PT87936B

PT87936B - Sistema de tratamento transdermico e sua utilizacao

Info

Publication number: PT87936B
Application number: PT87936A
Authority: PT
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1987-07-09
Filing date: 1988-07-07
Publication date: 1993-09-30
Also published as: AU2120392A; FI891076A0; DE3722775A1; US5066494A; DE3868549D1; NO890939L; NZ225241A; CA1295202C; AU662341B2; NO890939D0; SK277758B6; PT87936A; ES2038718T3; PH25175A; FI891076A; YU46983B; FI92285C; GR3004238T3; HUT53542A; YU132688A

Description

Descreve-se um sistema de tratamento transdérmico e sua utilização para a administração ou aplicação de substâncias activas à pele, coe uma cantada de suporte afastada da pele, um depósito de substância activa, meios de controlo da administração da substância activa para controlarem o fornecimento da substância activa através do sistema e meios de contacto adesivo para a fixação do sistema de tratamento à pele, caracterizado por o depósito de substância activa ser um sistema de camaras múltiplas, em que camaras separadas contêm uma ou mais substâncias activas.

Figuras 2, 4, 10

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Fig. A

- -7.^01.1988'

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Fig. Ϊ0

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Descrição do objecto do invento que

LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME

GmbH & Co. KG., alemã, industrial, com sede em írlicher Str. 55»5^5θ Neuwied 12, República Federal da Alemanha, pretende obter em Portugal, para: SISTEMA DE TRATAMENTO TRANSDÉRMICO E SUA UTILIZAÇÃO

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O presente invento refere-se a um sistema de tratamento transdérmico e sua utilização para a administração de substâncias activas à pele, com tuna camada de suporte afastada da pele, um depósito de substância activa, um dispositivo de controlo do fornecimento da substância activa através do sistema e meios de fixação à pele, por contacto adesivo, do sistema de tratamento e respectiva utilização.

Estes sistemas transdérmicos com diversos depósitos de substâncias activas são conhecidos, por exemplo,através da patente P 36 29 404.0, em que um ou mais depósitos isolados de substância activa, que não se encontram ligados entre si, se organizam numa matriz de distribuição da substância activa.

Esta disposição conhecida é particularmente preferida para materiais sólidos ou muito viscosos, difundindo-se a substância activa altamente concentrada na substância activa da matriz de distribuição e daí fluindo pa-

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Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 ra a membrana de controlo que facultativamente pode ser de contacto adesivo.

No caso de substâncias activas ou formulações de substâncias activas fluídas, a substância activa é frequentemente recebida em concavidades do tipo saco existen tes na matriz, ou num saco formado por uma membrana ou pe licula de controlo. Quando o reservatório de substância activa está gasto, há um rápido descréscimo da pressão in terna e da velocidade de migraç&o da substância activa também. Outra desvantagem dos sistemas com grandes unidades do tipo saco contendo uma formulação liquida de substancia activa, é que sSo sensíveis à pressão e ao facto de o sistema ser carregado à pressão, o que faz com que toda a substância activa de um saco que se rompa passe descontroladamente para a substância activa da matriz de distribuição e o fornecimento à pele da substância activa já não seja efectuado de forma controlada. Isto é particularmente indesejado se a substância activa fôr altamente eficiente, o que pode levar a riscos por excesso de do sagem.

Outra desvantagem dos sistemas conhecidos e o facto de n&o poderem ser subdivididos, por exemplo, para crianças e adultos necessitando menos substância activa, tem de haver diferentes tamanhos em armazém.

Finalnente, no caso de um emplastro com um reservatório de liquido maior, em resultado da acçSo da gravidade, ocorre uma distrlbuiçSo não uniforme do liquido, o que prejudica significativamente a uniformidade do fornecimento da substância activa.

O problema que constitui portanto o objecto do presente invento é evitar as desvantagens acima mencionadas da técnica anterior e proporcionar um novo sistema de tra

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Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 tamento transdérmico, o qual permite um manuseamento mais seguro, particularmente de substâncias activas ou formulações de substâncias activas em forma liquida.

De acordo com o invento, este problema é resolvido por um sistema de tratamento transdérmico, que é caracterizado por o depósito de substância activa ser um sistema de camaras múltiplas, no qual camaras separadas tem uma ou mais substâncias activas·

Um sistema de camaras múltiplas é vantajoso porque a distribuição da substância activa é melhor e, possivelmente, o corte ou a separação de parte do sistema transdérmico não leva ao despejamento ou à queda de toda a formulação de substância activa· Além disso, as formulações fluidos de substância activa apenas podem movimentar-se limitadamente sob a acção da gravidade ou da pressão de maneira que mesmo sob acção da gravidade pods obter-se uma distribuição relativamente uniforme de um liquido que contenha a substância activa· Se, em resultado de pressão de carga se rebentar uma camara de substância activa, as camaras restantes mantem-se intactas, de modo que a função do sistema · mantida em certa medida, o que constitui uma medida cautelar que reduz os riscos de sobredo— sagsm, no caso de substâncias activas liquidas de alta eficácia.

Um outro desenvolvimento do conceito do invento con siste em as camaras individuais estarem, pelo menos par— cialmente, interligadas por meio de canais, de tal modo que é possivel um fluxo do conteúdo da camara para fins de compensação da pressão·

Pode ser vantajoso que os canais de ligação entre as camaras tenham um diâmetro interno tal que apenas per30

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Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 mita o fluir da substância activa liquida quando fôr aplicada pressão. Esta forma de realização evita o rebentamento do depósito e, portanto, permite que o sistema seja utilizado sob cargas de pressão, por exemplo, na aplicação em animais, na medicina veternária, onde tais meios de distribuição da pressão são úteis.

É também possível que o sistema de camaras múltiplas seja constituído apenas por um sistema de canais.

Em qualquer dos casos, as caaaras podem ter, facultativamente, diferentes meios de controlo da administração da substância activa. Esta forma de realização é par ticularmente apropriada se forem usadas diferentes substancias activas dentro de um mesmo sistema, em que as referidas substâncias activas sejatn para ser fornecidas à pele a diferentes nivele de administração.

As camaras podem ser organizadas numa ou mais matrizes de distribuição de substância activa, idênticas ou diferentes, as quais podem ser sobrepostas e/ou justapostas .

Um sistema de tratamento transdérmico de acordo com o invento tem, de preferência, uma camada adesiva de contacto, interrompida ou ininterrupta, que serve como meio de fixação à pele.

O sistema de tratamento transdérmico pode também possuir uma ou mais camadas adesivas de contacto, entre a camada de suporte e o dispositivo de fixação. Isto torna-se particularmente necessário e apropriado se a matriz de distribuição da substância activa não fôr de contacto adesivo e a camada não permeável de suporte não puder ser aplicada senão por intermédio de mais uma camada

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LOH 12/87 PT adesiva de contacto.

O sistema do invento é particularmente vantajoso quando utilizado com substancia ou substâncias activas liquidas ou em solução.

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Nos sistemas de camaras múltiplas podem ser proporcionadas linhas de reptura entre as camaras individuais e, facultativamente, na camada de suporte e em outras camadas* Tais linhas de ruptura desejadas permitem uma di— visão do sistema, se se desejar uma menor administração da substância activa. Isto pode, por exemplo, evitar o armazenamento, dispendioso, de sistemas transdérmicos de diferentes tamanhos e dosagens.

As camaras podem ser organizadas a diferentes nivele de altura de emplastro, facultativamente em diferentes matrizes de distribuição.

O sistema de camaras múltiplas compreende películas cheias de substância activa ou de soluçães com substância activa com uma acção de controlo, as quais são permeáveis à substância activa, facultativamente também de forna controlada e que são soldadas umas às outras para formarem um sistema de camaras múltiplas.

sistema de tratamento de acordo com o invento pode ser utilizado para a embalagem e administração de substâncias activas aplicáveis transcutaneamente, para a medicina, tanto nos seres humanos como nos animais, assim como também em cosméticos.

depósito pode ter igualmente auxiliares inertes, 0 termo inerte é aqui entendido como significando que a substância activa e o auxiliar não reagem entre si. Um auxiliar inerte pode ser também uma substância que tenha

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LOH 12/87 PT efeitos fisiológicos, tal como por exemplo o DMSO ou semelhantes, que por exemplo aumentam a permeabilidade da pele. Os auxiliares podem também ser constituídos por materiais de suporte, que tomam o depósito de substância activa insensível relativamente à aplicação de tensão ou pressão, ou ainda veículos.

Podem-se utilizar substancias activas que podem ser

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aplicadas de forma transdérmica e dão-se abaixo exemplos típicos das mesmas.

Nicotina

Corticosteróides:

hidrocortisona, prednisolona, proprionato de beclometasona, flumetasona, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, fluocinolona, acetonida, de fluocinolina, acetato de fluocinolon-acetonida, proprionato de clobetasona, etc.

Agentes analgésicos e anti-inflamatórios:

acetaminofeno, ácido mefenâmico, ácido flufenâmico, diclorofenac, alcofenae de diclofenax-sódio, oxifenbutazona, fenilbutazona, ibuprofeno, flurbiprofeno ácido saliciclico, 1—mentol, canfora, sulindac—tolmetin-sódio, naproxe— no, fenbufeno, etc.

Sedativos hipnoticamente activos:

fenobarbital, amobarbital, ciclobarbital, triazolaim, nitra zepam, lorazepara, haloperidol, etc.

Tranquilizantesx flufenazina, tioridazina, lorazepam, flunitrazepam, cloropromazina, etc· i / ^VM.'1S8T.

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Anti-hipertensivos:

pindolol, bufralol, indenolol, nifedipina, lofexidina, nipradinol, bucomolol, etc.

Diuréticos anti-hipertensivamente activos:

hidrotiazida, bendroflumetiazida, ciclobentiazida, etc.

Antibióticos:

penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, sulfato de fradlomicina, eritromlcina, cloranfenicol, etc.

Anestésicos:

lidocaína, benzocaína, benzoato de etilamino, etc.

Agentes anti-microbianos:

cloreto de benzalcónio, nitrofurazona, nistatina, acetosulfamina, clotrimazol, etc.

Agentes fungicidas:

pentamicina, anfotericina B, pirrolnitrina, clotrimazol, etc.

Vitaminas:

vitamina À, ergocalciferol, clolecalciferol, octotiaraina, riboflavina butirato, etc.

Anti—epilépticos:

nitrazepam, meprobamato, clonazepam, etc.

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Vasodilatadores coronários:

nitroglicerol, dipiridamola, tetranitrato de eritrltol, tetranitrato de penta-eritritol, propatilnitrato, etc.

Anti-histamínicoe:

cloridrato de difenil hidromina, clorfeniramina, difenilitnidazol, etc.

Anti-tússicoe:

dertrometorfano bromldrato, terbutalina (sulfato), efedrina cloridrato, salbutanol (sulfato), ieoproterenol (sulfato, cloridrato), etc.

Hormonas sexuais:

progesterona, etc.

Timolápticos:

doxepina, etc.

Outros medicamentos/produtos farmacêuticos:

5-fluoro-uracil, fentanilo, desmopressina, domperdona, escopolamina (bromldrato), peptido, etc.

Evidentemente que esta lista nfio é exaustiva*

A matriz de substância activa pode ser constituída, vantajosamente, sob a forna de camadas, sendo cada uma das camadas igual ou diferentes. A matriz de substância activa pode ser de contacto adesivo e pode, por exemplo, ser um material elástico, tal como os copolimeros do bloco estireno/isopreno/estireno, borracha de silicones ou

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LOH 12/87 PT resinas sintéticas, tais como poli(met)acrilato, poliuretano, polivinil-éter, poliester, etc - faz-se referência a uma lista de materiais adequados constante, por exemplo, da patente DE—OS 35θΟ 5θθ· Pode ser vantajoso que a matriz reservatória seja adesiva por contacto, porque isso pode evitar a necessidade de se proporcionar um dispositivo de fixação adesivo por contacto separado no sistema 0 uso de tal matriz adesiva de contacto está, entre outras coisas, dependente da compatibilidade do material da matriz com a substância activa. São conhecidos os materiais das matrizes adesivas.

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Os materiais para matrizes não adesivos preferidos são os polímeros que abrangem poli(met)acrilato, polivinilpirrolidona, etilcelulose, hidroxipropilcelulose,ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, álcool pollvinilico ou seus polímeros com laurato de vinilo, ou ácido maleico; eter pollvinilico, borracha butilica e policaprolactam.

As camaras podem também ser criadas, por exemplo, entre uma camada de matriz de resrvatório posterior e uma camada de matriz de reservatório situada do lado da pele.

A camada de suporte pode ser constituída por materiais impermeáveis, conhecidos em si à substância activa, tais como folhas de metal, películas de plástico e respectivos laminados, como é bem conhecido dos técnicos do ramo.

Outras características e vantagens do invento ressaltarão da seguinte descrição, não limitativa, de formas de realização, com referência aos desenhos anexos, os quais representam:

Figura 1 um sistema de tratamento de acordo com o invento, em corte transversal;

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Figura 2	outro sistema de acordo com o invento em corte transversal;
Figura	3	outro sistema de acordo com o invento em corte transversal)
Figura	U	um sistema de acordo com o invento, com canais em plano, com a camada de suporte do sistema removida)
Figura	5	outra forma de realização do invento, em plano, com a camada de suporte do sistema removida)
Figura	6	outra forma de realização do invento em corte transversal)
Figura	7	outra forma de realização do invento com a camada de suporte removida e com um sistema de canais)
Figura	8	uma forma de realização do sistema de acordo com o invento, com um sistema de canais não planar, em corte transversal;
Figura	9	outro sistema transdérmico de acordo com o invento, em corte transversal;
Figura	10	uma forma de realização do invento, em plano,

com a camada de suporte removida e com as desejadas linhas de ruptura.

A Figura 1 representa, em corte transversal, uma primeira forma preferida de realização de um sistema trans dérmico tipo emplastro de acordo com o invento. 0 siste-10I

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- ?Juir.'iy88

Mod. 71 - 10 000 βχ - 4-87 ma tem uma camada de suporte Impermeável à substância acti va 10, tal como uma folha metálica ou uma pelicula pástica, ou um laminado de diferentes materiais. Por debaixo da camada de suporte 10 encontra-se localizada a matriz de distribuição da substância activa 12, formada por um material permeável à substância activa. Por exemplo os copolimeros de acrilato que se auto-cruzam, são adequados para uma tal matriz de distribuição da substância activa, que de preferência é, nesta forma de realização, adesiva por contacto. No entanto, a matriz depende da substância activa que se utiliza. Na matriz são formadas camaras 14 para recepção da substância activa e são cheias com substância activa liquida, tal como uma solução de nocotina. Entre as camaras individuais 14, as duas camadas de substância activa colam-se uma à outra e assim evitara o fluir livre da solução de nicotina que se encontra dentro de to do o sistema de camaras 14. A substância activa, neste caso a nicotina, dissolve-se na matriz e o ritmo de liber tação do sistema transdérmico é, entre outros, determinado pelo ritmo de difusão da substância activa na substância activa da matriz. Por debaixo da matriz de substância activa, que aqui rodeia completamente as camaras 14, está aplicada uma camada adesiva por contacto 19, que é adequada para a fixação do sietema à pele. Esta camada adesiva de contacto é igualmente permeável à substância activa e pode, facultativamente, ter uma acção de controlo sobre a administração à pele da substância activa.

A Figura 2, apresenta outra forma de realização pra ferida do invento, relativa a um sistema de tratamento transdérmico tipo emplástro, em corte transversal e, neste caso, diferentes camaras 14, 14* são formadas em duas diferentes matrizes de substância activa 12, 12*, que podem, por exemplo, conter diferentes substâncias activas ou diferentes formulações de substância activa. As duas

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Mod. 71 - 10 000 ex -4-87 matrizes de substância activa podem ser escolhidas de acor do com as necessidades da velocidade de liberação da substância activa. O sistema tem uma camada adesiva ininterrupta 19 para aplicação na pele ou para fixação do sistema à pele, tendo o adesivo igualmente um certo efeito de controlo.

A Figura 3« apresenta uma outra forma de realização do invento fácil de executar em que as camaras 14 são for madas numa matriz de substância activa adesiva por contacto 12, características de adesão que são também adequadas para a fixação do sistema à pele.

A Figura 4, apresenta uma outra forma de realização do sistema de tratamento transdermico de acordo com o invento, em que as camaras de substância activa 14 se encon tram interligadas por canais, de modo que, por exemplo, em caso de aplicação de pressão local ao sistema, o liquido que contem a substância activa que se encontra no sistema de canais/camaras 14, possa fluir com a finalidade de compensar a pressão.

A Figura 5, apresenta um sistema de acordo com o in vento, em que o sistema de camaras múltiplas compreende os canais 15 com a substância activa, organizados de maneira a formar um engradado. Mais uma vez, a camada de suporte 10 do sistema encontra-se removida, de modo que é possível verem-se os depósitos de substância activa.

A Figura 6, apresenta uma forma de realização do invento, em que regiões adesivas individuais 19 se encontram organizadas na matriz de substância activa 12, destinadas a fixar o sistema à pele, enquanto que a administração da substância activa à pele se realiza, neste caso, via superfícies não aderentes ou ligeiramente aderen

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Mod. 71 - 10 000 βχ - +-87 tes da matriz de substância activa.

A Figura 7, apresenta uma forma de realização cora camaras concêntricas 14, tipo canal, e podem igualmente existir substâncias diferentes nos canais anelares individuais 14.

A Figura 8, apresenta outra forma de realização de um sistema, que é semelhante ao da Fig.3, em que uma vez mais é utilizada uma matriz de substância activa adesiva por contacto, em que existe um sistema de canais 15, o qual contem a substância activa ou um liquido que contem esta última. Esta organização e, por exemplo, vantajosa se o emplastro estiver sujeito a movimentos de tracção ou tensão, onde poderiam ocorrer rupturas no caso de um sistema de canais plano, sem reaerra de tensão.

A Figura 9, apresenta uma organização semelhante, onde o emplastro possui uma camada adesiva adicional 10 para fixação do sistema à pele e, facultativamente,melhor controlo do fornecimento da substância activa.

A Figura 10 apresenta um aperfeiçoamente com depósitos de substância activa em forma de tiras 12. 0 desenho é uma vista em plano do sistema de acordo com o invento após remoção da camada de suporte 10* É possível ver -se as desejadas linhas de ruptura 17, que são desejáveis para a redução/dosagem ocasionalmente modificáveis do sistema. Esta forma de realização é também muito vantajosa para os emplastros com cargas de tensão.

Em todas as formas de realização apresentadas nos desenhos, podem ser proporcionadas folhas tipo saco ou pe liculas, situadas entre a formulação de substância activa e a matriz, para se definirem melhor os depósitos de subj;

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LOH 12/87 PT tância activa e melhor fixação do liquido com substância activa.

O depósito do primeiro pedido para o invento acima descrito foi efetuado na República Federal da Alemanha em 9 de Julho de 1987 sob o n?. P 37 22 775.0;

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Claims

1*. Sistema de tratamento transdermico para a administração de substâncias activae à pele, com uma camada de suporte afastada da pele, um depósito de substância activa, um dispositivo de controlo da administração da substância activa que controla o fornecimento de substância activa através do sistema e meios de fixação por contacto adesivo do sistema de tratamento à pele, caracterizado pelo facto de o depósito de substância activa ser constituído por um sistema de camaras múltiplas, em que as cantaras separadas (14) contem uma ou mais substâncias activas.

2». - Sistema de tratamento transdermico de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de as camaras (14) serem, pelo menos parcialmente, interligadas pelos canais (15).

3*· - Sistema de tratamento transdermico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo, facto de as camaras (14) terem, em cada caso, meios de controlo da administração da substância acti va, facultativamente diferentes·

4*. - Sistema de tratamento transdermico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado pelo facto de as camaras (14) estarem organizadas numa ou mais matrizes, idênticas ou diferentes, de distri-14

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Mod. 71 - 10 000 ex - 4-87 buição da substância activa (12, 12’).

5-. - Sistema de tratamento transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de ter uma camada adesiva de contacto interrupta ou ininterrupta do lado virado para a pele (19) que serve como meio de fixação do sistema à pele.

6·. - Sistema de tratamento transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de também apresentar uma ou mais camadas adesivas de contacto entre a camada de suporte (10) e os meios de fixação (19)·

7*. - Sistema de tratamento transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de a substância activa se encontrar em for· ma liquida ou de solução.

8*. - Sistema de tratamento transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de o sistema de camaras múltiplas ter as linhas de ruptura pretendidas (17) entre as camaras individuais com substância activa (14) e, facultativamente, na camada de suporte (10) e outras camadas.

9*. - Sistema de tratamento transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de os canais (15) entre as camaras (14) terem um diâmetro interno tal que apenas permite um fluxo da substância activa líquida ao aplicar-se pressão.

10·. - Sistema de tratamento transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto deo sistema de camaras múltiplas ser

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LOH 12/87 PT um sistema de canais (15).

11». - Sistema de tratamento transdérmico de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de as camaras (14) estarem dispostas a diferentes níveie de altura do emplastro, facultatativamente em diferentes matrizes de distribuição.

12»« — Utilização do sistema de tratamento de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores para a administração tranedérmica, local ou sistémica, da substância activa, na medicina humana ou veterinária ou em cosmética.

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Lisboa,

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Por LTS LOHMANN THERAPIE-SYSTEME GmbH & Co.KG.

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