mieszanych kwasów z frakcjonowanych C^-Cio kwasów tłuszczowych z oleju kokosowego /o nazwie Miglyol 812 firmy Dynamit Nobel/ nanosi się na jednostronnie przez aluminium naparowaną i obustronnie przeciwadhezyjnie wykończoną warstwę ochronną, odparowuje się rozpuszczalnik w temperaturze 50-80°C. Otrzymuje się wa^rstwę ^o gramaturze około ^{440 g/}m². ^Z tak otrzymanej warstw^{y p}rz^yle^pnej wydna s^ię kr^ążkⁱ

161 466 o średnicy 51 mm, sprasowuje ich brzegi i na każdy krążek w jego środku nakłada się krążek o średnicy 42 mm, wykonany z włókniny /włóknista mieszanka włókno celulozowe/ bawełna 70:30, o gramaturze 40 g/m² produkt o nazwie Paratex Π.Ι/40 firmy Lohman GmbH und Co.KG/. Na otrzymany krążek nanosi się nikotynę jako substancję czynną w roztworze (140 g nikotyny w 100 g żywicy akrylowej z akrylanu dwumetyloaminoetylu i obojętnych estrów kwasu metakrylowego /o nazwie Eudragit E 100 firmy Rohm Pharma/ w dawce 46 mg na 1 krążek. Tak wytworzone krążki laminuje się niezwłocznie za pomocą nieprzepuszczalnej dla nikotyny warstwy grzbietowej (jednostronnie naparowanej przez aluminium folii poliestrowej o grubości 15pm, powleczonej masą przylepną w warstwie odpowiadającej gramaturze około 110 g/m2), po czym otrzymane krążki zamyka się szczelnie w czworokątnej osłonie z odpowiedniego tworzywa opakowaniowego.

W tym przypadku włóknina pełni funkcję warstwy oporowej bądź podtrzymującej równomierne rozprowadzanie nikotyny, jako substancja pomocnicza omówiona we wstępie opisu.

Dzięki temu, że zgodnie z wynalazkiem roztwór substancji czynnej można szybko nanieść na warstwę włókniny, i równie szybko przykrywa się warstwą grzbietową, stało się możliwe po raz pierwszy wytwarzanie w zadowalajacy sposób łatwo dozowalnych plastrów nikotynowych.

Plaster nikotynowy wytworzony wyżej opisanym sposobem poddano próbie in vitro dla określenia wyzwalania nikotyny. Z plastra usunięto warstwę ochronną i zanurzono go w 80 ml izotonicznego roztworu chlorku sodowego o temperaturze 37°C, po czym ilość uwolnionej nikotyny określano metodą chromatografii cieczowej, w określonych odstępach czasu. Objętość czynnika uwalniającego dobrano tak, żeby plaster pozostawał w zanurzeniu w ciągu całego okresu trwania próby. Dla uwolnionej in vitro nikotyny uzyskano następujące wyniki na 1 plaster:

5.1 mg nikotyny;

7.2 mg nikotyny;

10,1 mg nikotyny;

16,5 mg nikotyny.

Wprawdzie w przykładach opisano tylko plastry z nikotyną, ale jest rzeczą oczywistą, że można w analogiczny sposób wytwarzać też plastry z innymi substancjami czynnymi, na przykład z substancjami czynnymi, których korzystny zestaw przedstawiono wyżej w opisie wynalazku.

po 2 godzinach po 4 godzinach po 8 godzinach po 24 godzinach

Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania plastra do doprowadzania substancji czynnej na powierzchnię skóry, składającego się z warstwy grzbietowej, depotu substancji czynnej, matrycy -zasobnikowej i elementu mocującego, przylepnego pod naciskiem oraz ewentualnie z warstwy ochronnej, poprzez nanoszenie tych warstw, znamienny tym, że na nieprzepuszczalną dla substancji czynnej warstwę grzbietową nanosi się matrycę zasobnikową, w matrycy tej osadza się depot, zawierający co najmniej jedną substancję czynną, osadzoną na nośniku bądź nośnikach o postaci materiału włókienniczego, tkaniny lub włókniny, w taki sposób że depot ten jest całkowicie otoczony materiałem matrycy zasobnikowej, i ewentualnie nanosi się usuwalną warstwę ochronną na powierzchnię materiału matrycy zasobnikowej, nie osłoniętą przez warstwę grzbietową, przy czym podana kolejność operacji ewentualnie może ulec zmianie.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że depot, zawierający substancję czynną, osadza się w materiale matrycy zasobnikowej w ten sposób, że na pierwszej warstwie matrycy zasobnikowej umieszcza się depot, zawierający substancję czynną, następnie nakłada się drugą warstwę matrycy zasobnikowej na otrzymany zespół pierwszej warstwy matrycy zasobnikowej i depotu tak, że depot jest całkowiecie otoczony przez matrycę zasobnikową, utworzoną z pierwszej i drugiej warstwy materiału matrycy zasobnikowej.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że warstwę matrycy zasobnikowej nanosi się na warstwę grzbietową.
4. Sposób według zastrz.2, znamienny tym, że matrycę zasobnikową nanosi się na usuwalną warstwę ochronną.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał matrycy zasobnikowej stosuje się klej przylepny pod naciskiem.
6. Sposób według zastrz.5, znamienny tym, że jako klej przylepny pod naciskiem stosuje się klej wybrany ze zbioru obejmującego kleje przylepne na osnowie żywic syntetycznych lub naturalnych, polimerów syntetycznych i naturalnych, kauczuku syntetycznego i naturalnego.
7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwę kleju przylepnego pod naciskiem umieszcza się pomiędzy usuwalną warstwą ochronną a warstwą matrycy zasobnikowej.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w materiale matrycy zasobnikowej osadza się fragmenty z kleju przylepnego pod naciskiem.
9. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5 albo 6 albo 7 albo 8, znamienny tym, że depot substancji czynnej, stanowiący połączenie substancji czynnej z nośnikiem bądź nośnikami, sporządza się in situ na materiale matrycy zasobnikowej.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycę zasobnikową z osadzonym w nim depotem substancji czynnej wytwarza się z co najmniej dwóch jednakowych lub różnych warstw matrycy zasobnikowej, pomiędzy które wprowadza się depot substancji czynnej.
11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że matrycę zasobnikową z osadzonym w nim depotem substancji czynnej formuje się przez złączenie warstw matrycy zasobnikowej wokół depotu pod działaniem nacisku i/lub ciepła.
12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że depot wprowadza się do matrycy zasobnikowej pod działaniem nacisku.
13. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że przynajmniej część materiałów plastra formuje się z dyspersji.
14. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się substancję ciekłą.
15. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się substancję łatwo lotną.
16. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, żę jako substancję czynną stosuje się substancję wrażliwą na temperaturę.
17. Sposób według zastrz.l, znamienny tym, że jako substancję czynną stosuje się nikotynę.