SK277842B6

SK277842B6 - Therapeutic system for aplication of effective matters on skin method of its manufacture and its using

Info

Publication number: SK277842B6
Application number: SK623787A
Authority: SK
Inventors: Annegrete Hoffmann
Original assignee: Annegrete Hoffmann
Priority date: 1987-08-26
Filing date: 1987-08-26
Publication date: 1995-04-12

Abstract

System contains on side averted from skin a cover layer, next depot of effective matter containing liquid effective matter or liquid effective agent, matrix, controlling distribution of effective matter and contact adhesive fixating device of therapeutical system on skin where depot (14) of effective matter contains at least one auxialiary matter with protecting and separating function in form of textile planary material and is from all sides surrounded by matrix (12).

Description

Vynález sa týka terapeutického systému na aplikáciu účinných látok na kožu, ktorý má na strane odvrátenej od kože kryciu vrstvu, ďalej aspoň jeden depot účinnej látky, matricu na riadenie distribúcie účinnej látky a kontaktne lepiace zariadenie na fixáciu na kožu, spôsobu jeho výroby a jeho použitia.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a therapeutic system for the application of an active ingredient to the skin having an outer layer on the side facing away from the skin, furthermore at least one active ingredient depot, an active substance distribution matrix and a contact adhesive device for fixation to the skin. .

Doterajší stav technikyBACKGROUND OF THE INVENTION

Terapeutické systémy transdermálnej aplikácie liečiv dodávajú kontinuálne dopredu stanovenou rýchlosťou jednu alebo viac účinných látok v stanovenom čase na dané miesto aplikácie na kožu. Tieto systémy sú presné terapeutické zariadenia, umožňujúce kontinuálne uvoľňovanie účinnej látky.Therapeutic drug delivery systems continuously deliver one or more active agents at a predetermined rate to a given site of application to the skin at a predetermined rate. These systems are precision therapeutic devices allowing continuous release of the active ingredient.

Takéto terapeutické systémy môžu mať tak miestne, ako aj systémové pôsobenie a veľké množstvo účinných látok, ktoré môžu byť aplikované týmto spôsobom, ako aj ich rôzne chemické, fyzikálne a farmakologické charakteristiky, kladú stále nové požiadavky na výrobu takýchto systémov.Such therapeutic systems can have both local and systemic action and the large number of active substances that can be applied in this way, as well as their various chemical, physical and pharmacological characteristics, impose new requirements on the production of such systems.

Tieto transdermálne systémy majú bežne aspoň jeden zásobník účinnej látky, kde je účinná látka prítomná vo forme pevnej látky, kvapaliny alebo molekulárnej disperzie, a adhéznu vrstvu, ktorou je systém tesne spojený s kožou a cez ktorú prebieha prenos účinnej látky, kontrolnú membránu a ochranné alebo krycie vrstvy, ktoré sú v podstate nepriepustné pre účinnú látku.These transdermal systems typically have at least one active substance reservoir, where the active substance is present in the form of a solid, liquid or molecular dispersion, and an adhesive layer through which the system is tightly connected to the skin and through which the active substance is transferred, control membrane and protective or coatings which are substantially impermeable to the active substance.

Známe systémy sa ťažko vyrábajú a majú komplikovanú štruktúru. Jedným z problémov obvyklých systémov je schopnosť spracovania ľahko prchavých účinných látok, keďže odparovanie účinnej látky sa počas výroby ťažko kontroluje.The known systems are difficult to manufacture and have a complicated structure. One problem with conventional systems is the ability to process readily volatile active ingredients, since evaporation of the active ingredient is difficult to control during manufacture.

Účinné látky, citlivé na teplo, sa dajú použiť len v obmedzenom rozsahu v prípade matríc alebo terapeutických systémov, ktoré majú byť tepelne spracúvané a ktoré sa vyrábajú použitím tepelného spracovania.Heat-sensitive active substances can only be used to a limited extent in the case of matrices or therapeutic systems to be heat-treated and which are produced using heat-treatment.

Boli už uskutočnené pokusy zaviesť čistú účinnú látku v jemne zrnitej forme do polymémeho kontaktného adheziva tak, že jemne rozdelená jemne zrnitá účinná látka sa rozpúšťa časom ako depotné kryštály vo vrstve adhezívnej matrice (DE-09 35 00 508). Tento prístup nie je vhodný pre prchavé a tepelne citlivé účinné látky, keďže zahŕňa stupne tepelného spracovania.Attempts have already been made to introduce the pure active ingredient in finely divided form into a polymeric contact adhesive such that the finely divided fine-grained active ingredient dissolves over time as depot crystals in the adhesive matrix layer (DE-09 35 00 508). This approach is not suitable for volatile and thermally sensitive active substances as it involves heat treatment steps.

Ďalší pokus o zvýšenie kapacity takýchto terapeutických systémov spočíva v tom, že sa do vrstvy kontaktného adheziva takého systému vpravia depoty účinnej látky vo forme mikrokapsúl, ktoré sú obklopené kontrolnou membránou (patenty USA č. 3 598 113 a 3 731 683). Výroba takýchto mikrokapsúl, obklopených kontrolnou membránou, je veľmi komplikovaná a drahá a pre mnohé účinné látky nie je uskutočniteľná. Miešanie mikrokapsúl, obsahujúcich účinnú látku, pod zásobným materiálom tvorí ďalší obťažný stupeň procesu, počas ktorého môžu byť mikrokapsuly ľahko poškodené alebo zničené, čo môže viesť k nedostatočnej stálosti obsahu účinnej látky v hotovom terapeutickom systéme. Postup podľa patentu č.3 598 123 je ťažko uskutočniteľný pre kvapalné účinné látky, najmä ak je kvapalná látka prítomná v ľahko prchavej forme.Another attempt to increase the capacity of such therapeutic systems is to incorporate into the contact adhesive layer of such a system depots of the active ingredient in the form of microcapsules surrounded by a control membrane (U.S. Patents 3,598,113 and 3,731,683). The production of such microcapsules surrounded by a control membrane is very complicated and expensive and is not feasible for many active substances. The mixing of the active ingredient-containing microcapsules below the storage material constitutes an additional process step during which the microcapsules can be easily damaged or destroyed, which can lead to insufficient stability of the active ingredient content in the finished therapeutic system. The process of Patent No. 3,598,123 is difficult to carry out for liquid active substances, especially if the liquid substance is present in a readily volatile form.

Patent NSR č. 3 424 837 opisuje depotnú náplasť, ktorá môže byť použitá pre kvapalné látky a obsahuje krycí film, kvapalnú účinnú látku v oblasti vydutej smerom von z krycieho filmu a kontrolnú membránu, pokrý vajúcu účinnú látku a priepustnú pre ňu. Medzi krycím filmom a kontrolnou membránou je usporiadané zariadenie na distribúciu účinnej látky, najmä netkaná látka, ktorá jednotne distribuuje kvapalnú účinnú látku na kontrolnej membráne a ktorá je účinná na veľkej ploche povrchu. V prípade depotnej náplasti podľa patentu NSR č. 3 424 837 sú krycí film a kontrolná membrána vo svojich okrajových oblastiach navzájom zvarené, aby sa zabránilo výtoku účinnej látky.U.S. Pat. No. 3,424,837 discloses a depot patch that can be used for liquid substances and comprises a topcoat, a liquid active agent in a region concave outwardly from the top film and a control membrane covering and permeable thereto. An active substance distribution device, in particular a non-woven fabric, which uniformly distributes the liquid active substance on the control membrane and which is effective over a large surface area is provided between the cover film and the control membrane. In the case of a depot patch according to the German patent no. No. 3,424,837, the cover film and the control membrane are welded together in their peripheral regions to prevent the active substance from flowing out.

Známa depotná náplasť má však nevýhodu v tom, že tekutina v nej voľne tečie a môže ľahko vytiecť, ak je adhezívum alebo zvarené okraje poškodené, a tiež vyžaduje nákladnú kontrolnú membránu, ktorá musí byť obsiahnutá vedľa zariadenia na distribúciu účinnej látky, aby kinetický kontrolovala uvoľňovanie účinnej látky.However, the known depot patch has the disadvantage that the fluid flows freely therein and can easily leak if the adhesive or welded edges are damaged and also requires a costly control membrane, which must be contained next to the drug delivery device to control kinetic release of the active substance.

Problémom tohto vynálezu teda je poskytnúť nový terapeutický systém s depotom účinnej látky na podávanie účinnej látky, ktorý by sa dal vyrábať lacnejšie a spoľahlivejšie než doposiaľ známe systémy a ktorý by bol tiež vhodný na spracovanie prchavých a/alebo tepelne nestálych komponentov.It is therefore a problem of the present invention to provide a new active substance depot therapeutic system for the administration of an active substance which can be manufactured cheaper and more reliable than the prior art systems and which is also suitable for processing volatile and / or thermally unstable components.

Podstata vynálezuSUMMARY OF THE INVENTION

Predmetom vynálezu je terapeutický systém na aplikáciu účinných látok na kožu, obsahujúci na strane odvrátenej od kože kryciu vrstvu, depot účinnej látky obsahujúci kvapalnú účinnú látku alebo kvapalný účinný prípravok, matricu, riadiacu distribúciu účinnej látky, a kontaktne lepiace fixačné zariadenie terapeutického systému na kožu, ktorého podstata spočíva v tom, že depot účinnej látky obsahuje aspoň jednu pomocnú látku s ochrannou a rozdeľovacou funkciou vo forme textilného plošného materiálu a je zo všetkých strán obklopený matricou.The present invention relates to a therapeutic system for applying the active ingredients to the skin, comprising on the side facing away from the skin a coating layer, an active substance depot containing a liquid active ingredient or a liquid active ingredient, a matrix controlling the drug distribution and a contact adhesive adhesive device characterized in that the active substance depot comprises at least one excipient with a protective and partitioning function in the form of a textile sheet material and is surrounded on all sides by a matrix.

Výhodou vynálezu je, že účinné látky, ktoré sú tepelne nestále a/alebo prchavé, môžu byť vnesené do transdermálneho systému výroby vo forme depotu a bez akéhokoľvek tepelného namáhania. Nie je potrebné používať operácie, ako je miešanie materiálu rezervoárovej matrice s účinnou látkou, a namiesto toho sa uvedený materiál sýti účinnou látkou pri teplote miestnosti počas skladovania terapeutického systému. Vynechaním operácie sýtenia účinnou látkou sa výroba zjednodušuje.It is an advantage of the invention that the active substances which are thermally unstable and / or volatile can be introduced into the transdermal production system in the form of a depot and without any thermal stress. There is no need to use operations such as mixing the reservoir matrix material with the active agent, and instead the material is saturated with the active agent at room temperature during storage of the therapeutic system. By omitting the saturation operation of the active substance, production is simplified.

V dôsledku toho, že sa tu používa rezervoárová matrica so svojou vlastnou kontrolnou funkciou, ktorá je okrem iného determinovaná migračnou rýchlosťou materiálu cez matricu, nie je nutné zaraďovať kontrolnú membránu, čo počas výroby vyžaduje ďalší výrobný stupeň a materiál membrány. Depot môže byť zložený z čistej účinnej látky, ktorá môže byť pevná alebo tekutá, ale môže obsahovať aj inertné prísady. Termín inertné sa tu chápe tak, že účinné látky a prísada navzájom nereagujú. Inertnou prísadou môže byť tiež látka, ktorá má fyziologické účinky, napríklad ĎMSO a pod., ktorá napríklad zvyšuje permeabilitu kože. Prísady môžu byť takisto tvorené nosnými materiálmi, ktoré odstraňujú citlivosť depotu účinnej látky na tlak a ťah, rovnako ako nosičmi.Due to the use of a reservoir matrix with its own control function, which is determined, inter alia, by the migration rate of the material through the matrix, it is not necessary to include a control membrane, requiring an additional manufacturing step and membrane material during manufacture. The depot may be composed of a pure active ingredient, which may be solid or liquid, but may also contain inert ingredients. The term inert is understood herein to mean that the active ingredients and the additive do not react with each other. The inert ingredient may also be a substance which has physiological effects, for example, DMMS and the like, which for example increases skin permeability. The additives may also consist of carrier materials which remove the depot sensitivity of the active ingredient to pressure and tension as well as carriers.

Dajú sa použiť účinné látky, ktoré môžu byť aplikované transdermálne, ktorých príkladmi sú:Active substances which can be applied transdermally can be used, examples of which are:

Nikotín.Nicotine.

Kortikosteroidy: hydrokortizón, prednizolón, beklometazón-propionát, ílumetazón, triamcinolón, triam cinolón-acetonid, fluocinolón, fluocinolín-acetonid, íluocinolón-acetonidacetát, klobetazol-propionát atď..Corticosteroids: hydrocortisone, prednisolone, beclomethasone propionate, ilumethasone, triamcinolone, triam cinolone acetonide, fluocinolone, fluocinoline acetonide, fluocinolone acetonide acetate, clobetazole propionate, etc ..

Analgetiká, protizápalové látky: acetaminofén, kyselina mefenamová, kyselina flufenamová, dicyklofenac, dicyklofenac-natrium-aklofenac, oxyfenbutazón, fenylbutazón, ibuprofén, flurbiprofén, kyselina salicylová, 1-mentol, gáfor, sulindac-tolmetin-natrium, naproxén, fenbufén atď..Analgesics, anti-inflammatory substances: acetaminophen, mefenamic acid, flufenamic acid, dicyclofenac, dicyclofenac-sodium-aklofenac, oxyfenbutazone, phenylbutazone, ibuprofen, flurbiprofen, salicylic acid, 1-menthol, camphor, natindacenfutene, pheninden-tolmetin.

Hypnotický účinné sedatíva: fenobarbital, amobarbital, cyklobarbital, triazolam, nitrazepam, lorazepam, haloperidol atď..Hypnotic effective sedatives: phenobarbital, amobarbital, cyclobarbital, triazolam, nitrazepam, lorazepam, haloperidol etc.

Trankvilizéry: flufenazin, tioridazín, lorazepam, flunitrazepam, chlorpromazín, atď..Transquilizers: flufenazine, thioridazine, lorazepam, flunitrazepam, chlorpromazine, etc ..

Antihypertenziva: pindolol, bufralol, indenolol, nipadipin, lofexidín, nipradinol, bucumolol atď..Antihypertensives: pindolol, bufralol, indenolol, nipadipine, lofexidine, nipradinol, bucumolol etc.

Antihypertenzne pôsobiace diuretiká: hydrotiazid, bendroflumentiazid, cyklobentiazid atď..Antihypertensive diuretics: hydrothiazide, bendroflumentiazide, cyclobentiazide, etc.

Antibiotiká: penicilín, tetracyklín, oxytetracyklín, fradiomycínsulfát, erytromycín, chloramfenikol atď..Antibiotics: penicillin, tetracycline, oxytetracycline, fradiomycin sulfate, erythromycin, chloramphenicol etc.

Anestetiká: lidokaín, benzokain, metylaminobenzoát atď..Anesthetics: lidocaine, benzocaine, methylaminobenzoate, etc.

Antimikrobiálne látky: benzalkiniumchlorid, nitrofurazón, nystatín, acetosulfamín, klotrimazol atď.Antimicrobial agents: benzalkyl chloride, nitrofurazone, nystatin, acetosulfamine, clotrimazole, etc.

Antifungálne prostriedky: pentamycín, amfotericín B, pyrolnitrin, klotrimazol atď..Antifungal agents: pentamycin, amphotericin B, pyrrolithrin, clotrimazole, etc ..

Vitamíny: vitamín A, ergokalciferol, chlolekalciferol, oktotiamín, riboflavín-butyrát atď..Vitamins: Vitamin A, Ergocalciferol, Cholecalciferol, Octothiamine, Riboflavin Butyrate, etc ..

Antiepileptiká: nitrazepam, eprobamát, klonazepam atď..Antiepileptics: nitrazepam, eprobamate, clonazepam, etc ..

Koronárne vazodiletátory: dipyridamol, erytrioltetranitrát, pentaerytritoltetranitrát, propatylnitrát atď..Coronary vasodilators: dipyridamole, erythrioltetranitrate, pentaerythritol tetranitrate, propatyl nitrate etc.

Antihistaminiká: difenylhydrarnínhydrochlorid, chlorfeniramín, diofenylimidazol atď..Antihistamines: diphenylhydrarine hydrochloride, chlorpheniramine, diophenylimidazole, etc.

Antitusiká: dertrometorfán (hydrobromid), terbutalín (sulfát), efedrín (hydrochlorid), salbutanol (sulfát), izoproteranol (sulfát, hydrochlorid) atď..Antitussives: dertromethorphan (hydrobromide), terbutaline (sulfate), ephedrine (hydrochloride), salbutanol (sulfate), isoproteranol (sulfate, hydrochloride), etc.

Sexuálne hormóny: progesterón atď..Sex hormones: progesterone etc ..

Tymoleptiká: doxepínatď..Thymoleptics: doxepinat ..

Ďalšie medikamenty (farmaká: 5-fluoruracil, fentanyl, dezmopresín, domperdón, skopolamín (hydrobromid)), peptid, atď..Other medicines (pharmaceuticals: 5-fluorouracil, fentanyl, desmopressin, domperdone, scopolamine (hydrobromide)), peptide, etc.

Tento zoznam nie je samozrejme vyčerpávajúci.This list is not, of course, exhaustive.

Rezervoárová matrica účinnej látky môže byť výhodne vytvorená vo forme vrstiev, pričom vrstvy môžu byť rovnaké alebo rôzne. Rezervoárová matrica môže byť kontaktným adhezivom a môže byť napríklad tvorená kaučukovým materiálom, ako sú blokové kopolyméry styrén/izopreén/styrén, silikónový kaučuk alebo syntetická živica, ako je polyúnet/akrylát, polyuretán, polyvinyléter, polyester, atď. -zoznam vhodných materiálov matríc je uvedený v DE-OS 35 00 508. Môže byť výhodné, ak je rezervoárová matrica tvorená kontaktným adhezivom, keďže tak odpadá potreba zvláštneho upevňovacieho zariadenia kontaktným adhezivom. Použitie takejto kontaktne adhezívnej matrice je okrem iného závislé od kompatibility materiálu matrice s účinnou látkou. Materiály kontaktne adhezívnych matríc sú známe.The reservoir matrix of the active ingredient may advantageously be in the form of layers, wherein the layers may be the same or different. The reservoir matrix may be a contact adhesive and may be, for example, a rubber material, such as styrene / isoprene / styrene block copolymers, silicone rubber or a synthetic resin, such as polyunnet / acrylate, polyurethane, polyvinyl ether, polyester, etc. A list of suitable matrix materials is given in DE-OS 35 00 508. It may be advantageous if the reservoir matrix is formed by a contact adhesive, since this eliminates the need for a separate fastening device with a contact adhesive. The use of such a contact adhesive matrix depends inter alia on the compatibility of the matrix material with the active ingredient. Contact adhesive matrix materials are known.

Výhodné materiály matríc, ktoré nie sú kontaktnými adhezívami, sú polyméry, medzi ktoré patri poly/met/akrylát polyvinylpyrolidôn, etylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, polyvinylalkohol alebo jeho kopolyméry s vinyllaurátom alebo kyselinou maleínovou, vinylacetát alebo jeho kopolyméry s vinyllaurátom alebo kyselinou maleínovou, polyvinyléter, butyl kaučuk a polykaprolaktám.Preferred matrix materials that are not contact adhesives are polymers including poly / meth / acrylate polyvinylpyrrolidone, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polyvinyl alcohol or copolymers thereof with vinyl laurate or maleic acid, vinyl acetate or maleic copolymer thereof. polyvinyl ether, butyl rubber and polycaprolactam.

Depot alebo depoty účinnej látky môžu byť naprík lad vnesené medzi podkladovú vrstvu rezervoárovej matrice a vrstvu rezervoárovej matrice smerujúcej ku koži, pričom pomer hrúbok vrstiev rezervoárovej matrice je výhodne približne X : Y = 1: 1 až 1: 20 a najmä výhodne 1 : 1 až 1: 5.For example, the depot or depots of the active ingredient may be introduced between the reservoir matrix backing layer and the skin facing reservoir matrix layer, the thickness ratio of the reservoir matrix layers being preferably about X: Y = 1: 1 to 1:20 and particularly preferably 1: 1 to 1 1: 5.

V iných prípadoch môže byť vhodné, aby rezervoárová matrica alebo vrstvy, z ktorých je táto matrica tvorená, boli aspoň na jednej strane vybavené povlakom kontaktného adheziva.In other cases, it may be appropriate for the reservoir matrix or the layers of which it is formed to be provided with a contact adhesive coating on at least one side.

Podľa ďalšieho výhodného uskutočnenia systému podľa vynálezu môže byť depot účinnej látky usporiadaný medzi rezervoárovou matricou a podkladovou vrstvou, čo je napríklad vhodné pre pevné účinné látky.According to a further preferred embodiment of the system according to the invention, the active substance depot can be arranged between the reservoir matrix and the backing layer, for example suitable for solid active substances.

Vo výhodnom uskutočnení vynálezu môže byť upevňovacie zariadenie tvorené adhezívnymi partiami, uloženými v rezervoárovej matrici, ako je napríklad univerzálny adhezívny lem alebo adhézne body.In a preferred embodiment of the invention, the fastening device may be formed by adhesive portions embedded in a reservoir matrix, such as a universal adhesive border or adhesive points.

Bežne je možné vyrábať odstrániteľnú ochrannú vrstvu na povrchy terapeutických systémov, ktoré priliehajú ku koži.It is common to produce a removable protective layer on surfaces of therapeutic systems that adhere to the skin.

Suma účinnej látky v depote a rezervoárovej matrici je výhodne až 20-násobkom terapeuticky nutného množstva účinnej látky.The sum of the active ingredient in the depot and reservoir matrix is preferably up to 20 times the therapeutically necessary amount of the active ingredient.

Osobitne výhodný spôsob výroby takýchto systémov spočíva v tom, že sa vytvorí rezervoárová matrica z dvoch vrstiev rezervoárovej matrice, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a medzi ktoré sa zavedie depot účinnej látky. Vrstvy rezervoárovej matrice môžu byť navzájom spojené aplikáciou tlaku a/alebo tepla. Depot môže byť do rezervoárovej matrice zavedený takisto s aplikáciou tlaku, napríklad injektovaním dopredu stanoveného množstva alebo vtlačením telesa účinnej látky do mäkkej vrstvy matrice.A particularly advantageous method of manufacturing such systems is to form a reservoir matrix of two reservoir matrix layers, which may be the same or different and between which an active substance depot is introduced. The reservoir matrix layers may be bonded to each other by applying pressure and / or heat. The depot can also be introduced into the reservoir matrix by applying pressure, for example by injecting a predetermined amount or by pushing the active ingredient body into the soft layer of the matrix.

Iným výhodným postupom je vytvorenie aspoň časti terapeutického systému z roztrúsených častíc.Another preferred method is to form at least a portion of the therapeutic system from the scattered particles.

Dá sa tiež vyrábať viacvrstvová matrica pre účinnú látku. Krycia vrstva a vrstva rezervoárovej matrice môžu byť tiež spojené teplom alebo tlakom. Vrstva alebo vrstvy rezervoárovej matrice môžu byť aspoň sčasti vyrobené z kvapalných látok, napríklad z disperzie, taveniny alebo roztokov.It is also possible to produce a multi-layer matrix for the active ingredient. The cover layer and reservoir matrix layer may also be heat or pressure bonded. The reservoir matrix layer (s) may be at least partially made of liquid substances, for example a dispersion, a melt or solutions.

Terapeutický systém podľa vynálezu je osobitne vhodný na lokálnu alebo systémovú transdermálnu aplikáciu účinných látok v humánnej alebo veterinárnej medicíne a môže byť takisto použitý v kozmetike.The therapeutic system of the invention is particularly suitable for the local or systemic transdermal application of the active ingredients in human or veterinary medicine and can also be used in cosmetics.

Prehľad obrázkov na výkresochBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

Vynález je ďalej podrobnejšie opísaný pomocou neobmedzujúcich príkladov praktického uskutočnenia a pripojených schematických výkresov, ktoré predstavujú:The invention is now described in more detail by way of non-limiting examples and the accompanying schematic drawings which represent:

Obr.1 je rez terapeutickým systémom podľa vynálezu, ktorý je upevnený na kožu 18 upevňovacím zariadením 16, napríklad pórovitou vrstvou kontaktného adheziva a pod.. Na upevňovacom zariadení 16 je umiestnená rezervoárová matrica 12, ktorá počas výroby výhodne neobsahuje účinnú látku (a sýtenie účinnou látkou sa uskutočňuje počas skladovania). V rezervoárovej matrici je uložený depot 14, ktorý tu predstavuje pevná účinná látka, ktorá sa rozpúšťa v materiále rezervoárovej matrice a prechádza na kožu 18 upevňovacím zariadením 16. Terapeutický systém zakončuje zvonka krycia vrstva, ktorá je nepriepustná pre účinnú látku a výhodne aj pre vlhkosť a súčasne plní v systéme nosnú funkciu.Fig. 1 is a cross-sectional view of the therapeutic system of the invention, which is fastened to the skin 18 by a fastening device 16, for example a porous layer of contact adhesive, etc. The fastening device 16 accommodates a reservoir matrix 12 which preferably does not contain active ingredient (and saturation). substance is carried out during storage). The reservoir matrix contains a depot 14, which here represents a solid active ingredient, which dissolves in the reservoir matrix material and passes onto the skin 18 by a fastening device 16. The therapeutic system terminates externally with a coating which is impermeable to the active ingredient and preferably also to moisture and at the same time, it performs a key function in the system.

Obr.2 ukazuje iný variant systému podľa vynálezu, kde je depot 14 účinnej látky umiestnený na vrstve rezervoárovej matrice 12 a pokrytý krycou vrstvou 10. Upevňovacie zariadenie nie je na tomto obrázku znázornené; môže byť tvorené pásom alebo lemom kontaktného adhezíva a pod., ktorý aplikuje kontaktný povrch terapeutického systému tesne na kožu 18. To je výhodné vzhľadom na veľmi ľahkú výrobu. Je nutné len aplikovať definované množstvo účinnej látky vo forme pevnej látky alebo viskóznej kvapaliny na prefabrikovanú vrstvu matrice a potom ju zataviť alebo dokončiť krycou vrstvou 10.Fig. 2 shows another variant of the system according to the invention, wherein the active substance depot 14 is placed on the reservoir matrix layer 12 and covered with the cover layer 10. The fastening device is not shown in this figure; it may be formed by a strip or flange of contact adhesive and the like, which applies the contact surface of the therapeutic system to the skin 18. This is advantageous in view of the ease of manufacture. It is only necessary to apply a defined amount of the active substance in the form of a solid or viscous liquid to the prefabricated layer of the matrix and then to seal or finish it with the cover layer 10.

Proces výroby systému podľa obr.2 je menej nákladný než výroby systému podľa obr.l. Dá sa však použiť len vtedy, ak je účinná látka obklopená zo všetkých strán matricou, napríklad v dôsledku prchavosti účinnej látky alebo nutnosti veľkého kontaktného povrchu medzi účinnou látkou a rezervoárovou matricou. Je napríklad výhodný pre látky, ktoré sa veľmi ľahko rozpúšťajú v rezervoári účinnej látky a bez ťažkostí do neho difundujú, takže nie je potrebný veľký kontaktný povrch medzi účinnou látkou a rezervoárovou matricou účinnej látky.The process of manufacturing the system of FIG. 2 is less expensive than manufacturing of the system of FIG. However, it can only be used if the active substance is surrounded on all sides by a matrix, for example due to the volatility of the active substance or the necessity of a large contact surface between the active substance and the reservoir matrix. For example, it is advantageous for substances which dissolve very easily in the active substance reservoir and diffuse into it without difficulty, so that a large contact surface between the active substance and the active substance reservoir matrix is not required.

Obr. 3 ukazuje ďalšie výhodné uskutočnenie, v ktorom je terapeutický systém podľa vynálezu upevnený na kožu 18 pomocou adhezívnych častíc alebo podielov, uložených v materiáli rezervoárovej matrice účinnej látky na strane ku koži. Vrstva 12 rezervoárovej matrice tu obsahuje vrchnú vrstvu X a spodnú vrstvu Y, medzi ktorými je zavedená účinná látka, ktorá je tu napríklad v kvapalnej forme. Vytvorenie dvoch vrstiev X, Y rezervoárovej matrice je výhodné, ak je systém vyrábaný tým spôsobom, že sa najprv vyrába spodná vrstva rezervoáru účinnej látky, prípadne s už naneseným krycím filmom a pod., a potom podľa dopredu stanovenej schémy vrstva X rezervoáru účinnej látky a nakoniec sa na dokončenie systému bežným spôsobom aplikuje krycia vrstva alebo pripadne rôzne adhezívne vrstvy. Môže byť takisto vhodné umiestniť na seba obidve vrstvy X, Y rezervoáru účinnej látky, potom injektovať dopredu stanovené množstvo účinnej látky medzi dve vrstvy rezervoáru, a tak udržovať odparovanie účinnej látky na minime.Fig. 3 shows a further preferred embodiment in which the therapeutic system according to the invention is fixed to the skin 18 by means of adhesive particles or proportions embedded in the skin side material of the active substance reservoir matrix. The reservoir matrix layer 12 here comprises an upper layer X and a lower layer Y, between which an active substance is introduced, for example in liquid form. The formation of two layers X, Y of the reservoir matrix is advantageous if the system is manufactured by first producing a lower active substance reservoir layer, optionally with a coating film or the like, and then according to a predetermined scheme, the active substance reservoir layer X and Finally, a covering layer or, optionally, different adhesive layers are applied in a conventional manner to complete the system. It may also be desirable to place both layers X, Y of the active substance reservoir on top of each other, then inject a predetermined amount of active substance between the two reservoir layers to keep the evaporation of the active substance to a minimum.

Obr.4 ukazuje uskutočnenie transdermálneho systému podľa vynálezu s niekoľkými depotmi 14 účinnej látky, usporiadanými v jednej rovine a umiestnenými medzi vrstvou 16 kontaktného adhezíva a rezervoárovou matricou 12, pričom vrstva 16 súčasne fixuje kryciu vrstvu 10 k transdermálnemu systému. Transdermálny systém je zakončený oddeliteľnou ochrannou vrstvou 19.Fig. 4 shows an embodiment of the transdermal system of the invention with several active substance depots 14 arranged in a plane and positioned between the contact adhesive layer 16 and the reservoir matrix 12, wherein the layer 16 simultaneously fixes the cover layer 10 to the transdermal system. The transdermal system is terminated with a removable protective layer 19.

Obr.5 znázorňuje ďalšie uskutočnenie transdermálneho systému podľa vynálezu, v ktorom je krycia vrstva 10 potiahnutá na jednej strane adhezívnou vrstvou 16 a na nej je umiestnená účinná látka, prípadne s prísadami , ako je napríklad látka na uľahčenie spracovania účinnej látky (napríklad tabletovacia prísada) alebo nosiče, ako sú tkaniny a pod.. Na plochý depot účinnej látky je aplikovaná rezervoárová matrica, ktorá potom je pokrytá oddeliteľným ochranným filmom.Fig. 5 shows another embodiment of the transdermal system of the invention, in which the cover layer 10 is coated on one side with an adhesive layer 16 and thereon an active ingredient is placed on it, optionally with additives such as a drug-facilitating agent (e.g. tableting additive) or a carrier such as a fabric or the like. A reservoir matrix is applied to the flat depot of the active ingredient, which is then coated with a release liner.

Obr.6 ukazuje predchodcu transdermálneho systému podľa vynálezu, napríklad získavaného výhodným výrobným procesom. Ochranný krycí materiál s charakterom tkaniny, ako je napríklad voskovaný papier a pod., je pokrytý vrstvou Y rezervoárovej matrice, ktorá je tu konštruovaná ako kontaktné adhezívum, a na ňu sú podľa dopredu stanovenej schémy rozmiestnené depotné telieska účinnej látky. Vrstva Y matrice je pokrytá druhou vrstvou X matrice, ktorá môže napríklad obsahovať látku, líšiacu sa od vrstvy Y. Druhá vrstva Y matrice je zakončená krycím filmom 10. V miestach šípok sú umiestnené oddeľovacie línie, podľa ktorých je počas výroby (lansdermálnych systémov podľa vynálezu odrezávaný alebo odtrhávaný medziprodukt a potom preparovaný obvyklou cestou.Figure 6 shows the forerunner of the transdermal system of the invention, for example, obtained by a preferred manufacturing process. The protective fabric-like covering material, such as waxed paper or the like, is coated with a Y-layer of the reservoir matrix, which is constructed here as a contact adhesive, and depots of the active ingredient are disposed thereon according to a predetermined scheme. The matrix Y layer is covered with a second matrix X layer, which may, for example, contain a substance differing from the Y layer. The second matrix Y layer is topped with a cover film 10. Separation lines are placed at the arrow points. cut or torn off intermediate and then prepared by conventional means.

Hrúbky transdermálnych systémov podľa vynálezu sú obvykle v prípade celkovej hrúbky približne 123 až 5550 pm, výhodne 285 až 1550 pm, hrúbka krycej vrstvy je 8 až 150 pm, výhodne 15 až 100 pm, hrúbka rezervoáru je 100 až 5000 pm, výhodne 200 až 1330 pm a hrúbka ochrannej vrstvy je 15 až 400 pm, výhodne 70 až 150 pm.The thicknesses of the transdermal systems according to the invention are generally for a total thickness of approximately 123 to 5550 pm, preferably 285 to 1550 pm, the thickness of the covering layer is 8 to 150 pm, preferably 15 to 100 pm, the reservoir thickness is 100 to 5000 pm, preferably 200 to 1330 pm and the thickness of the protective layer is 15 to 400 pm, preferably 70 to 150 pm.

Prešpeciálne aplikácie je možné dodávať medziprodukt samotný, aby mohli užívatelia uskutočňovať separáciu systémov, takže medziprodukt funguje ako balenie pre sklad.For special applications, it is possible to supply the intermediate itself so that users can perform system separation so that the intermediate acts as a packaging for the warehouse.

Príklady uskutočnenia vynálezuDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Ďalej sú uvedené výhodné príklady uskutočnenia vynálezu.The following are preferred examples of embodiments of the invention.

Príklad 1 Výroba nikotínovej náplasti.Example 1 Production of a nicotine patch.

Nikotínovú náplasť podľa vynálezu je možné vyrobiť takto:The nicotine patch of the invention can be made as follows:

Kontaktné adhezívum, obsahujúce 2,0825 kg 40 % roztoku samosieťujúceho akrylátového kopolyméru (Durotac 280-2416 fy National Starch/Chemical B.V.) v zmesi etylacetátu, etanolu, hexánu a metanolu, 147 g akrylovej živice z dimetylaminoetylmetakrylátu a neutrálneho metakrylátu (EUDRAGľT E 100 fy RÔHM FARMA), a 20 g zmiešaného kyslého triglyceridu frakcionovaných Cg-Cio-mastných kyselín kokosového oleja (Miglyol 812 fy Dynamit Nobel) sa aplikuje na ochrannú vrstvu vákuovo nanášanú s hliníkom na jednej strane a adhézne dokončenou na obidvoch stranách a rozpúšťadlo sa odparuje pri 50 až 80 °C. Získa sa vrstva približne s 300gÁn². Z takto vyrobenej vrstvy kontaktného adhezíva sa odtrhávajú kruhové polotovary s priemerom 65 mm. Vyčnievajúce okraje sa opracujú a na každý polotovar sa v každom prípade centrálne aplikuje kruhový polotovar z netkaných textílií (zmes vlákien z viskózneho staplového vlákna a bavlny 50 : 50 s plošnou hmotnosťou 80g/m² - PARATEX Π/80 fy LOHMANN GMBH & CO KG) s priemerom 40 mm. Naň sa ako účinná látka aplikuje nikotín v roztoku (140 g nikotínu v 100 g akrylovej živice z dimefylaminoetylmetakrylátu a neutrálnych metakrylátov - EUDRAGIT E 100 fy RÔHM PHARMA) v 102 mg zásobníka na polotovar. Takto vyrobené náplasti sa ihneď laminujú s krycou vrstvou, nepriepustnou pre nikotín, s polyesterovým filmom s hrúbkou 15 pm, na ktorého jednej strane je zrážaním pár nanesený hliník, a zatavujú sa do štvorhranného tesniaceho obalu z vhodného materiálu.Contact adhesive containing 2.0825 kg of a 40% solution of a self-crosslinking acrylate copolymer (Durotac 280-2416 from National Starch / Chemical BV) in a mixture of ethyl acetate, ethanol, hexane and methanol, 147 g of acrylic resin from dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylate RÔHM FARMA), and 20 g of mixed acid triglyceride fractionated C8-C10 fatty acids of coconut oil (Miglyol 812 from Dynamit Nobel) are applied to a protective layer vacuum coated with aluminum on one side and adhesively finished on both sides and the solvent evaporates at 50 ° C. to 80 ° C. A layer of approximately 300 gAN ^{2 is obtained} . Circular blanks having a diameter of 65 mm are peeled from the contact adhesive layer thus produced. The protruding edges are machined and in each case a circular nonwoven blank (a 50:50 mixture of viscous staple fiber and cotton with a basis weight of 80g / m ² - PARATEX Π / 80 by LOHMANN GMBH & CO KG) is centrally applied to each preform. with a diameter of 40 mm. Nicotine in solution (140 g of nicotine in 100 g of acrylic resin of dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylates - EUDRAGIT E 100 from RÔHM PHARMA) is applied as active substance in a 102 mg preform container. The patches so produced are immediately laminated with a nicotine-impermeable cover layer with a 15 µm thick polyester film on one side of which aluminum is deposited by vapor deposition, and are sealed into a rectangular sealing package of suitable material.

Netkané textílie slúžia v tomto prípade ako nosná vrstva a ako vyššie definovaná inertná prísada na uľahčenie jednotnej distribúcie nikotínu.In this case, the nonwoven fabric serves as a backing layer and as an inert additive as defined above to facilitate uniform distribution of nicotine.

Vzhľadom na to, že podľa vynálezu sa dá roztok účinnej látky rýchlo aplikovať do vrstvy matrice a potom pokryť krycou vrstvou, nepriepustnou pre účinnú látku, dá sa prvýkrát získať uspokojivým spôsobom výhodne dávkovaná nikotínová náplasť.Since, according to the invention, the active substance solution can be rapidly applied to the matrix layer and then covered with an active substance-impermeable covering layer, the nicotine patch, preferably dosed in a satisfactory manner, can be obtained for the first time in a satisfactory manner.

SK 277842 Β6SK 277842 Β6

Test uvoľňovania nikotínu (in vitro)Nicotine release test (in vitro)

Nikotínová náplasť, vyrobená podľa príkladu 1, sa po odstránení ochrannej vrstvy ponorí do 80 ml izotonického roztoku kuchynskej soli s teplotou 37 ’C a množstvo uvoľneného nikotínu sa stanovuje kvapalinovou chromatografiou v dopredu stanovených intervaloch. Objem uvoľňovacieho média bol zvolený tak, aby celý test prebiehal za podmienok ponorenia. Boli získané tieto výsledky: po 2 hodinách po 4 hodinách po 8 hodinách po 24 hodinách po 2 hodinách po 4 hodinách po 8 hodinách po 24 hodináchThe nicotine patch produced according to Example 1 is immersed in 80 ml isotonic sodium salt solution at 37 ° C after removal of the protective layer and the amount of nicotine released is determined by liquid chromatography at predetermined intervals. The volume of release medium was chosen such that the entire assay was run under immersion conditions. The following results were obtained: after 2 hours after 4 hours after 8 hours after 24 hours after 2 hours after 4 hours after 8 hours after 24 hours

5.1 mg/náplasť5.1 mg / patch

7.2 mg/náplasť7.2 mg / patch

10,1 mg/náplasť10.1 mg / patch

16,5 mg/náplasť16.5 mg / patch

23,90 mg náplasť 32,34 mgAiáplasť 41,50 mg/náplasť23.90 mg patch 32.34 mgAi patch 41.50 mg / patch

56,54 mg/náplasť56.54 mg / patch

Je nutné vziať do úvahy, že vynález nie je obmedzený na nikotínové náplasti a ich výrobu, ale že pomocou tohto nového terapeutického systému je možné podávať aj iné látky, ako sú napríklad tie, ktoré sú uvedené v opise ako výhodné.It is to be understood that the invention is not limited to nicotine patches and their manufacture, but that other agents, such as those described in the specification as advantageous, may be administered by this new therapeutic system.

Claims

PATENT CLAIMS

Example 2 15

Production of nicotine patch.

Another nicotine patch of the invention may be made as follows:

Contact adhesive (adhesive 1), containing

1.9758 kg of a 40% solution of self-crosslinking acrylate 20 copolymer (DUROTAC 280-2416 by Delil National & Chemical B.V.) in a mixture of ethyl acetate, ethanol, heptane and methanol, 189.7 g of acrylic resin of dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methyl acrylate EUDRAGIT E

100 g (RÓMM PHARMA) and 20 g of mixed acid 25 triglyceride C8-C10 fatty acid fractionated coconut oil (Miglyol 812 from Dynamit Nobel) is applied to the protective layer, with aluminum vapor deposition, on one side, and adhesively finished on both sides, and the solvent is evaporated at 50-30 ° C. A layer of approximately 440 g / m ^{2 is obtained} . From the contact adhesive layer thus produced, 51 mm diameter round blanks are peeled off, the protruding edges are removed and in each case a round non-woven 35 nonwoven fabric (blend of viscous staple fiber and cotton 70:30 basis weight) is centrally applied to each blank. 40 g / m ² PARATEX ΠΊ / 40 (LOHMANN GMBH & CO KG) with a diameter of 42 mm. Nicotine in solution (140 g of nicotine in 100 g of acrylic resin 40 of dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylates - EUDRAGIT E 100 from RÓMM PHARMA) is applied as active substance in a 46 mg container for the semi-finished product. The patches so produced are immediately laminated with a nicotine-impermeable cover layer with a polyester film having a thickness of 15 µm, on which one side aluminum vapor deposition containing approximately 110 g / m ^{2 of} adhesive coating 1 is sealed and sealed into Square sealing cover made of suitable material.

In this case, the nonwoven fabric serves as a carrier layer and as an inert additive as defined above to facilitate uniform distribution of nicotine.

Since, according to the invention, the active substance solution can be rapidly applied to the matrix layer and then covered with an active substance impermeable covering layer, the nicotine patch, preferably dosed in a satisfactory manner, can be obtained for the first time in a satisfactory manner.

Nicotine release test (in vitro)

The nicotine patches produced according to Example 1 are submerged in 80 ml of 37 ° C isotonic sodium chloride solution after removal of the protective layer and the amount of nicotine released is determined by liquid chromatography at predetermined intervals.

The volume of release medium was chosen such that the entire 65 test was run under immersion conditions. The following results were obtained:

A therapeutic system for applying the active ingredients to the skin, comprising on the side facing away from the skin a coating layer, an active substance depot containing a liquid active ingredient or a liquid active ingredient, a matrix controlling the active substance distribution and a contact adhesive adhesive device in that the active substance depot (14) comprising at least one excipient with protection and distribution function in the form of a textile sheet material is surrounded on all sides by a matrix (12).

Therapeutic system according to claim 1, characterized in that the textile sheet material is a fabric or nonwoven nonwoven.

Therapeutic system according to claim 1, characterized in that it contains a plurality of active substances.

Therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the matrix (12) is composed of at least two layers, wherein preferably one or two layers are inserted between the backing layer (X) of the matrix and the layer (Y) of the matrix adhering to the skin. the multiple depots (14) of the active ingredient and the thickness ratio of the X: Y matrix layers are preferably about 1: 1 to 1:20 and particularly preferably 1: 1 to 1: 5.

Therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the matrix (12) is contact adhesive.

Therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the matrix (12) or one or more layers (X, Y) of the matrix comprises at least one side of a contact adhesive device (16).

Therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the fixation device (16) is portions of adhesive embedded in the matrix (12).

Therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises a detachable protective layer (19) for the areas adjacent to the skin.

Therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the active substance is nicotine.

Method for producing a therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the active substance depot is produced during the manufacture of the therapeutic system in situ by combining the components of the depot.

Method of manufacturing a therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the matrix layers are joined using pressure and / or heat.

Method of manufacturing a therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the cover layer and the matrix are joined by pressure and / or heat.

Method for producing a therapeutic system according to one of the preceding claims, characterized in that the matrix is formed from at least two layers, which may be the same or different and between which a depot of the active substance is introduced.

Method for producing a therapeutic system according to 10 of one of the preceding claims, characterized in that the matrix is formed from at least two layers, which may be the same or different and between which a depot of the active substance is introduced.

A method of manufacturing a therapeutic system according to 15 of one of the preceding claims, characterized in that at least a part of the therapeutic system is produced from solutions or from a dispersion or from a melt or by dispersion into particles.

Use of a therapeutic system according to any one of claims 1 to 9 for topical or systemic transdermal application in cosmetics.