AT395526B - Mehrfach unterteilte transdermale und dermale pflaster - Google Patents

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AT395526B AT0334586A AT334586A AT395526B AT 395526 B AT395526 B AT 395526B AT 0334586 A AT0334586 A AT 0334586A AT 334586 A AT334586 A AT 334586A AT 395526 B AT395526 B AT 395526B
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Description

AT 395 526 B
Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus (1) ein» geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht, (2) ein» für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite der Deckschicht verbunden und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung mit mehreren Kammern bildet, (3) getrennten, die Wirkstofformulierung enthaltenden Kammern, (4) ein» Klebschicht auf der Geg»iseite d» Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und (5) ein» entfembaren Schutzschicht auf dieser Klebschicht besteht
Seit einiger Zeit haben Pflaster zur Verabreichung von Wirkstoffen mittels systemischer Absorption durch die Haut (transdermale Verabreichung) Bedeutung erlangt Mit der Zeit ist eine immer größer werdende Zahl von systemisch wirksam»! und transdermal applizierbaren Arzneimitteln bekannt geworden. Der Vorteil dieser Verabreichungsform besteht im Üb»gang von Wirkstoff»! in die Blutgefäße unter Umgehung des gastrointestinalen Trakts. Der Durchgang durch das hepatische System wird v»mieden, bevor der Wirkstoff an sein Ziel gelangt Auß»dem können via transdermale Applikation sonst nur vom Arzt zu verabreichende Wirkstoffe im Wege der Selbstmedikation verabreicht werden.
Bei der Selbsmedikation wird das genaue Befolgen der Anwendungsvorschriften durch den Patienten und die Lagerstabilität des Wirkstoffs vorausgesetzt Nachteilig sind physikalische oder chemische Veränderungen des Wirkstoffes, der Hilfsstoffe oder der Trägersysteme während des Lagerungszeitraumes oder während der Anwendung. Insbesondere ist das gleichförmige Aufbringen des Pflasters auf die Haut und der einwandfreie Sitz ohneFalten erforderlich.
In bekannten transdermalen pflasterförmigen Systemen, welche in den U. S. Patentschriften 3,996,934, 3,797,494,3,742,951 und 3,598,122 beschrieben sind, ist der Wirkstoff oder die Arzneimittelzubereitung in einer „Tasche“ enthalten, welche von d» nicht-durchlässigen Deckschicht und d» Membranschicht gebildet wird, die ihrerseits mit einer abziehbaren Schutzschicht versehen ist Diese Schutzschicht wird vom Patienten beim Anbringen des Pflasters auf der Haut entfernt. Häufig haben die bekannten transdermalen und auch die dermalen Pflaster den Nachteil, daß der Wirkstoff oder die Arzneimittelzubereitung innerhalb des Reservoirs absinkt und sich am tiefsten Punkt des Systems anreichert. Derselbe Effekt kann auch auftreten, wenn die Pflaster nicht plan liegend aufbewahrt werden. Besonders gravierend fällt dieser Nachteilbei Pflastern ins Gewicht, die eine Oberfläche von mehr als 30 cm^ des Wirkstoffreservoirs haben. Außerdem hat der Patient bei solch großen Systemen auf genauen Sitz des Pflasters undauf gleichmäßige Verteilung derWirkstoffzubereitungimReservoirauf der KontaktflächemitderHautzu achten. Diese Anwendungsvorschriften werden nicht von allen Patienten eingehalten.
BeischlechtemSitz des Pflasters und bei ungleichmäßiger VerteilungdesWirkstoffsoderder Wirkstoffzubereitung imReservoir mindertsich die Durchtrittsgeschwindigkeit und die Durchtrittsmenge vom Pflaster in die Haut. So sind Teile der vom Pflaster bedeckten Haut unterversorgt. Bei höherer Durchtrittsgeschwindigkeit durch die Membran verglichen mit der Absorptionsgeschwindigkeit der Haut geht ein beträchtlicher Wirkstoffanteil aufgrund der lokalen Anreicherungverloren. BeiniedrigererDurchtrittsgeschwindigkeitverglichenmitder Absorptionsgeschwindigkeit erhalten unterversorgte Teile der Haut eine geringere Wirkstoff menge als beabsichtigt.
Insbesondere ist bei größeren Pflastern mithalbfesten oder flüssigenWirkstoffzubereitungen, welche auf Körperpartien angebracht werden, die sich meistens in senkrechter Lage befinden, die Anreicherung des Wirkstoffes oder der Arzneimittelzubereitung in tiefer gelegenen Teilen des Wirkstoffreservoirs problematisch.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung sind dermale und transdermale therapeutische Pflaster, welche die weiter vom beschriebenen Probleme und Nachteile überwinden.
Insbesondere liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, dermale und transdermale therapeutische Pflaster bereitzustellen, bei denen vom Patienten nur das Anbringen auf d» Haut, aber nicht die nachträgliche Verteilung, z. B. durch mehrfaches Andrücken, des Wirkstoffes oder der Wirkstoffzubereitung erforderlich ist.
Der vorliegenden Erfindung liegt eine weitere Aufgabe zugrunde, dermale oder transdermale therapeutische Pflaster bereitzustellen, die in jeder beliebigen Orientierung sowohl waagrecht als auch senkrecht gelagert werden können.
Eine weitere Aufgabe besteht in bish» unbekannten Verwendungsmöglichkeiten von Wirkstoffzubereitungsvehikeln für transdermale oder dermale therapeutische Systeme.
Diese Aufgabenstellungen werden durch die vorliegende Erfindung gelöst, welche transdermale oder dermale therapeutische Pflaster zum Gegenstand hat, worin das taschenförmige Reservoir, welches den Wirkstoff oder die Wirkstoffzubereitung enthält, in kleinere voneinander getrennte „Taschen“ oder Kammern unterteilt ist. -2-
AT395 526 B
Gegenstand der Erfindung sind transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus (1) einer geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht, (2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung bildet, (3) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung, (4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und (5) ein«: entfembaren Schutzschicht auf der Klebschicht bestehen, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir für die Wirkstofformulierung durch Verbindungen zwischen der Membran- und der Deckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.
Die erfindungsgemäßen Pflaster werden durch die beiliegenden Zeichnungen illustriert, worin die gleiche Bezifferung gleiche Gegenstände darstellt. Die Zeichnungen illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken.
Beschreibung der Zeichnungen
Figuren 1 und 2 stellen zwei Pflaster des Standes der Technik in Aufsicht dar.
Figuren 2 und 4 stellen diese Pflaster im Querschnitt dar.
Figuren 5 und 8 zeigen vier Ausführungsformen von erfindungsgemäßen Pflastern im Querschnitt.
Figuren 9 bis 12 zeigen die Ausführungsform gemäß Figur 8 aus verschiedenen Blickrichtungen.
Figuren 13 bis 15 zeigendieAusführungsformengemäßFiguren8,10undllmitvierkammerigenSystemenaus verschiedenen Blickrichtungen.
Figur 16 ist mitFigur 10 identisch, allerdings sind bei dieser Ausführungsform verschiedene Wirkstoffe und/oder Wirkstoffzubereitungen in den Kammern enthalten.
Figur 17 zeigt eine Ausführungsform mit einer übereinander klappbaren Anordnung der Schichten.
Figur 18 zeigt die Ausführungsform gemäß Figur 17 nach dem Übereinanderklappen der Schichten. Figur 19 zeigt eine Ausführungsform mit einer Vorratskammer oder einer Kammer mit erhöhter Wirk stoffanreicherung in Aufsicht.
Figur 20 zeigt die der Figur 19 entsprechende Ausführungsform im Querschnitt.
Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung hat ein verbessertes dermales oder transdermales Pflaster zum Gegenstand, worin der Wirkstoff oder die Wirkstoffzubereitung in einem Wirkstoffreservoir vorliegen. Die Verbesserung besteht hauptsächlich darin, das Wirkstoffreservoir, siehe Ziffer 2 in den Figuren 1-4, in mehrere Kammern aufzuteilen, siehe jeweils die Ziffer 8 in den Figuren 5-17.
Die bisher bekannten Pflaster, sieheFiguren 1-4, bestehen aus einer schützenden Deckschicht (3), einerpermeablen porösen Membran (4), welche zusammen das Wirkstoffreservoir (2) bilden, einer Klebschicht (5) auf der Oberfläche der porösen Membran (4) und einer schützenden, entfembaren Folie auf der Klebschicht (5).
Die Klebschicht kann sich über die gesamte Oberfläche des Reservoirs (2) erstrecken, siehe Figur 2. Es kann auch eine bestimmte Fläche auf der Membran frei von Klebematerial sein, sieheZiffer 21 der Figur 4. Wieaus den Figuren 5-16 ersichtlich, hat die Erfindung ein Pflaster zum Gegenstand, worin das Wirkstoffreservoir (2) in mehrere voneinander getrennte Kammern (8) durch Verbindungen (9), z. B. Stege, Siegelnähte oder Schweißnähte, unterteilt ist. Die Lasche (7) wird in den Figuren 5,6 und 7 nicht gezeigt.
Die Fläche jeder einzelnen Kammer (8) sollte 30 cm^, bevorzugt 26,7 cm^, insbesondere 20 cm^ und vor allem 13,3 cm^ nicht überschreiten. Der grüßte Abstand zwischen dem Schwerpunkt (10) einer einzelnen Kammer, siehe Figur 5, und der Begrenzung (20) dieser Kammer sollte 2,7 cm, bevorzugt 2,55 cm, insbesondere 2,23 cm, und vor allem 1,78 cm nicht überschreiten. Der Umfang jeder einzelnen Wirkstoffkamm«: sollte den 4,04-fachen Wert der Quadratwurzel der Fläche einer Kammer nicht überschreiten. Die Form jeder einzelnen Wirkstoffkammer ist beliebig, während die genannten Abstände und der Umfang für solche Systeme nicht gelten, worin die Kammern durch ein System konzentrischer Kreise, siehe Figur 6, getrennt sind, oder polygonal oder rechteckig mitkleinerem Umfang angeordnet sind.
Bevorzugte geometrische Formen des erfindungsgemäßen Pflasters ohne die Lasche(7),womitdieSchutzschicht entfernt werden kann sind: Oval, elliptisch, kreisförmig oder rechteckig oder rechteckähnlich mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Laschen, siehe Figur 8. Auch andereFormen sind möglich. Kreisförmige undrechteckähnliche mit zwei gegenüberliegenden abgerundeten Enden, wovon eins zu einer Lasche ausgezogen sein kann, sind beson- -3-
AT395 526 B ders bevorzugt.
Die Begrenzungen der einzelnen Wirkstoffkammem, siehe die Stege (9), (12) und (13) in den einzelnen Figuren, können beliebige Orientierungen haben. Radiale Anordnung von geraden Linien vom Schwerpunkt des gesamten Pflasters oder vom Kreismittelpunkt sind bevorzugt. Ebenso sind vertikale oder horizontale Abgrenzungen bevorzugt, oder solche mit schrägen Winkeln. Ebenso sind Kombinationen dieser Anordnung möglich, insbesondere in Ausführungsformen, worin konzentrische Kreise die Begrenzungen der Wirkstoffkammem darstellen.
Die Unterteilung in mehrere Kammern bietetaußerdem den Vorteil, daß sich das Wirkstoffvehikel variieren läßt. Weniger viskose und besser fließfähige Vehikel als die bisher benutzten viskosen Salben lassen sich verwenden. Daher können die Kammern Wirkstofformulierungen enthalten, deren Abgabegeschwindigkeit stärker variiert und die eine genauere Kontrolle der Wirkstoffabgabe auf die Haut ermöglichen. Es läßt sich jedes pharmazeutische Vehikel verwenden, das weder den Wirkstoff an die poröse Membran (4) abgibt noch mit der Membran (4) und/oder der Deckschicht (3) in Wechselwirkungen tritt.
Ein weiterer Vorteil wird darin gesehen, daß sich die Wirkstoffabgabe durch (1) verschiedene Wirkstoffe in verschiedenen Kammern, (2) verschiedene Wirkstoffkonzentrationen desselben Wirkstoffs in verschiedenen Kammern, (3) verschiedene pharmazeutische Vehikel in verschiedenen Kammern, welche unterschiedliche Durchflußgeschwindigkeiten ermöglichen, (4) verschiedene Hilfsstoffe oder Zusätze wie Penetrationsverbesserer in verschie- denen aber gegebenenfalls nicht in allen Kammern und/oder (5) verschiedenen Membranmaterialien mit unterschiedlicher Durchlässigkeit in verschiedenen Kammern variieren läßt. Außerdem kann durch lokale Variation der Klebschicht auf der Membran, welche die einzelnen Kammern bedeckt, die Wirkstoffabgabe variiert werden.
Mit den genannten Variationsmöglichkeiten kann die Wirkstoffabgabe des Pflasters noch genauer gesteuert werden, so daß man bestimmbare, sichere und reproduzierbare Werte erhält.
Es lassen sich auch verschiedene Kammern mit verschiedenen Wirkstoffen auffüllen, die nach Möglichkeit gleichzeitig, nacheinander oder in einer anderen bestimmbaren Abfolge zu verabreichen sind. Die Selbstmedikation von sonst getrennt zu verabreichenden Präparaten wird durch deren Kombination in einem therapeutischen System erleichtert. Es lassen sich durch die Auftrennung in mehreren Wirkstoffkammem zwei oder mehrere Wirkstoffe oder verschiedene Vehikel, die sonst in einem Einkammersystem wegen möglicher Wechselwirkungen nicht kombinierbar wären, in einem therapeutischen System vereinigen.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Systeme in Form von Pflastern können auch für neue Darreichungsformen mit kontrollierter und verzögerter Abgabe verwendet werden. Beispielsweise haben in einem Dreikammersystem gemäß Figur 19 und 20 zwei Kammern eine Basiskonzentration des Wirkstoffs. In der dritten Kammer ist eine höhere Konzentration enthalten. Mit Hilfe einer berstfähigen, Wirkstoff-undurchlässigen Membran (13), welche man vor oder beim Aufbringen des Wirkstoffs bersten läßt und einer durchlässigen, nicht-berstfähigen Membran (12), welche die Kammern mit niedrigen und höheren Wirkstoffkonzentrationen abgrenzt, oder mit einer nicht-porösen Membran (14), welche die Kammern mit höherem Wirkstoffgehalt zusätzlich oder anstatt der porösen Membran (4) bedeckt, lassen sich Kammern mit höherem Wiikstoffgehalt als Reservoir verwenden, welche die Konzentration des Wirk-stoffs in den Kammern mit niedrigerem Wirkstoffgehalt auf geeignetem Niveau während eines längeren Zeitraums halten. Wird in solchen Systemen auf die nicht-poröse Schicht verzichtet, lassen sich die Unterschiede in den Durch-tritts- und Absorptionsgeschwindigkeiten aufgrund der Konzentrationsunterschiede zur Erzeugung einer erhöhten Initialdosis mit anschließendem Abfall auf die Erhaltungsdosis ausnutzen.
Insbesondere eignet sich bei Anwendung von bestimmten Wirkstoffen, z. B. Nitroglycerin, die Applikation einer erhöhten Initialdosis in einem gegebenen Zeitraum und anschließend die Applikation einer Erhaltungsdosis.
Solche Anwendungsprogramme ließen sich bisher mit einem Einkammersystem nicht verwirklichen. Bei Verwendung von Mehrkammersystemen mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt in den einzelnen Kammern läßt sich die zeitlich gesteuerte Abgabe verschieden hoher Dosismengen realisieren.
Bei Verwendung eines Pflasters mit 25 % der theoretischen Menge Nitroglycerin in zwei Kammern gleicher Größeeines Dreikammersystems und mit 100 % in der dritten Kammer erhält der Patient 16 Stunden lang eine Initialdosis. In diesem Zeitraum werden außerdem die Kammern mit niedriger Wirkstoffmenge praktisch geleert, während die Kammer mit hohem Wirkstoffgehalt noch über eine Restmenge verfugt Diese Restmenge reicht aus, um das therapeutische Niveau bis zum Ablauf von 24 Stunden aufrechtzuerhalten.
Diese Anwendungsmethode hat Vorteile, wenn bei derüblichen oralen Verabreichung die notwendige Initialdosis zuNebenwirkungen führt, aber dennoch die einmal tägliche Verabreichung erforderlich ist, insbesondere bei älteren Patienten.
Ein weiterer Vorteil von Pflastern mit berstfähigen Membranen zwischen den Kammern ist die Eignung für Formulierungen, die innerhalb kurzer Zeit nach ihrer Vermischung appliziert werden müssen. Dabei werden die Pflaster mit verschiedenen Wirkstoffen und/oder Vehikeln in verschiedenen Kammern versehen. Die zwischen den Kammern befindlichen Stege oder Siegelnähte werden zerbrochen und der Inhalt ineinander überführt. Das Pflaster läßt sich danach applizieren. -4-
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Eine andere Ausführungsform sind Pflaster mit verschiedenen vor der Anwendung mischbaren Wirkstoffen in verschiedenen Kammern, wobei gemäß Figur 17 und 18 nachEntfemungder SchutzschichtdasPflaster übereinander faltbar ist. So werden nebeneinanter liegende Kammern übereinander angeordnet, wobei deren Inhalt miteinander mischbar ist. In dieser Anordnung ähnelt das Pflaster den beschriebenen Systemen, hat aber das zusätzliche Meikmal, 5 daß zwischen den Reservoiren parallel Membran- und Klebschichten liegen.
Die erfindungsgemäßen therapeutischen Systeme werden auf an sich bekannte Weise hergestellt. Insbesondere werden die Verbindungen, z. B. die Stege oder Siegelnähte, zwischen den einzelnen Kammern, insbesondere wenn diesenicht berstfähig sind, unter Wärme verschweißt. Sämtlichebekannte Methoden zur Herstellung von transdermalen und damalen Pflastern können angewandt werden. 10 Das erfindungsgemäße therapeutische dermale und transdermale System kann für die Applikation von beliebigen
Wirkstoffen auf der Haut angewendet werden. Es eignen sich nur solche Wirkstoffe, welche entweder transdermal in ausreichender Menge absorbiert werden (gegebenenfalls unter Zusatz von Penetrationsverbesserem) und/oder zur Herstellung einer für die systemische Wirkung ausreichenden Wirkstoffkonzentration im System enthalten sind oder welche topisch einen therapeutischen Effekt erzielen. Sämtliche Wirkstoffe müssen in der Lage sein, die poröse 15 Membran und die Klebschicht, welche das Pflaster auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt, zu durchqueren. Für die Ausführungsformen der Erfindung lassen sich sämtliche systemisch wirksame Arzneimittel verwenden, welche von der mit dem Pflaster versehenen Körperoberfläche absorbiert werden, wobei man bekannte Dosisangaben und Anwendungsvorschriften einhält. Zu verwendende Dosismengen hängen vom zu applizierenden Wirkstoff ab. Geeignete systemisch wirksame Arzneimittel sind beispielsweise antibakterielle Wirkstoffe wie Penicilline, 20 Tetra-cycline, Oxytetracycline, Chlortetracycline, Chloramphenicol oder Sulfonamide, Sedativaund/oderHypnotika wiePentabarbital-Natrium,Phenobarbital,Secobarbital-Natrium, Codein, Alpha-Bromisovalerylhamstoff,Carbromal oder Natriumphenobarbital,Psychostimulanzien wie 3-(2-Ammopropyl)mdolacetatoder3-(2-Aminobutyl)indoIacetat, Antihypertensiva wieReserpin,Beruhigungsmittel wieChlorpromazinhydrochloridoderThiopropazathydrochlorid, Hormone wie Adrenocorticosteroide, z. B. 6a-Methylprednisolen, androgene Steroide, z. B. Methyltestosteron und 25 Fluoxymesteron, Östrogene Steroide, z. B. Östron, 17ß-Östradiol undÄthinylöstradiol, Progesteron oderNorethindron,
Thyroxin, Antipyretika wie Aspirin, Salicylamid oder Natriumsalicylat, Morphin und andere Analgetika auf Morphinbasis, Antidiabetika, z. B. Insulin, gefäßerweiternde Mittel, z. B. Nitroglycerin, Herzglycoside wie Digitoxin, oder Ouabin, Anticholinergika wie Atropin, Methscopolaminbromid, Scopolamin, Hyoscyamin oderMethscopola-min kombiniert mit Phenobarbital, Antimalariamittel wie 4- Aminochinoline, 9- Aminochinoline oder Pyrimethamin 30 oder Nahrungsmittelzusätze wie Vitamine, essenzielle Aminosäuren und essenzielle Fette.
Eine große Auswahl an topisch wirksamen Arzneimitteln läßt sich für die Ausführungsformen der vorliegenden Erfindungverwenden. Solche Wirkstoffesindbeispielsweise Antiperspiranzien wie Aluminiumchlorid,Deodoranzien wie Hexachlorophen oder Methylbenzethoniumchlorid, Adstringenzien wie Tanninsäure, Keratolytika wie Benzoesäure, Salicylsäure, Resorcinol, Iodochlorhydroxyquin, antifungische Mittel wie Tolnaftat, Griseofulvin, 35 Nystatin und Amphotericin, Antiinflammatorika vom Corticosteroid-Typ wie Hydrocortison, Hydrocortisonacetat,
Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolonacetonid, Fluorcortisone,Flurandrenoion,Flumethason, Dexametha-sonnatriumphosphat, Betamethason, Betamethasonvalerat, Fluocinolacetonid, Fluormetholon sowie Pramo-xin-hydrochlorid, Antineoplastika, z. B. Methotrexat, sowie antibakterielle Mittel wie Bacitracin, Neomycin, Erythromycin, Tetracyclin-hydrochlorid, Chloramphenicol, Oxytetracyclin, Polymyxin B, Nitrofuraxon, Mefenid, 40 Hexachlorophen, Benzalkaniumchlorid, Cetalkoniumchlorid, Methylbenzethoniumchlorid und Neomycinsulfat.
Bei der obigen Aufzählung der Wirkstoffe ist die Bezeichnung „systemisch“ oder „topisch“ bei einigen Wirkstoffen willkürlich gewisse Wirkstoffe können sowohl topisch als auch systemisch wirksam sein.
Von den weiter vom genannten Wirkstoffen können auch deren pharmazeutisch annehmbare Derivate, z. B. Äther, Ester, Amide, Acetale, Salze etc. oder Formulierungen mit diesen Derivaten und Wirkstoffen verwendet wer-45 den, welche die gewünschten Permeabilitäten und Transporteigenschaften besitzen. Die genannten Wirkstoffe und deren Derivate können sowohl einzeln als auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen verwendet werden.
Geeignet sind vor allem Derivate, die durch Transformation mit körpereigenen Enzymen innerhalb des Körpers in die freien Wirkstoffe umgewandelt werden.
Die genannten Wirkstoffe können ohne Hilfsstoffe oder vorzugsweise mit Hilfsstoffen in den Wirkstoffkammem 50 vorliegen. Geeignet sind Hilfsstoffe und/oder Trägermaterialien, welche den Wirkstoff und das therapeutische System chemisch unverändert lassen und auf den Patienten keine Nebenwirkungen ausüben. Geeignete Trägermaterialien sind beispielsweise steriles Wasser, isotonische wäßrige Salzlösung, Detrose in Wasser oder Salzlösung, Kondensationsprodukte aus Castoröl und Äthylenoxid, wobei ca. 30 bis 35 Mole Äthylenoxid mit einem Mol Castorölkondensiert werden,flüssigeGlyceryltriestermitniedermolekularenFettsäuren.Niederalkanole,natürliche 55 Öle wie Maisöl, Erdnußöl, Sesamöl und ähnliche, Kohlenwasserstoffe wie Mineralöl pharmazeutischer Qualität, Silicone, Emulgatoren wie Mono- oder Diglyceride von Fettsäuren, Phosphatidsäurederivate wie Lecithin oder Kephalin,Polyalkylenglycole wiePolyäthlenglycol, wäßrige Phasen versetzt miteinem Quellmittel wieNatriumcar- -5-
5 AT 395 526 B 10 15 20 25 30 35 40 45 50 hoxymethylcelhdose,Natriumalginat,Polyvinylpolypyrrolidon etc.,denen nnchDispersionsmitteloderEmulgatoren wie Lecithin zugesetzt sein können, Polyoxyäthylen und ähnliche. Die Hilfsstoffe können ferner Zusätze wie Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Benetzungsmittel. Emulgatoren etc. enthalten. Der Wirkstoffkann außerdem in den WirkstoffkammemmitDurchflußmitteln, welche beispielsweise dieDurch-flußgeschwindigkeit durch die Membran und/oder die Haut erhöhen, z. B. mit Penetrationsverbesserem, vermischt sein. Geeignete Penetrationsverbesserer sind ohne nachteilige Wirkung oder Gegenwirkung auf den Patienten, den Wirkstoff selbst (chemische Veränderungen) oder das verwendete therapeutische System. Das Durchflußmittel, insbesondere das verwendete Penetrationsmittel, kann mit weiteren pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoffen vermischtsein. GeeignetePenetrationsmittelsind vorzugsweisemonovalente,gesättigte oderungesättigte aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Alkohole mit 4 bis 12 C-Atomen, z. B. n-Hexanol oder Cyclohexanol, aliphatische, cycloaliphatische oder aromatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 C-Atomen, z. B. Hexan, Cyclo-hexan, Isopropylbenzol u. ä., cycloaliphatische oder aromatische Aldehyde und Ketone mit 4 bis 10 C-Atomen wie Cyclo-hexanon, Acetamid, N J4-Diniederalkylacetamid wieNJi-Dimethyl- oderNN-Diethylacetamid, C jQ-C^g-Alkanoyl-amide,z.B.N,N-Dimethyllauroylamid,l-n-C1Q-C2()-Alkylazacycloheptan-2-on,z.B. 1-n-Dodecylaza-cycloheptan-2-on (Azon®, Nelson), oder N-2-Hydroxyäthylacetamid, ferner Transportmittel und/oder Penetrationsverbesserer wie aliphatische, cycloaliphatische und aromatischeEster.NJ4-Diniederalklylsulfoxid, ungesättigte Öle, halogenierte oder nitrierte aliphatische, cylcoaliphatische Kohlenwasserstoffe, Salicylate, Polyalkyl-englycolsilicate sowie Mischungen davon. Die zur Eizielung eines therapeutischen Effekts im Pflaster enthaltene Wirkstoffmenge ist von vielen Faktoren abhängig: u. a. von der erforderlichen Dosismenge, der Permeabilität des die Durchtrittsgeschwindigkeit bestimmenden Membranmaterials und der Klebschicht und der Zeitdauer, in der das Pflaster auf der Haut oder den Schleimhäuten befestigt ist. Da der Gegenstand der vorliegenden Erfindung bei der kontrollierten und verzögerten Wirkstoffabgabe Verwendung findet, die sich über einen längeren Zeitraum als einen Tag erstreckt, besteht eigent-lich keine Ober-grenze hinsichtlich der maximalen im Pflaster enthaltenen Wirkstoffmenge. Die Mündestwirkstoffinenge wird vomErfordemis festgelegt, daß ausreichende Wirkstoffmengen im Pflasterenthalten sein müssen, um die Mindestdosis auffechtzuerhalten. Eine solche therapeutische Mindestdosis beträgt im Falle des Atropins beim erwachsenen Menschen 200bis600Mikrogramm pro Tag. Daher sollte ein Pflaster mit Atropin, welches eine Woche lang auf der Haut befestigt bleibt, mindestens 3,5 mg Atropin enthalten. Andere therapeutische Systeme enthalten bei wöchentlicher oder sogar monatlicher Applikation die entsprechend abgewandelten Wirkstoff mengen. Insbesondere eignen sich als Wirkstoffe Nitroglycerin, Scopolamin, Östradiol und Arecolin für die erfindungsgemäßen dermalen und transdermalen therapeutischen Systeme. Für den Wirkstoffgehalt in den einzelnen Kammern besteht praktisch keine obere Begrenzung, da die Abgabegeschwindigkeit von der Zusammensetzung der porösen Membran und der Klebschicht bestimmt wird. Die Konzentration muß hingegen hoch genug sein, wenn der Wirkstoff aus dem pharmazeutischen Vehikel durch die Membran hindurchdiffundieren soll. Um dieDiffusion einerausreichenden Wirkstoffmenge pro Flächeneinheitpro Zeiteinheit zu gewährleisten, wird gegebenenfalls ein Pflaster geeigneter Größe verwendet. Bevorzugt sind gesättigte Systeme. Noch vorteilhafter sind Systeme, welche den Wirkstoff in wirksamer Konzentration auf angemessen kleiner Fläche im Hinblick auf medizinische, ästhetische und praktische Kriterien abgeben. Diese Kriterien sind generell für transdermale therapeutische Systeme bekannt Das in den erfindungsgemäßen transdermalen und dermalen therapeutischen Systemen enthaltene Membian-material ist bekannt und kann als schwammförmige Gebilde mit einer löcherigen Gerüststruktur aus polymeren Material aufgefaßt werden, worin untereinander verbundene Zwischenräume und Poren dispergiert sind. Membranmaterialien, welche die Abgabegeschwindigkeit steuern, können aus isotropischem Material mit homogener Struktur oder aus anisotropem MaterialmitnichthomogenerStruktur bestehen. Solche Materialien sind kommerziell erhältlich und können auf verschiedene Weise hergestellt werden, z. B. wie von R. E. Resting, Synthetic Polymer Membranes, McGraw Hill, Chapters 4 und 5,1971, J. D. Ferry, Ultrafiltration Membranes, Chemical Review, Vol. 18, Seite 373,1984 beschrieben. Membranmaterialien mit 5 bis 95 % Hohlräumen und einer effektiven Porengröße von 1,0 x 10"^ m bis 1.0 x 104 m sind besonders geeignet. Vor allem sind Membranmaterialien mit Porengrößen kleiner als 5.0 x 10'^ m für die molekulare Diffusion geeignet. Für optimale Resultate wird auf den Stand der Technik und die bekannten Ausführungsformen mit bekannten Membranmaterialien und bekannter Formgebung verwiesen, welche eine optimale Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffes gewährleisten. Insbesondere muß das Membranmaterial gegenüber dem Wirkstoff und den verwendeten pharmazeutischen Vehikeln chemischresistentund darf selbstnicht-toxisch sein. Im folgenden ist eine Aufzählung von geeigneten Membianmaterialien angegeben, welche als nicht erschöpfend aufzufassen ist: -6- 55
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Polycarbonate, z. B. lineare Polyester von Kohlensäurederivaten, welche Carbonatgruppen in der Polymerkette enthalten, und z. B. durch Umsetzung von Dihydroxyaromaten mit Phosgen herstellbar sind. Solche Materialien sind unter dem Warenzeichen Lexan® von General Electric erhältlich;
Polyvinylchloride, z. B. dasPVC, welches unter dem Warenzeichen Geon® 121 der Firma Goodrich erhältlich ist;
Polyamide vom Typ Polyhexamethylenadipamid oder solche Polyamide, welche unter dem generischen Namen „Nylon“ bekannt sind. Ein besonders geeignetes Material wird unter dem Warenzeichen Nomex® von DuPont verkauft;
Acrylsäurecopolymere, z. B. solche, welche unter den Handelsnamen Dynel® verkauft werden und zu ca. 60 % aus Polyvinylchlorid und zu 40 % aus Acrylonitril bestehen, sowie Styrol-Acrylaäurecopolymere und ähnliche; Polysulfone mit Diphenylsulfon-Gruppen in der linearen Kette. Solche Polymere werden von Union Carbide unter der Bezeichnung P-1700 verkauft;
Halogenierte Polymere wie Poly vinylidenfluoride, welche z. B. unter dem Warenzeichen Rynar® von Pennwalt vertrieben werden;
Polyvinylfluoride, welche unter dem Warenzeichen Tedlar® bei DuPont erhältlich sind, sowie Polyfluorohalocarbon erhältlich unter dem Warenzeichen Aclar® bei Allied Chemical;
Polychloräther, welche unter dem Warenzeichen Penton® von Hercules vertrieben werden, sowie andere ähnliche thermoplastische Polymere;
Acetalpolymere wie die Polyformaldehyd-Polymere, welche von Dupont unter dem Warenzeichen Delrin® vertrieben werden u. ä.
Acrylsäureresinate wie Polymethylmethacrylat, Poly-n-butyl-methacrylat u. ä.
AnderePolymere wiePolyurethane,Polyimide,Polybenzimidazole,Polyvinylacetat,aromatische undaliphatische Polyäther, Celluloseester, z. B. Cellulosetriacetat, Cellulose, Colledion® (Cellulosenitrat mit 11 % Stickstoff), Epo-xyresinate, Polyolefine, z. B. Polyethylen-polypropylen, poröser Gummi, Polyvinylpolypyrrolidon, quervemetzter Polyvinylalkohol, Copolymerisate aus Vinylpyrrolidon und Vinylalkoholen. Polyelektrolytstrukturen, welche aus zwei ionisch assoziierten Polymeren bestehen, wie in den U. S. Patentschriften 3,549,016 und 3,546,142 beschrieben, Polystyrolderivate wie Polystyrolnatriumsulfonate oder Polyvinylbenzyltrimethylammoniumchloride,Polyhydroxy-äthylmethylacrylate, Polyisobutylvinyläther und ähnliche Polymere können ebenfalls verwendet werden. Weitere Copolymere, welchedurch Copolymerisation von verschiedenen Mengen der den genannten Polymeren zugrundeliegenden Monomeren erhältlich sind, sind ebenfalls zur Herstellung des Abgabe-Geschwindigkeiten bestimmenden Membranmaterials verwendbar. Während die Verbindungen zwischen den Kammern, z. B. die Stege bzw. Siegelnähte, beliebige Stärken haben können, insbesondere 0,01 bis 7 Millimeter, wird die Stärke der die Abgabegeschwindigkeit bestimmenden Membran von ihrer chemischen Struktur, ihrer Porosität und ihrer Anzahl bei Kombinationen bestimmt. Bei den bevorzugten Ausführungsformen sind Stärken von 20 bis 200 Mikron geeignet Für die Klebschicht eignen sich beliebige, in der Dermatologie verwendbare, druckempfindliche Klebmaterialien. Geeignete Klebmaterialien sind beispielsweise Acrylsäure-oder Methaciylsäureharze,z.B.Polymere von Acrylsäure oder Methacrylsäure verestert mit Alkoholen wie n-Butanol, n-Pentanol, Isopentanol, 2-Methylbutanol, 1-Methylbutanol, 1-, 2- oder Methylpentanol, 2-Äthylbutanol, Isooctanol, n-Decanol oder n-Dodecanol, oder Copolymerisate dieser Acrylsäure- oder Methacrylsäureester mit Äthylengruppen-haltigen Monomeren wie Acrylsäure selbst Methacrylsäure, Acrylamid, Methacrylamid, N-Alkoxymethacrylamid, N-Alkoxymethylmethacrylamid, N-tert-Butylamid, Itaconsäure, Vinylacetat, N-verzweigtes Alkylmaleinsäureamid, worin die verzweigte Alkylgruppe 10-24 C-Atome hat Glycoldiacrylate oder Mischungen davon, natürlicher oder synthetischer Kautschuk wie Styrolbutadien, Butyläther, Neopren, Polyisobutylen, Polybutadien und Polyisopren, Polyvinylacetat, Hamstoff-Formaldehyd-Resinate, Resorcin-Formaldehyd-Resinate, Cellulosederivate wie Äthylcellulose, Methylcellulose, Nitrocellulose, Celluloseacetatbutyrat und Carboxymethylcellulose sowie natürliche Kleber wie Guar, Acacia, Pektin, Stärke, Dextrin, Albumin, Gelatine, Casein etc. Die genannten Klebstoffe können noch mit Verdickern und Stabilisatoren versetzt werden. Für die erfindungsgemäßen Pflaster lassen sich beliebige undurchlässige, flexible oder starre Deckschichten verwenden, z. B. Cellophan, Celluloseacetat, Äthylcellulose, Vinylacetat-Vinylchlorid-Copolymere.Polyäthylentere-phthalat, Nylon, Polyäthylen, Polypropylen, Polyvinylidenchlorid oder Aluminiumfolie. Bevorzugt wird eine undurchlässige, flexible Deckschicht, welche sich der Ausformung der betreffenden Köpeipartie anpaßt, worauf das Pflaster angebracht ist Die Flexibilität der Druckschicht unterstützt den Sitz des Pflasters und damit auch die Wirk-stoffabgabe.
Zur Verhinderung der vorzeitigen Wirkstoffabgabe durch die Oberfläche der druckempfindlichen Klebschicht, wird die Klebschicht durch Schutzschichten wie Filme oder Folien geschützt. Es läßt sich auch die Oberseite der -7-
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Deckschicht mit Klebstoff versehen und das Pflaster entsprechend einrollen. Zur Verbesserung der Stabilität und Lagerfähigkeit der Wirkstoffe wird das Pflaster mit geeigneten Schichten wie Polyäthylenterephthalatfilmen unter Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, versiegelt Für die topische Verwendung des Pflasters wird dieses direkt auf dem behandelnden Stück Haut aufgetragen, 5 wobei eine therapeutisch wirksame Menge an Wirkstoff auf die zu behandelnde Haut übergeht. Zur Applikation von systemisch wirksamen Wirkstoffen wird das Pflaster auf beliebige Hautpartien aufgetragen, z. B. im unteren Rückenbereich, auf der Brust, Gesäß, Oberarm etc. Das Pflaster läßt sich auch auf den Schleimhäuten im Mund anbringen, z. B. auf dem Gaumen oder bukkalen Schleimhäuten.
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung ohne diese zu beschränken: 10
Beispiel 1: Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems
Eine Wirkstofformulierung für das Wirkstoffreservoir wird durch Dispersion von 10 %-igem Nitroglycerin auf Lactose in Siliconöl mit kolloidaler Silica als Suspensionsstabilisator hergestellt, wobei die Endkonzentration des Nitroglycerin bei 5 % w/w eingestellt wird. 15 Eine Kontaktkleberlösung auf Siliconbasis in Hexan wird auf eine 100 Mikron starke eingeschnittene Poly- vinylchloridschichtgegossen.Nach Trocknen des Klebers wird dieKlebschichtaufeine 50 Mikron starke Membrane aus Äthylenvinylacetat (EVA)-Copolymerem aufgetragen, wobei an einer Seite ein Streifen kleberfrei bleibt.
Drei Portionen von je 1 g Nitroglycerinsuspension werden nebeneinander auf die kleberfreie Seite der EVA Membran aufgetragen und darüber eine 60 Mikron starke filmförmige Deckschicht aus aluminisiertem 20 Polyäthylenterephthalat versehen mit einer EVA-heiß-verschweißbaren Schutzschicht gelegt. Die gesamte Deckschicht wird an der Peripherie und zwischen den einzelnen Formulierungsportionen wie in Figur 8 illustriert heiß verschweißt, so daß getrennte Wirkstoffkammem entstehen.
Um ein Master mit drei Wirkstoffkammem und einer Kontaktfläche von ca. 20 cm^ für jede der 1 g Wirkstoff formulierung enthaltenden Kammern herzustellen, wird das Pflaster in Form der inFiguren 8,9 oder 11 beschriebenen 25 Muster ausgestanzt.
Das transdermale therapeutische System hat eine für die Wiikstoffabgabe wirksame Kontaktfläche von ca 60 cm^ und gibt in vivo innerhalb 24 Stunden 30 mg Nitroglycerin durch die intakte menschliche Haut ab. 30 35 40
Beispiel 2: Ein Transdermalsystem mit 2 verschiedenen Formulierung»! eines Wirkstoffes wird folgendermaßen hergestcl It Eine Reservoirformulierung wird hergestellt, indem Nitroglycerin 10 % auf Lactose in dünnflüssigem Paraffin dispergiert wird unter Zusatz von kolloidal» Kieselsäure als Stabilisator. Die Nitroglycerin-Konzentration wird auf 5 % w/w eingestellt. In gleicher Weise wird eine Reservoirformulierung unter Verwendung von dickflüssigem Paraffin hergestellL Ein Polyisobutylen-Kleber wird auf einen silikonisierten Polyester-Film aufgebracht und mit einem 50 pm dicken Ethylenvinylacetat (EVA) Copolymerfilm laminiert, wobei an einer Seite ein Streifen frei von Kleber bleibt. AufdieEVA-Copolymerseite des Laminats wirdnebeneinanderjeeinePortion von 750 mg derbeidenReservoir-formulierungen aufgetragen, mit einem heißsiegelfähig»! Polyester-Film abgedeckt und am Rande sowie zwischen den beiden Portionen versiegelt, damit ein System mit 2 Kammern zu je 15 cm^ entsteht. Das ausgestanzte System besitzt eine wiiikstoffabgebende Fläche von 30 cm^ und weist eine unterschiedliche Wirkstoffabgabe aus den beiden Kammern auf.
Beispiel 3:
Ein Transdeimalsystem mit 2 verschiedenen Wirkstoffen wird folgendermaßen hergestellt: 45 Eine Lösung von 5 % G/G Lynestrenol in Ethanol wird mit Hydroxypropylcellulose zu einem Gel verdickt.
In gleicherweise wird ein Gel von 1 % G/G Mestranol in Ethanol hergestellt. Ein Transdermalsystem mit den Folienund dem KlebervonBeispiel2wirdhergestelltindemeine Kammer von 10cm^Flächemit200mgLynestrenol-Gel und eine zweite Kamm» von 5 cm^ Fläche mit 100 mg Mestranol-Gel gefüllt wird.
Das ausgestanzte System weist 2 verschiedene große Kamm»n mit ein» Gesamtfläche von 15 cm2 auf und gibt 50 nach d» Applikation gleichzeitig 2 verschiedene Wirkstoffe an die Haut ab.
Beispiel 4:
Ein Transdermalsystem mit beschleunigtem Wirkungseintritt wird folgendermaßen hergestellt.
Eine Wirkstoffres»voirfonnulierung entsprechend Beispiel 1 wird hergestellL Eine zweite Wirkstoffieservoir-55 formulierung wird in gleicher Weise heigestellt, wobei jedoch 5 % w/w des Silikonöls durch Dimethylsulfoxid ersetzt werden.
Mit den identischen Folien und Klebstoffen wie in Beispiel 1 wird ein Transdermalsystem h»gestellt, das 4 -8-

Claims (11)

  1. AT395 526 B 'y Kammern zu je 10 cnr Fläche aufweist und pro Kammer 500 mg Reservoirformulierung enthält 3 Kammern sind mit der ersten Reservoirformulierung gefüllt und die vierte enthält die zweite Formulierung mit Dimethylsulfoxid. Das ausgestanzte System mit einer Gesamtfläche von 40 cm^ weist wegen der permeationsfördemden Eigenschaft des Dimethylsulfoxid initial eine höhere Wirkstoffabgabe und später eine auf niedrigerem Niveau liegende konstante Wirkstoffabgabe auf. PATENTANSPRÜCHE 1. Transdermale oder dermale Pflaster für die Darreichung einer kontrollierten Wirkstoffmenge, welche aus (1) ein»' geschlossenen und für die Wirkstofformulierung undurchlässigen Deckschicht, (2) einer für den Wirkstoff durchlässigen Schicht aus membranartigem Material, welches auf einer Seite mit der Deckschicht verbunden ist und ein Reservoir für die Wirkstofformulierung bildet, (3) einem Reservoir enthaltend die Wirkstofformulierung, (4) einer Klebschicht auf der Gegenseite der Wirkstoff-durchlässigen Schicht, welche der Applikationsfläche zugewandt ist, und (5) einer entfembaren Schutzschicht auf der Klebschicht besteht, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir für die Wirkstofformulierung durch Verbindungen zwischen der Membran- und der Eieckschicht in mehrere Kammern unterteilt ist.
  2. 2. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Ansprach 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen zwischen der Wirkstoff-durchlässigen Schicht und der Deckschicht durch Stege, Schweiß- oder Siegelnähte hergestellt wird.
  3. 3. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Wirkstoffabgabe effektive Fläche nicht größer als 20 cm^ ist
  4. 4. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die für die Wirkstoffabgabe effektive Kontaktfläche jeder einzelnen Kammer nicht größer als 13,3 crn^ ist.
  5. 5. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofformulierung in drei Kammern enthalten ist.
  6. 6. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofformulierung in drei Kammern enthalten ist, welche durch Siegelnähte getrennte Teilstücke einer kreisförmigen Anordnung sind.
  7. 7. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstofformulierung in drei rechteckigen oder quadratischen, nebeneinander liegenden Kammern enthalten ist, welche durch Siegelnähte getrennt sind.
  8. 8. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammern Wirkstoff-formulierangen mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt enthalten.
  9. 9. Transdermale oder dermalePflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daßdie Kammern Nitroglycerin, Arecolin, Scopolamin und Östradiol enthalten.
  10. 10. TransdermaleoderdermalePflastergemäß Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daßdieKammemNitroglycerin in unterschiedlicher Konzentration enthalten.
  11. 11. Transdermale oder dermale Pflaster gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Kammern verschiedene Wirkstoffe enthalten. Hiezu 5 Blatt Zeichnungen -9-
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