PT85603B - Sistema terapeutico transdermico e processo para a sua producao - Google Patents
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Description
A invenção refere-se a um sistema terapêutico para aplicar substâncias activas à pele, com uma camada de suporte afastada da pele, pelo menos um deposito de substância activa, um dispositivo de distribuição de substância activa que está ligado ao depósito de substância activa, um dispositivo de control de distribuição da substância activa que controla a distribuição de substância activa através do sistema e um dispositivo de fixação do sistema terapêutico à pele que adere por contacto, ao seu uso e seu processo de produção.
Os sistemas terapêuticos para a administra ção transdérmica de medicamentos fornecem uma ou mais substâncias a um ritmo previamente estabelecido e de maneira con tinuada por um período fixo a um dado ponto de aplicação na pele. Estes sistemas são instrumentos terapêuticos de precisão que asseguram uma libertação contínua de substância acti va.
Tais sistemas terapêuticos podem ter acção local e sistémica e o elevado número de substâncias activas que se podem aplicar desta forma e as suas diferentes carac35 , 27./60.Λ
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I teristicas químicas, físicas e farmacológicas origina constantemente novas exigências na produção desses sistemas.
Convencionalmente estes sistemas transdér micos têm pelo menos um reservatório de substância activa, onde a substância activa está presente em forma sólida, líquida ou em forma de dispersão molecular e uma camada, de ad_e são através da qual o sistema está em contacto íntimo com a pele e através da qual se efectua a transferência de substân cia activa, uma membrana de controle e camadas protectoras/ revestidoras que são substancialmente impermeáveis para a substância activa.
Os sistemas conhecidos são difíceis de pro^ duzir e têm uma estrutura complicada. Um problema dos sisfe mas convencionais é a capacidade de processar substâncias activas muito voláteis, dado que a evaporação da substância activa é difícil de controlar durante a produção.
SÓ se podem usar substâncias activas no sistema dentro de certos limites no caso de matrizes ou sistemas terapêuticos que têm que ser tratados termicamente e em cuja produção há estádios de tratamento térmico.
Já foram feitas algumas tentativas para introduzir una substância activa pura sob a forma de grânulos finos num polímero aderente por contacto, de maneira que a substância activa finamente granular e apuradamente dividida se dissolve progressivamente como cristais de depósito na ca mada de matriz adesiva (DE-OS 35 00 508). Este processo não é válido para substâncias activas voláteis ou termo-sensíveis porque inclui fases de tratamento térmico.
Outra tentativa de aumentar a capacidade destes sistemas terapêuticos consiste em embeber na camada de contacto por adesão de tal sistema, depósitos de susbtân cia activa sob forma de microcápsulas rodeadas por uma membrana de control (ver Patentes norte-americanas 3 598 123 e 3 731 683). A produção de tais micro-cápsulas rodeadas por
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LOH 2/86 Pt Λ27.
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I uma membrana de control é extremamente complicada e cara e não pode ser levada a cabo para muitas substâncias activas, A mistura das microcápsulas contendo substância activa sob um material-reservatório constitui outra difícil fase de processamento, durante a qual as microcápsulas podem ser facilmente danificadas ou destruídas, o que pode levar a uma varia ção não satisfatória do conteúdo de substância activa no sistema terapêutico já completo. 0 processo da patente norte-ame ricana 3 59® 123 é difícil de realizar para substâncias activas líquidas, particularmente se a substância líquida se apresenta numa forma facilmente volatizável.
A patente alemã 3 424 837 revela um emplastre de depósito que pode ser usado para materiais líquidos e que tem uma película de revestimento, uma substância activa líqui da numa área saliente da película de revestimento e uma membrana de control que cobre a substância activa e é permeável para a mesma. Entre a película de revestimento e a membrana de control encontra-se um dispositivo de distribuição da subs tância activa, concretamente um tecido, que distribui uniformemente uma substância activa líquida na membrana de control e que é eficaz sobre uma área grande. No caso do emplastro de depósito da patente alemã 3 424 837 a película de revestimento e a membrana de contacto estão unidas na periferia de maneira a evitar o derrame da substância activa líquida.
Contudo, o conhecido emplastro de depósito tem a desvantagem de que o líquido que contém circula livremente e pode facilmente desaparecer se o adesivo ou as margens que estão unidas se encontram danificados e além disso requere uma membrana de control cara, que tem que ser fornecida para além do dispositivo de distribuição de substância activa com o fim de controlar cinéticamente a distribuição da substância activa.
problema da presente invenção é consequentemente prover um sistema terapêutico novo com um depósito de substância activa para a administração de substância acti- 3 30
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LOH 2/86 Pt que pode ser produzido com menor custo e com maior garantia que os sistemas conhecidos anteriormente e que também permite processar componentes voláteis e/ou termicamente instáveis.
De acordo com a invenção o problema é resol vido por um sistema terapêutico que se caracteriza por o dispositivo de distribuição da substância activa e o dispositivo de control da distribuição da substância activa ser uma matriz-reservatório com um ou mais depósitos independentes de substância activa distribuídos especialmente em relação uns com os outros de uma maneira determinada e tendo uma concentração de substância activa superior à da matriz-reservatório. Durante a produção do sistema terapêutico, a matriz-reservatório pode ser liberta de substâncias activas e só é enriquecida por substância activa durante um período de tempo i.e. durante o armazenamento do sistema ou, no caso de substâncias muito voláteis, durante a produção do sistema. Assim, é uma vantagem da invenção que substâncias activas termicamen te instáveis e/ou voláteis podem agora ser introduzidas em sistemas transdérmicos durante a sua produção sob forma de um depósito e sem esforço térmico. Não há necessidade de fases separadas tais como a mistura do material da matriz-reservató. rio com a substância activa e em vez disso o referido material vai-se saturando com a substância activa à temperatura ambiente durante o armazenamento do sistema terapêutico. A produção é simplificada pela omissão das fases de produção da matriz saturada de substância activa.
Devido ao facto de que aqui se usa uma matriz-reservatório com a sua própria função de control, que é entre outras coisas determinada pela velocidade de migração do material através da matriz, não há necessidade de fornecer uma membrana de control, que requere estádios de processamento adicionais e material membranoso durante a produção. 0 depósito pode consistir de substância activa pura, que pode ser sólida ou fluída e também de adjuvantes inertes. Neste caso, o termo “inerte” quer dizer que a substância activa e o adju30
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vante não reagem entre si. Um adjuvante ‘inerte·* também pode ser uma substância com efeitos fisiológicos, tal como por exemplo DMSO ou semelhante, que, por exemplo, aumenta a permea bilidade da pele. Os adjuvantes também podem ser constituídos por materiais de suporte que protegem a substância activa da aplicação de pressão ou tensão, assim como por transportadores.
È possível usar substâncias activas que podem ser aplicadas de forma transdérmica e damos a seguir exem pios típicos!
Nicotina
Corticosteroidesi hidrocortisona, pvednisolona, propionato de betamedasona, flumetasona, triamcinolona, triamcinolona-aceto neto, fluocinolona, fluocinolona-acetoneto, acetato de fluoci nolona-acetoneto, propionato de clobetasol, etc.
Analgésicos e anti-inflamatórios: acetamino feno, ácido mefenâmico, ácido fluferrâmico, diciclofenac, diciclofenac sodio-alclofenac, oxifenbutazona, fenilbutazona, ibuprofen, flurbiprofen, ácido salicílico, 1-mentol, cânfora, sulindac-tolmetin-sódio, naproxen, fenbufen, etc.
Sedativos hipnoticamente activos! fenobarbi tal, amobarbital, ciclobarbital, triazolam, nitrazepam, lorazepam, haloperidol, etc.
Tranquilizantes! flufenazina, tiorodazida, lorazepam, flunitrazepam, cloropromazina, etc.
Antihipertensivos! pindolol, bufralol, inde nolol, nipadipin, lofexidin, nipradinol, bucumolol, etc.
Diuréticos com acção hipertensivai hidrotia zida, bendroflumentiazida, ciclobentiazida, etc.
Antibióticos! penicilina, tetraciclina, oxi tetraciclina, sulfato de fradiomicina, nitromicina, cloranfenicol, etc.
Anestésicos! lidocaína, bentocaína, etilami nobenzoato, etc.
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Agentes antimicrobianos: cloreto de benzalquinio, nitrofurazo na, nistatina, acetosulfamina, clotrimazole, etc.
Agentes antifúngicos: pentamicina, anfoteri cina B, pirrolnitrina, clotrimazole, etc.
Vitaminasí Vitamina A, ergocalciferol, cole calciferol, octotiamina, butirato de riboflanina, etc,
Anti-epilépticos: nitrazepam, meprobamato, clonazepam, etc,
Vasodilatadores coronários: dipiridamole, tetranitrato de eritriol, tetranitrato de pentacritriol, propatilnitrato, etc.
Anti-histamínicos: hidrocloreto de difenidramina, clorfeniramina, difenilimidazólio, etc,
Antitússicos: dertrometorfan (hidrobUBmetoj terbutalina (sulfato), efedrina (hidrocloreto), salbutamol (sulfato), isoproterenol (sulfato, hidrocloreto), etc.
Hormonas sexuais: progestrona, etc. Timolépticos: doxepin, etc.
Outros medicamentos/fármacos: 5-fluoruracilo, fentanil, desmopressin, domperdon, escopolamina (hidrobro meto), péptido, etc, óbviamente, esta lista não é exaustiva.
A matriz-reservatório de substância activa pode ser construída em camadas, sendo estas idênticas ou dife rentes, o que é vantajoso, A matriz-reservatório pode ser ade siva por contacto e pode ser, por exemplo, um material de bor racha tal como blocos de co-polímeros estireno/isopreno/estireno, silicone, ou resinas sintéticas tais como poli(meta)acrilato, poliuretano, polivinil-éter, poliéster, etc em DE-OS 3500503 aparece uma lista de materiais adequados para a matriz a que se faz referência. Pode ser vantajoso que a matriz-reservatório seja adesiva por contacto, porque isto pode evitar a necessidade de se fornecer em separado um dispositivo de fixação aderente por contacto, 0 uso de uma tal matriz-reservatório aderente por contanto depende, entre outras col
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LOH 2/86 Pt sas, da compatibilidade do material da matriz com a substância activa, São conhecidos materiais de matriz que aderem por contacto.
Os materiais de matriz que não aderem por contacto são preferivelmente polímeros, incluindo poli(meta) acrilato, polivinilpirrolidona, etilcelulose, hidroxipropilce lulose, hidroxipropilmetilceluloseftalato, polivinilalcool ou os seus co-polímeros com vinilaurato ou ácido maleico, vinilacetato / ou os seus co-polímeros com vinilaurato ou ácido ma leico7> poliviniléter, butilborracha e policaprolactam.
depósito ou depósitos de substância activa podem, por exemplo, ser introduzidos entre uma camada de matriz-reservatório do lado da camada de suporte e uma camada de matriz-reservatório do lado da pele, sendo a relação da es pessura das camadas da matriz-reservatório preferentemente en tre aproximadamente 1:1 a 1:20 e sobretudo entre aproximadamente 1:1 a 1:5·
Noutros casos pode ser apropriado se a matriz-reservatório ou as camadas da matriz-reservatório que formam a dita matriz são fornecidas com revestimentos adesivos, pelo menos num dos lados.
De acordo com outro desenvolvimento vantajo so do sistema, o depósito de substância activa pode dispôr-se entre a matriz-reservatório e a camada de suporte o que é, por exemplo, adequado para substâncias activas sólidas.
Numa materialização do invento que é preferível, o dispositivo de fixação pode ser formado por partes adesivas embebidas na matriz-reservatório, como por exemplo uma margem adesiva contínua ou pontos de adesão.
Convencionalmente é possível fornecer uma camada protectora destacável para as superfícies do sistema terapêutico voltadas para a pele.
A soma da substância activa no depósito e na matriz-reservatório tem vantagem em ser até 20 vezes a quantidade de substância activa terapeuticamente necessária.
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Um processo particularmente preferido para produzir tais sistemas compreende que a matriz-reservatório seja formada de duas camadas de matriz-reservatório, entre as se coloca o depósito de substância activa. As camadas de matriz-reservatório podem ser unidas pela aplicação de pressão e/ou calor. 0 depósito também pode ser introduzido na matriz-reservatório sob pressão, por exemplo, injectando uma quanti dade previamente estabelecida ou pressionando um corpo de substância activa numa camada de matriz mole.
Outro processo preferido é tomar pelo menos parte do sistema terapêutico por disseminação em partículas.
Também é possível produzir uma matriz de substância activa em camadas múltiplas. As camadas de protecção e da matriz-reservatório também podem ser unidas por calor ou pressão. Á camada ou camadas da matriz-reservatório po dem ser, pelo menos em parte, produzidas a partir de materiais líquidos, por exemplo, a partir duma dispersão, duma mistura ou de soluções.
sistema terapêutico a que se refere o invento é particularmente adequado para a aplicação transdérmica local ou sistémica de substâncias activas em medicina huma na e veterinária ou pode também ser usada em cosméticos.
A invenção é descrita seguidamente em maior pormenor, relativamente a materializações ou formas não limitativas do sistema terapêutico e os desenhos esquemáticos ane xos mostram:
Fig. 1, uma secção através da materialização preferida dum sistema terapêutico a que se refere a inven ção.
Fig. 2, uma secção através doutra materiali zação preferida dum sistema terapêutico, na qual o depósito de substância activa está localizado entre a camada de suporte e a matriz-reservatório.
Fig. 3, uma secção através doutra materiali zação do sistema a que se refere a invenção, no qual o reser
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LOH 2/86 Pt vatório de substância activa está embebido entre camadas da matriz.
Fig. 4, uma secção através do sistema terapêutico a que se refere a invenção com vários depósitos de substância activa dispostos num plano.
Fig. 5, uma secção através do sistema terapêutico a que se refere a invenção com um depósito de substân cia activa em forma de camada.
Fig. 6, uma secção através dum produto semi-acabado em forma de malha, de acordo com a invenção.
Fig. 1 é uma secção através dum sistema terapêutico a que se refere a invenção, que é colocado na pele 18 por um dispositivo de fixação 16, por exemplo, uma camada de adesivo de contacto poroso ou semelhante. No dispositivo de fixação 16 está localizado a matriz-reservatório 12 que, no momento da produção, está preferivelmente livre de substân cia activa (a saturação de substância activa tem lugar durante o armazenamento)· Na matriz-reservatório está embebido o deposito 14, que aqui se representa como uma substância activa sólida, que se dissolve no material da matriz-reservatório e é fornecida â pele 18 pelo dispositivo de fixação 16. 0 sistema terapêutico é limitado pelo lado de fora por uma camada de protecção, que é impermeável para a substância activa e também de preferência para a humidade, tendo simultaneamente uma função de suporte para o sistema.
Fig 2 mostra outra variante do sistema a que se refere a invenção, na qual um depósito de substância activa 14 está localizado numa camada da matriz-reservatório 12 e está coberto por uma camada de protecção 10. 0 dispositi vo de fixação não aparece neste desenho e pode por exemplo ser uma margem ou bordo que aderem por contacto ou semelhante, que põe a superfície de contacto com a pele do sistema terapêutico em contacto íntimo com a pele 18, Isto tem a vantagen de que a sua produção é muito sáimples. Somente é necessário aplicar quantidades precisamente definidas da substância acti
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LOH 2/86 Pt va, na forma dum sólido ou dum líquido viscoso à camada de matriz pré-fabricada e selar ou terminar o mesmo por uma camada de protecção 10.
processo para produzir o sistema de acordo com a fig. 2 é mais económico que para aquele de acordo com a fig. 1. Contudo, só pode ser usado se a substância activa está completamente rodeada pela matriz, por exemplo devido à volatilidade da substância activa ou devido à necessidade duma grande superfície de contacto entre a substância activa e a matriz-reservatório. Isto é vantajoso por exemplo, para substâncias que se dissolvem rapidamente no reservatório de substância activa e nele se difundem sem dificuldade, de maneira que não há necessidade duma grande superfície de contacto entre a substância activa e a matriz-reservatório de substância activa.
A Fig. 3 mostra outra materialização preferida, na qual o sistema terapêutico a que se refere a invenção se fixa â pele 18 através de partículas adesivas ou porções embebidas no material da matriz-reservatório de substância activa, no seu lado voltado para a pele. A camada de reservatório de substância activa 12 compreende neste caso uma camada superior x e uma camada inferior Y, entre as quais se introduz a substância activa, que aqui está por exemplo em forma líquida. A existência de 2 camadas de matriz-reservatório x,Y é vantajosa no caso do sistema ser produzido de tal forma que se proporciona inicialmente a camada inferior do reservatório de substância activa, opcionalmente já revestido por uma película protectora ou semelhante e então de acordo com um padrão pré-determinado a camada de reservatório da substância activa x e finalmente e de forma convencional a camada de suporte ou opcionalmente aplicam-se várias camadas adesivas para completar o sistema. Pode também ser apropriado colocar inicialmente as duas camadas de reservatório da substância activa X,Y em cima uma da outra e então injectar uma quantidade de substância activa previamente estabelecida
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LOH 2/86 Pt entre as duas camadas de reservatório e desta forma reduzir ao mínimo a evaporação da substância activa.
A Fig. 4 mostra uma materialização do siste ma transdérmico a que se refere a invenção, com vários depósi tos de substância activa 14 dispostos num plano e colocados entre uma camada aderente por contacto 16 e uma matriz-reservatório 12, sendo a camada 16 que simultaneamente fixa a cama da de suporte 10 ao sistema transdérmico. 0 sistema transdérmico é completado por uma camada de protecção destacável 19.
Fig. 5 mostra outra materialização do sistema transdérmico a que se refere a invenção, na qual a camada de suporte 10 é revestida num lado por uma camada adesiva 16 e nela se localiza a substância activa, opcionalmente com adjuvantes, tal como material para facilitar o processamento da substância activa (por exemplo auxiliares para compressão) ou transportadores, tais como tecidos ou semelhante. Ao depósito plano de substância activa aplica-se a matriz-reservatório que por sua vez está coberta por uma película protectora destacável.
Fig. 6 mostra o percursor dum sistema trans dérmico a que se refere a invenção, tal como é obtido durante um processo de produção preferido. Um material de protecção semelhante a uma malha, como por exemplo papel encerado ou semelhante é coberto por uma camada de matriz-reservatório Y, que aqui se constrói de forma a aderir por contacto e na qual se colocam igualmente de acordo com um padrão pré-estabelecido depósitos de substância activa. A camada de matriz Y é coberta por uma segunda camada de matriz X, que pode por exemplo conter um material diferente do da camada Y. A segunda camada de matriz Y é completada por uma película de suporte 10. Ao longo das flechas localizam-se as linhas de divisão ou separação, ao longo das quais o produto é cortado ou puncionado durante a produção dos sistemas transdérmicos a que se refere a invenção sendo depois preparados na forma habitual.
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As espessuras típicas para sistemas transdérmicos a que se refere a invenção são no caso da espessura total de aproximadamente 123 a 5550 jpm, preferentemente 285 a 1550 pm, espessura da camada de suporte 8 a 150 jam e preferivelmente 15 a 100 jutm, espessura do reservatório 100 a 5000 pm, preferivelmente 200 a 1300 jimj espessura da camada de protecção 15 a 400 /im, preferivelmente 70 a 150 jum.
Para aplicaçães especiais também se pode co mercializar o produto ’feemi acabado” como tal, de maneira a permitir aos utentes separarem os sistemas, de tal forma que o produto semi acabado actua como um “pacote de armazenamento.
Descrevem-se seguidamente exemplos preferidos da invenção.
Exemplo 1
Produção dum emplastro de nicotina
Um emplastro de nicotina de acordo com a in venção pode produzir-se inventivamente da seguinte forma.
Um material aderente por contacto contendo 2,0825 kg duma solução a 40% dum copolimero de acrilato auto-unido através de uniães cruzadas (DUR.0 TAC 280-2416 da firma National Starch/Chemical B.V.) numa mistura de etil acetato, etanol, hexano e metanol, 147 g duma resina acrílica de dimetilaminoetilmetacrilato e metacrilato neutro (EUDRAGIT E 100 da firma ROHM PHARMA) e 20 g duma mistura de triglicéridos de ácidos gordos de coco θθ-θ^ο í*1*80010113·^® (Miglyol 812 da firma Dynamite Nobel) aplica-se a uma camada de protecção em que num dos lados foi depositado alumínio por meio de vácuo e acabado com adesivo em ambos os lados, evaporando-se o solvente a 50 até 80° C. Obtém-se uma camada de aproximadamente 300 g/m . A partir da camada aderente por contacto assim produzida destacam-se espaços redondos com 65 mm de diâmetro, as margens projectadas são trabalhadas e aplica—se na
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Ί ►
parte central do mesmo e para cada caso um alvo circular ou um tecido (mistura fibrosa de uma matéria viscosa de fibra/al godão 50:50 com um peso de 80 g/m2. PARATEX Il/80 de LOHMANN GMBH & C0 KG) e com um diâmetro de 40 mm, A este aplica-se ni cotina em solução como substância activa (140 g de nicotina em resina acrílica de dimetilaminoetilmetacrilato e metacrila tos normais EVDRAGIT E 100 da firma ROHM PHARMA) em 102 mg de receptáculo/alvo.
As manchas assim produzidas são laminadas ime diatamente com uma camada de suporte impermeável à nicotina, uma película de poliéster com 15 ju de espessura num dos lados da qual se deposita alumínio mediante vapor e são seladas num saco com 4 margens dum material de embalagem adequado»
Neste caso o tecido serve de camada de suporte e colabora para a distribuição uniforme da nicotina como adjuvante inerte tal como foi deferido previamente.
Devido ao facto de que, de acordo com a inven ção, uma solução de substância activa pode ser aplicada rapidamente a uma camada da matriz sendo então coberta por uma ca mada de protecção impermeável à substância activa, é possível por primeira vez obter de maneira satisfatória emplastros de nicotina bem dosifiçados,
TESTE DE LIBERTAÇÃO DE NICOTINA (iN VITRO)
Depois de retirar a camada protectora mergulha-se um emplastro de nicotina produzido de acordo com o exemplo 1 em 80 ml de solução salina normal isotónica a 37° e a quantidade de nicotina libertada é determinada por cromatografia líquida depois de intervalos estabelecidos. 0 volume do meio em que se dá a libertação foi escolhido de forma que as condições de diminuição progressiva de concentração verifi cam-se durante todo o período experimental. Obtiveram-se os resultados seguintes:
depois de 2 horas: 23,90 mg/emplastro
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depois de 4 horas: 32,34 mg/emplastro depois de 8 horas: 41,50 mg/emplastro depois de 24 horas: 5^,54 mg/emplastro
EXEMPLO 2
PRODUÇÃO DUM EMPLASTRO DE NICOTINA
Outro emplastro de nicotina de acordo com a invenção pode produzir-se inventivamente da seguinte forma:
Um material aderente por contacto (adesivo 1) contendo 1,975θ kg duma solução a 40% dum copolímero de acrilato auto-unido através de ligações cintadas (DUROTAC 280 - 2416 da firma Delft National & Chemical B.V.) numa mistura de etilacetato, etanol, heptano e metanol, 189,7 g duma resina acrílica de dimetilaminoetilmetacrilato e metacrilato neutro (EUDRAGIT E 100 da firma ROHM PHARMA),e20 g duma mistura de triglicéridos de ácidos gordos de coco Cg”®j_Q fraccionados (Miglyol 812 da firma Dynamit Nobel) aplica-se a uma camada de protecção em que num dos lados se depositou alumínio por meio de vácuo e acabada com adesivo de ambos os lados e o sol vente é evaporado a 50-θ0°0. Obtém-se uma camada de aproximadamente 440 g/m . Desta camada aderente por contacto assim produzida destacam-se espaços redondos com um diâmetro de 51 mm, as margens projectadas são trabalhadas e aplica-se centralmente nas mesmas e em cada caso um alvo circular ou um tecido (mistura fibrosa de uma matéria viscosa de fibra/algodão 70:30 com um peso de 40 g/m2-PARAT EX ΙΙΐ/4θ de LOHMANN GMBH & CO KG) e com um diâmetro de 42 mm, A este aplica-se ni cotina em solução como substância activa (140 g de nicotina em 100 g duma resina acrílica de dimetilaminoetilmetacrilato e metacrilatos neutros EUDRAGIT E 100 da firma ROHM PHARMA em 46 mg de receptáculo/alvo. As manchas assim produzidas são la minadas imediatamente com uma camada de protecção impermeável à nicotina, uma película de poliéster de 15 p de espessura num dos lados da qual se deposita alumínio mediante vapor ten
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I do um revestimento de e selado num saco com quado.
Neste te e como adesivo 1 de aproximadamente 110 g/m margens dum material de embalagem ade caso o tecido serve de camada de suportambém para auxiliar a distribuição uniforme de nicotina adjuvante inerte, tal como se definiu anteriormente.
Devido ao facto de que, de acordo com a inven se pode aplicar rapidamente uma solução de substância a£ a uma camada de matriz sendo então coberta por uma camaé possível ção, tiva da de protecção impermeável à substância activa, obter por primeira vez de maneira satisfatória emplastros de nicotina bem dôsifiçados,
TESTE
DE LIBERTAÇÃO DE NICOTINA (iN VITRO)
Um emplastro de nicotina produzido de acordo exemplo 1 é mergulhado, após retirar-se a camada protecj em 80 ml de solução salina comum isotónica a 37° e a com o tora, quantidade de nicotina libertada é determinada por cromatogra fia líquida após intervalos estabelecidos, O volume do meio em que se dá a libertação foi escolhido de fornia a que as con dições de diminuição progressiva de concentração se verificam durante todo o período tes resultados:
experimental» Obtiveram-se os seguindepois depois depois depois de de de de horas: horas: horas:
horas:
limita mg/emplastro mg/emplas tro
5.1
7.2
10,1 mg/emplastro
16,5 mg/emplastro
Dá-se por compreendido que a invenção não se a emplastros de nicotina e à sua produção de acordo passos reivindicados mas que outras substâncias prefecom os renciais referidas nas especificações podem ser administradas por este novo sistema terapêutico.
depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efectuado na República Federal da Alemanha
27JG0.1987 z
58.550
LOH 2/86 Pt em 28 de Agosto de 1986 sob o n®. p 36 29 304.0 .
Claims (25)
1® - Sistema terapêutico para fornecer substâncias activas à pele, com uma camada de suporte afastada da pele com pelo menos um depósito de substância activa, um dispositivo de distribuição da substância activa ligado ao depósito da substância activa, um dispositivo de controlo da distribuição da substância activa, que controla a distribuição da substância activa através do sistema e um dispositivo de fixação do sistema terapêutico à. pele que adere por contacto, caracterizado por o dispositivo distribuidor de substância a£ tiva e o dispositivo de controlo da sua distribuição serem constituídos por uma matriz-reservatório (12) com um ou mais depósitos independentes de substância activa (14) distribuídos especialmente em relação uns aos outros duma maneira determinada e tendo uma concentração de substância activa superior à da matriz-reservatório.
2® - Sistema terapêutico de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o depósito ou depósitos de substância activa terem uma substância ou substâncias activas puras.
3® - Sistema terapêutico de acordo com- a reivindicação 1, caracterizado por o depósito ou depósitos de substância activa (14) terem adjuvantes inertes.
4® - Sistema de acordo com uma das reivindica çães anteriores, caracterizado por ser, pelo menos, em parte, constituído em camadas.
5® - Sistema terapêutico de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por a matriz-reservatório (12) compreender pelo menos duas camadas e preferivelmente entre a camada de matriz-reservatório ao lado da camada de suporte (X) e a camada de matriz-reservatório do lado da pele (y) é introduzido um ou mais depósitos de substância activa (14),
27. AGO. 1987
58.550
LOH 2/86 Pt sendo a relação de espessura das camadas de matriz-reservatório preferivelmente entre X:Y=l:lal:20e sobretudo entre aproximadamente 1 : 1 e aproximadamente 1 s 5·
6* - Sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações anteriores caracterizado por a matriz-reservatório (12) ser adesiva por contacto.
7* - Sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por a matriz-reserva tório (12) ou uma ou mais das camadas da matriz-reservatório (X, Y) terem dispositivos (16) que aderem por contacto pelo menos num dos lados.
8* - Sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações Ia4e6a7, caracterizado por o depósito de substância activa (14) estar entre a matriz-reservatório (12) e a camada de suporte,
9® - Sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o depósito ou depósitos de substância activa (14) estarem presentes em forma sólida ou líquida.
10* - Sistema terapêutico de acordo com a rei vindicação 8, caracterizado por o depósito ou depósitos de substância activa estarem constituídos em camadas.
11* - Sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por o dispositivo de fixação (16) ser constituído por partes adesivas embebi das na matriz-reservatório (12).
12* - Sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ter uma camada de protecção destacável (19) para as superfícies do sistema terapêutico voltadas para a pele e que deve ser retirada antes de aplicar.
13» - Sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações anteriores, caracterizado por incluir até aproximadamente 20 vezes as quantidades de substância activa terapeuticamente necessárias.
58.550
LOH 2/86 Pt
14» - Processo para produzir um sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por o depósito de substância activa ser introduzido en tre a camada-reservatório e a camada de suporte.
15» - Processo para produzir um sistema terapêutico de acordo com as reivindicações 1 a 14, caracterizado por durante a produção do sistema terapêutico a substância ae. tiva ser produzida in situ por mistura de componentes em depósito.
16» - Processo para produzir o sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações 1 a 7 ® 9 a 14, caracterizado por a matriz-reservatório ser formada pelo menos por duas camadas de matriz que podem ser idênticas ou diferentes e entre as quais se introduz o depósito de substância activa.
17* - Processo de acordo com a reivindicação 15, caracterizado por serem usadas camadas de matriz-reservatório (X, Y) que aderem por contacto.
18» - Processo de acordo com uma das reivindi cações 14 a 17, caracterizado por as camadas de matriz-reservatório serem unidas por aplicação de pressão e/ou calor.
19* - Processo para produzir um sistema terapêutico de acordo com uma das reivindicações 15 a 18, caracte^ rizado por o depósito ser introduzido na matriz-reservatório por aplicação de pressão.
20* - Processo de acordo com uma das reivindi^ cações 14 a 16, caracterizado por se produzir uma matriz-reservatório laminada cuja camada superior do lado da pele tem características de adesão por contacto.
21» — Processo de acordo com uma das reivindi. cações 15 a 18, caracterizado por a camada de protecção e a matriz-reservatório serem unidas por pressão e/ou calor.
22» - Processo de acordo com uma das reivindi cações 15 a 20, caracterizado por pelo menos parte do sistema terapêutico ser formado de soluções.
58.550
LOH 2/86 Pt
23$ - Processo de acordo com uma das reivindi cações 16 a 22, caracterizado por pelo menos parte do sistema terapêutico ser formado de dispersões.
24» - Processo de acordo com uma das reivindi cações 16 a 23 caracterizado por pelo menos parte do sistema terapêutico ser formado de fusões.
25s - Processo de acordo com uma das reivindi cações 16 a 23 caracterizado por pelo menos parte do sistema terapêutico ser produzido por disseminação em partículas.
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