DE3642931C2

DE3642931C2 - Mehrfach Unterteilte Transdermale und Dermale Pflaster

Info

Publication number: DE3642931C2
Application number: DE3642931A
Authority: DE
Inventors: Robert Andriola; Donald J Moore; Henning Dr Asche
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1985-12-17
Filing date: 1986-12-16
Publication date: 1996-09-26
Anticipated expiration: 2006-12-17
Also published as: GR862914B; NO168868B; FR2593401B1; HU199078B; DK606086A; FI865088A0; JP2571563B2; PT83934B; MY100066A; DK606086D0; NO865076D0; ATA334586A; DE3642931A1; AU6658586A; FR2593401A1; PH22791A; BE905933A; IL80983A; NL192822C; PT83934A

Description

Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus

(1) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurch lässigen Deckschicht,
(2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung bildet,
(3) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung,
(4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und
(5) einer entfernbaren Schutzschicht auf dieser Klebschicht besteht.

Seit einiger Zeit haben Pflaster zur Verabreichung von Wirkstoffen mittels systemischer Absorption durch die Haut (transdermale Verabreichung) Bedeutung erlangt. Mit der Zeit ist eine immer größer werdende Zahl von systemisch wirksamen und transdermal applizierbaren Arzneimitteln bekannt geworden. Der Vorteil dieser Verabreichungsform besteht im Übergang von Wirkstoffen in die Blutgefäße unter Umgehung des gastrointestinalen Trakts. Der Durchgang durch das hepatische System wird vermieden, bevor der Wirkstoff an sein Ziel gelangt. Außerdem können via transdermale Applikation sonst nur vom Arzt zu verabreichende Wirkstoffe im Wege der Selbstmedikation verabreicht werden.

Bei der Selbstmedikation wird das genaue Befolgen der Anwendungsvor schriften durch den Patienten und die Lagerstabilität des Wirkstoffs vorausgesetzt. Nachteilig sind physikalische oder chemische Verände rungen des Wirkstoffes, der Hilfsstoffe oder der Trägersysteme während des Lagerungszeitraumes oder während der Anwendung. Insbe sondere ist das gleichförmige Aufbringen des Pflasters auf die Haut und der einwandfreie Sitz ohne Falten erforderlich.

In bekannten transdermalen pflasterförmigen Systemen, welche in den U.S. Patentschriften 3,996,934, 3,797,494, 3,742,951 und 3,598,122 beschrieben sind, ist der Wirkstoff oder die Arzneimittelzubereitung in einer "Tasche" enthalten, welche von der nicht-durchlässigen Deckschicht und der Membranschicht gebildet wird, die ihrerseits mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen ist. Diese Schutzschicht wird vom Patienten beim Anbringen des Pflasters auf der Haut entfernt.

In den U.S. Patentschriften 4 379 454 und 4 460 372 sind transdermale therapeutische Systeme mit einer laminaren Anordnung der Schichten beschrieben.

Häufig haben die bekannten transdermalen und auch die dermalen Pflaster den Nachteil, daß der Wirkstoff oder die Arzneimittelzu bereitung innerhalb des Reservoirs absinkt und sich am tiefsten Punkt des Systems anreichert. Derselbe Effekt kann auch auftreten, wenn die Pflaster nicht plan liegend aufbewahrt werden. Besonders gravierend fällt dieser Nachteil bei Pflastern ins Gewicht, die eine Oberfläche von mehr als 30 cm² des Wirkstoffreservoirs haben. Außerdem hat der Patient bei solch großen Systemen auf genauen Sitz des Pflasters und auf gleichmäßige Verteilung der Wirkstoffzu bereitung im Reservoir auf der Kontaktfläche mit der Haut zu achten. Diese Anwendungsvorschriften werden nicht von allen Patienten eingehalten.

Bei schlechtem Sitz des Pflasters und bei ungleichmäßiger Ver teilung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffzubereitung im Reservoir mindert sich die Durchtrittsgeschwindigkeit und die Durchtrittsmenge vom Pflaster in die Haut. So sind Teile der vom Pflaster bedeckten Haut unterversorgt. Bei höherer Durchtrittsgeschwindigkeit durch die Membran verglichen mit der Absorptionsgeschwindigkeit der Haut geht ein beträchtlicher Wirkstoffanteil aufgrund der lokalen Anreicherung verloren. Bei niedrigerer Durchtrittsgeschwindigkeit verglichen mit der Absorptionsgeschwindigkeit erhalten unterversorgte Teile der Haut eine geringere Wirkstoffmenge als beabsichtigt.

Insbesondere ist bei größeren Pflastern mit halbfesten oder flüssigen Wirkstoffzubereitungen, welche auf Körperpartien ange bracht werden, die sich meistens in senkrechter Lage befinden, die Anreicherung des Wirkstoffes oder der Arzneimittelzubereitung in tiefer gelegenen Teilen des Wirkstoffreservoirs problematisch.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind dermale und transdermale therapeutische Pflaster, welche die weiter vorn beschriebenen Probleme und Nachteile überwinden.

Insbesondere liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, dermale und transdermale therapeutische Pflaster bereitzustellen, bei denen vom Patienten nur das Anbringen auf der Haut, aber nicht die nachträgliche Verteilung, z. B. durch mehrfaches Andrücken, des Wirkstoffes oder der Wirkstoffzubereitung erforderlich ist.

Der vorliegenden Erfindung liegt eine weitere Aufgabe zugrunde, dermale oder transdermale therapeutische Pflaster bereitzustellen, die in jeder beliebigen Orientierung sowohl waagrecht als auch senkrecht gelagert werden können.

Eine weitere Aufgabe besteht in bisher unbekannten Verwendungs möglichkeiten von Wirkstoffzubereitungsvehikeln für transdermale oder dermale therapeutische Systeme.

Diese Aufgabenstellungen werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche transdermale oder dermale therapeutische Pflaster zum Gegenstand hat, worin das taschenförmige Reservoir, welches den Wirkstoff oder die Wirkstoffzubereitung enthält, in kleinere voneinander getrennte "Taschen" oder Kammern unterteilt ist.

Die Lösung dieser Aufgabenstellung erhält gemäß Stand der Technik durch die Deutsche Offenlegungsschrift Nr. 21 35 533 einen Beitrag, worin transdermale therapeutische Systeme mit einer übereinander liegenden Anordnung der Schichten beschrieben sind. In der Europäischen Patentanmeldung Nr. 151 953 ist ein Doppelkammersystem beschrieben, welches Formulierungsbestandteile enthält, die miteinander vermischt und topisch applizierbar sind.

(1) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht,
(2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung bildet,
(3) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung,
(4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und
(5) einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht bestehen, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir für die Wirkstofformulierung durch vertikal verlaufende Stege, Schweiß- oder Siegelnähte zwischen der Membran- und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.

Die erfindungsgemäßen Pflaster werden durch die beiliegenden Zeichnungen illustriert, worin die gleiche Bezifferung gleiche Gegenstände darstellt. Die Zeichnungen illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken.

Beschreibung der Zeichnungen

Fig. 1 und 2 stellen zwei Pflaster des Standes der Technik in Aufsicht dar.

Fig. 2 und 4 stellen diese Pflaster im Querschnitt dar.

Fig. 5 und 8 zeigen vier Ausführungsformen von erfindungsgemäßen Pflastern im Querschnitt.

Fig. 9 bis 12 zeigen die Ausführungsform gemäß Fig. 8 aus verschiedenen Blickrichtungen.

Fig. 13 bis 15 zeigen die Ausführungsformen gemäß Fig. 8, 10 und 11 mit vierkammerigen Systemen aus verschiedenen Blick richtungen.

Fig. 16 ist mit Fig. 10 identisch, allerdings sind bei dieser Ausführungsform verschiedene Wirkstoffe und/oder Wirkstoffzube reitungen in den Kammern enthalten.

Fig. 17 zeigt eine Ausführungsform mit einer Vorratskammer oder einer Kammer mit erhöhter Wirkstoffanreicherung in Aufsicht.

Fig. 18 zeigt die der Fig. 17 entsprechende Ausführungsform im Querschnitt.

Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung hat ein verbessertes dermales oder transdermales Pflaster zum Gegenstand, worin der Wirkstoff oder die Wirkstoffzubereitung in einem Wirkstoffreservoir vorliegen. Die Verbesserung besteht hauptsächlich darin, das Wirkstoffreservoir, siehe Ziffer 2 in den Fig. 1-4, in mehrere Kammern aufzuteilen, siehe jeweils die Ziffer 8 in den Fig. 5-16.

Die bisher bekannten Pflaster, siehe Fig. 1-4, bestehen aus einer schützenden Deckschicht 3, einer permeablen porösen Membran 4, welche zusammen das Wirkstoffreservoir 2 bilden, einer Klebschicht 5 auf der Oberfläche der porösen Membran 4 und einer schützenden, entfernbaren Folie auf der Klebschicht 5.

Die Klebschicht kann sich über die gesamte Oberfläche des Reser voirs 2 erstrecken, siehe Fig. 2. Es kann auch eine bestimmte Fläche auf der Membran frei von Klebematerial sein, siehe Ziffer 21 der Fig. 4. Wie aus den Fig. 5-16 ersichtlich, hat die Erfindung ein Pflaster zum Gegenstand, worin das Wirkstoffreservoir 2 in mehrere voneinander getrennte Kammern 8 durch Verbindungen 9, d. h. durch Stege, Siegelnähte oder Schweißnähte, unterteilt ist. Die Lasche 7 wird in den Fig. 5, 6 und 7 nicht gezeigt.

Die Fläche jeder einzelnen Kammer 8 sollte 30 cm², bevorzugt 26,7 cm², insbesondere 20 cm² und vor allem 13,3 cm² nicht über schreiten. Der größte Abstand zwischen dem Schwerpunkt 10 einer einzelnen Kammer, siehe Fig. 5, und der Begrenzung 20 dieser Kammer sollte 2,7 cm, bevorzugt 2,55 cm, insbesondere 2,23 cm, und vor allem 1,78 cm nicht überschreiten. Der Umfang jeder einzelnen Wirkstoffkammer sollte 4,04-fachen Wert der Quadratwurzel der Fläche einer Kammer nicht überschreiten. Die Form jeder einzelnen Wirkstoffkammer ist beliebig, während die genannten Abstände und der Umfang für solche Systeme nicht gelten, worin die Kammern durch ein System konzentrischer Kreise, siehe Fig. 6, getrennt sind, oder polygonal oder rechteckig mit kleinerem Umfang angeordnet sind.

Bevorzugte geometrische Formen des erfindungsgemäßen Pflasters - ohne die Lasche 7, womit die Schutzschicht entfernt werden kann - sind: Oval, elliptisch, kreisförmig oder rechteckig oder rechteck- ähnlich mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Laschen, siehe Fig. 8. Auch andere Formen sind möglich. Kreisförmige und rechteck- ähnliche mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Enden, wovon eins zu einer Lasche ausgezogen sein kann, sind besonders bevorzugt.

Die Begrenzungen der einzelnen Wirkstoffkammern, siehe die Stege 9, 12 und 13 in den einzelnen Figuren, können beliebige Orientierungen haben. Radiale Anordnung von geraden Linien vom Schwerpunkt des gesamten Pflasters oder vom Kreismittelpunkt sind bevorzugt. Ebenso sind vertikale Abgrenzungen bevorzugt oder solche mit schrägen Winkeln. Ebenso sind Kombinationen dieser Anordnung möglich, insbesondere in Ausführungsformen, worin konzentrische Kreise die Begrenzungen der Wirkstoffkammern darstellen.

Die Unterteilung in mehrere Kammern bietet außerdem den Vorteil, daß sich das Wirkstoffvehikel variieren läßt. Weniger viskose und besser fließfähige Vehikel als die bisher benutzten viskosen Salben lassen sich verwenden. Daher können die Kammern Wirkstofformulie rungen enthalten, deren Abgabegeschwindigkeit stärker variiert und die eine genauere Kontrolle der Wirkstoffabgabe auf die Haut ermöglichen. Es läßt sich jedes pharmazeutische Vehikel verwenden, das weder den Wirkstoff an die poröse Membran 4 abgibt noch mit der Membran 4 und/oder der Deckschicht 3 in Wechselwirkungen tritt.

Ein weiterer Vorteil wird darin gesehen, daß sich die Wirkstoff abgabe durch (1) verschiedene Wirkstoffe in verschiedenen Kammern, (2) verschiedene Wirkstoffkonzentrationen desselben Wirkstoffs in verschiedenen Kammern, (3) verschiedene pharmazeutische Vehikel in verschiedenen Kammern, welche unterschiedliche Durchflußgeschwin digkeiten ermöglichen, (4) verschiedene Hilfsstoffe oder Zusätze wie Penetrationsverbesserer in verschiedenen aber gegebenenfalls nicht in allen Kammern und/oder (5) verschiedenen Membranmaterialien mit unterschiedlicher Durchlässigkeit in verschiedenen Kammern variieren läßt. Außerdem kann durch lokale Variation der Klebschicht auf der Membran, welche die einzelnen Kammern bedeckt, die Wirkstoffabgabe variiert werden.

Mit den genannten Variationsmöglichkeiten kann die Wirkstoffabgabe des Pflasters noch genauer gesteuert werden, so daß man bestimm bare, sichere und reproduzierbare Werte erhält.

Es lassen sich auch verschiedene Kammern mit verschiedenen Wirk stoffen auffüllen, die nach Möglichkeit gleichzeitig, nacheinander oder in einer anderen bestimmbaren Abfolge zu verabreichen sind. Die Selbstmedikation von sonst getrennt zu verabreichenden Präparaten wird durch deren Kombination in einem therapeutischen System erleichtert. Es lassen sich durch die Auftrennung in mehreren Wirkstoffkammern zwei oder mehrere Wirkstoffe oder verschiedene Vehikel, die sonst in einem Einkammersystem wegen möglicher Wechsel wirkungen nicht kombinierbar wären, in einem therapeutischen System vereinigen.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Systeme in Form von Pflastern können auch für neue Darreichungsformen mit kontrollierter und verzögerter Abgabe verwendet werden. Beispielsweise haben in einem Dreikammersystem gemäß Fig. 17 und 18 zwei Kammern eine Basis konzentration des Wirkstoffs. In der dritten Kammer ist eine höhere Konzentration enthalten. Mit Hilfe einer berstfähigen, Wirkstoff- undurchlässigen Membran 13, welche man vor oder beim Aufbringen des Wirkstoffs bersten läßt und einer durchlässigen, nicht-berstfähigen Membran 12, welche die Kammern mit niedrigen und höheren Wirkstoff konzentrationen abgrenzt, oder mit einer nicht-porösen Membran 14, welche die Kammern mit höherem Wirkstoffgehalt zusätzlich oder anstatt der porösen Membran 4 bedeckt, lassen sich Kammern mit höherem Wirkstoffgehalt als Reservoir verwenden, welche die Konzen tration des Wirkstoffs in den Kammern mit niedrigerem Wirkstoff gehalt auf geeignetem Niveau während eines längeren Zeitraums halten. Wird in solchen Systemen auf die nicht-poröse Schicht verzichtet, lassen sich die Unterschiede in den Durchtritts- und Absorptionsgeschwindigkeiten aufgrund der Konzentrationsunter schiede zur Erzeugung einer erhöhten Initialdosis mit anschließendem Abfall auf die Erhaltungsdosis ausnutzen.

Insbesondere eignet sich bei Anwendung von bestimmten Wirkstoffen, z. B. Nitroglycerin, die Applikation einer erhöhten Initialdosis in einem gegebenen Zeitraum und anschließend die Applikation einer Erhaltungsdosis.

Solche Anwendungsprogramme ließen sich bisher mit einem Einkammer system nicht verwirklichen. Bei Verwendung von Mehrkammersystemen mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Kammern läßt sich die zeitlich gesteuerte Abgabe verschieden hoher Dosismengen realisieren.

Bei Verwendung eines Pflasters mit 25% der theoretischen Menge Nitroglycerin in zwei Kammern gleicher Größe eines Dreikammer-Systems und mit 100% in der dritten Kammer erhält der Patient 16 Stunden lang eine Initialdosis. In diesem Zeitraum werden außer dem die Kammern mit niedriger Wirkstoffmenge praktisch geleert, während die Kammer mit hohem Wirkstoffgehalt noch über eine Restmenge verfügt. Diese Restmenge reicht aus, um das therapeutische Niveau bis zum Ablauf von 24 Stunden aufrechtzuerhalten.

Diese Anwendungsmethode hat Vorteile, wenn bei der üblichen oralen Verabreichung die notwendige Initialdosis zu Nebenwirkungen führt, aber dennoch die einmal tägliche Verabreichung erforderlich ist, insbesondere bei älteren Patienten.

Ein weiterer Vorteil von Pflastern mit berstfähigen Membranen zwischen den Kammern ist die Eignung für Formulierungen, die innerhalb kurzer Zeit nach ihrer Vermischung appliziert werden müssen. Dabei werden die Pflaster mit verschiedenen Wirkstoffen und/oder Vehikeln in verschiedenen Kammern versehen. Die zwischen den Kammern befindlichen Stege oder Siegelnähte werden zerbrochen und der Inhalt ineinander überführt. Das Pflaster läßt sich danach applizieren.

Die erfindungsgemäßen therapeutischen Systeme werden auf an sich bekannte Weise hergestellt. Insbesondere werden die Verbindungen, z. B. die Stege oder Siegelnähte, zwischen den einzelnen Kammern, insbesondere wenn diese nicht berstfähig sind, unter Wärme ver schweißt. Sämtliche bekannte Methoden zur Herstellung von trans dermalen und dermalen Pflastern können angewandt werden.

Das erfindungsgemäße therapeutische dermale und transdermale System kann für die Applikation von beliebigen Wirkstoffen auf der Haut angewendet werden. Es eignen sich nur solche Wirkstoffe, welche entweder transdermal in ausreichender Menge absorbiert werden (gegebenenfalls unter Zusatz von Penetrationsverbesserern) und/oder zur Herstellung einer für die systemische Wirkung ausreichenden Wirkstoffkonzentration im System enthalten sind oder welche topisch einen therapeutischen Effekt erzielen. Sämtliche Wirkstoffe müssen in der Lage sein, die poröse Membran und die Klebschicht, welche das Pflaster auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt, zu durchqueren.

Für die Ausführungsformen der Erfindung lassen sich sämtliche systemisch wirksame Arzneimittel verwenden, welche von der mit dem Pflaster versehenen Körperoberfläche absorbiert werden, wobei man bekannte Dosisangaben und Anwendungsvorschriften einhält. Zu verwendende Dosismengen hängen vom zu applizierenden Wirkstoff ab. Geeignete systemisch wirksame Arzneimittel sind beispielsweise antibakterielle Wirkstoffe wie Penicilline, Tetracycline, Oxytetra cycline, Chlortetracycline, Chloramphenicol oder Sulfonamide, Sedativa und/oder Hypnotika wie Pentabarbital-Natrium, Pheno barbital, Secobarbital-Natrium, Codein, Alpha-Bromisovaleryl harnstoff, Carbromal oder Natriumphenobarbital, Psychostimulanzien wie 3-(2-Aminopropyl)indolacetat oder 3-(2-Aminobutyl)indolacetat, Antihypertensiva wie Reserpin, Beruhigungsmittel wie Chlorpromazin hydrochlorid oder Thiopropazathydrochlorid, Hormone wie Adreno corticosteroide, z. B. 6α-Methylprednisolen, androgene Steroide, z. B. Methyltestosteron und Fluoxymesteron, östrogene Steroide, z. B. Oestron, 17β-Oestradiol und Aethinylöstradiol, Progesteron oder Norethindron, Thyroxin, Antipyretika wie Aspirin, Salicylamid oder Natriumsalicylat, Morphin und andere Analgetika auf Morphinbasis, Antidiabetika, z. B. Insulin, gefäßerweiternde Mittel, z. B. Nitroglycerin, Herzglycoside wie Digitoxin, oder Ouabin, Anti cholinergika wie Atropin, Methscopolaminbromid, Scopolamin, Hyoscyamin oder Methscopolamin kombiniert mit Phenobarbital, Antimalariamittel wie 4-Aminochinoline, 9-Aminochinoline oder Pyrimethamin oder Nahrungsmittelzusätze wie Vitamine, essentielle Aminosäuren und essentielle Fette.

Eine große Auswahl an topisch wirksamen Arzneimitteln läßt sich für die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung verwenden. Solche Wirkstoffe sind beispielsweise Antiperspiranzien wie Aluminiumchlorid, Deodoranzien wie Hexachlorophen oder Methyl benzethoniumchlorid, Adstringenzien wie Tanninsäure, Keratolytika wie Benzoesäure, Salicylsäure, Resorcinol, Iodochlorhydroxyquin, antifungische Mittel wie Tolnaftat, Griseofulvin, Nystatin und Amphotericin, Antiinflammatorika vom Corticosteroid-Typ wie Hydro cortison, Hydrocortisonacetat, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolonacetonid, Fluorcortisone, Flurandrenolon, Flumethason, Dexamethasonnatriumphosphat, Betamethason, Betamethasonvalerat, Fluocinolacetonid, Fluormetholon sowie Pramoxin-hydrochlorid, Antineoplastika, z. B. Methotrexat, sowie antibakterielle Mittel wie Bacitracin, Neomycin, Erythromycin, Tetracyclin-hydrochlorid, Chloramphenicol, Oxytetracyclin, Polymyxin B, Nitrofuraxon, Mefenid, Hexachlorophen, Benzalkoniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Methyl benzethoniumchlorid und Neomycinsulfat.

Bei der obigen Aufzählung der Wirkstoffe ist die Bezeichnung "systemisch" oder "topisch" bei einigen Wirkstoffen willkürlich gewisse Wirkstoffe können sowohl topisch als auch systemisch wirksam sein.

Von den weiter vorn genannten Wirkstoffen können auch deren pharmazeutisch annehmbare Derivate, z. B. Äther, Ester, Amide, Acetale, Salze etc. oder Formulierungen mit diesen Derivaten und Wirkstoffen verwendet werden, welche die gewünschte Permeabilitäten und Transporteigenschaften besitzen. Die genannten Wirkstoffe und deren Derivate können sowohl einzeln als auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden.

Geeignet sind vor allem Derivate, die durch Transformation mit körpereigenen Enzymen innerhalb des Körpers in die freien Wirkstoffe umgewandelt werden.

Die genannten Wirkstoffe können ohne Hilfsstoffe oder vorzugsweise mit Hilfsstoffen in den Wirkstoffkammern vorliegen. Geeignet sind Hilfsstoffe und/oder Trägermaterialien, welche den Wirkstoff und das therapeutische System chemisch unverändert lassen und auf den Patienten keine Nebenwirkungen ausüben. Geeignete Trägermaterialien sind beispielsweise steriles Wasser, isotonische wäßrige Salz lösung, Detrose in Wasser oder Salzlösung, Kondensationsprodukte aus Castoröl und Äthylenoxid, wobei 30 bis 35 Mol Äthylenoxid mit einem Mol Castoröl kondensiert werden, flüssige Glyceryltriester mit niedermolekularen Fettsäuren, Niederalkanole, natürliche Öle wie Maisöl, Erdnußöl, Sesamöl und ähnliche, Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl pharmazeutischer Qualität, Silicone, Emulgatoren wie Mono- oder Diglyceride von Fettsäuren, Phosphatidsäurederivate wie Lecithin oder Kephalin, Polyalkylenglycole wie Polyäthlenglycol, wäßrige Phasen versetzt mit einem Quellmittel wie Natriumcarboxy methylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpolypyrrolidon etc., denen noch Dispersionsmittel oder Emulgatoren wie Lecithin zugesetzt sein können, Polyoxyäthylen und ähnliche. Die Hilfsstoffe können ferner Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungs mittel, Emulgatoren etc. enthalten.

Der Wirkstoff kann außerdem in den Wirkstoffkammern mit Durch flußmitteln, welche beispielsweise die Durchflußgeschwindigkeit durch die Membran und/oder die Haut erhöhen, z. B. mit Penetrations verbesserern, vermischt sein. Geeignete Penetrationsverbesserer sind ohne nachteilige Wirkung oder Gegenwirkung auf den Patienten, den Wirkstoff selbst (chemische Veränderungen) oder das verwendete therapeutische System. Das Durchflußmittel, insbesondere das verwendete Penetrationsmittel, kann mit weiteren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen vermischt sein. Geeignete Penetrations mittel sind vorzugsweise monovalente, gesättigte oder ungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole mit 4 bis 12 C-Atomen, z. B. n-Hexanol oder Cyclohexanol, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 C-Atomen, z. B. Hexan, Cyclohexan, Isopropylbenzol u.ä., cyclo aliphatische oder aromatische Aldehyde und Ketone mit 4 bis 10 C-Atomen wie Cyclohexanon, Acetamid, N,N-Diniederalkylacetamid wie N,N-Dimethyl- oder N,N-Diethylacetamid, C₁₀-C₂₀-Alkanoylamide, z. B. N,N-Dimethyllauroylamid, 1-n-C₁₀-C₂₀-Alkylazacycloheptan-2-on, z. B. 1-n-Dodecylazacycloheptan-2-on (Azon®, Nelson), oder N-2-Hydroxyäthylacetamid, ferner Transportmittel und/oder Pene trationsverbesserer wie aliphatische, cycloaliphatische und aro matische Ester, N,N-Diniederalklylsulfoxid, ungesättigte Öle, halogenierte oder nitrierte aliphatische, cylcoaliphatische Kohlen wasserstoffe, Salicylate, Polyalkylenglycolsilicate sowie Mischungen davon.

Die zur Erzielung eines therapeutischen Effekts im Pflaster ent haltene Wirkstoffmenge ist von vielen Faktoren abhängig: u. a. von der erforderlichen Dosismenge, der Permeabilität des die Durch trittsgeschwindigkeit bestimmenden Membranmaterials und der Kleb schicht und der Zeitdauer, in der das Pflaster auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt ist. Da der Gegenstand der vorliegenden Erfindung bei der kontrollierten und verzögerten Wirkstoffabgabe Verwendung findet, die sich über einen längeren Zeitraum als einen Tag erstreckt, besteht eigentlich keine Obergrenze hinsichtlich der maximalen im Pflaster enthaltenen Wirkstoffmenge. Die Mindestwirk stoffmenge wird vom Erfordernis festgelegt, daß ausreichende Wirkstoffmengen im Pflaster enthalten sein müssen, um die Mindest dosis aufrechtzuerhalten. Eine solche therapeutische Mindestdosis beträgt im Falle des Atropins beim erwachsenen Menschen 200 bis 600 Mikrogramm pro Tag. Daher sollte ein Pflaster mit Atropin, welches eine Woche lang auf der Haut befestigt bleibt, mindestens 3,5 mg Atropin enthalten. Andere therapeutische Systeme enthalten bei wöchentlicher oder sogar monatlicher Applikation die ent sprechend abgewandelten Wirkstoffmengen.

Insbesondere eignen sich als Wirkstoffe Nitroglycerin, Scopolamin, Oestradiol und Arecolin für die erfindungsgemäßen dermalen und transdermalen therapeutischen Systeme.

Für den Wirkstoffgehalt in den einzelnen Kammern besteht praktisch keine obere Begrenzung, da die Abgabegeschwindigkeit von der Zusammensetzung der porösen Membran und der Klebschicht bestimmt wird. Die Konzentration muß hingegen hoch genug sein, wenn der Wirkstoff aus dem pharmazeutischen Vehikel durch die Membran hindurchdiffundieren soll. Um die Diffusion einer ausreichenden Wirkstoffmenge pro Flächeneinheit pro Zeiteinheit zu gewährleisten, wird gegebenenfalls ein Pflaster geeigneter Größe verwendet. Bevorzugt sind gesättigte Systeme. Noch vorteilhafter sind Systeme, welche den Wirkstoff in wirksamer Konzentration auf angemessen kleiner Fläche im Hinblick auf medizinische, ästhetische und praktische Kriterien abgeben. Diese Kriterien sind generell für transdermale therapeutische Systeme bekannt.

Das in den erfindungsgemäßen transdermalen und dermalen thera peutischen Systemen enthaltene Membranmaterial ist bekannt und kann als schwammförmige Gebilde mit einer löcherigen Gerüststruktur aus polymeren Material aufgefaßt werden, worin untereinander verbundene Zwischenräume und Poren dispergiert sind. Membranmaterialien, welche die Abgabegeschwindigkeit steuern, können aus isotropischem Material mit homogener Struktur oder aus anisotropem Material mit nicht- homogener Struktur bestehen. Solche Materialien sind kommerziell erhältlich und können auf verschiedene Weise hergestellt werden, Z.B. wie von R.E. Kesting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, Chapters 4 und 5, 1971, J.D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, Vol. 18, Seite 373, 1984 beschrieben.

Membranmaterialien mit 5 bis 95% Hohlräumen und einer effektiven Porengröße von 1,0 × 10^-9 m bis 1,0 × 10^-4 m sind besonders geeignet. Vor allem sind Membranmaterialien mit Porengrößen kleiner als 5,0 × 10^-9 m für die molekulare Diffusion geeignet. Für optimale Resultate wird auf den Stand der Technik und die bekannten Aus führungsformen mit bekannten Membranmaterialien und bekannter Formgebung verwiesen, welche eine optimale Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes gewährleisten. Insbesondere muß das Membranmaterial gegenüber dem Wirkstoff und den verwendeten pharmazeutischen Vehikeln chemisch resistent und darf selbst nicht-toxisch sein.

Im folgenden ist eine Aufzählung von geeigneten Membranmaterialien angeben, welche als nicht erschöpfend aufzufassen ist:

Polycarbonate, z. B. lineare Polyester von Kohlensäurederivaten, welche Carbonatgruppen in der Polymerkette enthalten, und z. B. durch Umsetzung von Dihydroxyaromaten mit Phosgen herstellbar sind. Solche Materialien sind unter dem Warenzeichen Lexan® von General Electric erhältlich;
Polyvinylchloride, z. B. das PVC, welches unter dem Warenzeichen Geon® 121 der Firma Goodrich erhältlich ist;
Polyamide vom Typ Polyhexamethylenadipamid oder solche Polyamide, welche unter dem generischen Namen "Nylon" bekannt sind. Ein besonders geeignetes Material wird unter dem Warenzeichen Nomex® von DuPont verkauft;
Acrylsäurecopolymere, z. B. solche, welche unter den Handelsnamen Dynel® verkauft werden und zu ca. 60% aus Polyvinylchlorid und zu 40% aus Acrylonitril bestehen, sowie Styrol-Acrylsäurecopoylmere und ähnliche;
Polysulfone mit Diphenylsulfon-Gruppen in der linearen Kette. Solche Polymere werden von Union Carbide unter der Bezeichnung P-1700 verkauft;
Halogenierte Polymere wie Polyvinylidenfluoride, welche z. B. unter dem Warenzeichen Kynar® von Pennwalt vertrieben werden;
Polyvinylfluoride, welche unter dem Warenzeichen Tedlar® bei DuPont erhältlich sind, sowie Polyfluorohalocarbon erhältlich unter dem Warenzeichen Aclar® bei Allied Chemical;
Polychloräther, welche unter dem Warenzeichen Penton® von Hercules vertrieben werden, sowie andere ähnliche thermoplastische Polymere;
Acetalpolymere wie die Polyformaldehyd-Polymere, welche von Dupont unter dem Warenzeichen Delrin® vertrieben werden u.ä.
Acrylsäureresinate wie Polymethylmethacrylat, Poly-n-butyl-meth acrylat u.ä.

Andere Polymere wie Polyurethane, Polyimide, Polybenzimidazole, Polyvinylacetat, aromatische und aliphatische Polyäther, Cellulose ester, z. B. Cellulosetriacetat, Cellulose, Colledion® (Cellulose nitrat mit 11% Stickstoff), Epoxyresinate, Polyolefine, z. B. Polyethylen-polypropylen, poröses Gummi, Polyvinylpolypyrrolidon, quervernetzter Polyvinylalkohol, Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylalkoholen. Polyelektrolytstrukturen, welche aus zwei ionisch assoziierten Polymeren bestehen, wie in den U.S. Patent schriften 3,549,016 und 3,546,142 beschrieben, Polystyrolderivate wie Polystyrolnatriumsulfonate oder Polyvinylbenzyltrimethyl ammoniumchloride, Polyhydroxyäthylmethylacrylate, Polyisobutyl vinyläther und ähnliche Polymere können ebenfalls verwendet werden. Weitere Copolymere, welche durch Copolymerisation von verschiedenen Mengen der den genannten Polymeren zugrundeliegenden Monomeren erhältlich sind, sind ebenfalls zur Herstellung des Abgabe-Geschwin digkeiten bestimmenden Membranmaterials verwendbar.

Während die Verbindungen zwischen den Kammern, d. h. die Stege bzw. Siegelnähte, beliebige Stärken haben können, insbesondere 0,01 bis 7 Millimeter, wird die Stärke der die Abgabegeschwindigkeit be stimmenden Membran von ihrer chemischen Struktur, ihrer Porosität und ihrer Anzahl bei Kombinationen bestimmt. Bei den bevorzugten Ausführungsformen sind Stärken von 20 bis 200 Mikrometer geeignet.

Für die Klebschicht eignen sich beliebige, in der Dermatologie verwendbare, druckempfindliche Klebmaterialien. Geeignete Kleb materialien sind beispielsweise Acrylsäure- oder Methacrylsäure harze, z. B. Polymere von Acrylsäure oder Methacrylsäure verestert mit Alkoholen wie n-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, 2-Methyl butanol, 1-Methylbutanol, 1-, 2- oder Methylpentanol, 2-Äthyl butanol, Isooctanol, n-Decanol oder n-Dodecanol, oder Copolymerisate dieser Acrylsäure- oder Methacrylsäureester mit Äthylengruppen-haltigen Monomeren wie Acrylsäure selbst, Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethacrylamid, N-Alkoxymethylmethacrylamid, N-tert-Butylamid, Itaconsäure, Vinylacetat, N-verzweigtes Alkyl maleinsäureamid, worin die verzweigte Alkylgruppe 10-24 C-Atome hat, Glycoldiacrylate oder Mischungen davon, natürlicher oder synthetischer Kautschuk wie Styrolbutadien, Butyläther, Neopren, Polyisobutylen, Polybutadien und Polyisopren, Polyvinylacetat, Harnstoff-Formaldehyd-Resinate, Resorcin-Formaldehyd-Resinate, Cellulosederivate wie Äthylcellulose, Methylcellulose, Nitro cellulose, Celluloseacetatbutyrat und Carboxymethylcellulose sowie natürliche Kleber wie Guar, Acacia, Pektin, Stärke, Dextrin, Albumin, Gelatine, Casein etc. Die genannten Klebstoffe können noch mit Verdickern und Stabilisatoren versetzt werden.

Für die erfindungsgemäßen Pflaster lassen sich beliebige undurch lässige, flexible oder starre Deckschichten verwenden, z. B. Cellophan, Celluloseacetat, Äthylcellulose, Vinylacetat-Vinyl chlorid-Copolymere, Polyäthylenterephthalat, Nylon, Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid oder Aluminiumfolie. Bevorzugt wird eine undurchlässige, flexible Deckschicht, welche sich der Ausformung der betreffenden Köperpartie anpaßt, worauf das Pflaster angebracht ist. Die Flexibilität der Druckschicht unterstützt den Sitz des Pflasters und damit auch die Wirkstoffabgabe.

Zur Verhinderung der vorzeitigen Wirkstoffabgabe durch die Ober fläche der druckempfindlichen Klebschicht, wird die Klebschicht durch Schutzschichten wie Filme oder Folien geschützt. Es läßt sich auch die Oberseite der Deckschicht mit Klebstoff versehen und das Pflaster entsprechend einrollen. Zur Verbesserung der Stabilität und Lagerfähigkeit der Wirkstoffe wird das Pflaster mit geeigneten Schichten wie Polyäthylenterephthalatfilmen unter Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, versiegelt.

Für die topische Verwendung des Pflasters wird dieses direkt auf dem behandelnden Stück Haut aufgetragen, wobei eine therapeutisch wirksame Menge an Wirkstoff auf die zu behandelnde Haut übergeht. Zur Applikation von systemisch wirksamen Wirkstoffen wird das Pflaster auf beliebige Hautpartien aufgetragen, z. B. im unteren Rückenbereich, auf der Brust, Gesäß, Oberarm etc. Das Pflaster läßt sich auch auf den Schleimhäuten im Mund anbringen, z. B. auf dem Gaumen oder bukkalen Schleimhäuten.

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken:

Beispiel 1 Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems

Eine Wirkstofformulierung für das Wirkstoffreservoir wird durch Dispersion von 10%-igem Nitroglycerin auf Lactose in Siliconöl mit kolloidaler Silica als Suspensionsstabilisator hergestellt, wobei die Endkonzentration des Nitroglycerin bei 5 Gew.-% eingestellt wird.

Eine Kontaktkleberlösung auf Siliconbasis in Hexan wird auf eine 100 Mikron starke eingeschnittene Polyvinylchloridschicht gegossen. Nach Trocknen des Klebers wird die Klebschicht auf eine 50 Mikrometer starke Membrane aus Äthylenvinylacetat (EVA)-Copolymerem aufge tragen, wobei an einer Seite ein Streifen kleberfrei bleibt.

Drei Portionen von je 1 g Nitroglycerinsuspension werden neben einander auf die kleberfreie Seite der EVA-Membran aufgetragen und darüber eine 60 Mikrometer starke filmförmige Deckschicht aus alumini siertem Polyäthylenterephthalat versehen mit einer EVA-heiß verschweißbaren Schutzschicht gelegt. Die gesamte Deckschicht wird an der Peripherie und zwischen den einzelnen Formulierungsportionen wie in Fig. 8 illustriert heiß verschweißt, so daß getrennte Wirkstoffkammern entstehen.

Um ein Pflaster mit drei Wirkstoffkammern und einer Kontaktfläche von ca. 20 cm² für jede der 1 g Wirkstofformulierung enthaltenden Kammern herzustellen, wird das Pflaster in Form der in Fig. 8, 9 oder 11 beschriebenen Muster ausgestanzt.

Das transdermale therapeutische System hat eine für die Wirkstoff abgabe wirksame Kontaktfläche von ca. 60 cm² und gibt in vivo innerhalb 24 Stunden 30 mg Nitroglycerin durch die intakte menschliche Haut ab.

Beispiel 2

Ein Transdermalsystem mit 2 verschiedenen Formulierungen eines Wirkstoffes wird folgendermaßen hergestellt:
Eine Reservoirformulierung wird hergestellt, indem Nitroglycerin 10% auf Lactose in dünnflüssigem Paraffin dispergiert wird unter Zusatz von kolloidaler Kieselsäure als Stabilisator. Die Nitro glycerin-Konzentration wird auf 5 Gew.-% eingestellt.

In gleicher Weise wird eine Reservoirformulierung unter Verwendung von dickflüssigem Paraffin hergestellt.

Ein Polyisobutylen-Kleber wird auf einen silikonisierten Polyester-Film aufgebracht und mit einem 50 µm dicken Ethylenvinylacetat (EVA) Copolymerfilm laminiert, wobei an einer Seite ein Streifen frei von Kleber bleibt.

Auf die EVA-Copolymerseite des Laminats wird nebeneinander je eine Portion von 750 mg der beiden Reservoirformulierungen aufgetragen, mit einem heißsiegelfähigen Polyester-Film abgedeckt und am Rande sowie zwischen den beiden Portionen versiegelt, damit ein System mit 2 Kammern zu je 15 cm² entsteht.

Das ausgestanzte System besitzt eine wirkstoffabgebende Fläche von 30 cm² und weist eine unterschiedliche Wirkstoffabgabe aus den beiden Kammern auf.

Beispiel 3

Ein Transdermalsystem mit 2 verschiedenen Wirkstoffen wird folgendermaßen hergestellt:
Eine Lösung von 5 Gew.-% Lynestrenol in Ethanol wird mit Hydroxy propylcellulose zu einem Gel verdickt.

In gleicher Weise wird ein Gel von 1 Gew.-% Mestranol in Ethanol hergestellt. Ein Trandermalsystem mit den Folien und dem Kleber von Beispiel 2 wird hergestellt indem eine Kammer von 10 cm² Fläche mit 200 mg Lynestrenol-Gel und eine zweite Kammer von 5 cm² Fläche mit 100 mg Mestranol-Gel gefüllt wird.

Das ausgestanzte System weist 2 verschiedene große Kammern mit einer Gesamtfläche von 15 cm² auf und gibt nach der Applikation gleichzeitig 2 verschiedene Wirkstoffe an die Haut ab.

Beispiel 4

Ein Transdermalsystem mit beschleunigtem Wirkungsein tritt wird folgendermaßen hergestellt:
Eine Wirkstoffreservoirformulierung entsprechend Beispiel 1 wird hergestellt. Eine zweite Wirkstoffreservoirformulierung wird in gleicher Weise hergestellt, wobei jedoch 5 Gew.-% des Silikonöls durch Dimethylsulfoxid ersetzt werden.

Mit den identischen Folien und Klebstoffen wie in Beispiel 1 wird ein Transdermalsystem hergestellt, das 4 Kammern zu je 10 cm² Fläche aufweist und pro Kammer 500 mg Reservoirformulierung enthält. 3 Kammern sind mit der ersten Reservoirformulierung gefüllt und die vierte enthält die zweite Formulierung mit Dimethylsulfoxid.

Das ausgestanzte System mit einer Gesamtfläche von 40 cm² weist wegen der permeationsfördernden Eigenschaft des Dimethylsulfoxid initial eine höhere Wirkstoffabgabe und später eine auf niedrigerem Niveau liegende konstante Wirkstoffabgabe auf.

Claims

1. Transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus

(1) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht;
(2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung bildet;
(3) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung;
(4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und
(5) einer entfernbaren Schutzschicht auf der Klebschicht besteht, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir für die Wirkstofformulierung durch vertikal verlaufende Stege, Schweiß- oder Siegelnähte zwischen der Membran- und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.

2. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Wirkstoffabgabe effektive Fläche nicht größer als 20 cm² ist.

3. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Wirkstoffabgabe effektive Kontaktfläche jeder einzelnen Kammer nicht größer als 13,3 cm² ist.

4. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofformulierung in drei Kammern enthalten ist.

5. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofformulierung in drei Kammern enthalten ist, welche durch Siegelnähte getrennte Teilstücke einer kreisförmigen Anordnung sind.

6. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofformulierung in drei rechteckigen oder quadratischen, nebeneinander liegenden Kammern enthalten ist, welche durch Siegelnähte voneinander getrennt sind.

7. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammern Wirkstofformulierungen mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt enthalten.

8. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammern Nitroglycerin, Arecolin, Scopolamin oder Oestradiol enthalten.

9. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammern Nitroglycerin in unterschiedlicher Konzentration enthalten.

10. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammern verschiedene Wirkstoffe enthalten.