DK175077B1 - Transdermal terapeutisk system, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse deraf - Google Patents
Transdermal terapeutisk system, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK175077B1 DK175077B1 DK198802700A DK270088A DK175077B1 DK 175077 B1 DK175077 B1 DK 175077B1 DK 198802700 A DK198802700 A DK 198802700A DK 270088 A DK270088 A DK 270088A DK 175077 B1 DK175077 B1 DK 175077B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- therapeutic system
- active substance
- matrix
- skin
- pressure
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
Description
i DK 175077 B1
Den foreliggende opfindelse angår et terapeutisk system til administration af aktive stoffer på huden, hvilket system er forsynet med en fra huden vendende bagklædning, et aktivstofdepot der indeholder et flydende aktivstof eller en flydende formulering af aktivstof, en matrix der styrer aktivstofafgivelsen, og en trykfølsomt 5 klæbende fikseringsindretning for det terapeutiske system på huden, dets anvendelse deraf samt en fremgangsmåde til fremstilling deraf.
Terapeutiske systemer til transdermal administration af lægemidler afgiver kontinuerligt i løbet af et fastlagt tidsrum et eller flere aktivstoffer med en forudbestemt hastig-10 hed på et fastlagt anvendelsessted på huden.
Disse systemer er terapeutiske præcisionsinstrumenter, som sikrer en kontinuerlig aktivstoffrigivelse.
15 Denne slags terapeutiske systemer kan fremkalde både en topisk og systemisk virkning, og den mangfoldighed af aktivstoffer, som kan påføres på denne måde, og deres forskellige kemiske, fysiske og farmakologiske egenskaber stiller bestandig nye krav til fremstillingen af denne type systemer.
20 Sædvanligvis indeholder disse transdermale systemer mindst ét aktivstof reservoir, i hvilket aktivstoffet foreligger i fast, flydende eller molekylardispers form, og et adhæsionslag, hvormed systemet er nært forbundet med huden, og gennem hvilket aktivstoftransporten finder sted, en styringsmembran og beskyttelseslag/dæklag, som er i det væsentlige uigennemtrængelige for aktivstoffet.
25
De kendte systemer er kostbare at fremstille og kompliceret opbygget.
Et problem med de sædvanlige systemer er at forarbejde flygtige aktivstoffer, da det er vanskeligt at kontrollere fordampningen af aktivstofferne under fremstillingen.
30
Varmefølsomme aktivstoffer kan kun anvendes i systemerne i begrænset omfang, når det drejer sig om matricer, der skal behandles termisk, eller terapeutiske systemer, der fremstilles ved anvendelse af varmebehandlingstrin.
35 Det er allerede forsøgt at indføre rent aktivstof i finkrystalliseret form i et trykfølsomt klæbende polymerisat, således at det fint fordelte, finkrystallinske aktivstof efterhånden bliver opløst som depotkrystaller i det klæbende matrixlag (DE 35 00 2 υκ l/ou/f bi 508). Denne fremgangsmåde egner sig dårlig til flygtige og varmefølsomme aktivstoffer, da den omfatter varmebehandlingstrin.
Et andet forsøg på at forøge denne type terapeutiske systemers kapacitet består i at 5 indlejre aktivstofdepoter i form af mikrokapsler, som er omgivet af en styringsmembran, i et trykfølsomt klæbelag i et sådant system (jfr. US 3 598 123 og US 3 731 683). Fremstillingen af sådanne mikrokapsler, der er omgivet af styringsmembranen, er overordentlig kostbar og lader sig ikke udføre for flere aktivstoffers vedkommende. Blandingen af aktivstofholdige mikrokapsler i et 10 reservoirmateriale udgør et yderligere kostbart fremgangsmådetrin, ved hvilket mikrokapslerne let kan ødelægges eller beskadiges, hvilket ikke kan føre til et tilfredsstillende konstant niveau af aktivstof i det færdige terapeutiske system. Den i US 3 598 123 beskrevne fremgangsmåde er vanskelig at udføre for flydende aktivstoffers vedkommende, især når det flydende aktivstof er flygtigt.
15
Fra DE 3 424 837 kendes et depotplaster, som lader sig anvende til flydende materialer, og som omfatter en dækfolie, et flydende aktivstof i et hvælvet område af dækfolien og en styringsmembran, som dækker aktivstoffet, men som er gennem-trængelig for aktivstoffet. Desuden ligger der mellem dækfolien og styringsmem-20 branen en aktivstoffordelingsindretning, nemlig en måtte, som fordeler aktivstof-væsken regelmæssigt på styringsmembranen og lader den være virksom over et større fladeområde. I det i DE 3 424 837 beskrevne depotplaster er dækfolien og styringsmembranen altid sammensvejset i deres yderkanter for at forhindre udflydning af det flydende aktivstof.
25
Det kendte depotplaster har imidlertid den ulempe, at væsken flyder frit i dette plaster og let kan løbe ud, hvis klæbe- eller svejseranden bliver beskadiget, og kræver desuden en omkostningsfordyrende styringsmembran, som endvidere skal forsynes med en aktivstoffordelingsindretning for kinetisk at styre aktivstofafgivelsen.
30
Fra GB 1 361 289 kendes et system til transdermal administration af aktive substanser til huden, hvilket system har rumligt definerede i forhold til hinanden anordnede diskrete aktivstofdepoter.
35 DK 175077 B1 3
Med dette transdermale system er der beskrevet et reservoir med et polymerbasis-eller polymerunderstøtningsmateriale, som kan selv-krydsreagere i plasteret eller størkne udenfor plasteret, hvorved der således kan anvendes en aktivstofholdig 5 polymer, som er blevet fremstillet i et forudgående trin.
Fra EP 1 170 027 kendes et transdermalt system med et salveagtigt eller højviskøst depot, hvor depotkomponenten fremstilles udenfor plasteret ved at blande salvegrundlaget og den aktive substans, hvorefter blandingen øjeblikkeligt 10 inkorporeres i plasteret.
Et salvegrundlag ifølge dette patent er ikke egnet til flydende eller flygtige ingredienser, idet de ville fordampe under fremstillingen af salven og dens inkorporering i plasteret.
15
Opfindelsen har derfor til formål at tilvejebringe et hidtil ukendt terapeutisk system med aktivstofdepot til administration af aktivstof, hvilket system er billigere og mere sikkert at fremstille end de kendte systemer, og som især er egnet til administration af flygtige og/eller varmeustabile komponenter.
20
Dette formål opnås ifølge opfindelsen ved et terapeutisk system, som er ejendommeligt ved, at aktivstofdepotet omfatter mindst ét hjælpestof med understøtnings- og fordelingsfunktion i form af et plant tekstilmateriale og er omsluttet på alle sider af matricen.
25 Således kan reservoirmatricen være aktivstoffri ved fremstilling af det terapeutiske system og først tilsættes aktivstof med tiden, - under lagring af systemet, eller - når det drejer sig om stærkt flygtige stoffer - under færdigfremstillingen af systemet. Det er altså en fordel ved opfindelsen, at også aktivstoffer, som er varme-ustabile og/eller 30 flygtige, nu uden termisk belastning kan indføres som depot i transdermale systemer under fremstillingen.
Trin såsom blanding af reservoirmatrixmaterialet med aktivstoffet er unødvendige, idet reservoirmatrixmaterialet bliver mættet med aktivstoffet under lagring af det 35 terapeutiske system ved stuetemperatur. Fremstillingen er blevet stærkt forenklet ved, at trinene til fremstilling af den aktivstofmættede matrix er faldet bort.
DK 175077 B1 4
Ved at man ifølge opfindelsen anvender en reservoirmatrix med sin egen styringsfunktion, der bl.a. bestemmes ved stoffets vandringshastighed gennem matricen, kan man undgå anvendelse af en styringsmembran, som kræver yderligere fremgangsmådetrin og membranmateriale ved fremstillingen. Således kan depotet bestå af rent 5 aktivstof, der kan være fast eller flydende, og indeholde et inert hjælpestof, nemlig et plant tekstilmateriale og også andre inerte hjælpestoffer. Udtrykket "inert” betegner i nærværende sammenhæng, at aktivstof og hjælpestof ikke reagerer med hinanden: "et inert" hjælpestof kan også være et stof, som har fysiologiske virkninger som f.eks. dimethylsulfoxid o.I., der f.eks. forøger hudens permeabilitet. Det plane 10 tekstilmateriale gør aktivstofdepotet ufølsomt over for tryk- og trækpåvirkninger og betyder at depotet også kan indeholde flere bærestoffer og deslige.
Som aktivstoffer kan anvendes transdermalt anvendelige aktivstoffer.
Typiske eksempler herpå er : 15 - Nicotin - Corticosteroider: Hydrocortison, prednisolon, beclomethason-propionat, flumethason, triamcinolon, triamcinolon-acetonid, fluocinolon, fluocinolin-acetonid, fluocinolon-acetonidacetat, clobetasol-propionat, o.s.v.
20 - Analgetiske, anti-inflammatoriske midler: Acetaminophen, mefenaminosyre, flufenaminsyre, diclofenac, diclofenac-natrium-aldofenac, oxyphenbutazon, phenylbutazon, ibuprofen, flurbiprofen, salicylssyre, 1-menthol, campher, sulindac-tolmetin-natrium, naproxen, fenbufen, o.s.v.
- Hypnotisk virksomme sedativer: Phenobarbital, amobarbital, cyclobarbital, 25 triazolam, nitrazepam, lorazepam, haloperidol, o.s.v.
- Beroligende midler: Fluphenazin, thioridazin, lorazepam, flunitrazepam, chlorpromazin, o.s.v.
- Antihypertensiva: Pindolol, indenolol, nifedipin, lofexidin, nipradinol, bucumolol, o.s.v.
30 - Antihypertensivt virkende diuretika: Hydrothiazid, bendroflumethiazid, cyclopenthiazid, o.s.v.
- Antibiotika: Penicillin, tetracydin, oxytetracydin, fradiomycinsulfat, erythromycin, chloramphenicol, o.s.v.
- Anæstetika: Lidocain, benzocain, ethylaminobenzoat, o.s.v.
35 - Antimikrobielle midler: Benzalkoniumchlorid, nitrofurazon, nystatin, acetosulfamin, clotrimazol, o.s.v.
- Antifungale midler: Pentamycin, amphotericin B, pyrrolnitrin, clotrimazol, o.s.v.
DK 175077 B1 5 - Vitaminer: A-vitamin, ergocalciferol, chlolecalciferol, octotiamin, riboflavinbutyrat, o.s.v.
- Antiepileptika: Nitrazepam, Meprobamat, clonazepam, o.s.v.
- Coronar-vasodilatatorer: Dipyridamol, erythrittetranitrat, pentaerythrit-tetranitrat, 5 propatyl-nitrat, o.s.v.
- Antihistaminer: Diphenylhydramin-hydrochlorid, chlorpheniramin, diphenylimidazol, o.s.v.
- Antitussiva: Dertromethorphan (hydrobromid), terbutalin (sulfat), ephedrin (hydrochlorid), salbutanol (sulfat), isoproterenol (sulfat, hydrochlorid), o.s.v.
10 * Kønshormoner: Progesteron, o.s.v.
- Thymoleptika: Doxepin, o.s.v.
- Andre lægemidler: 5-fluoruracil, fentanyl, desmopressin, domperdon, scopolamin (hydrobromid), peptid, o.s.v.
Denne fortegnelse er naturligvis ikke udtømmende.
15
Aktivstofreservoir-matricen kan fordelagtigt være opbygget tagvis, idet lagene kan være ens eller forskellige. Reservoirmatricen kan være trykfølsomt klæbende, f.eks. et gummimateriale, såsom styren/isopren/styrenblok-copolymerisater, siliconegummi eller syntetiske harpikser såsom poly(meth)acrylat, polyurethan, polyvinylether, 20 polyester eller lign.: En fortegnelse over egnede matrixmaterialer findes f.eks. i DE 35 00 508, hvortil der henvises. Det kan være en fordel, at reservoirmatricen er trykfølsomt klæbende, da man derved kan undgå tilvejebringelse af en separat trykfølsomt klæbende fikseringsindretning; anvendelsen afen sådan trykfølsomt klæbende matrix afhænger bl.a. af matrixmaterialets forligelighed med aktivstoffet.
25 Trykfølsomt klæbende matrixmaterialer er kendte.
Foretrukne ikke-trykfølsomt klæbende matrixmaterialer er polymerisater bestående af poly(meth)acrylat, polyvinylpyrrolidon, ethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulosephthalat, polyvinylalkohol eller copolymerisater deraf 30 med vinyllaurat eller maleinsyre, vinylacetat, eller disses copolymerisat med vinyllaurat eller maleinsyre; polyvinylether, butylgummi og polycaprolactam.
F.eks. kan aktivstofdepotet eller flere aktivstofdepoter være anbragt mellem et bort fra huden vendende reservoirmatrixlag og et mod huden vendende reservoirmatrixlag, 35 idet tykkelsesforholdet mellem reservoirmatrixlagene fortrinsvis er mellem ca.
X:Y=1:1 og 1:20, især mellem 1:1 og 1:5.
k#|% I ff WV ff ff mm I
6 I andre tilfælde kan det være hensigtsmæssigt, hvis reservoirmatricen eller de reservoirmatrixlag, som den er opbygget af, i det mindste pi den ene side er forsynet med trykfølsomt klæbende lag.
5 I en foretrukken udførelsesform for opfindelsen kan en fikseringsindretning være dannet ved, at der i reservoirmatricen er indlejret klæbestofafsnit, f.eks. en fortløbende klæberand eller klæbepunkter.
På sædvanlig måde er det muligt at forsyne de mod huden vendende flader af det 10 terapeutiske system med et aftageligt beskyttelseslag.
Summen af aktivstofmængder i depotet og reservoirmatricen er fortrinsvis op til 20 gange den terapeutisk nødvendige aktivstofmængde.
15 En særlig foretrukken fremgangsmåde til fremstilling af denne type systemer omfatter, at reservoirmatricen dannes af to reservoirmatrixlag, som kan være ens eller forskellige, mellem hvilke aktivstofdepotet er anbragt. Reservoirmatrixlagene kan sammenføjes ved tryk- og/eller varmeanvendelse. Depotet kan også indføres i reservoirmatricen ved trykanvendelse, f.eks. ved injektion afen forudbestemt 20 mængde eller indtrykning af et aktivtstoflegeme i et blødt matrixlag.
En yderligere foretrukken fremgangsmåde består i, at i det mindste en del af det terapeutiske system fremstilles ved påstrøning af partikler.
25 Der kan også fremstilles en aktivstofmatrix i flere lag. Også bagklædningen og reservoirmatrixlaget kan sammenføjes ved tryk eller varme. Reservoirmatrixlaget eller -lagene kan i det mindste delvist fremstilles ud fra flydende materialer, f.eks. ud fra en dispersion eller smelte eller opløsninger.
30 Det terapeutiske system ifølge opfindelsen egner sig især til lokal eller systemisk transdermal aktivstofadministration inden for human- eller veterinærmedicinen, eller lader sig også anvende inden for kosmetikken.
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående udførelseseksempler og under 35 henvisning til tegningen, som skematisk viser opbygningen af terapeutiske systemer ifølge opfindelsen, hvor DK 175077 B1 7
Fig. 1 viser et snit gennem en foretrukken udføreisesform for et terapeutisk system ifølge opfindelsen,
Fig. 2 viser et snit gennem en yderligere foretrukken udførelsesform for systemet 5 ifølge opfindelsen, i hvilket et aktivstofreservoir er indlejret mellem matrixlagene,
Fig. 3 viser et snit gennem et baneformigt halvfabrikat ifølge opfindelsen.
I fig. 1 er der skematisk vist et snit gennem et terapeutisk system ifølge opfindelsen, 10 der er fastgjort på huden 18 ved hjælp af en fikseringsindretning 16, f.eks. et porøst trykfølsomt klæbelag eller lign. På fikseringsindretningen 16 befinder der sig reservoirmatricen 12, der fortrinsvis på fremstillingstidspunktet er fri for aktivstof (aktivstofmætningen sker under lagringen). I reservoir-matricen er der indlejret et depot 14, som i dette tilfælde består af et fast aktivstoflegeme 14, som opløses i 15 reservoir-matrixmaterialet og afgives til huden 18 gennem fikseringsindretningen 16.
Det terapeutiske system er lukket udadtil ved hjælp afen bagklædning 10, som er uigennemtrængelig for aktivstoffet og fortrinsvis også for fugtighed og samtidig udøver en støttefunktion for systemet.
20 Fig. 2 viser en yderligere foretrukken udførelsesform, ved hvilken et terapeutisk system ifølge opfindelsen er fastgjort på huden 18 ved hjælp af klæbestofpartikler eller -afsnit, som er indlejret i den mod huden vendende del af aktivstofreservoir-matrixmaterialet. Aktivstofreservoirlaget 12 er i dette tilfælde fremstillet ud fra et øverste lag X og et underste lag Y, mellem hvilke aktivstoffet, der her f.eks. er i 25 flydende form, er anbragt. Tilvejebringelsen af to reservoirmatrixlag X og Y er fordelagtig, når fremstillingen af et sådant system foregår ved, at der først anbringes et underste aktivstofreservoirlag, eventuelt allerede med påført dækfolie eller lign., hvorefter aktivstofmaterialet anbringes efter et forudbestemt mønster, det næste aktivstofreservoirlag X anbringes derover, og systemet færdiggøres på sædvanlig 30 måde ved anbringelse af bagklædningen eller evt. diverse klæbelag. Det kan imidlertid også være hensigts-mæssigt først at lægge begge aktivstofreservoirlag X og Y ovenpå hinanden, for derefter at indsprøjte en forudbestemt mængde aktivstof mellem begge réservoirlag for på denne måde at holde fordampningen af aktivstoffet på et minimum.
I fig. 3 er forløberen for et transdermalt system ifølge opfindelsen vist, således som den opstår i løbet af en foretrukken fremstillingsfremgangsmåde. Et baneformigt 35 DK 175077 B1 8 beskyttelseslagmateriale, der f.eks. er vokspapir eller lign., er belagt med et reservoirmatrixlag Y, der i dette tilfælde er trykfølsomt klæbende, og på hvilket der befinder sig aktivstofdepotlegemer anbragt svarende til et forudbestemt mønster.
Matrixlaget Y er dækket med et andet matrixlag X, der f.eks. også kan bestå af et 5 andet materiale end laget Y. Det andet matrixlag Y er lukket med en bagklædningsfolie 10. Langs pilene befinder der sig skillelinier, langs hvilke mellemproduktet ved fremstillingen af de transdermale systemer ifølge opfindelsen udskæres/stanses og sluttelig færdiggøres på sædvanlig måde.
10 Ved specielle anvendelsesformer er det også muligt at forhandle den indretning, der betegnes som "halvfabrikat", som sådan for at gøre det muligt for brugere til selv at foretage adskillelse af systemet, således at halvfabrikatet virker som en slags "forrådspakning".
15 Typiske tykkelsesmål for transdermale systemer ifølge opfindelsen er: Ved en samlet tykkelse på ca. 123 - 5550 μΐ-η, fortrinsvis 285 - 1550 μηη; tykkelse af bagklædningen: 8-150 μηη, fortrinsvis 15 - 100 μητι; tykkelse af reservoiret: 100 - 5000 μηη, fortrinsvis 200 - 1300 μηη; tykkelse af beskyttelseslaget 15 - 400 μΓη, fortrinsvis 70 -150 μΓη.
20
Opfindelsen belyses nærmere ved nedenstående foretrukne udførelseseksempler.
Eksempel 1 25
Fremstilling af et nikotinplaster
Nikotinplaster, der f.eks. kan anvendes til afvænning af rygere, kan ifølge opfindelsen fremstilles som følger: 30
En trykfølsom klæbemasse, som består af 2,0825 kg af en 40%'s opløsning af en med sig selv tværbindende acrylatpolymer (selvklæbende acrylat-copolymer af 2-ethylhexylacrylat, vinylacetat, acrylsyre og titanchelatester, kommercielt tilgængelig under navnet Durotak 280 - 2416 fra firmaet National Starch 8i Chemical B.V.) i en 35 blanding af eddikesyreethylester, ethanol, hexan og methanol, 147 g af en acrylharpiks af dimethylaminoethylmethacrylat og neutral methacrylsyreester (Eudragit E 100 fra firmaet Rohm-Pharma) samt 20 g af et blandet surt triglycerid af DK 175077 B1 9 fraktionerede Ce - C10-kokosfedtsyrer (Miglyol 812 fra firmaet Dynamit Nobel) anbringes på et aftageligt beskyttelseslag, der på den ene side er pådampet aluminium, og hvor der på begge sider er anbragt et med klæbestof forsynet beskyttelseslag, og opløsningsmidlet afdampes ved 50 - 80°C. Der fås et lag på ca.
5 300 g/m2. Ud fra det herved fremstillede trykfølsomme klæbelag udstanses runde skiver med en diameter på 65 mm, de udragende rande afskærmes "abgegittert", og midt på disse kascheres herefter runde skiver af et uvævet tekstil (fiberblanding celluld/bomuld 50 : 50 med en vægt pr. arealenhed på 80 g/m2, Paratex 11/80 fra firmaet Lohmann GmbH & Co. KG) med en diameter på 40 mm. Herpå anbringes 10 nikotin som aktivstof i opløsning (140 g nikotin i 100 g af en acrylharpiks ud fra dimethylaminoethylmethacrylat og neutrale methacrylsyreestere, Eudragit E 100 fra firmaet Rohm Pharma) i 102 mg-doser/skive. De således fremstillede "lapper" lamineres omgående med en nikotinuigennemtrængelig bagklædning (på den ene side aluminiumbelagt polyesterfolie med en tykkelse på 15 pm) og forsegles i på fire sider 15 forseglede poser af et egnet pakningsmateriale.
I dette udførelseseksempel virker det uvævede tekstil som støttevæv ellertil understøtning af den regelmæssige fordeling af nikotin som inert hjælpestofsom defineret i beskrivelsesindledningen.
20
Ved at en aktivstofopløsning ifølge opfindelsen hurtigt kan anbringes på et matrixlag og omgående overtrækkes med et aktivstof-uigennemtrængeligt dæklag, er det for første gang muligt at opnå veldoserede nikotinplastre på en tilfredsstillende måde.
25 Nikotin-afgivelsesforsøg (in vitro)
Et nikotinplaster, der er fremstillet som beskrevet i eksempel 1, neddyppes efter v aftagning af beskyttelseslaget i 80 ml isotonisk kogesaltopløsning ved 37°C, og den afgivne nikotinmængde bestemmes væskechromatografisk efter fastlagte tidsinter-30 valler. Afgivelsesmediets volumen blev valgt således, at der i hele forsøgsforløbet overholdtes "neddyppede" betingelser.
Der opnåedes følgende målinger: 35 In vitro-afgivet nikotin/plaster:
Efter 2 timer: 23,90 mg/plaster DK 175077 B1 10
Efter 4 timer: 32,34 mg/plaster Efter 8 timer: 41,50 mg/piaster Efter 24 timer: 56,54 mg/plaster 5
Eksempel 2
Fremstilling af et nikotinplaster:
Der kan ifølge opfindelsen fremstilles et yderligere nikotinplaster på følgende måde: 10
En trykfølsom klæbemasse (trykfølsom ktæbemasse 1) bestående af 1,9758 kg af en 40%'s opløsning af en med sig selv tværbindende acrylatpolymer (Durotak 280 - 2516 fra firmaet Delft National 8i Chemical B.V.) i en blanding af eddikesyreethylester, ethanol, heptan og methanol, 189,7 g afen acrylharpiks af 15 dimethylaminoethylmethacrylat og neutral methacrylsyreester (Eudragit E 100 fra firmaet Rohm Pharma) samt 20 g af et blandet surt triglycerid af fraktionerede C$ * Cio-kokosfedtsyrer (Miglyol 812 fra firmaet Dynamit Nobel) anbringes på et aftageligt beskyttelseslag, der på en ene side er belagt med aluminium og hvor der på begge sider er påført et med klæbestof forsynet beskyttelseslag, og opløsningsmidlet 20 afdampes ved 50 - 80°C. Herved fås et lag på ca. 440 g/m2. Ud fra det på denne måde fremstillede trykfølsomme klæbelag udstanses runde skiver med en diameter på 51 mm, de udstående rande afskærmes, og i midten af disse fastgøres derefter runde skiver af et uvævet tekstil (fiberblanding celluld/bomuld 70 : 30 med en vægt pr. enhedsareal på 40 g/m2, Paratex III/40 fra firmaet Lohmann GmbH & Co. KG) med en 25 diameter på 42 mm.
Herpå anbringes nikotin som aktivstof i opløsning (140 g nikotin i 100 g af en acrylharpiks af dimethylaminoethylmethacrylat og neutrale methacrylsyreestere,
Eudragit E 100 fra firmaet Rohm) i 46 mg-doser/-skive. De herved fremstillede 30 "lapper" lamineres omgående med en nikotinuigennemtrængelig bagklædning (på den ene side aluminiumbelagt polyesterfolie med tykkelse på 15 pm, der er belagt med ca.
110 g/m2 klæbemasse 1) og forsegles i på fire sider forseglede poser af et i og for sig kendt egnet pakningsmateriale.
35 I dette udførelseseksempel virker det uvævede tekstil som støttevæv eller til understøtning af den regelmæssige fordeling af nikotin som inert hjælpestof som defineret i beskrivelsesindledningen.
DK 175077 B1 11
Ved at der ifølge opfindelsen hurtigt kan anbringes en aktivstofopløsning på et matrixlag og omgående dækkes af et aktivstofuigennemtrængeligt dæklag, er det for første gang blevet muligt at opnå veldoserede nikotinplastre på en tilfredsstillende 5 måde.
Nikotinafgivelsesforsøg (in vitro)
Et ifølge eksempel 2 fremstillet nikotinplaster neddyppes efter afrivningen af 10 beskyttelseslaget i 80 ml isotonisk kogesaltopløsning ved 37°C, og den afgivne nikotinmængde bestemmes væskechromatografisk efter fastlagte tidsintervaller. Afgivelsesmediets volumen blev valgt på en sådan måde, at der i hele forsøgsforløbet blev overholdt "neddyppede" betingelser.
15 Der blev opnået følgende målinger:
In-vitro-afgivet nikotin/plaster:
Efter 2 timer: 5,1 mg/plaster 20 Efter 4 timer: 7,2 mg/plaster
Efter 8 timer: 10,1 mg/plaster Efter 24 timer: 16,5 mg/plaster
Det er klart, at opfindelsen ikke er begrænset til fremstilling af nikotinplaster eller til 25 nikotinplaster med en plasteropbygning ifølge opfindelsen; som beskrevet ovenfor kan man også administrere vilkårlige andre aktivstoffer, af hvilke et foretrukket udvalg er anført i beskrivelsen, ved hjælp af dette hidtil ukendte terapeutiske system.
Claims (16)
1. Terapeutisk system til administration af aktivstoffer på huden, hvilket system omfatter en bort fra huden vendende bagklædning; et aktivstofdepot, der indeholder 5 et flydende aktivstof eller en flydende formulering af aktivstof; en matrix, der styrer aktivstofafgivelsen, og en trykfølsomt klæbende fikseringsindretning for det terapeutiske system på huden, kendetegnet ved, at aktivstofdepotet (14) omfatter mindst ét hjælpestof med understøtnings- og fordelingsfunktion i form et plant tekstilmateriale og er omsluttet 10 på alle sider af matricen (12).
2. Terapeutisk system ifølge krav 1 kendetegnet ved, at det plane tekstilmateriale er vævet eller uvævet.
3. Terapeutisk system ifølge krav 1 kendetegnet ved, at det terapeutisk system omfatter flere aktivstoffer.
4. Terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at matricen (12) består af mindst to lag, idet et eller flere 20 aktivstofdepoter (14) fortrinsvis er anbragt mellem et bort fra huden vendende matrixlag (X) og et mod huden vendende matrixlag (Y), idet tykkelsesforholdet mellem matrixlagene fortrinsvis er mellem ca. X : Y = 1 : 1 og 1 : 20, især mellem 1 : 1 og 1 : 5.
5. Terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at matricen (12) er trykfølsomt klæbende.
6. Terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at matricen (12) eller et eller flere matrixlag (X, Y) omfatter 30. det mindste på den ene side trykfølsomt klæbende indretninger (16).
7. Terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at fikseringsindretningen (16) er trykfølsomme klæbestofafsnit, som er indlejret i matricen (12). 35 DK 175077 B1
8. Terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at det omfatter et aftageligt beskyttelseslag (19) til de mod huden vendende flader.
9. Terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at aktivstoffet er nikotin.
10. Fremgangsmåde til fremstilling af et terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, 10 kendetegnet ved, at aktivstofdepotet ved fremstilling af det terapeutiske system fremstilles in situ ved kombinering af depotkomponenter.
11. Fremgangsmåde til fremstilling af et terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, 15 kendetegnet ved, at matrixlagene sammenføjes ved tryk- og/eller varmeanvendelse.
12. Fremgangsmåde til fremstilling af et terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, 20 kendetegnet ved, at bagklædningen og matricen sammenføjes ved hjælp af tryk og/eller varme.
13. Fremgangsmåde til fremstilling af et terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, 25 kendetegnet ved, at matricen opbygges af mindst 2 matrixlag, som kan være ens eller forskellige, og mellem hvilke aktivstofdepotet anbringes.
14. Fremgangsmåde til fremstilling af et terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, > 30 kendetegnet ved, at depotet indføres i matricen ved trykanvendelse.
15. Fremgangsmåde til fremstilling af et terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af de foregående krav, kendetegnet ved, at i det mindste en del af det terapeutiske system 35 fremstilles ud fra opløsninger eller en dispersion eller en smelte eller ved påstrøning af partikler. DK 175077 B1
16. Anvendelse af et terapeutisk system ifølge et hvilket som helst af kravene 1 - 9 til lokal eller systemisk transdermal aktivstofadministration inden for kosmetikken.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3629304 | 1986-08-28 | ||
| DE19863629304 DE3629304A1 (de) | 1986-08-28 | 1986-08-28 | Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung |
| DE8700372 | 1987-08-20 | ||
| PCT/DE1987/000372 WO1988001516A1 (en) | 1986-08-28 | 1987-08-20 | Transdermal therapeutic system, its use and production process |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK270088A DK270088A (da) | 1988-05-17 |
| DK270088D0 DK270088D0 (da) | 1988-05-17 |
| DK175077B1 true DK175077B1 (da) | 2004-05-24 |
Family
ID=6308398
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198802700A DK175077B1 (da) | 1986-08-28 | 1988-05-17 | Transdermal terapeutisk system, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse deraf |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0261402B1 (da) |
| JP (1) | JP2763773B2 (da) |
| AT (1) | ATE73677T1 (da) |
| AU (1) | AU606885B2 (da) |
| CA (1) | CA1312800C (da) |
| CZ (1) | CZ277739B6 (da) |
| DD (1) | DD274975A5 (da) |
| DE (2) | DE3629304A1 (da) |
| DK (1) | DK175077B1 (da) |
| ES (1) | ES2030026T3 (da) |
| FI (1) | FI95539C (da) |
| GR (1) | GR3004404T3 (da) |
| HU (1) | HU204701B (da) |
| IE (1) | IE61305B1 (da) |
| IL (1) | IL83668A (da) |
| NZ (1) | NZ221600A (da) |
| PL (1) | PL161466B1 (da) |
| PT (1) | PT85603B (da) |
| WO (1) | WO1988001516A1 (da) |
| YU (1) | YU48299B (da) |
| ZA (1) | ZA876388B (da) |
Families Citing this family (43)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3634016A1 (de) * | 1986-04-17 | 1987-10-29 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Flaechenfoermiges therapeutisches system, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3743947A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur gesteuerten abgabe von nicotin, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743946A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von nitroglycerin an die haut, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| DE3743945A1 (de) * | 1987-09-01 | 1989-03-09 | Lohmann Gmbh & Co Kg | Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung |
| US4943435A (en) * | 1987-10-05 | 1990-07-24 | Pharmetrix Corporation | Prolonged activity nicotine patch |
| US4781924A (en) | 1987-11-09 | 1988-11-01 | Alza Corporation | Transdermal drug delivery device |
| US4915950A (en) * | 1988-02-12 | 1990-04-10 | Cygnus Research Corporation | Printed transdermal drug delivery device |
| US5004610A (en) * | 1988-06-14 | 1991-04-02 | Alza Corporation | Subsaturated nicotine transdermal therapeutic system |
| DE3823070A1 (de) * | 1988-07-07 | 1990-02-22 | Kettelhack Riker Pharma Gmbh | Selbstklebendes heftpflaster |
| DE3843238C1 (da) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| DE3843237A1 (de) * | 1988-12-22 | 1990-07-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches system mit einem antiadipositum als aktivem bestandteil |
| DE3843239C1 (da) * | 1988-12-22 | 1990-02-22 | Lohmann Therapie Syst Lts | |
| DE3844247A1 (de) * | 1988-12-29 | 1990-07-12 | Minnesota Mining & Mfg | Vorrichtung, insbesondere pflaster zum transdermalen verabreichen eines medikaments |
| DE3901551A1 (de) * | 1989-01-20 | 1990-07-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Superfizielles therapeutisches system mit einem gehalt an einem antineoplastischen wirkstoff, insbesondere 5-fluoruracil |
| US4908213A (en) * | 1989-02-21 | 1990-03-13 | Schering Corporation | Transdermal delivery of nicotine |
| DE3908432A1 (de) * | 1989-03-14 | 1990-09-27 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster als therapeutisches system zur verabreichung von wirkstoffen an die haut mit einer abgestuften wirkstoffabgabe, verfahren zu seiner herstellung sowie verwendung |
| US5252334A (en) * | 1989-09-08 | 1993-10-12 | Cygnus Therapeutic Systems | Solid matrix system for transdermal drug delivery |
| US5077104A (en) * | 1989-12-21 | 1991-12-31 | Alza Corporation | Nicotine packaging materials |
| US5508038A (en) * | 1990-04-16 | 1996-04-16 | Alza Corporation | Polyisobutylene adhesives for transdermal devices |
| US5167242A (en) * | 1990-06-08 | 1992-12-01 | Kabi Pharmacia Aktiebolaq | Nicotine-impermeable container and method of fabricating the same |
| DE4020144A1 (de) * | 1990-06-25 | 1992-01-09 | Lohmann Therapie Syst Lts | Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen |
| DE4110027C2 (de) * | 1991-03-27 | 1996-08-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Konfektionierung transdermaler therapeutischer Pflaster |
| US5462743A (en) * | 1992-10-30 | 1995-10-31 | Medipro Sciences Limited | Substance transfer system for topical application |
| DE4301782C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-08-25 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit |
| DE4310012A1 (de) * | 1993-03-27 | 1994-09-29 | Roehm Gmbh | Dermales therapeutisches System aus einer schmelzfähigen Poly(meth)acrylat-Mischung |
| DE4316751C1 (de) * | 1993-05-19 | 1994-08-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung eines transdermalen Therapiesystems zur Verabreichung von Wirkstoffen an die Haut in Form eines flächigen Mehrkammer- bzw. Mehrkammerkanalsystems |
| DE4332094C2 (de) * | 1993-09-22 | 1995-09-07 | Lohmann Therapie Syst Lts | Lösemittelfrei herstellbares Wirkstoffpflaster und Verfahren zu seiner Herstellung |
| CA2380391A1 (en) † | 1998-12-07 | 2000-06-15 | J. Miranda | Transdermal patch for delivering volatile liquid drugs |
| DE19906979B4 (de) | 1999-02-19 | 2004-07-08 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit |
| DE19911262C2 (de) * | 1999-03-13 | 2003-04-10 | Scs Skin Care Systems Gmbh | Vorrichtung zur Abgabe kosmetischer Wirkstoffe |
| DE10042412B4 (de) * | 2000-08-30 | 2005-12-22 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Venlafaxin, und seine Verwendung |
| DE10110391A1 (de) | 2001-03-03 | 2002-09-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Hochflexibles Nikotin transdermales therapeutisches System mit Nikotin als Wirkstoff |
| DE102005010255A1 (de) | 2005-03-07 | 2006-09-14 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Faserfreies transdermales therapeutisches System und Verfahren zu seiner Herstellung |
| IL177071A0 (en) | 2005-08-01 | 2006-12-10 | Nitto Denko Corp | Method of preparing a nicotine transdermal preparation |
| WO2007021008A1 (ja) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Dia Pharmaceutical Co., Ltd. | プラスターの製造方法及びその製造装置及びプラスタ－用ライナ－ |
| EP1774964B1 (en) | 2005-10-13 | 2014-08-06 | Nitto Denko Corporation | Nicotine transdermal preparation and production method thereof |
| DE102006026060B4 (de) | 2006-01-12 | 2013-01-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermales Therapeutisches System enthaltend als Wirkstoff Nikotin und Verfahren zur Herstellung solcher Systeme |
| JP5535497B2 (ja) * | 2008-03-06 | 2014-07-02 | リンテック株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
| JP5460971B2 (ja) * | 2008-03-28 | 2014-04-02 | リンテック株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
| EP2485719A4 (en) * | 2009-10-07 | 2013-03-27 | Venkata Surya Jagannath Yedida | TRANSDERMAL THERAPEUTIC SYSTEM |
| DE102010064358A1 (de) * | 2010-12-29 | 2012-07-05 | Acino Ag | Transdermales Applikationssystem mit überstehender Backingfolie |
| DE102019117310A1 (de) | 2019-06-27 | 2020-12-31 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffverabreichungssystemen mittels Tampondruckverfahren |
| DE102020112143B4 (de) | 2020-05-05 | 2022-03-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Nicotin - Corona |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3797494A (en) * | 1969-04-01 | 1974-03-19 | Alza Corp | Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials |
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US3731683A (en) * | 1971-06-04 | 1973-05-08 | Alza Corp | Bandage for the controlled metering of topical drugs to the skin |
| GB1361289A (en) * | 1971-06-14 | 1974-07-24 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
| US4379454A (en) * | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
| JPS58148815A (ja) * | 1982-02-26 | 1983-09-05 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 複合医薬製剤の製法 |
| IE54286B1 (en) * | 1983-01-18 | 1989-08-16 | Elan Corp Plc | Drug delivery device |
| DE3315245A1 (de) * | 1983-04-27 | 1984-10-31 | Lohmann Gmbh & Co Kg, 5450 Neuwied | Pharmazeutisches produkt |
| DE3423293C2 (de) * | 1984-06-23 | 1995-08-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Selbstklebendes Pflaster |
| DE3423328A1 (de) * | 1984-06-23 | 1986-01-02 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Selbstklebendes pflaster |
-
1986
- 1986-08-28 DE DE19863629304 patent/DE3629304A1/de active Granted
-
1987
- 1987-08-20 DE DE8787112103T patent/DE3777511D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 HU HU874191A patent/HU204701B/hu unknown
- 1987-08-20 EP EP87112103A patent/EP0261402B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 AT AT87112103T patent/ATE73677T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-20 WO PCT/DE1987/000372 patent/WO1988001516A1/de active IP Right Grant
- 1987-08-20 JP JP62504765A patent/JP2763773B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 ES ES198787112103T patent/ES2030026T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-08-20 AU AU78035/87A patent/AU606885B2/en not_active Expired
- 1987-08-26 YU YU158787A patent/YU48299B/sh unknown
- 1987-08-26 CZ CS876237A patent/CZ277739B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-08-26 DD DD87306381A patent/DD274975A5/de not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 IL IL83668A patent/IL83668A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 CA CA000545583A patent/CA1312800C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-08-27 ZA ZA876388A patent/ZA876388B/xx unknown
- 1987-08-27 PL PL1987267473A patent/PL161466B1/pl unknown
- 1987-08-27 IE IE229187A patent/IE61305B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-08-27 NZ NZ221600A patent/NZ221600A/en unknown
- 1987-08-27 PT PT85603A patent/PT85603B/pt unknown
-
1988
- 1988-05-17 DK DK198802700A patent/DK175077B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-23 FI FI882417A patent/FI95539C/fi not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-04-17 GR GR920400745T patent/GR3004404T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK175077B1 (da) | Transdermal terapeutisk system, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt anvendelse deraf | |
| Patel et al. | TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM: A REVIEW. | |
| US6139868A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| FI89243C (fi) | Terapeutiskt system och foerfarande foer dess anstaellning | |
| US6224900B1 (en) | Sealing bag for a transdermal therapeutic system | |
| US5306503A (en) | Patch with a high content of softening ingredients | |
| KR100483476B1 (ko) | 이중 점착제 경피 약물전달체계 | |
| AU678237B2 (en) | Active substance-containing plaster | |
| US5589498A (en) | Transdermal delivery of the active enantiomer of ketorolac | |
| US20090297591A1 (en) | Compositions And Methods For The Transdermal Delivery Of Pharmaceutical Compounds | |
| USRE37934E1 (en) | Transdermal therapeutic system | |
| DK164257B (da) | Transdermalt farmaceutisk praeparat | |
| US6110488A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| US6126963A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| JPS6393714A (ja) | 経皮吸収貼付剤 | |
| JP2869167B2 (ja) | 徐放性貼付製剤 | |
| US6117448A (en) | Transdermal therapeutic system, its use and production process | |
| SK67498A3 (en) | Surface-stabilised pharmaceutical preparation for application on the skin | |
| JPH03123727A (ja) | 経皮吸収製剤 | |
| NO302102B1 (no) | Fremstilling av et transdermalt terapeutisk system | |
| SK277842B6 (en) | Therapeutic system for aplication of effective matters on skin method of its manufacture and its using | |
| NO173168B (no) | Anordning for avgivelse av aktive bestanddeler til huden | |
| KR100272043B1 (ko) | 알쯔하이머성 치매치료용 경피흡수제제 | |
| HRP920853A2 (en) | Transdermal therapeutic system releasing active substance | |
| JPS6393715A (ja) | 経皮吸収貼付剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
| AGE | Re-establishment of rights: approved | ||
| PUP | Patent expired |