JP2763773B2 - 経皮治療品の使用法及び製造方法 - Google Patents
経皮治療品の使用法及び製造方法Info
- Publication number
- JP2763773B2 JP2763773B2 JP62504765A JP50476587A JP2763773B2 JP 2763773 B2 JP2763773 B2 JP 2763773B2 JP 62504765 A JP62504765 A JP 62504765A JP 50476587 A JP50476587 A JP 50476587A JP 2763773 B2 JP2763773 B2 JP 2763773B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- active substance
- matrix
- skin
- layer
- substance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、皮膚から離れた側に配置される裏層と、少
なくとも１つの活性物質のデボ剤と、該デボ剤に連結さ
れた活性物質分散手段と、治療品を介して供給される活
性物質の供給量を制御する活性物質供給量制御手段と、
前記治療品を皮膚に固定するための接触接着剤（触圧接
着剤）固定手段とを有する、活性物質を皮膚に供給する
治療品、該治療品の使用方法及び製造方法に関する。 薬剤の経皮投与を行うための治療品は、１つ以上の活
性物質を、皮膚の所定の投与点に、一定期間に亘って所
定の速度で連続的に供給するためのものであり、活性物
質を連続的に解放することが可能な治療用の精密器具で
ある。 かような治療品は、局所的又は全身的に使用されかつ
上記のようにして使用される多数の活性物質を使用する
ものであり、活性物質の種々の化学的、物理的及び薬理
学的特性のため、これらの治療品の製造には絶えず新し
い要望が提起されている。 従来のこれらの経皮治療品は、固体、液体又は分子分
散形態をなす活性物質を入れておくための少なくとも１
つの活性物質リザーバと、治療品を皮膚に密着させかつ
活性物質の移送を行う接着剤層と、制御膜と、実質的に
活性物質が透過することがない保護／被覆層とを有して
いる。 これらの公知の治療品装置は製造が困難で、複雑な構
造を有している。従来の治療品装置の１つの問題は、製
造中に活性物質の蒸発を制御することが困難であるた
め、易揮発性活性物質を処理できるものでなくてはなら
ないことである。 熱処理する必要がありかつ熱処理工程で製造されるマ
トリックス又は治療品の場合には、限定された範囲内に
おいて感熱活性物質のみを治療品に使用することができ
る。 微細粒状をなす純粋の活性物質を接触接着剤重合体に
導入して、微細粒状の活性物質を接着剤マトリックス層
の中でデボ剤結晶として時間をかけて溶解させる種々の
試みがこれ迄になされている（例えば、西ドイツ国公開
特許第35 00 508号）。この方法は熱処理工程を有して
いるため、揮発性及び感熱性の活性物質には適していな
い。 かような治療品の容量（キャパシティ）を増大させる
別の試みとして、制御膜で包囲されたマイクロカプセル
の形態をなす活性物質のデボ剤を、治療品の接触接着剤
層の中に埋入したものがある（例えば、米国特許第3 59
8 123号及び第3 731 683号）。かような制御膜包囲形マ
イクロカプセルの製造は極めて複雑であり、また、かよ
うなマイクロカプセルは多くの活性物質について使用す
ることはできない。活性物質を内包しているマイクロカ
プセルをリザーバ材料の下で混合することは、マイクロ
カプセルが容易に破損したりするので処理工程が一層困
難になり、このため、完成品としての治療品における活
性物質の含有量を満足のいくように一定に保つことはで
きない。上記米国特許第3 598 123号の方法は、液体活
性物質、特に液体活性物質が易揮発性物質である場合に
は実施が困難である。 西ドイツ国特許第3 424 837号には液体材料について
使用できるデボ剤プラスタが開示されており、該デボ剤
プラスタは、被覆フィルムと、この被覆フィルムの外側
に膨らんだ領域内に入れられた液体活性物質と、この液
体活性物質を覆っておりかつ該液体活性物質を透過する
ことができる制御膜とを有している。被覆フィルムと制
御膜との間には活性物質分散手段すなわち不織布が設け
られており、この不織布は、制御膜上で活性物質の液体
を均一に分散できかつ大きな表面積に亘って有効に作用
するようになっている。この西ドイツ国特許第3 424 83
7号のデボ剤プラスタの場合には、液体活性物質の流出
を防止するため、被覆フィルムと制御膜とがこれらの外
縁領域において互いに溶着されている。 しかしながら、上記公知のデボ剤プラスタにも欠点が
ある。それは、上記溶着縁部が損壊した場合にはデボ剤
プラスタ内の液体が自由に流出して容易に外部に流れ出
てしまうこと、及び高価な制御膜を必要とすることであ
る。制御膜は、活性物質の供給量を速度的に制御するた
め、活性物質分散手段に加えて設ける必要がある。 従って本発明の目的は、活性物質の投与を行うための
活性物質のデボ剤を備えた新規な治療品であって、従来
の治療品よりも安価に製造できかつより信頼性が高く、
更に、揮発性成分及び／又は熱的に不安定な成分の処理
にも適した治療品を提供することにある。 本発明によればこの目的は、活性物質分散手段及び活
性物質供給量制御手段が、個々に独立した１つ以上の活
性物質のデボ剤を備えたリザーバマトリックスにより構
成されており、前記活性物質のデボ剤が、互いに空間的
に構成された方法で配置されておりかつ前記リザーバマ
トリックス内よりも大きな活性物質濃度を有することを
特徴とする、皮膚に活性物質を供給するための治療品に
よって達成される。リザーバマトリックスは、本発明の
治療品の製造中は活性物質が無い状態にしておくことが
でき、かつ、一定期間すなわち治療品を貯蔵しておく間
（高揮発性物質の場合は治療品を製造する間）は活性物
質に富んだ状態にされるに過ぎない。従って本発明の長
所は、経皮治療品の製造中に、何らの熱応力を発生させ
ることなくして、熱的に不安定な活性物質及び／又は揮
発性活性物質をデボ剤の形態にして経皮治療品に導入す
ることができることである。リザーバマトリックス材料
を活性物質と混合させる工程は不要であり、それどころ
か、リザーバマトリックス材料は、治療品の貯蔵中に室
温において活性物質で飽和されてしまう。これにより、
活性物質で飽和されたマトリックスを作る工程を省略で
きるため、製造が簡素化される。 本発明では、リザーバマトリックス自体の制御機能
（とりわけ、リザーバマトリックスを通る活性物質の移
行速度により決定される制御機能）を使用しているとい
う事実から、製造中に付加的な処理工程と膜材料とが必
要とされる制御膜を設ける必要がない。デボ剤は純粋な
活性物質で作ることができ、この活性物質は固体又は液
体のアジュバント（添加剤）或いは不活性のアジュバン
トで構成することもできる。尚、本願において使用する
「不活性」なる用語は、活性物質とアジュバントとが互
いに反応しないことを意味するものである。「不活性」
のアジュバントは、例えば皮膚の透過性を向上させるDM
SO等のような生理学的作用をもつ物質で構成することが
できる。またアジュバントは、活性物質のデボ剤への圧
力及び張力の付与並びにキャリヤに関して活性物質のデ
ボ剤を不感にする支持材料で構成することもできる。 経皮的な方法で適用できる活性物質を使用することが
可能であり、かような活性物質の典型的な例として次の
ようなものがある。 ニコチン。 コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルメタゾン、トリ
アムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ
ノロン、フルオシノリンアセトニド、フルオシノロンア
セトニドアセテート、クロベタゾールプロピオン酸、そ
の他。 鎮痛薬、抗炎症薬：アセトアミノフェン、メフェナム
酸、フルフェナム酸、ジシクロフェナック、ジシクロフ
ェナックナトリウムアルクロフェナック、オキシフェン
ブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルル
ビプロフェン、サルチル酸、ｌ−メントール、カンフ
ル、スリンダクトルメチンナトリウム、ナプロキセン、
フェンブフェン、その他。 催眠性活性鎮静薬：フェノバルビタール、アモバルビタ
ール、シクロバルビタール、トリアゾラム、ニトラゼパ
ム、ロラゼパム、ハロペリドール、その他。 トランキライザ：フルフェナジン、チオリダジン、ロラ
ゼパム、フルニトラゼパム、クロロプロマジン、その
他。 抗高血圧薬：ピンドロール、バフラロール、インデノロ
ール、ニパジピン、ロフェキシジン、ニプラジノール、
プクモロール、その他。 抗高血圧症活性利尿薬：ヒドロチアジド、ベンドロフル
メチアジド、シクロベンチアジド、その他。 抗生物質：ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシ
ン、クロラムフェニコール、その他。 麻酔薬：リドカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エ
チル、その他。 抗菌薬：塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイ
スタチン、アセトスルファミン、クロトリマゾール、そ
の他。 抗真菌薬：ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ピロー
ルニトリン、クロトリマゾール、その他。 ビタミン：ビタミンＡ、エルゴカルシフェロール、オク
トチアミン、酪酸リボフラビン、その他。 抗てんかん薬：ニトラゼパム、メブロバメート、クロナ
ゼパム、その他。 冠拡張薬：ジピリダモール、テトラ硝酸エリトリトー
ル、テトラ硝酸ペンタエリトリトール、硝酸プロパチ
ル、その他。 抗ヒシタミン薬：塩酸ジフェニルヒドラミン、クロルフ
ェニラミン、ジフェニルイミダゾール、その他。 鎮咳薬：デルトロメトファン（臭化水素酸デルトロメト
ファン）、テルブタリン（硫酸テルブタリン）、エフェ
ドリン（塩酸エフェドリン）、サルブタモール（硫酸サ
ルブタモール）、イソプロテレノール（硫酸イソプロテ
レノール、塩酸イソプロテレノール）、その他。 性ホルモン：プロゲステロン、その他。 精神調整薬：ドキセピン、その他。 その他の薬剤／製剤:5−フルオロウラシル、フェンタニ
ール、デスモブレシン、ドンパードン、スコポラミン
（臭化水素酸スコポラミン）、ペプチド、その他。 もちろん、上記リストは全部を網羅したものではな
い。 活性物質のリザーバマトリックスは層状に作ることが
でき、その場合、同一の層で作ってもよいし、異種の層
で作ってもよい。リザーバマトリックスは接触接着剤で
構成することができるし、例えば、スチレン／イソプレ
ン／スチレンブロック共重合体（コポリマー）、シリコ
ーンゴムのようなゴム材料又はポリ（メタ）アクリレー
ト、ポリウレタン、ポリビニルエーテル、ポリエステル
等の合成樹脂で構成することができる。マトリックスに
ついての適当な材料のリストは、例えば西ドイツ国公開
特許第35 00 508号を参照されたい。リザーバマトリッ
クスを接触接着剤で構成する場合には、治療品に接触接
着剤固定手段を別途設ける必要性を無くすことができる
ので有利である。かような接触接着剤を使用できるか否
かは、活性物質とのコンパチビリティ（相容性）に基づ
いている。また、接触接着剤の材料は知られている。 好ましい非接触接着剤マトリックス材料として、ポリ
（メタ）アクリレート、ポリビニルピロリドン、エチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
ルコール、又はこれらとビニルラウレート又はマレイン
酸との共重合体、ビニルアセテート又は該ビニルアセテ
ートとビニルラウレート又はマレイン酸との共重合体、
ポリビニルエーテル、ブチルゴム及びポリカプロラクタ
ムがある。 例えば、単数又は複数の活性物質のデボ剤は、裏層側
のリザーバマトリックス層と皮膚側のリザーバマトリッ
クス層との間に挿入するこができ、両リザーバマトリッ
クス層の厚さ比X:Yは、1:1〜1:20の範囲が好ましく、特
に1:1〜1:5の範囲が好ましい。 他の場合には、前記マトリックスが形成されるリザー
バマトリックス又はリザーバマトリックス層の少なくと
も一方の面に接触接着剤の被覆を設けることを適宜行う
ことができる。 本発明の治療品を更に優れたものにするには、活性物
質のデボ剤をリザーバマトリックスと裏層との間に配置
することができ、かような構成は例えば固体の活性物質
の場合に適している。 本発明の好ましい実施例においては、皮膚への固定手
段は、リザーバマトリックス中に埋入された接着剤部
分、例えば治療品の全周縁部に配置した接着剤部分又は
点在させた接着剤部分により構成することができる。 また、従来行われているように、皮膚に面する治療品
の表面に、着脱自在の保護層を設けることもできる。 デボ剤及びリザーバマトリックス中には、治療に必要
な活性物質の量の20倍までの量の活性物質を入れること
ができる。 治療品を製造する特に好ましい方法は、２つのリザー
バマトリックス層からリザーバマトリックスを形成し
（この場合、両層は同一であっても異なっていてもよ
い）、両層の間に活性物質のデボ剤を導入する方法であ
る。両リザーバマトリックス層は、圧力及び／又は熱を
加えることによって互いに接合することができる。ま
た、デボ剤は、例えば所定量を注入したり、或いは活性
物質の本体を軟質のマトリックス層内に押し込むことに
より、圧力を作用した状態でリザーバマトリックス中に
導入することができる。 本発明の更に好ましい方法は、治療品の少なくとも一
部を、粒子を分散させることによって形成することであ
る。 多層の活性物質マトリックスを作ることもできる。被
覆層及びリザーバマトリックスは、熱又は圧力により接
合することもできる。リザーバマトリックス層（単数又
は複数）は、少なくともそれらの一部を、例えば分散
系、溶融体又は溶液のような液体材料で作ることができ
る。 本発明の治療品は、医薬又は獣医薬の活性物質を局所
的又は全身的に経皮適用するのに特に適しており、また
化粧品（美容）にも使用することができる。 以下、本発明の治療品の非限定的な実施例及び添付図
面を参照して、本発明を詳細に説明する。 第１図は、本発明の治療品の好ましい実施例を示す断
面図である。 第２図は、活性物質のデボ剤が裏層とリザーバマトリ
ックスとの間に配置されている本発明の治療品の別の好
ましい実施例を示す断面図である。 第３図は、活性物質リザーバがマトリックス層の間に
埋入されている本発明の治療品の更に別の実施例を示す
断面図である。 第４図は、一平面内に配置された複数の活性物質のデ
ボ剤を備えた本発明の治療品を示す断面図である。 第５図は、層状をなす活性物質のデボ剤を備えた本発
明の治療品を示す断面図である。 第６図は、本発明によるウェブ状の半製品を示す断面
図である。第１図は、例えば多孔質の接触接着剤の層等
のような固定手段16によって皮膚18に固定された本発明
の治療品の断面図である。固定手段16の上にはリザーバ
マトリックス12が配置されている。リザーバマトリック
ス12は、その製造時においては活性物質が無い状態にし
ておくのが好ましい（貯蔵中に活性物質の飽和が生じる
からである）。リザーバマトリックス12内にはデボ剤14
が埋め込まれる。このデボ剤14は、ここでは固体の活性
物質のことであり、リザーバマトリックス12の材料中に
溶解して、固定手段16を介して皮膚18に供給されるよう
になっている。治療品の外周は裏層10で構成されてい
る。この裏層10は活性物質を透過しないものであり、ま
た、水分をも通さないことが好ましく、同時に、治療品
の支持機能をも有している。 第２図は本発明の治療品の別の実施例を示すものであ
り、この実施例においては、活性物質のデボ剤14がリザ
ーバマトリックス12の上に置かれ、裏層10によって覆わ
れている。この図面には固定手段は示されていないが、
例えば接触接着剤の縁（へり）等で構成し、皮膚18にピ
ッタリと付く治療品の皮膚接触表面が得られるようにす
ることができる。このようにすると、その製造を非常に
簡素化できる利点がある。単に必要なことは、予め作ら
れているマトリックス層に、固体又は粘性液体の形態を
なす所定量の活性物質を供給すること、及び活性物質を
裏層10によって密封すなわち閉じ込めておくことであ
る。 第２図の実施例による治療品は、第１図の実施例によ
る治療品よりも低コストで製造することができる。しか
しながら、第１図の治療品は、例えば、活性物質が揮発
性を有していること又は活性物質とリザーバマトリック
スとの間に大きな接触表面が必要になること等の理由か
ら、活性物質の全ての側面をリザーバマトリックスで包
囲するような場合にも使用することができる。これに対
し第２図の治療品は、例えば、活性物質がリザーバマト
リックス中で非常に容易に溶解しかつ困難なくリザーバ
マトリックス中に拡散していく物質であるため、活性物
質とリザーバマトリックスとの間に大きな接触表面が必
要とされない場合に使用するのが便利である。 第３図は本発明の別の好ましい実施例による治療品を
示すものである。この実施例においては、活性物質のリ
ザーバマトリックス材料の皮膚に面する側面に埋入され
た接着剤粒又は接着剤部分によって皮膚18に固定される
ようになっている。この実施例における活性物質のリザ
ーバ層12は上層Ｘと下層Ｙとからなり、これらの両層
Ｘ、Ｙの間には、例えば液体状の活性物質が導入され
る。このように２つのリザーバマトリックスの層Ｘ、Ｙ
を設けることは、治療品を次のような方法で製造する場
合、すなわち、最初に、活性物質の下方のリザーバ層Ｙ
（被覆フィルム等で被覆しておくことは任意である）を
設け、次いで所定のパターンに従って活性物質の上方の
リザーバ層Ｘを設け、最後に慣用的な方法により裏層を
設ける（任意により個々の接着層を設ける）ことによっ
て治療品を完成するという製造方法の場合に有利であ
る。また、最初に、活性物質の２つのリザーバ層を互い
に重ねておき、次に、これらの２つのリザーバ層の間に
所定量の活性物質を注入するという方法で治療品を製造
することもでき、このようにすれば、活性物質の蒸発を
最小限に抑えることができる。 第４図は、本発明による経皮治療品の一実施例を示す
ものである。この経皮治療品では、活性物質の複数のデ
ボ剤14が、接触接着剤の層16とリザーバマトリックス12
との間で一平面内に配置されており、同時に接触接着剤
層16は、裏層10を経皮治療品に固定している。この経皮
治療品には、剥離できる保護層19が設けれらている。 第５図は、本発明の経皮治療品の別の実施例を示すも
のである。この実施例においては、裏層10の一方側が接
着剤層16で被覆されており、該接着剤層16の上に活性物
質14が配置されている。この場合、活性物質と共に、活
性物質の加工を容易にするための物質（錠剤化補助薬）
のような補助薬又は布等のような支持体を配置すること
は任意である。この平らな活性物質のデボ剤14にはリザ
ーバマトリックス12が当てがわれ、該リザーバマトリッ
クス12は剥離できる保護フィルム19により被覆される。 第６図は、好ましい製造工程中に得ることができる、
本発明の経皮治療品の前駆体（precursor）を示すもの
である。例えばろう紙等のようなウェブ状の保護被覆材
料が、リザーバマトリックスの層Ｙ（該層Ｙは、ここで
は接触接着剤のように構成されている）で覆われてお
り、この層Ｙの上には所定のパターンに従って活性物質
のデボ剤の本体が配置されている。マトリックス層Ｙ
は、第２のマトリックス層Ｘで覆われている。この第２
のマトリックス層Ｘは、マトリックス層Ｙを構成する材
料とは異なる材料で作ることができる。第２のマトリッ
クス層Ｙは、裏フィルム10で覆われている。この前駆体
には矢印に沿ってパーティングラインすなわち分離ライ
ンが設けられており、本発明の経皮治療品の製造工程中
に分離ラインに沿って切断又はパンチングされて中間製
品になり、次いで通常の方法により最終製品に製造され
る。 本発明の経皮治療品の一般的な厚さは、治療品の全厚
さが約123〜5,550μｍ（好ましくは、285〜1,550μ
ｍ）、裏層の厚さが８〜150μｍ（好ましくは15〜100μ
ｍ）、リザーバの厚さが100〜5,000μｍ（好ましくは20
0〜1,330μｍ）、保護層の厚さが15〜400μｍ（好まし
くは70〜150μｍ）である。 特別な適用例として、治療品の分離をユーザが行うよ
うにした「半製品」を市販することもでき、そのような
場合には半製品は「貯蔵パック」の方法で取り扱うこと
ができるようにする。 本発明の好ましい例を以下に示す。 例１ 本発明によるプラスタは、次のようにして製造され
る。 酢酸エチル、エタノール、ヘキサン及びメタノールの
混合物中の自己架橋性アクリレート共重合体（National
Starch/Chemical B.V.社のDUROTAC 280-2416）の40％
溶液（2.0825kg）と、ジメチルアミノエチルメタクリレ
ートからなるアクリル樹脂（147g）と、C1〜C10分別コ
コナツ（coconout）脂肪酸（Dynamit Nobel社のMiglyol
812）からなる混酸トリグリセリド（20g）のような中
性メタクリレート（ROHM PHARMA社のEUDRAGIT E 100）
とからなる接触接着剤を、一方の面がアルミニウムで真
空蒸着されていて両面が接着剤が載るように仕上げられ
た保護層に付着し、溶剤を50〜80℃で蒸発させる。これ
により、約300g/m2の層が得られる。このようにして製
造した接触接着剤層をパンチングして、65mmの直径をも
つ丸い素材（ブランク）を作る。これらの素材の突出縁
部を加工し、各素材を、40mmの直径をもつ不織布（80g/
m2の実体重量をもつ50:50の割合の粘性ステープルとコ
ットンとの繊維混合物、例えば、LOHMANN GMBH ＆ CO K
G社のPARATEX II/80からなる円形素材の中心に合わせて
付着する。このため、102mgユニット／ブランクの溶液
（100gのジメチルアミノエチルメタクリレートのアクリ
ル樹脂中の140gのニコチン及び中性メタクリレート、例
えばROHM PHARMA社のEUDRAGIT E 100）中に活性物質と
してのニコチンを加える。このようにして製造したパッ
チを、ニコチンを透過しない裏層（一方の面にアルミニ
ウムが蒸着された厚さ15μｍのポリエステルフィルム）
で直ちに積層し、かつ適当な包装材料からなる４縁シー
ルバッグ内に密封する。 この場合、不織布は支持層として作用し、前述のよう
に、不活性アジュバントとしてニコチンを均一に分散さ
せる助けをなす。 本発明によれば、活性物質がマトリックス層内に迅速
に分散され、次に活性物質を通さない被覆層によって覆
われるという事実から、満足のいく方法で用量（投与
量）を規定できるプラスタを得ることが初めて可能にな
った。 ニコチン解放試験（VITRO法による） 上記例１により製造されたプラスタから保護層を除去
した後、該プラスタを、37℃で等張の食塩溶液（80ml）
中に浸漬し、所定時間の経過後に、解放されたニコチン
量を液体クロマトグラフ法により測定した。解放媒体の
体積は、全試験期間に亘って「沈下（sink）」状態が得
られるように選定された。得られた結果は次の通りであ
る。 2時間後:23、90mg/プラスタ、 4時間後:32、34mg/プラスタ、 8時間後:41、50mg/プラスタ、 24時間後:56、54mg/プラスタ、 例２ プラスタの製造 本発明による別のプラスタは、次のようにして製造さ
れる。 酢酸エチル、エタノール、ヘプタン及びメタノールの
混合物中の自己架橋性アクリレート共重合体（Delft Na
tional ＆ Chemical B.V.社のDUROTAC 280-2416）の40
％溶液（1.9758kg）と、ジメチルアミノエチルメタクリ
レートからなるアクリル樹脂（189.7g）と、C1〜C10分
別ココナツ脂肪酸（Dynamit Nobel社のMiglyol 812）か
らなる混酸トリグリセリド（20g）のような中性メタク
リレート（ROHM PHARMA社のEUDRAGIT E 100）とからな
る接触接着剤を、一方の面がアルミニウムで真空蒸着さ
れていて両面が接着剤が載るように仕上げられた保護層
に付着し、溶剤を50〜80℃で蒸発させる。これにより、
約440g/m2の層が得られる。このようにして製造した接
触接着剤層をパンチングして、51mmの直径をもつ丸い素
材を作る。これらの素材の突出縁部を加工して、20各素
材を、42mmの直径をもつ不織布（40g/m2の実体重量をも
つ70:30の割合の粘性ステープルとコットンとの繊維混
合物、例えば、LOHMANN GMBH ＆ CO KG社のPARATEX III
/40）からなる円形素材の中心に合わせて付着する。こ
のため、46mgユニット／ブランクの溶液（100gのジメチ
ルアミノエチルメタクリレート25のアクリル樹脂中の14
0gのニコチン及び中性メタクリレート、例えばROHM PHA
RMA社のEUDRAGIT E 100）中に活性物質としてのニコチ
ンを加えられた。このようにして製造したパッチを、ニ
コチンを透過しない裏層（一方の面にアルミニウムが蒸
着されておりかつ約110g/m2の接着剤被覆をもつ厚さ15
μｍのポリエステルフィルム）で直ちに積層し、かつ適
当な包装材料からなる４縁シールバッグ内に密封する。 この場合、不織布は支持層として作用し、前述のよう
に、不活性アジュバントとしてニコチンを均一に分散さ
せる助けをなす。 本発明によれば、活性物質がマトリックス層内に迅速
に分散され、次に活性物質を通さない被覆層によって覆
われるという事実から、満足のいく方法で用量（投与
量）を規定できるプラスタを得ることが初めて可能にな
った。 ニコチン解放試験（VITRO法による） 上記例２により製造されたブラスタから保護層を除去
した後、該ブラスタを、37℃で等張の食塩溶液（80ml）
中に浸漬し、所定時間の経過後に、解放されたニコチン
量を液体クロマトグラフ法により測定した。解放媒体の
体積は、全試験期間に亘って「沈下」状態が得られるよ
うに選定された。得られた結果は次の通りである。 2時間後: 5.1mg/ブラスタ、 4時間後: 7.2mg/ブラスタ、 8時間後:10.1mg/ブラスタ、 24時間後:16.5mg/ブラスタ、 本発明は、請求の範囲に記載のニコチンブラスタ及び
その製造方法のみに限定されるものではなく、明細書中
に記載された好ましい他の物質を本発明の新規な治療品
に使用することができる。
なくとも１つの活性物質のデボ剤と、該デボ剤に連結さ
れた活性物質分散手段と、治療品を介して供給される活
性物質の供給量を制御する活性物質供給量制御手段と、
前記治療品を皮膚に固定するための接触接着剤（触圧接
着剤）固定手段とを有する、活性物質を皮膚に供給する
治療品、該治療品の使用方法及び製造方法に関する。 薬剤の経皮投与を行うための治療品は、１つ以上の活
性物質を、皮膚の所定の投与点に、一定期間に亘って所
定の速度で連続的に供給するためのものであり、活性物
質を連続的に解放することが可能な治療用の精密器具で
ある。 かような治療品は、局所的又は全身的に使用されかつ
上記のようにして使用される多数の活性物質を使用する
ものであり、活性物質の種々の化学的、物理的及び薬理
学的特性のため、これらの治療品の製造には絶えず新し
い要望が提起されている。 従来のこれらの経皮治療品は、固体、液体又は分子分
散形態をなす活性物質を入れておくための少なくとも１
つの活性物質リザーバと、治療品を皮膚に密着させかつ
活性物質の移送を行う接着剤層と、制御膜と、実質的に
活性物質が透過することがない保護／被覆層とを有して
いる。 これらの公知の治療品装置は製造が困難で、複雑な構
造を有している。従来の治療品装置の１つの問題は、製
造中に活性物質の蒸発を制御することが困難であるた
め、易揮発性活性物質を処理できるものでなくてはなら
ないことである。 熱処理する必要がありかつ熱処理工程で製造されるマ
トリックス又は治療品の場合には、限定された範囲内に
おいて感熱活性物質のみを治療品に使用することができ
る。 微細粒状をなす純粋の活性物質を接触接着剤重合体に
導入して、微細粒状の活性物質を接着剤マトリックス層
の中でデボ剤結晶として時間をかけて溶解させる種々の
試みがこれ迄になされている（例えば、西ドイツ国公開
特許第35 00 508号）。この方法は熱処理工程を有して
いるため、揮発性及び感熱性の活性物質には適していな
い。 かような治療品の容量（キャパシティ）を増大させる
別の試みとして、制御膜で包囲されたマイクロカプセル
の形態をなす活性物質のデボ剤を、治療品の接触接着剤
層の中に埋入したものがある（例えば、米国特許第3 59
8 123号及び第3 731 683号）。かような制御膜包囲形マ
イクロカプセルの製造は極めて複雑であり、また、かよ
うなマイクロカプセルは多くの活性物質について使用す
ることはできない。活性物質を内包しているマイクロカ
プセルをリザーバ材料の下で混合することは、マイクロ
カプセルが容易に破損したりするので処理工程が一層困
難になり、このため、完成品としての治療品における活
性物質の含有量を満足のいくように一定に保つことはで
きない。上記米国特許第3 598 123号の方法は、液体活
性物質、特に液体活性物質が易揮発性物質である場合に
は実施が困難である。 西ドイツ国特許第3 424 837号には液体材料について
使用できるデボ剤プラスタが開示されており、該デボ剤
プラスタは、被覆フィルムと、この被覆フィルムの外側
に膨らんだ領域内に入れられた液体活性物質と、この液
体活性物質を覆っておりかつ該液体活性物質を透過する
ことができる制御膜とを有している。被覆フィルムと制
御膜との間には活性物質分散手段すなわち不織布が設け
られており、この不織布は、制御膜上で活性物質の液体
を均一に分散できかつ大きな表面積に亘って有効に作用
するようになっている。この西ドイツ国特許第3 424 83
7号のデボ剤プラスタの場合には、液体活性物質の流出
を防止するため、被覆フィルムと制御膜とがこれらの外
縁領域において互いに溶着されている。 しかしながら、上記公知のデボ剤プラスタにも欠点が
ある。それは、上記溶着縁部が損壊した場合にはデボ剤
プラスタ内の液体が自由に流出して容易に外部に流れ出
てしまうこと、及び高価な制御膜を必要とすることであ
る。制御膜は、活性物質の供給量を速度的に制御するた
め、活性物質分散手段に加えて設ける必要がある。 従って本発明の目的は、活性物質の投与を行うための
活性物質のデボ剤を備えた新規な治療品であって、従来
の治療品よりも安価に製造できかつより信頼性が高く、
更に、揮発性成分及び／又は熱的に不安定な成分の処理
にも適した治療品を提供することにある。 本発明によればこの目的は、活性物質分散手段及び活
性物質供給量制御手段が、個々に独立した１つ以上の活
性物質のデボ剤を備えたリザーバマトリックスにより構
成されており、前記活性物質のデボ剤が、互いに空間的
に構成された方法で配置されておりかつ前記リザーバマ
トリックス内よりも大きな活性物質濃度を有することを
特徴とする、皮膚に活性物質を供給するための治療品に
よって達成される。リザーバマトリックスは、本発明の
治療品の製造中は活性物質が無い状態にしておくことが
でき、かつ、一定期間すなわち治療品を貯蔵しておく間
（高揮発性物質の場合は治療品を製造する間）は活性物
質に富んだ状態にされるに過ぎない。従って本発明の長
所は、経皮治療品の製造中に、何らの熱応力を発生させ
ることなくして、熱的に不安定な活性物質及び／又は揮
発性活性物質をデボ剤の形態にして経皮治療品に導入す
ることができることである。リザーバマトリックス材料
を活性物質と混合させる工程は不要であり、それどころ
か、リザーバマトリックス材料は、治療品の貯蔵中に室
温において活性物質で飽和されてしまう。これにより、
活性物質で飽和されたマトリックスを作る工程を省略で
きるため、製造が簡素化される。 本発明では、リザーバマトリックス自体の制御機能
（とりわけ、リザーバマトリックスを通る活性物質の移
行速度により決定される制御機能）を使用しているとい
う事実から、製造中に付加的な処理工程と膜材料とが必
要とされる制御膜を設ける必要がない。デボ剤は純粋な
活性物質で作ることができ、この活性物質は固体又は液
体のアジュバント（添加剤）或いは不活性のアジュバン
トで構成することもできる。尚、本願において使用する
「不活性」なる用語は、活性物質とアジュバントとが互
いに反応しないことを意味するものである。「不活性」
のアジュバントは、例えば皮膚の透過性を向上させるDM
SO等のような生理学的作用をもつ物質で構成することが
できる。またアジュバントは、活性物質のデボ剤への圧
力及び張力の付与並びにキャリヤに関して活性物質のデ
ボ剤を不感にする支持材料で構成することもできる。 経皮的な方法で適用できる活性物質を使用することが
可能であり、かような活性物質の典型的な例として次の
ようなものがある。 ニコチン。 コルチコステロイド：ヒドロコルチゾン、プレドニゾロ
ン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フルメタゾン、トリ
アムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシ
ノロン、フルオシノリンアセトニド、フルオシノロンア
セトニドアセテート、クロベタゾールプロピオン酸、そ
の他。 鎮痛薬、抗炎症薬：アセトアミノフェン、メフェナム
酸、フルフェナム酸、ジシクロフェナック、ジシクロフ
ェナックナトリウムアルクロフェナック、オキシフェン
ブタゾン、フェニルブタゾン、イブプロフェン、フルル
ビプロフェン、サルチル酸、ｌ−メントール、カンフ
ル、スリンダクトルメチンナトリウム、ナプロキセン、
フェンブフェン、その他。 催眠性活性鎮静薬：フェノバルビタール、アモバルビタ
ール、シクロバルビタール、トリアゾラム、ニトラゼパ
ム、ロラゼパム、ハロペリドール、その他。 トランキライザ：フルフェナジン、チオリダジン、ロラ
ゼパム、フルニトラゼパム、クロロプロマジン、その
他。 抗高血圧薬：ピンドロール、バフラロール、インデノロ
ール、ニパジピン、ロフェキシジン、ニプラジノール、
プクモロール、その他。 抗高血圧症活性利尿薬：ヒドロチアジド、ベンドロフル
メチアジド、シクロベンチアジド、その他。 抗生物質：ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテト
ラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリスロマイシ
ン、クロラムフェニコール、その他。 麻酔薬：リドカイン、ベンゾカイン、アミノ安息香酸エ
チル、その他。 抗菌薬：塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイ
スタチン、アセトスルファミン、クロトリマゾール、そ
の他。 抗真菌薬：ペンタマイシン、アムホテリシンＢ、ピロー
ルニトリン、クロトリマゾール、その他。 ビタミン：ビタミンＡ、エルゴカルシフェロール、オク
トチアミン、酪酸リボフラビン、その他。 抗てんかん薬：ニトラゼパム、メブロバメート、クロナ
ゼパム、その他。 冠拡張薬：ジピリダモール、テトラ硝酸エリトリトー
ル、テトラ硝酸ペンタエリトリトール、硝酸プロパチ
ル、その他。 抗ヒシタミン薬：塩酸ジフェニルヒドラミン、クロルフ
ェニラミン、ジフェニルイミダゾール、その他。 鎮咳薬：デルトロメトファン（臭化水素酸デルトロメト
ファン）、テルブタリン（硫酸テルブタリン）、エフェ
ドリン（塩酸エフェドリン）、サルブタモール（硫酸サ
ルブタモール）、イソプロテレノール（硫酸イソプロテ
レノール、塩酸イソプロテレノール）、その他。 性ホルモン：プロゲステロン、その他。 精神調整薬：ドキセピン、その他。 その他の薬剤／製剤:5−フルオロウラシル、フェンタニ
ール、デスモブレシン、ドンパードン、スコポラミン
（臭化水素酸スコポラミン）、ペプチド、その他。 もちろん、上記リストは全部を網羅したものではな
い。 活性物質のリザーバマトリックスは層状に作ることが
でき、その場合、同一の層で作ってもよいし、異種の層
で作ってもよい。リザーバマトリックスは接触接着剤で
構成することができるし、例えば、スチレン／イソプレ
ン／スチレンブロック共重合体（コポリマー）、シリコ
ーンゴムのようなゴム材料又はポリ（メタ）アクリレー
ト、ポリウレタン、ポリビニルエーテル、ポリエステル
等の合成樹脂で構成することができる。マトリックスに
ついての適当な材料のリストは、例えば西ドイツ国公開
特許第35 00 508号を参照されたい。リザーバマトリッ
クスを接触接着剤で構成する場合には、治療品に接触接
着剤固定手段を別途設ける必要性を無くすことができる
ので有利である。かような接触接着剤を使用できるか否
かは、活性物質とのコンパチビリティ（相容性）に基づ
いている。また、接触接着剤の材料は知られている。 好ましい非接触接着剤マトリックス材料として、ポリ
（メタ）アクリレート、ポリビニルピロリドン、エチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビニルア
ルコール、又はこれらとビニルラウレート又はマレイン
酸との共重合体、ビニルアセテート又は該ビニルアセテ
ートとビニルラウレート又はマレイン酸との共重合体、
ポリビニルエーテル、ブチルゴム及びポリカプロラクタ
ムがある。 例えば、単数又は複数の活性物質のデボ剤は、裏層側
のリザーバマトリックス層と皮膚側のリザーバマトリッ
クス層との間に挿入するこができ、両リザーバマトリッ
クス層の厚さ比X:Yは、1:1〜1:20の範囲が好ましく、特
に1:1〜1:5の範囲が好ましい。 他の場合には、前記マトリックスが形成されるリザー
バマトリックス又はリザーバマトリックス層の少なくと
も一方の面に接触接着剤の被覆を設けることを適宜行う
ことができる。 本発明の治療品を更に優れたものにするには、活性物
質のデボ剤をリザーバマトリックスと裏層との間に配置
することができ、かような構成は例えば固体の活性物質
の場合に適している。 本発明の好ましい実施例においては、皮膚への固定手
段は、リザーバマトリックス中に埋入された接着剤部
分、例えば治療品の全周縁部に配置した接着剤部分又は
点在させた接着剤部分により構成することができる。 また、従来行われているように、皮膚に面する治療品
の表面に、着脱自在の保護層を設けることもできる。 デボ剤及びリザーバマトリックス中には、治療に必要
な活性物質の量の20倍までの量の活性物質を入れること
ができる。 治療品を製造する特に好ましい方法は、２つのリザー
バマトリックス層からリザーバマトリックスを形成し
（この場合、両層は同一であっても異なっていてもよ
い）、両層の間に活性物質のデボ剤を導入する方法であ
る。両リザーバマトリックス層は、圧力及び／又は熱を
加えることによって互いに接合することができる。ま
た、デボ剤は、例えば所定量を注入したり、或いは活性
物質の本体を軟質のマトリックス層内に押し込むことに
より、圧力を作用した状態でリザーバマトリックス中に
導入することができる。 本発明の更に好ましい方法は、治療品の少なくとも一
部を、粒子を分散させることによって形成することであ
る。 多層の活性物質マトリックスを作ることもできる。被
覆層及びリザーバマトリックスは、熱又は圧力により接
合することもできる。リザーバマトリックス層（単数又
は複数）は、少なくともそれらの一部を、例えば分散
系、溶融体又は溶液のような液体材料で作ることができ
る。 本発明の治療品は、医薬又は獣医薬の活性物質を局所
的又は全身的に経皮適用するのに特に適しており、また
化粧品（美容）にも使用することができる。 以下、本発明の治療品の非限定的な実施例及び添付図
面を参照して、本発明を詳細に説明する。 第１図は、本発明の治療品の好ましい実施例を示す断
面図である。 第２図は、活性物質のデボ剤が裏層とリザーバマトリ
ックスとの間に配置されている本発明の治療品の別の好
ましい実施例を示す断面図である。 第３図は、活性物質リザーバがマトリックス層の間に
埋入されている本発明の治療品の更に別の実施例を示す
断面図である。 第４図は、一平面内に配置された複数の活性物質のデ
ボ剤を備えた本発明の治療品を示す断面図である。 第５図は、層状をなす活性物質のデボ剤を備えた本発
明の治療品を示す断面図である。 第６図は、本発明によるウェブ状の半製品を示す断面
図である。第１図は、例えば多孔質の接触接着剤の層等
のような固定手段16によって皮膚18に固定された本発明
の治療品の断面図である。固定手段16の上にはリザーバ
マトリックス12が配置されている。リザーバマトリック
ス12は、その製造時においては活性物質が無い状態にし
ておくのが好ましい（貯蔵中に活性物質の飽和が生じる
からである）。リザーバマトリックス12内にはデボ剤14
が埋め込まれる。このデボ剤14は、ここでは固体の活性
物質のことであり、リザーバマトリックス12の材料中に
溶解して、固定手段16を介して皮膚18に供給されるよう
になっている。治療品の外周は裏層10で構成されてい
る。この裏層10は活性物質を透過しないものであり、ま
た、水分をも通さないことが好ましく、同時に、治療品
の支持機能をも有している。 第２図は本発明の治療品の別の実施例を示すものであ
り、この実施例においては、活性物質のデボ剤14がリザ
ーバマトリックス12の上に置かれ、裏層10によって覆わ
れている。この図面には固定手段は示されていないが、
例えば接触接着剤の縁（へり）等で構成し、皮膚18にピ
ッタリと付く治療品の皮膚接触表面が得られるようにす
ることができる。このようにすると、その製造を非常に
簡素化できる利点がある。単に必要なことは、予め作ら
れているマトリックス層に、固体又は粘性液体の形態を
なす所定量の活性物質を供給すること、及び活性物質を
裏層10によって密封すなわち閉じ込めておくことであ
る。 第２図の実施例による治療品は、第１図の実施例によ
る治療品よりも低コストで製造することができる。しか
しながら、第１図の治療品は、例えば、活性物質が揮発
性を有していること又は活性物質とリザーバマトリック
スとの間に大きな接触表面が必要になること等の理由か
ら、活性物質の全ての側面をリザーバマトリックスで包
囲するような場合にも使用することができる。これに対
し第２図の治療品は、例えば、活性物質がリザーバマト
リックス中で非常に容易に溶解しかつ困難なくリザーバ
マトリックス中に拡散していく物質であるため、活性物
質とリザーバマトリックスとの間に大きな接触表面が必
要とされない場合に使用するのが便利である。 第３図は本発明の別の好ましい実施例による治療品を
示すものである。この実施例においては、活性物質のリ
ザーバマトリックス材料の皮膚に面する側面に埋入され
た接着剤粒又は接着剤部分によって皮膚18に固定される
ようになっている。この実施例における活性物質のリザ
ーバ層12は上層Ｘと下層Ｙとからなり、これらの両層
Ｘ、Ｙの間には、例えば液体状の活性物質が導入され
る。このように２つのリザーバマトリックスの層Ｘ、Ｙ
を設けることは、治療品を次のような方法で製造する場
合、すなわち、最初に、活性物質の下方のリザーバ層Ｙ
（被覆フィルム等で被覆しておくことは任意である）を
設け、次いで所定のパターンに従って活性物質の上方の
リザーバ層Ｘを設け、最後に慣用的な方法により裏層を
設ける（任意により個々の接着層を設ける）ことによっ
て治療品を完成するという製造方法の場合に有利であ
る。また、最初に、活性物質の２つのリザーバ層を互い
に重ねておき、次に、これらの２つのリザーバ層の間に
所定量の活性物質を注入するという方法で治療品を製造
することもでき、このようにすれば、活性物質の蒸発を
最小限に抑えることができる。 第４図は、本発明による経皮治療品の一実施例を示す
ものである。この経皮治療品では、活性物質の複数のデ
ボ剤14が、接触接着剤の層16とリザーバマトリックス12
との間で一平面内に配置されており、同時に接触接着剤
層16は、裏層10を経皮治療品に固定している。この経皮
治療品には、剥離できる保護層19が設けれらている。 第５図は、本発明の経皮治療品の別の実施例を示すも
のである。この実施例においては、裏層10の一方側が接
着剤層16で被覆されており、該接着剤層16の上に活性物
質14が配置されている。この場合、活性物質と共に、活
性物質の加工を容易にするための物質（錠剤化補助薬）
のような補助薬又は布等のような支持体を配置すること
は任意である。この平らな活性物質のデボ剤14にはリザ
ーバマトリックス12が当てがわれ、該リザーバマトリッ
クス12は剥離できる保護フィルム19により被覆される。 第６図は、好ましい製造工程中に得ることができる、
本発明の経皮治療品の前駆体（precursor）を示すもの
である。例えばろう紙等のようなウェブ状の保護被覆材
料が、リザーバマトリックスの層Ｙ（該層Ｙは、ここで
は接触接着剤のように構成されている）で覆われてお
り、この層Ｙの上には所定のパターンに従って活性物質
のデボ剤の本体が配置されている。マトリックス層Ｙ
は、第２のマトリックス層Ｘで覆われている。この第２
のマトリックス層Ｘは、マトリックス層Ｙを構成する材
料とは異なる材料で作ることができる。第２のマトリッ
クス層Ｙは、裏フィルム10で覆われている。この前駆体
には矢印に沿ってパーティングラインすなわち分離ライ
ンが設けられており、本発明の経皮治療品の製造工程中
に分離ラインに沿って切断又はパンチングされて中間製
品になり、次いで通常の方法により最終製品に製造され
る。 本発明の経皮治療品の一般的な厚さは、治療品の全厚
さが約123〜5,550μｍ（好ましくは、285〜1,550μ
ｍ）、裏層の厚さが８〜150μｍ（好ましくは15〜100μ
ｍ）、リザーバの厚さが100〜5,000μｍ（好ましくは20
0〜1,330μｍ）、保護層の厚さが15〜400μｍ（好まし
くは70〜150μｍ）である。 特別な適用例として、治療品の分離をユーザが行うよ
うにした「半製品」を市販することもでき、そのような
場合には半製品は「貯蔵パック」の方法で取り扱うこと
ができるようにする。 本発明の好ましい例を以下に示す。 例１ 本発明によるプラスタは、次のようにして製造され
る。 酢酸エチル、エタノール、ヘキサン及びメタノールの
混合物中の自己架橋性アクリレート共重合体（National
Starch/Chemical B.V.社のDUROTAC 280-2416）の40％
溶液（2.0825kg）と、ジメチルアミノエチルメタクリレ
ートからなるアクリル樹脂（147g）と、C1〜C10分別コ
コナツ（coconout）脂肪酸（Dynamit Nobel社のMiglyol
812）からなる混酸トリグリセリド（20g）のような中
性メタクリレート（ROHM PHARMA社のEUDRAGIT E 100）
とからなる接触接着剤を、一方の面がアルミニウムで真
空蒸着されていて両面が接着剤が載るように仕上げられ
た保護層に付着し、溶剤を50〜80℃で蒸発させる。これ
により、約300g/m2の層が得られる。このようにして製
造した接触接着剤層をパンチングして、65mmの直径をも
つ丸い素材（ブランク）を作る。これらの素材の突出縁
部を加工し、各素材を、40mmの直径をもつ不織布（80g/
m2の実体重量をもつ50:50の割合の粘性ステープルとコ
ットンとの繊維混合物、例えば、LOHMANN GMBH ＆ CO K
G社のPARATEX II/80からなる円形素材の中心に合わせて
付着する。このため、102mgユニット／ブランクの溶液
（100gのジメチルアミノエチルメタクリレートのアクリ
ル樹脂中の140gのニコチン及び中性メタクリレート、例
えばROHM PHARMA社のEUDRAGIT E 100）中に活性物質と
してのニコチンを加える。このようにして製造したパッ
チを、ニコチンを透過しない裏層（一方の面にアルミニ
ウムが蒸着された厚さ15μｍのポリエステルフィルム）
で直ちに積層し、かつ適当な包装材料からなる４縁シー
ルバッグ内に密封する。 この場合、不織布は支持層として作用し、前述のよう
に、不活性アジュバントとしてニコチンを均一に分散さ
せる助けをなす。 本発明によれば、活性物質がマトリックス層内に迅速
に分散され、次に活性物質を通さない被覆層によって覆
われるという事実から、満足のいく方法で用量（投与
量）を規定できるプラスタを得ることが初めて可能にな
った。 ニコチン解放試験（VITRO法による） 上記例１により製造されたプラスタから保護層を除去
した後、該プラスタを、37℃で等張の食塩溶液（80ml）
中に浸漬し、所定時間の経過後に、解放されたニコチン
量を液体クロマトグラフ法により測定した。解放媒体の
体積は、全試験期間に亘って「沈下（sink）」状態が得
られるように選定された。得られた結果は次の通りであ
る。 2時間後:23、90mg/プラスタ、 4時間後:32、34mg/プラスタ、 8時間後:41、50mg/プラスタ、 24時間後:56、54mg/プラスタ、 例２ プラスタの製造 本発明による別のプラスタは、次のようにして製造さ
れる。 酢酸エチル、エタノール、ヘプタン及びメタノールの
混合物中の自己架橋性アクリレート共重合体（Delft Na
tional ＆ Chemical B.V.社のDUROTAC 280-2416）の40
％溶液（1.9758kg）と、ジメチルアミノエチルメタクリ
レートからなるアクリル樹脂（189.7g）と、C1〜C10分
別ココナツ脂肪酸（Dynamit Nobel社のMiglyol 812）か
らなる混酸トリグリセリド（20g）のような中性メタク
リレート（ROHM PHARMA社のEUDRAGIT E 100）とからな
る接触接着剤を、一方の面がアルミニウムで真空蒸着さ
れていて両面が接着剤が載るように仕上げられた保護層
に付着し、溶剤を50〜80℃で蒸発させる。これにより、
約440g/m2の層が得られる。このようにして製造した接
触接着剤層をパンチングして、51mmの直径をもつ丸い素
材を作る。これらの素材の突出縁部を加工して、20各素
材を、42mmの直径をもつ不織布（40g/m2の実体重量をも
つ70:30の割合の粘性ステープルとコットンとの繊維混
合物、例えば、LOHMANN GMBH ＆ CO KG社のPARATEX III
/40）からなる円形素材の中心に合わせて付着する。こ
のため、46mgユニット／ブランクの溶液（100gのジメチ
ルアミノエチルメタクリレート25のアクリル樹脂中の14
0gのニコチン及び中性メタクリレート、例えばROHM PHA
RMA社のEUDRAGIT E 100）中に活性物質としてのニコチ
ンを加えられた。このようにして製造したパッチを、ニ
コチンを透過しない裏層（一方の面にアルミニウムが蒸
着されておりかつ約110g/m2の接着剤被覆をもつ厚さ15
μｍのポリエステルフィルム）で直ちに積層し、かつ適
当な包装材料からなる４縁シールバッグ内に密封する。 この場合、不織布は支持層として作用し、前述のよう
に、不活性アジュバントとしてニコチンを均一に分散さ
せる助けをなす。 本発明によれば、活性物質がマトリックス層内に迅速
に分散され、次に活性物質を通さない被覆層によって覆
われるという事実から、満足のいく方法で用量（投与
量）を規定できるプラスタを得ることが初めて可能にな
った。 ニコチン解放試験（VITRO法による） 上記例２により製造されたブラスタから保護層を除去
した後、該ブラスタを、37℃で等張の食塩溶液（80ml）
中に浸漬し、所定時間の経過後に、解放されたニコチン
量を液体クロマトグラフ法により測定した。解放媒体の
体積は、全試験期間に亘って「沈下」状態が得られるよ
うに選定された。得られた結果は次の通りである。 2時間後: 5.1mg/ブラスタ、 4時間後: 7.2mg/ブラスタ、 8時間後:10.1mg/ブラスタ、 24時間後:16.5mg/ブラスタ、 本発明は、請求の範囲に記載のニコチンブラスタ及び
その製造方法のみに限定されるものではなく、明細書中
に記載された好ましい他の物質を本発明の新規な治療品
に使用することができる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ホッフマン アンネグレーテ
ドイツ連邦共和国 デ‐5450 ノイヴィ
ート 22 ブルクホフシュトラーセ
123
(56)参考文献 特開 昭58−148815（ＪＰ，Ａ)
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．皮膚（18）に活性物質を供給するための治療品を製
造する方法であって、前記治療品が、 皮膚から離して配置される裏層（10）と、 前記活性物質又は液体配合活性物質を含有するデボ剤
（14）と、 前記活性物質の放出を制御するためのマトリックス（1
2）と、 前記治療品を皮膚に取付けるための感圧接着構造体（1
6）と、 皮膚（18）の近くに配置される面の除去可能な保護層
（19）とを有し、 前記活性物質デボ剤（14）は、全ての面が、製造時には
活性物質が存在しないマトリックス（12）によって包囲
される、 治療品を製造する方法において、 少なくとも１つの前記活性物質デボ剤（14）を前記マト
リックス（12）に導入することを特徴とする、 皮膚（18）に活性物質を供給するための治療品を製造す
る方法。 ２．前記活性物質デボ剤（14）が、編織布の形態で支持
機能及び分散機能を備えた、活性物質と反応しない少な
くとも１つの不活性補助物質と、もう一つの不活性補助
物質とを含む、ことを特徴とする請求の範囲第１項記載
の製造方法。 ３．前記もう一つの不活性補助物質が、皮膚の透過性を
向上させるジメチルスルホキシドのような生理学的作用
をもつ物質である、ことを特徴とする請求の範囲第２項
記載の製造方法。 ４．前記マトリックス（12）が少なくとも２つの層から
なり、該少なくとも２つの層を構成する背面側マトリッ
クス層（Ｘ）と皮膚側マトリックス層（Ｙ）との間に前
記少なくとも１つの活性物質デボ剤（14）を導入する、
ことを特徴とする請求の範囲第１項又は第３項のいずれ
か一項記載の製造方法。 ５．前記マトリックス（12）が感圧接触接着剤である、
ことを特徴とする請求の範囲第１項乃至第４項のいずれ
か一項に記載の製造方法。 ６．前記マトリックス（12）、又は、前記マトリックス
層（Ｘ、Ｙ）のうちの１つが、一方の側に、感圧接着剤
である構造体（16）を備える、ことを特徴とする請求の
範囲第１項乃至第５項のいずれか一項に記載の製造方
法。 ７．前記取付けるための構造体（16）が、前記マトリッ
クス（12）に埋め込まれた感圧接着剤部である、ことを
特徴とする請求の範囲第１項乃至第６項のいずれか一項
に記載の製造方法。 ８．前記活性物質デボ剤（14）がニコチンである、こと
を特徴とする請求の範囲第１項乃至第７項のいずれか一
項に記載の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3629304.0 | 1986-08-28 | ||
| DE19863629304 DE3629304A1 (de) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01503706A JPH01503706A (ja) | 1989-12-14 |
| JP2763773B2 true JP2763773B2 (ja) | 1998-06-11 |
Family
ID=6308398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62504765A Expired - Lifetime JP2763773B2 (ja) | 1986-08-28 | 1987-08-20 | 経皮治療品の使用法及び製造方法 |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0261402B1 (ja) |
| JP (1) | JP2763773B2 (ja) |
| AT (1) | ATE73677T1 (ja) |
| AU (1) | AU606885B2 (ja) |
| CA (1) | CA1312800C (ja) |
| CZ (1) | CZ277739B6 (ja) |
| DD (1) | DD274975A5 (ja) |
| DE (2) | DE3629304A1 (ja) |
| DK (1) | DK175077B1 (ja) |
| ES (1) | ES2030026T3 (ja) |
| FI (1) | FI95539C (ja) |
| GR (1) | GR3004404T3 (ja) |
| HU (1) | HU204701B (ja) |
| IE (1) | IE61305B1 (ja) |
| IL (1) | IL83668A (ja) |
| NZ (1) | NZ221600A (ja) |
| PL (1) | PL161466B1 (ja) |
| PT (1) | PT85603B (ja) |
| WO (1) | WO1988001516A1 (ja) |
| YU (1) | YU48299B (ja) |
| ZA (1) | ZA876388B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1749521A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-07 | Nitto Denko Corporation | Production method of nicotine transdermal preparation |
| US8506991B2 (en) | 2005-10-13 | 2013-08-13 | Nitto Denko Corporation | Nicotine transdermal preparation and production method thereof |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743947A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| US4943435A (en) * | 1987-10-05 | 1990-07-24 | Pharmetrix Corporation | Prolonged activity nicotine patch |
| US4781924A (en) | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4915950A (en) * | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
| US5004610A (en) * | 1988-06-14 | 1991-04-02 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
| DE3823070A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-02-22 | Kettelhack Riker Pharma Gmbh | Selbstklebendes heftpflaster |
| DE3843239C1 (ja) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| DE3843237A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-07-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit einem antiadipositum als aktivem bestandteil |
| DE3843238C1 (ja) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| DE3844247A1 (de) * | 1988-12-29 | 1990-07-12 | Minnesota Mining & Mfg | Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments |
| DE3901551A1 (de) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil |
| US4908213A (en) * | 1989-02-21 | 1990-03-13 | Schering Corporation | Transdermal delivery of nicotine |
| DE3908432A1 (de) * | 1989-03-14 | 1990-09-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster als therapeutisches system zur verabreichung von wirkstoffen an die haut mit einer abgestuften wirkstoffabgabe, verfahren zu seiner herstellung sowie verwendung |
| US5252334A (en) * | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| US5077104A (en) * | 1989-12-21 | 1991-12-31 | Alza Corporation | Nicotine packaging materials |
| US5508038A (en) * | 1990-04-16 | 1996-04-16 | Alza Corporation | Polyisobutylene adhesives for transdermal devices |
| US5167242A (en) † | 1990-06-08 | 1992-12-01 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Nicotine-impermeable container and method of fabricating the same |
| DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
| DE4110027C2 (de) * | 1991-03-27 | 1996-08-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Konfektionierung transdermaler therapeutischer Pflaster |
| US5462743A (en) * | 1992-10-30 | 1995-10-31 | Medipro Sciences Limited | Substance transfer system for topical application |
| DE4301782C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-08-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| DE4316751C1 (de) * | 1993-05-19 | 1994-08-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut in Form eines flächigen Mehrkammer- bzw. Mehrkammerkanalsystems |
| DE4332094C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-09-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| WO2000033812A2 (en) † | 1998-12-07 | 2000-06-15 | Elan Corporation, Plc | Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs |
| DE19906979B4 (de) | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit |
| DE19911262C2 (de) * | 1999-03-13 | 2003-04-10 | Scs Skin Care Systems Gmbh | Vorrichtung zur Abgabe kosmetischer Wirkstoffe |
| DE10042412B4 (de) * | 2000-08-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung |
| DE10110391A1 (de) | 2001-03-03 | 2002-09-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff |
| DE102005010255A1 (de) * | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Faserfreies transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung |
| WO2007021008A1 (ja) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Dia Pharmaceutical Co., Ltd. | プラスターの製造方法及びその製造装置及びプラスタ－用ライナ－ |
| DE102006026060B4 (de) | 2006-01-12 | 2013-01-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System enthaltend als Wirkstoff Nikotin und Verfahren zur Herstellung solcher Systeme |
| JP5535497B2 (ja) * | 2008-03-06 | 2014-07-02 | リンテック株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
| JP5460971B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2014-04-02 | リンテック株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
| RU2012119297A (ru) * | 2009-10-07 | 2013-11-20 | М/с. Хеалика Лайф Приват Лимитед | Трансдермальная терапевтическая система |
| DE102010064358A1 (de) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Acino Ag | Transdermales Applikationssystem mit überstehender Backingfolie |
| DE102019117310A1 (de) | 2019-06-27 | 2020-12-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffverabreichungssystemen mittels Tampondruckverfahren |
| DE102020112143B4 (de) | 2020-05-05 | 2022-03-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nicotin - Corona |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
| GB1361289A (en) * | 1971-06-14 | 1974-07-24 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| JPS58148815A (ja) * | 1982-02-26 | 1983-09-05 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 複合医薬製剤の製法 |
| IE54286B1 (en) * | 1983-01-18 | 1989-08-16 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
| DE3315245A1 (de) * | 1983-04-27 | 1984-10-31 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches produkt |
| DE3423293C2 (de) * | 1984-06-23 | 1995-08-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Selbstklebendes Pflaster |
| DE3423328A1 (de) * | 1984-06-23 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Selbstklebendes pflaster |
-
1986
- 1986-08-28 DE DE19863629304 patent/DE3629304A1/de active Granted
-
1987
- 1987-08-20 DE DE8787112103T patent/DE3777511D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 EP EP87112103A patent/EP0261402B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 HU HU874191A patent/HU204701B/hu unknown
- 1987-08-20 AU AU78035/87A patent/AU606885B2/en not_active Expired
- 1987-08-20 AT AT87112103T patent/ATE73677T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 WO PCT/DE1987/000372 patent/WO1988001516A1/de active IP Right Grant
- 1987-08-20 JP JP62504765A patent/JP2763773B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 ES ES198787112103T patent/ES2030026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-26 DD DD87306381A patent/DD274975A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 YU YU158787A patent/YU48299B/sh unknown
- 1987-08-26 CZ CS876237A patent/CZ277739B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 PL PL1987267473A patent/PL161466B1/pl unknown
- 1987-08-27 PT PT85603A patent/PT85603B/pt unknown
- 1987-08-27 IE IE229187A patent/IE61305B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 IL IL83668A patent/IL83668A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 NZ NZ221600A patent/NZ221600A/en unknown
- 1987-08-27 CA CA000545583A patent/CA1312800C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-27 ZA ZA876388A patent/ZA876388B/xx unknown
-
1988
- 1988-05-17 DK DK198802700A patent/DK175077B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-23 FI FI882417A patent/FI95539C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-17 GR GR920400745T patent/GR3004404T3/el unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1749521A1 (en) | 2005-08-01 | 2007-02-07 | Nitto Denko Corporation | Production method of nicotine transdermal preparation |
| US8506991B2 (en) | 2005-10-13 | 2013-08-13 | Nitto Denko Corporation | Nicotine transdermal preparation and production method thereof |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2763773B2 (ja) | 経皮治療品の使用法及び製造方法 | |
| JP2694984B2 (ja) | 経皮治療具 | |
| US6139868A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| US4915950A (en) | Printed transdermal drug delivery device | |
| US6224900B1 (en) | Sealing bag for a transdermal therapeutic system | |
| JP2552191B2 (ja) | 高い活性物質流を示す皮膚経由医療デバイス及びその製造方法 | |
| JP2571563B2 (ja) | 経皮パツチ | |
| USRE37934E1 (en) | Transdermal therapeutic system | |
| JPH044295B2 (ja) | ||
| Sugibayashi et al. | Polymers for transdermal drug delivery systems | |
| WO1994004109A1 (en) | Printed transdermal drug delivery device | |
| US6126963A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| US6110488A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| USRE34692E (en) | Transdermal therapeutic system | |
| US6117448A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| JPS5984815A (ja) | 薬剤徐放性製剤 | |
| JPH03123727A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| NO302102B1 (no) | Fremstilling av et transdermalt terapeutisk system | |
| JPS62230720A (ja) | 積層製剤 | |
| JP2000514065A (ja) | ドラッグデリバリーディバイスとその製造法 | |
| NO173168B (no) | Anordning for avgivelse av aktive bestanddeler til huden | |
| SI8711587A (sl) | Terapevtski sistem vnašanja aktivnih snovi na kozo | |
| SK277842B6 (en) | Therapeutic system for aplication of effective matters on skin method of its manufacture and its using |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term | ||
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080327 Year of fee payment: 10 |