KR900005254B1 - 다구획화된 피부 및 경피용 패치 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

다구획화된 피부 및 경피용 패치

제1도 및 제3도는 선행기술에 따른 패치양태의 평면도이다.

제2도 및 제4도는 선행기술에 따른 전형적인 패치의 단면도이다.

제5도 내지 제8도는 본 발명에 따른 패치의 4가지 양태에 대한 평면도이다.

제9도 내지 제12도는 제8도의 패치를 여러 가지 관점에서 도시한 것이다.

제13도,제14도 및 제15도는 제8도, 제10도 및 제11도와 유사한 4구획 시스템을 여러 가지 관점에서 도시한 것이다.

제16도는 각 구획들이 동일한 물질 및/또는 농도를 함유하지 않는 것을 제외하고는 제10도와 동일하다.

제17도는 본 발명의 "접는(fold-over)"양태를 사용하기 전에 도시한 단면도이다.

제18도는 접은 후에 도시한 제17도의 양태이다.

제19도는 본 발명에 따른 "지지보유(back-up reverse)"또는 "초과적재(superloaded)"구획 양태의 평면도이다.

제20도는 20과 20을 연결한 선을 따라 절단한 제19도의 단면도 이다.

본 발명은 약제로 처리하고자하는 환자의 피부에 직접 사용하기에 적합한, 약제 구획부 내부에 약제 또는 약제 조성물이 함유된 개선된 피부 또는 경피용 패치에 관한 것이다.

최근에 와서, 피부를 통하여(경피) 전신흡수시키기 위한 투약용 패치(patch)가 점점 중요하게 되었다. 이러한 투약수단을 사용한 경험이 많아짐에 따라, 점점 더 많은 수의 전신 활성 약제를 경피적 경로를 통하여 투여할 수 있다는 것을 인식하게 되었다. 이러한 투여수단의 중요성은 대체로 위장관을 관통시키지 않으며 목적한 위치에 도달하기 전에 간장계를 통해 먼저통과하는 것을 피하지 않고 약제를 혈류에 전달시킬 수 있다는 사실에 있다. 동시에, 경피적 약물처리는 약제를 투여하는 데에 전문가를 필요로하지 않는 잇점을 얻을 수 있다.

일반적으로 자가투여(self-administration)를 수반하므로, 환자가 사용지시를 준수하는 것과 생성물이 제조일로부터 변화되지 않고 유지될 수 있는 능력이 무엇보다 중요하다. 생성물의 보관기간 동안에 걸쳐 활성성분과 부형제를 배포함에 있어서 물리적 변화가 증가되므로(특히, 패치의 표면을 균일하게 커버한 경우에 있어서) 환자 또는 패치를 투여하는 기타 사람에 의한 주위와 조심이 보다 많이 요구된다. 이는 활성약제가 패치 내부의 밀폐된 공간으로부터 피부로 이동하는 침투성 막이 있는 패치의 경우에 특별히 문제가 된다.

이러한 시스템(미합중국 특허 제3,996,934호, 제3,797,494호, 제3,742,951호, 및 제3,598,122호에 기술된 형태중의 하나)에 있어서, 약제 또는 약제 조성물은 일반적으로 비기공성 지지물질과 기공성 막층으로 형성된 "색(sack)"내부에 함유된다. 막층의"외부"표면에는 접착제가 피복되어 있으며, 이는 폐색 보호층으로 더욱 커버된다. 환자 또는 기타의 패치 사용자는 패치를 피부에 사용하기 직전에 보호층을 제거한다.

종종, 상기에서 언급한 피부 및 경비용 패치는 환자에 의해서 뿐만 아니라 생성물을 배포하는 체인점의 상인에 의해 보관되는 일반적인 위치인 "세운(on edge)"위치로 패치를 보관하는 경우에 "색"내부에 함유된 약제 또는 약제 조성물이 아래로 가라앉거나 바닥으로 이동하는 단점이 있다. 이는 패치에 표면적이 약 30㎠ 이상인(한쪽면으로 치우친) 약제 저장부가 있는 경우에 특히 명백하게 나타난다. 따라서, 패치를 사용하고자 하는 경우, 사용자는 약제 조성물이 "색" 내부의 실질적인 전체표면적에 균일하게 퍼지도록 해야한다. 불행하게도, 환자 또는 패치 사용자가 모두 상기와 같은 단점을 인식하고 이를 적절히 보정하려 한다고 믿을 수는 없다.

또한, 이러한 단점을 적절히 개선하지 않는다면, 약제가 패치로부터 피부에 전달되는 속도는 의도한 바와는 상당히 달라지게 될 것이다. 피부의 몇몇 부위만이 약물로 처리될 것이다. 의도한 전달속도가 피부의 흡수속도를 능가하는 경우, 많은 양의 약제가 흡수된 약제의 축적으로 인하여 소비될 수 있다. 목적한 전달속도가 피부의 흡수속도보다 낮은 경우, 약물처리되는 부위는 의도한 용량보다 낮은 용량을 받게 된다. 즉, 환자가 부적절한 치료를 받게되는 것이다.

반고체 또는 액체이거나 체온에서 반고체 또는 액체로 되는 활성 약제 조성물을 함유하는 패치가 갖는 또하나의 문제점은 유사한 약제 조성물을 이동시키면서 패치가 약화되어 못쓰게 되는 점인데, 이는 특히 장기간동안 수직위치로 유지되는 몸통 또는 기타의 신체부위에 사용하기 위해 고안한 보다 큰 크기의 경우에 명백히 나타난다. 여기에서, 환자가 문제의 발생을 인식하고 이를 개선하려 할 것이라고 믿기는 거의 불가능하다.

본 발명의 목적은 이러한 단점을 극복하는 "색" 형태의 피부 및 경피용 패치를 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 또하나의 목적은 환자와 패치와의 상호작용을 감소시켜 패치속에 약제 조성물이 흡수되는 것을 염려하지 않고 보호층을 제거한 다음, 패치를 사용하는 피부 및 경피용 패치를 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 또하나의 목적은 어떠한 방향으로도 보관할 수 있는 피부 및 경피용 패치를 제공하는 것이다.

본 발명에 따른 또하나의 목적은 "색 형태"의 경피용 패치에 지금까지는 부적합하였던 약제 부형제를 사용할 수 있게 하는 것이다.

놀랍게도, 이들 목적과 기타의 목적들은 약제 또는 조성물을 함유하는 "색"면적을 다수의 보다 작은 별개의"색" 또는 구회(compartment)으로 구획화함으로써 성취되었다.

본 발명의 패치는 동일한 수치가 동일한 부분을 나타내는 도면을 참고로 하여 보다 잘 이해될 것이다. 물론, 이들 도면은 예에 불과하며, 본 발명의 영역이 도면에 나타내어진 양태로 제한되지는 않는다.

본 발명은 약제로 처리하고자 하는 환자의 피부에 직접 사용하기에 적합한, 약제 구획부 내부에 약제 또는 약제 조성물이 함유된 개선된 피부 또는 경피용 패치에 관한 것이다. 개선점은 주로 제1도 내지 제4도의 약제 저장부(2)를 제5도 내지 제17도에 도시한 바와 같이 다수의 구획으로 분리시킨 데에 있다. 제1도 내지 제4도에 있어서, 종전에 공지된 이러한 형태의 패치는 폐색 보호층(3), 폐색 보호층(3)과 함께 전체 저장부(2)를 형성하는 침투성 기공성 막(4), 기공성 막(4)의 표면에 위치하는 접착층(5)[접착층은 저장부(2) 및 보호층(3)의 내부와 격리되어 있다], 및 접착층(5)위에 위치하는 분리가능한 폐색층(6)으로 구성된다. 접착층(5)은 제2도에 도시한 바와 같이 저장부(2)의 전체 표면에 존재할 수 있거나, 저장부위의 접착제가 없는 부분(21)(제4도 참조)을 한정할 수 있다. 제5도 내지 제16도로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명은 저장부(2)가 시일(seal)(9)에 의해 다수의 별개 구획(8)으로 분리된 것을 제외하고는 동일한 패치이다. 탭(tap)(7)은 제5도, 제6도 및 제7도에 도시되어 있지 않다.

각 구획(8)의 크기는 30㎠, 바람직하게는 26,7㎠ 보다 바람직하게는 20㎠, 가장 바람직하게는 13.3㎠를 초과해서는 안된다. 특정한 한 구획의 무게중심(10)(제5도 참조)과 그 구획의 경계(20) 사이의 최대 거리는 2.70cm, 바람직하게는 2.55cm 보다 바람직하게는 2.23cm, 가장 바람직하게는 1.78cm를 초과해서는 안되며, 구획의 주변길이는 구획 면적의 제곱근의 4.04배를 초과하지 않아야 한다. 구획의 형태에는 상관없지만, 구획이 (a) 동심원의 호로 경계되거나(제6도 참조),(b) 구획의 형태가 다각형 또는 제멋대로이고 주변길이 보다 작은 직사각형 내부에 내접될 수 있는 경우에는 상기에서 언급한 후자의 두가지 제한이 적용되지 않는다.

탭(7)(이는 사용자가 보호층을 제거할 수 있는 끝으로서 사용된다)을 제거한 패치의 바람직한 형태는 계란형,타원형,원형 및 직사각형이거나, 직사각형과 유사하지만 서로 마주보는 두 개의 말단 면이 활모양인 형태(제8도 참조)이거나, 기타의 형태도 역시 사용할 수 있다. 원형 및 서로 마주보는 두 개의 말단 면이 거의 반원형인 유사 직사각형이 보다 바람직하며, 원형이 가장 바람직하다.

인접한 구획 사이의 경계[구획간의 시일(9),(12) 및 (13)]는 어떠한 방향으로든지 존재할 수 있으나, 전체적인 패치의 무게중심 또는 원의 중심선으로부터 바깥쪽을 향해 방사상으로 뻗은 직선이 바람직한데, 이의 일부는 패치의 표면적을 포함하는 약물처리의 외부 주변길이를 보다 크게 형성한다. 또한, 수직 또는 수평적 경계(특히, 그물눈 형태)도 바람직하다. 물론, 각종 형태를 결합한 형태도 역시 적절한데, 이는 동심원이 몇몇 구획의 몇몇 경계를 형성하는 경우에 특히 적절하다.

패치를 구획화함으로써 얻어지는 기타의 잇점은 지금까지는 성취할 수 없었던 정도로 약제 부형제를 변화 시킬 수 있다는 점이다. 통상적으로 사용되는 점성 연고보다 더욱 유동적인 액체 부형제를 이제는 효과적으로 사용할 수 있게 되었다.

이는 본 발명이 보다 넓은 범위의 방출속도를 제공하고 약제 조성물을 경우에 따라 적절하게 사용할 수 있도록 하며, 약제가 피부에 전달되는 것을 보다 정확히 조절할 수 있도록 하는 것을 의미한다. 사실상, 본 발명은 (ⅰ) 약제를 가공성 막 층(4)에 방출시키고, (ⅱ) 막 층(4) 또는 보호층 (3)과 역으로 작용하지 않는 부형제라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있게 한다.

본 발명에 따른 또하나의 잇점은 (ⅰ) 상이한 구획에서 상이한 농도의 약제를 사용하고/하거나, (ⅱ) 상이한 구획에서 약제의 방출속도가 다른 상이한 부형제를 사용하고/하거나, (ⅲ) 모든 구획은 아니지만 몇몇 구획에서 유동성 증진제와 같은 첨가제를 사용하고/하거나, (ⅳ) 약제의 이동속도가 다른 상이한 물질을 사용하여 상이한 구획의 막 층을 형성하는 간단한 방법으로 약제의 전달을 조절할 수 있다는 점이다. 또한, 상이한 구획(8) 상부에 존재하는 막 층(4)위의 상이한 접착제 피복층(5)을 사용하여 약제의 전달을 변화시킬 수 있다. 이러한 방법중 어떠한 방법을 사용하더라도, 전체적인 패치의 약제 전달속도를 보다 정확히 조절함으로써, 조절되고 신뢰할 수 있으며 재수득가능한 목적한 결과를 수득할 수 있도록 할 수 있다.

물론, 동시에, 단계적으로 또는 기타의 정확히 조절된 방식으로 투여하는 것이 바람직한 상이한 약제를 상이한 구획(8)에 함유시킬 수도 있다. 이러한 시스템에서는 환자가 단지 하나의 단일 패치를 사용해야 한다는 문제가 사실상 제거된다. 또한, 이러한 시스템은 서로 상용성이 아니거나 사용된 부형제와 상용될 수 없는 둘 이상의 약제를 단일 패치로 공동투여하거나 정확히 조절하여 투여할 수 있게 한다.

또한, 신규의 패치는 약제를 지속적으로 방출투여하는 새로운 수단을 만드는데에 사용할 수 있다. 예를 들어, 2개의 구획에 첫 번째 농도의 약제를 함유하고, 세번째 구획에 훨씬 더 높은 농도의 약제를 함유하며, (약제에 대해) 파열성 비침투성 막(13)(이는 패치를 사용하기 직전 또는 패치를 사용하는 동안에 파열된다) 및 임의로는 침투성 비파열성 막(12)을 통하여 저농도 및 고농도 구획 사이에 시일을 형성하고, 기공성 막층(4) 대신에 또는 이에 부가하여 비기공성 막(14)으로 고농도 구획을 커버하는 3구획 패치에 있어서, 고농도 구획은 고하중 저장부로서 작용하여 훨씬 더 오랜 기간 동안 저농도 구획의 약제농도를 적절한 수준으로 유지한다. 비기공성 막을 사용하지 않는 경우, 상이한 농도로 인한 전달속도와 흡수속도간의 차이를 이용하여 전형적인 유지수준으로 지속적으로 감소하는 초기의 적하용량을 수득할 수 있다.

보다 특히, 특정한 약제(특히, 니트로글리세린)를 적용시킴에 있어서, 특정한 기간동안 일정한 속도로 약제를 투여한 다음, 추가의 기간 동안 보다 낮은 속도로 약제를 투여하는 것이 유리하다.

단일 저장부 구획 패치를 사용할 경우에 이러한 투여계획은 실용적이지 않았다. 그러나, 구획에 상이한 농도의 약제를 함유하는 다중구획 패치를 사용하면, 이와 같은 약제 용량 섭생요법은 쉽게 수득할 수 있다.

크기가 동일한 2개의 구획에 각각 25%의 이론적 니트로글리세린을 적재하며, 동일한 크기의 세 번째 구획에 100%의 이론적 니트로글리세린을 적재한 패치를 투여하는 경우, 환자는 16시간동안에 걸쳐 적재된 용량을 투여받는다. 이 시간동안에 걸쳐, 저용량 구획은 거의 고갈되지만, 고용량 구획에서는 상당량의 약제가 여전히 잔류하는데, 잔류하는 양은 그날의 나머지시간동안 치료적 농도의 약물을 전달하기에 충분한 양이다.

이러한 투여방법은 이러한 수준으로 유지되는 경구적재용량이 바람직하지 못한 부작용에 의해 방해를 받는 경우에 특히 편리하지만, 1일 1회 투여하는 것이 중요하다(특히, 노쇠한 환자의 경우에 중요하다).

또한, 구획간에 파열성 막이 존재하는 패치는 성분들이 혼합되는 짧은 시간내에 특정한 조성물을 사용해야 하는 경우에 효과적이다. 이러한 경우에 있어서, 패치는 상이한 구획에 서로 다른 성분을 적재한다. 구획간의 시일이 파열되면, 내용물을 함께 혼합한다. 이어서 패치를 적용시킨다.

패치를 적용시키기 직전 또는 적용시킬 때에 혼합되어야 하는 상이한 성분이 상이한 구획에 적재된 패치의 또다른 양태는 제17도 및 제18도에 도시한 패치에서 분리가능한 폐색층(6)을 제거한후, 이를 접어 2개의 상이한 구획이 함께 연결되도록하여 이들의 내용물이 서로 혼합될 수 있도록 하는 경우이다. 이러한 관점에서, 패치는 단면에서 저장부(8a) 및 (8b)가 추가의 침투성 이중막과 접착층(이는 지지층과 거의 평행하게 위치한다)으로 분리된 것처럼 보인다는 점에서 상기에서 기술한 패치와는 다르다.

본 발명의 패치는 전형적으로 공지된 방법으로 제조한다. 구획간의 경제는 그들이 파열성이 아닌 경우에는 열봉합시키는 것이 유리하다. 그러나, 기타의 방법도 일반적인 기술자에게 잘 알려져 있다.

본 발명의 패치는 약제를 조절된 방식으로 피부에 전달하기 위하여 사용할 수 있다. 본 발명에 의한 약제에 대한 유일한 제한은 (1) 치료적 전신반응을 유발하거나 (2) 치료적 국소반응 유발하기에 충분한 수준으로(유동성 증진제를 함유하거나 함유하지 않고)경피적으로 흡수되어야 하는 것이다. 물론, 이들 약제는 기공성 막 및 경우에 따라서는 패치를 피부에 고정시키는데에 사용된 접착제를 관통할 수 있어야 한다.

본 발명을 실행함에 있어서, 붕대가 적용되는 신체 표면에 의해 흡수되는 전신적 활성약제를 이들의 공지된 용량 및 용도에 따라 사용할 수 있다. 물론, 원하는 치료효과를 얻는데에 필요한 약제의 양은 사용하는 특정한 약제에 따라 달라진다. 적절한 전신 약제에는 항균제(예 : 페니실린, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로로테트라사이클린, 크로르암페니콜 및 설폰아미드) 진정제 및 수면제[ 예 : 펜타바르비탈 나트륨, 페노바르비탈, 세코바르비탈 나트륨, 코데인,(α-브로모이소발레릴)우레아, 카브로말 및 나트륨 페노바르비탈], 정신활력제[예 : 3-(2-아미노프로필)인돌 아세테이트 및 3-(2-아미노부틸)인돌 아세테이트], 신경안정제(예 : 레세르핀, 크로르트로마진 하이드로클로라이드 및 티오프로파제이트 하이드로클로라이트), 호르몬[예 : 아드레노코르티코스테로이드(예 : 6α-메틸-프레드니솔론), 안드로제닉 스테로이드,(예 : 메틸테스토스테론 및 플루옥시메스테론), 에스트로제닉 스테로이드(예 : 에스트론, 17β-에스트라디올 및 에티닐 에스트라디올), 프로제스테론, 노르에틴드론 및 티록신], 해열제(예 : 아스피린 살리실아미드 및 나트륨 살리실레이트), 모르핀 및 기타의 마취성 진통제, 당뇨병 치료제(예: 인슐린), 심장혈관제[예 : 니트로 글리세린 및 심장 글리코시드(예 : 디기톡신, 디곡신, 오우아바인)], 항경련제(예 : 아트로핀, 메트스코폴아민 브로마이드, 페노바르비탈과 혼합된 메트스코폴아민 브로마이드), 말라리아 예방약(예 : 4-아미노-퀴놀린, 9-아미노-퀴놀린 및 피리메타민) 및 영양제(예 : 비타민, 필수 아미노산 및 필수 지방)가 포함되며, 제한이 없다.

또한 본 발명을 실행함에 있어서, 광범위한 종류의 국소적 활성 약제를 그들의 공지된 용량 및 용도에 따라 사용할 수 있다. 적절한 약제에는 항분비제(예 : 염화 알루미늄), 방취제(예 : 헥사클로로펜, 메틸벤즈에토늄 클로라이드), 수렴제(예 : 탄산), 자극제(예 : 메틸 살리실레이트, 캠퍼, 칸타리드), 각질 분해제(예 : 벤조산, 살리실산, 레솔시놀, 요오도클로로하이드록시킨) 항진균제(예 : 톨나프테이트, 그리세오풀빈, 니스타틴 및 암포테이신, 소염제[예 : 코르티코스테로이드(예 : 하이드로코리티손, 하이드로코르티손 아세테이트, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 트리암시놀론 아세토니드, 플루드로코르티손, 플루란드레놀론, 플루메타손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 베타메타손, 베타메타손 발레레이트, 플루오시놀론 아세토니드), 플루오르메톨론 및 프람옥신 HCI], 항종양제(예 : 메토트렉세이트) 및 항균제[예 : 바시트라신, 네오마이신, 에리트로마이신, 테트라사이클린 HCI, 클로로테트라사이클린 HCI, 클로르암페니콜, 옥시테트라사이클린, 폴리믹신 B, 니트로프락손, 마페니드(α-아미노-p-톨루엔설폰아미드), 헥사클로로펜, 벤즈알코늄 클로라이드, 세탈코늄 클로라이드, 메틸벤즈에토늄 클로라이드 및 네오마이신 설페이트]가 포함되며, 제한이 없다.

상기에 기재한 약제에 있어서, 약제를 "전신적 또는 국소적" 활성으로 규정한 것은 단지 편의상 행한 것이다. 또한 특정한, 약재는 이의 사용방법에 따라 전신적 및 국소적으로 모두 작용할 수 있다.

상기에서 언급한 약제 이외에도, 이들 약제의 약제학적으로 하용되는 간단한 유도체(예 : 에테르, 에스테르, 아미드, 아세탈, 염등) 또는 원하는 중합성 침투성 또는 이동특성이 있는 이들 약제의 조성물을 제조하여 본 발명의 실행에 사용할 수 있다. 물론, 유도체는 변형, pH 등에 영향을 미치는 신체 효소의 작용을 통하여 체내에서 활성 약제로 전환될 수 있는 것이어야 한다.

상기의 약제 및 기타의 약제는 저장부내에 단독으로 존재하거나, 약제학적 담체와 혼합된 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 약제학적 담체는 본 분야에 공지된 담체로서, 약제, 환자 또는 약제 전달장치를 구성하는 물질에 악영향을 미치지 않는 담체이다.적절한 약제학적 담체에는 멸균수, 염수, 덱스트로오즈. 물 또는 염수중의 데스트로오즈, 피마자유 1mole당 약 30 내지 35mole의 에틸렌 옥사이드가 결합된 피마자유와 에틸렌 옥사이드와의 축합생성물, 저분자량 지방산의 액체 글리세릴 트리에스테르. 저급알칸올, 오일(예 : 옥수수유, 땅콩유, 참깨유 등), 유화제[예 : 지방산의 모노- 또는 디-글리세리드, 또는 포스파티드(예 : 레시틴) 등]함유한 탄화수소(예 : 광유 및 실리콘), 글리콜, 폴리알킬렌 글리콜 현탁화제[예 : 나트륨 카복시메틸셀롤로오즈, 나트륨 알기네이트, 폴리(비닐피롤리돈) 등]가 단독으로 존재하거나 적절한 분산제(예 : 레시틴, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 등)와 함께 존재하는 수성 매질이 포함된다. 또한, 담체는 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 등과 같은 보조제를 함유할 수 있다.

또한 약제는 예를 들어, 피부를 통한 침투를 증강시킴으로써 약제가 약제 수용체에 투여될 수 있도록 약제 전달장치를 돕는 물질인 이동촉진제(transporting agent)와 저장부내에서 혼합할 수 있다. 본 발명의 목적에 적합한 이동촉진제는 환자 및 약제에 악영향을 미치지 않거나, 약제 전달장치를 형성하는 물질에 악영향을 미치지 않거나 변화시키지 않는 치료적으로 허용되는 이동촉진제이다. 이동촉진제는 단독으로 사용하거나, 무독한 담체등과 혼합하여 사용할 수 있다. 이동촉진제의 예에는 4 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 1가의 포화 또는 불포화 지방족, 지환족 및 방향족 알콜(예 : 헥산올, 사이클로헥산올 등) ; 5 내지 12개의 탄소원자를 함유하는 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소(예 : 헥산, 사이클로헥산, 이소프로필벤젠등) ; 4 내지 10개의 탄소원자를 함유하는 지환족 및 방향족 알데하이드 및 케톤(예 : 사이클로헥사논) ; 아세트아미드 ; N,N-디(저급)알킬 아세트아미드[예 : N,N-디에틸 아세트아미드, N,N-디메틸 아세트아세트아미드 ,C₁₀-C₂₀-알카노일-디-C₁-C₄아킬아미드(예 : N,n-디메틸라우로일아미드), 1-C₁₀-C₂₀-알킬아자사이클로헵탄-2-온(예 : 1-n-도데실아자사이클로헵탄-2-온(Azon

Nelson)), N-(2-하이드록시에틸)아세트아미드 등] ; 및 기타의 이동촉진제[예 : 지방족, 치환족 및 방향족 에스테르 ; N, N-디(저급)알킬 설폭사이드 ; 필수오일 ; 할로겐화 또는 니트로화 지방족, 지환족 및 방향족 탄화수소 ; 살리실레이트 ; 폴리알킬렌 글리콜 실리케이트 ; 이들의 혼합물 등]가 포함된다.

원하는 치료효과를 얻기 위하여 패치속에 혼입시키는 활성 약제의 양은 목적한 용량, 사용하고자 하는 특정한 약제에 사용되는 패치의 속도 조절 물질의 침투성, 및 패치가 피부 또는 신체의 점액질상에 잔류하는 시간의 길이에 따라 달라진다. 본 발명은 장시간(예를 들어, 1일 이상)동안 약제의 투여를 조절하기 위하여 계획된 것이므로, 약제의 혼입량에 대한 상한선은 그다지 중요하지 않다. 하한선은 충분한 양의 약제가 붕대속에 잔류하여 목적한 용량을 유지시켜야 한다는 사실에의해 결정된다. 성인 환자에서 치료효과를 얻기 위해서는, 아트로핀의 1일 방출용량이 1일 200 내지 600㎍이어야 한다. 따라서, 예를 들어, 1주일동안에 걸쳐 아트로핀의 방출속도를 1일 500㎍으로 유지하도록 의도된 패치를 아트로핀과 함께 사용하는 경우, 적어도 3.5㎎의 아트로핀을 혼입하여야 한다. 물론, 이와 다른 기간(예를 들어 주일 또는 개월)동안에 걸쳐 사용하기 위한 기타의 장치도 본 발명에 따라 쉽게 제조된다.

니트로글리세린 및 아레린은 본 발명에서 사용하기에 특히 적합하다.

기공성 막과 접착층에 의해 전달속도가 조절되므로 구획내의 약제농도는 사실상 제한되지 않는다. 그러나, 농도는 적어도 보호층이 제거된 후에 약제가 부형제를 잔류시킬 수 있을 정도로 충분히 높아야 한다. 단위면적당 단위시간당 약제의 양이 약제의 적절한 용량이 되기에 불충분한 경우, 보다 큰 패치를 사용할 수 있다. 그러나, 패치의 크기를 감소시킬 수 있을 정도로 충분히 높은 농도의 약제를 사용하는 것이 보다 유리하다. 포화상태의 시스템을 사용하는 것도 역시 유리하다. 의학적 관점, 미관상의 관점 및 환자의 편의를 고려한 관점에서 적절한 면적의 적용부의에 치료적으로 유용한 정도의 약제를 전달시킬 수 있는 시스템을 사용하는 것이 가장 유리하다.

경우에 따라 속도를 조절하거나 조절하지 않을 수 있는 본 발명의 기공성 막 물질은 본 분야에 공지되어 있으며, 이는 현미경적 크기의 서로 연결된 공간 또는 기공이 전체적으로 분산되어 있는 지지구조를 제공하는 다수의 스폰지와 유사한 융합된 중합체 입자처럼 보여질 수 있다. 이들 물질로부터 형성된 속도조절 구조는 매트릭스 또는 박막성 물질의 단면 전체를 통하여 구조가 균일한 등방성 구조이거나, 구조가 불균일한 비등방성 구조일 수 있다. 이들 물질은 시판되며, 다수의 서로 상이한 방법(예를 들어, 부식된 핵트랙) 및 물질(예 : 다중전해질, 이온교환 중합체)을 사용하여 제조할 수 있다.[참조: R.E.Kesting, synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, Chater 4 and 51 971 ; J.D.Ferry, Ultrafiltration Memnranes, Chemical Review, Vol 18, page 373, 1984] 5 내지 95%의 기공을 포함하며, 유효한 기공의 크기가 약 10Å 내지 약 100μ인 물질이 본 발명을 실행함에 있어서 사용하기에 특히 적합하다.

기공의 크기가 50Å보다 훨씬 작은 물질은 분자확산형 박막 또는 매트릭스로 간주할 수 있다. 가장 유리한 결과를 얻기 위하여, 물질은 본 분야의 숙련가에게 공지된 방법에 따라 원하는 속도로 약제가 방출될 수 있도록 목적한 형태의 구조로 형성되어야 한다. 또한, 물질은 사용되는 약제에 대해 적절한 화학적 내성을 가져야 하며,본 발명에 따른 패치의 요소로서 사용할 경우 비독성이어야 한다.

본 발명에 사용되는 기공성 속도조절물질을 형성하는데에 유용한 물질에는 하기의 물질이 포함되지만. 이들로 제한되지는 않는다. ; 폴리카보네이트. 즉 디하이드록시 방향족 물질(예 : 비스페놀 A)의 포스겐화에 의해 카보네이드 그룹이 중합체 쇄에서 반복되는 카본산의 선형 폴리에스테으. 이러한 물질은 렉산

(LEXAN

)이란 상표명으로 제너럴 일레트릭 컴페니에서 판매한다.

폴리비닐클로라이드 ; 이러한 물질중의 하나는 게온

121(Geon

121)이란 상표명으로 비.쥐.굿리취 케미칼 커페니(B.G.Goodrich Chemical Company)에서 판매한다.

폴리헥사메틸렌 아디프아미드와 같은 폴리아미드 및 "나일론"으로 시중에 알려진 기타의 폴리아미드, 특히 유리한 물질은 노멕스

(NOMEX

)란 상표명으로 이.아이.듀퐁 드 네모어 앤드 컴페니( E.I.DuPont de Nemours & Co.)에서 판매하는 물질이다.

아크릴레이트 공중합체; 다이넬

(DYNEL

)이란 상표명으로 판매되는 물질은 폴리비닐클로라이드(60%) 및 아크릴로니트릴(40%), 스티렌-아크릴산 공중합체 등으로 형성된다.

선형 쇄에 존재하는 디페닐렌 설폰그룹이 특징인 유형의 폴리설폰과 같은 폴리설폰이 유용하다. 이러한 물질은 유니온 카바이드 코포레이션(Union Carbide Corporation)으로부터 p-1700이란 상표명으로 시판된다.

카나르

(kynar

)란 상표명으로 펜알트 케미칼 코포레이션(Pennwalt Chemical Corporation)으로부터 판매되는 폴리비닐리덴 플루오라이드, 테트라

(Tedlar

)란 상표명으로 이.아이.듀퐁. 드 네모어 애드 컴페니( E.I.DuPont de Nemours & Co.)로부터 판매되는 폴리비닐플루오라이드, 및 아클라

(Aclar

)란 상표명으로 얼라이드 케미칼 코포레이션(Allied Chemical Corporation)으로부터 판매하는 폴리플루오로할로카본과 같은 할로겐화 중합체.

펜톤

(Penton

)이란 상표명으로 헤르쿨레스 인코포레이키드(Hercules Incorporated)로부터 반매되는 폴리클로로에테르 및 기타의 열가소설 폴리에테르.

델린

(Delrin

)이란 상표명으로 이.아이.듀퐁. 드 네모어 앤드 컴페니( E.I.DuPont de Nemours & Co.)로부터 판매되는 폴리포름알데하이드 등과 같은 아세탈 중합체.

아크릴 수지(예 : 폴리아크릴로니트릴 폴리메틸 메타크릴레이트, 폴리-n-부틸 메타크릴레이트 등).

또한, 폴리우레탄, 폴리이미드, 폴리벤즈이미다졸, 폴리비닐 아세테이트. 방향족 및 지방족 폴리에테르, 셀롤로오즈 에스테드(예 : 셀롤로오즈 트리아세테이트),셀롤로오즈, 콜레디온(11%의 질소를 함유하는 셀롤로오즈 나이트레이트), 에폭시 수지, 폴리올레핀(예 : 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌), 기공성 고무, 가교결합된 폴리(에틸렌 옥사이드), 가교결합된 폴리비닐피롤리돈, 가교결합된 폴리(비닐 알콜), 미합중국 특허 제3,549,016호 및 제3,546,142호에 기재된 유형의 2개의 이온결합된 중합체로 형성된 다중전해질 구조물, 폴리스티렌 유도체[예 : 폴리(나트륨 스티렌설포네이트) 및 폴리 비닐 벤질트리메틸-암모늄 클로라이드)], 폴리(하이드록시 에틸메타크릴레이드), 폴리(이소부틸비닐 에테르) 등과 같은 기타의 중합체를 사용할 수도있다. 또한, 상기에 기재한 중합체로부터 선택된 각종 비율의 단량체를 반응시켜 형성할 수 있는 다수의 공중합체를 본 발명에 유용한 속도조절 구조물을 제조하는데에 사용한다.

저장부의 비속도조절벽은 두께가 통상적일 수 있으나, 이들의 두께는 보통 0.01 내지 7mm이다. 속도조절막의 두께는 막의 성질, 막의 기공성 및 결합에 사용된 막의 수에 따라 변할 수있다. 전형적으로, 두께가 20 내지 200μ인 것을 사용한다.

물론, 압력에 민감한 접착표면은 본 발명의 붕대에 연속적인 층을 형성할 필요가 없다는 것을 알 수 있을 것이다. 특히, 별개의 저장부 층이 있는 붕대의 경우, 붕대면의 둘레에 환상 접착제 표면을 제공함으로써 유리한 결과를 동일하게 얻을 수 있다. 이러한 방법에 있어서, 붕대와 환자의 피부 또는 점액질사이에 단단한 액체 접착제 봉함이 유지되며, 동시에 약제가 접착제 층을 통하여 먼저 흡수되지 않고 약제 저장부 층의 노출된 표면으로부터 피부에 직접 흡수될 수 있다.

피부의학적으로 허용되며 압력에 민감한 공지의 접착제라면 어떠한 것이라도 본 발명을 실행하는데에 사용할 수 있다. 접착제의 예에는 아크릴 또는 메타크릴수지[예 : n-부탄올, n-펜탄올, 이소펜탄올, 2-메틸 부탄올, 1-에틸 부탄올, 1-메틸 펜탄올, 2-메틸 펜탄올, 3-메틸 펜탄올, 2-에틸 부탄올, 이소옥탄올, n-데칸올 또는 n-도데칸올)과 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르와의 중합체 단독, 또는 에틸렌그룹-함유 불포화 단량체{예 : 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴아미드, 메타크릴 아미드. N-알콕시메틸 아크릴아미드, N-알콕시메틸 메타크릴아미드, N-3급 부틸 아크릴아미드. 이타콘산, 비닐아세테이트, N- 측쇄상 알킬 말레암산(여기에서, 알킬그룹은 C₁₀내지 C₂₄이다), 글리콜 디아크릴레이트. 또는 이들의 혼합물}와 공중합된 상기 중합체]; 천연 또는 합성고무(예 : 스티렌 부타디엔, 부틸에테르, 네오프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔 및 폴리이소프렌); 폴리비닐아세테이트; 우레아포름알데하이드 수지; 페놀 포름알데하이드 수지; 레솔시놀 포름할데하이드 수지; 셀롤로오즈 유도체(예 : 에틸 셀롤로오즈, 메틸 셀롤로오즈, 니트로 셀롤로오즈, 셀롤로오즈 아세테이트부티레이트 및 카복시메틸 셀롤로오즈); 및 천연 껌(예 : 구아, 아카시아)펙틴, 전분, 덱스트린, 알부민, 젤라틴, 카제인 등이 포함된다. 본 분야에 잘 알려진 바와 같이, 접착제를 농조화제 및 안정화제와 혼합할 수 있다.

각종 폐색성 및 비폐색성, 유연성 또는 비유연성 지지물질을 본 발명의 접착성 패치에 사용할 수 있다. 적절한 지지물질에는 셀룰로오즈 아세테이드. 에틸 셀룰로오즈, 가소화된 비닐아세테이트-비닐클로라이드 공중합테, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 나일론, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리비닐리덴크로라이드, 종이, 직포 및 알루미늄 호일이 포함된다. 접착 테이프를 적용시킬 신체 부위의 형태에 맞게 만들고 약제의 피부투여를 증강시키기 위하여 유연성 폐색 지지물질을 사용하는 것이 바람직하다.

사용하기 전에, 압력에 민감한 접착층의 노출된 표면을 통하여 약제가 방출되는 것을 방지하기 위하여, 테이프의 접착제 표면을 보호방출 필름 또는 호일로 커버한다. 이와는 달리, 지지물질의 노출된 배면을 접착성이 낮은 접착제로 피복한 다음, 붕대를 말아둘 수 있다. 활성 화합물의 안정성을 증진시키기 위하여, 치료적 붕대는 보통 불활성 대기(예 : 기체질소)하에서 적절한 층(예 : 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름)으로 밀봉한다.

약제가 국소적인, 본 발명의 접착성 패치를 사용하는데 있어서, 본 발명의 패치는 처리하고자 하는 피부부위에 직접 적용시켜 패치를 적용시킨 부분에 치료적으로 유효한 양의 약제가 방출되도록 한다. 전신성 약제를 투여하기 위해서는 환자 피부의 어떠한 부위에라도 적용시킬 수 있으며, 등의 하부, 가슴 및 엉덩이가 선택 부위이다. 유사한 방식으로, 패치를 입의 점액질에 적용시킬 수 있는데, 예를 들어, 입천장 또는 볼의 점액질에 적용시켜 입의 점액질에 의해 약제를 흡수시킨다. 유사하게, 경우에 따라서는 기타의 점액질 막에 패치를 적용시킬 수 있다.

하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 기술된 양태로 제한되는 것은 아니다.

[실시예 1]

본 발명에 따른 경피 시스템은 하기와 같이 제조한다 : 약제 저장부 조성물은 현탁 안정화제로서 콜로이드성 실리카를 함유하는 실리콘 유체중의 락토오즈상에 니트로글리세린 10%를 분산시칸 다음, 조성물중의 니트로글리세린의 최종 농도를 5% w/w으로 조정하여 제조한다.

헥산중의 실리콘 기제 접촉 접착제 용액을 두께가 100μ인 폴리비닐클로라이드(pvc)의 노치 필름상에 주조한다. 접착제를 건조시킨 후, 이 조립물의 접착제면을 두께가 50μ인 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 공중합체의 박막으로 적층시키고, 접착제가 없는 다른면은 그대로 둔다.

각각 1g 씩의 니트로글리세린 3분획을 상기에서 기술한 적층판의 EVA 공중합체 면위에 서로 나란히 놓은 다음, EVA열 봉합가능한 피복층이 있는 알루미늄 처리된 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 지지필름(두께 : 60μ)을 약제 저장부 조성물의 몇몇 분획상에 피복시키고, 이어서 제8도에 도시한 바와같이 각 분획 사이와 주변을 열봉합시킨다.

1g 저장부 분획 각각에 대해 접촉면적이 20%인 3개의 챔버를 갖는 완성된 시스템을 제8도,제9도 및 제11도에 도시한바와 같이 펀치한다. 제10도는 접착제가 없는 시스템의 한쪽 면에 존재하는 개방 탭을 나타낸다.

시스템은 60%의 활성 약제 방출표면을 포함하며, 생체내에서 손상되지 않은 인체 피부를 통하여 30mg 의 니트로 글리세린을 24시간 이내에 전달한다.

[실시예 2]

2개의 상이한 활성 약제 조성물을 함유하는 경피 시스템은 하기와 같이 제조한다. : 약제 저장부 조성물은 콜로이드성 실리카를 안정화제로서 첨가한 파라핀 유체중의 락토오즈상에 니트로글리세린 10%를 분산시켜 제조한다. 니트로 글리세린의 농도를 5% w/w로 조정한다.

각종 점성 파라핀을 사용한 약체 저장부 조성물은 동일한 방법으로 제조한다.

폴리이소부틸렌 접착제 용액을 실리콘 처리한 폴리에스테르 필름에 퍼리한 다음. 50㎛ 에틸렌-비닐 아세테이트(EVA) 공중합체 필름으로 적층시키고, 접착제가 존재하지 않는 다른 한면은 그대로 둔다.

2개의 약제 저장부 조성물을 각각 750mg 분획씩 적층판의 EVA 공중합체 면에 서로 나란히 적용시킨 다음, 열봉합 가능한 폴리에스테르 필름으로 커버하고, 이어서 각 분획 사이와 주변을 열봉합하여 면적이 각각 15㎠인 2개의 챔버를 갖는 시스템을 형성한다.

펀치된 시스템은 활성 약제 방출 표면의 면적이 30㎠이며, 각 챔버로부터의 약제 방출속도는 서로 상이하다.

[실시예 3]

2가지의 상이한 활성 약제를 함유하는 경피 시스템은 하기와 같이 제조한다 : 에탄올 중의 5% w/w 리네스트레놀 용액을 하이드록시프로필 셀룰로오즈로 농조화시켜 겔로 만든다.

에탄올중의 1% w/w 메스트라놀 겔은 동일한 방법으로 제조한다. 실시예 2의 필름 및 접착제로 이루어지는 경피 시스템은 면적이 10㎠인 하나의 챔버에 200mg의 리네스트롤 겔을 충전시키고, 면적이 5㎠인 두 번째 챔버에 100mg의 메스트라놀 겔을 충진시켜 제조한다.

펀치된 시스템은 크기가 상이한 2개의 챔버를 포함하여, 총 표면적이 15㎠이다. 시스템은 2가지 상이한 활성 약제를 피부에 전달한다.

[실시예 4]

작용의 개시가 가속화된 경피 시스템은 하기와 같이 제조한다. : 실시예 1에서 기술한 약제 저장부 조성물을 제조한다. 5% w/w 실리콘유를 디메틸설폭사이드로 대치시키는 것을 제외하고는 동일한 방법으로 두 번째의 약제 저장부 조성물을 제조한다.

실시예 1에서 기술한 것과 동일한 필름 및 접착제를 사용하여, 각각의 면적이 10㎠이고 각각 500mg 의 약제 저장부 조성물을 함유하는 4개의 챔버로 이루어지는 경피 시스템을 제조한다. 3개의 챔버에 첫 번째의 약제 저장부 조성물을 충진시키고, 나머지 하나의 챔버에는 디메틸설폭사이드를 함유하는 두 번째 조성물을 충진시킨다.

펀치된 시스템은 표면적이 40㎠이며, 디메틸설폭사이드의 침투촉진 특성으로 인하여 초기에는 활성약제의 방출속도가 높고, 그후 낮은 수준의 일정한 속도로 방출된다.

Claims (13)

1. (1) 활성 성분이 침투불가능한 지지층, (2) 활성 성분이 침투가능한 제1막층(여기에서, 제1 막층과 지지층은 활성 성분을 함유하도록 내용물을 한정하기 위해 함께 밀본된다.) (3) 내용물 내에 함유된 활성 성분 (4) 제1 막층 위에 위치하는 접착층, 및 (5) 접착층 위에 위치하는 분리가능한 제1보호층의 순서대로 이루어진, 피부 또는 점성 막에 조절된 양의 약제를 투여하기 위한 경피 또는 피부용 패치에 있어서 각각 동일하거나 상이한 활성 성분 또는 이의 조성물을 함유할 수 있는 적어도 2개의 구획에 상기 내용물을 세분(細分)함을 특징으로 하는 개선된 경피 또는 피부용 패치.
2. 제1항에 있어서, 각 구획의 면적이 20㎠ 이하인 패치.
3. 제1항에 있어서, 각 구획의 면적이 13.3㎠ 이하인 패치.
4. 제1항에 있어서, 각 구획의 무게중심과 구획의 경계 사이의 최대 거리가 2.70cm 인 패치.
5. 제1항에 있어서, 최대거리가 1.78cm인 패치.
6. 제1항에 있어서, 구획의 주변길이가 구획면적의 제곱근의 4.04배 이하인 패치.
7. 제1항에 있어서, 밀봉된 내용물이 원형이고 2 구획 사이의 통상적인 경계가 내용물의 방사상 형태인 패치.
8. 제1항에 있어서, 내용물이 말단선을 통해 서로 연결된 한쌍의 평행선에 의해 한정되는 주변길이를 갖도록 직사각형이고, 내용물이 평행한 직선에 거의 수직인 시일에 의해 구획에 세분되는 패치.
9. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 구획이 패치의 적어도 하나의 다른 구획에서의 것과 상이한 약제 조성물을 함유하는 패치.
10. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 구획이 상이한 약제의 약제 조성물을 함유하는 패치.
11. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 구획이 플럭스-인트랜서(flux-entrancer)와 혼합된 약제 조성물을 함유하는 패치.
12. 제1항에 있어서, 활성 성분이 니트로글리세린, 스코폴아민, 에스트라디올 또는 아레콜린인 패치.
13. 제12항에 있어서, 적어도 하나의 구획이 니트로 글리세린을 상이한 농도로 함유하는 약제 조성물을 함유하는 패치.

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