PT93431B

PT93431B - Processo para a preparacao de um adesivo com a forma de sistema terapeutico transdermico para a administracao de substancias activas sobre a pele com uma libertacao de substancias actvas em fases

Info

Publication number: PT93431B
Application number: PT93431A
Authority: PT
Inventors: Annegrete Hoffmann
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-03-14
Filing date: 1990-03-14
Publication date: 1996-04-30
Also published as: KR950013462B1; GR3019786T3; SK113790A3; ES2085293T3; MY107088A; AU622775B2; PH26277A; CZ286264B6; CZ113790A3; SK280996B6; CA2012124A1; DK0387694T3; YU48229B; HRP930666B1; DE59010095D1; EP0387694A2; IE900914L; PL162638B1; US5176915A; DD296844A5

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

DA

PATENTE DE INVENÇÃO

N9 93.431

NOME: LTS LOHMANN Therapie-Systeme GmbH & Co.KG. alemã, com sede em Irlicher Strasse 55, 5450 Neuwied 12, República Federal da Alemanha ,

EPÍGRAFE: Processo para a preparação de um adesivo com a forma de um sistema terapêutico transdérmico para a administração de substâncias activas sobre a pele com uma libertação de substâncias activas em fases

INVENTORES: Annegrete Hoffmann,

Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 49 da Convenção da União de Paris de 20 de Março de 1383.

República Federal da Alemanha, 15.03.89, sob o No p 39 08 432.9-45,

LTS LOHMANN Therapie-Systeme GmbH & Co. KG

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM ADESIVO COM A FORMA DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDERMICO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE SUBSTANCIAS ACTIVAS SOBRE A PELE COM UMA LIBERTAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ACTIVAS EM FASES

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de um adesivo com a forma de um sistema terapêutico para a administração de substâncias activas sobre a pele, com uma libertação da substância activa em fases, ao processo para a sua preparação, assim como à sua utilização para a administração de substâncias activas dérmica, local ou sistémica, em medicina humana ou animal ou na cosmética.

Os dispositivos terapêuticos para a administração controlada de substâncias activas são designados como sistemas terapêuticos (K. Heilmann, Therapeutische Systeme, página 26,

F. Enke Verlag, Stuttgart, 1984). De acordo com isso, um tal sistema é um dispositivo que contém um medicamento ou uma forma de apresentação de composição farmacêutica que fornece uma substância activa ou várias substâncias activas continuamente com uma velocidade previamente determinada durante um intervalo de tempo fixo no local de utilização também fixo.

-2Na utilização sobre a pele, os sistemas deste tipo podem proporcionar tanto uma acção tópica como também uma acção sistémica e a multiplicidade das substâncias activas aplicáveis desta maneira e as suas diferentes propriedades químicas, físicas e farmacológicas constituem sempre novas exigências na preparação de sistemas deste tipo. Assim, para a aplicação dérmica de muitas substâncias activas, encontraram-se já soluções para os problemas, conseguindo-se uma libertação prepoderantemente uniforme e contínua durante o tempo de administração pretendido .

No entanto, existem também exigências terapêuticas, de acordo com as quais o perfil de libertação da substância activa deve apresentar uma dose de manutenção pequena depois de uma dose inicial elevada. Assim, por exemplo no caso dos agentes soporíferos, pretende-se uma elevada alimentação da substância activa ao provocar-se o sono e uma dose pequena para evitar o despertar durante o subsequente intervalo de tempo longo. Também nos agentes para aumentar o apetite, se deve poder regular durante as horas do dia o nível mais elevado da substância activa no sangue do que durante a noite. 0 mesmo acontece também no caso da administração de nicotina para a perda do hábito de fumar. Deve dizer-se por fim que, no caso do tratamento de ataques de dores, é vantajoso utilizar uma dose de manutenção diminuída depois de uma dose inicial elevada.

/

-3Um sistema terapêutico transdérmico para a resolução deste problema foi já descrito na patente de invenção europeia EP-A 0 227 252. Nesse sistema, a substância activa contida numa reserva é posta em contacto apenas com a quantidade de acelerador de penetração suficiente para que a penetração acelerada seja mantida apenas durante uma fase inicial definida da administração. E inconveniente nesse caso o facto de, para cada substância activa, se pretender um acelerador de penetração apropriado e, na escolha da matriz de reserva, se ter de atender, juntamente com a capacidade de difusão da substância activa, também ao acelerador de penetração.

Este facto origina, em muitos casos, que seja necessária adiciona1 mente uma membrana de controlo dispendiosa.

Uma outra resolução do problema é prevista na patente de invenção alemã publicada para inspecção pública DE-OS 36 42 931 Neste caso, prevêem-se pelo menos duas câmaras separadas uma da outra do adesivo com diferentes concentrações de substância activa, de modo que, na primeira fase de administração, a libertação da substância activa de todas as câmaras signifique uma dose inicial elevada, enquanto depois de se esvaziarem as câmaras com concentração de substância activa menor, apenas as câmaras com maior concentração de substância activa contribuem para a libertação e, portanto, originam uma nova libertação diminuída.

Este sistema, devido â construção das câmaras, é bastante dispendioso e requer a utilização de medidas especias na diferente regulação das concentrações nas câmaras.

Portanto, constitui um objectivo da presente invenção proporcionar um adesivo como sistema terapêutico para a administração de substâncias activas sobre a pele com uma libertação de substância activa em fases que evite a presença obrigatória do acelerador de penetração e se possa preparar de maneira simples.

Constituem, portanto, objecto da presente invenção processos para a preparação de um adesivo sob a forma de um sistema terapêutico transdérmico para a administração controlada em várias fases de substâncias activas sobre a pele com uma elevada dose inicial e uma pequena dose de manutenção, que possui uma camada posterior voltada para a pele, pelo menos um depósito de substância activa em contacto com uma matriz que controla a libertação da substância activa e um dispositivo de fixação adesivo para o adesivo sobre a pele, em que a matriz total contém a substância activa no inicio da administração e que se caracteriza pelo facto de o depósito ou os depósitos de substância activa em contacto com a matriz ser(em) dimensionado(s ) e colocado(s) de modo que, pelo menos numa direcção, a distância entre o depósito e um dos rebordos da matriz que diz respeito à superfície de libertação é maior do que a via de difusão de pelo

-5menos uma substância activa do depósito na matriz durante o tempo de ap1i cação.

Em princípio, a constituição do adesivo de acordo com a presente invenção é conhecida através do pedido de patente de invenção alemã publicado para inspecção pública DE-OS 21 35 533, sem que, no entanto, as características construtivas de acordo com a presente invenção sejam conhecidas para a alteração pretendida do perfil de libertação.

Uma caracteristica essencial do adesivo de acordo com a presente invenção é possuir um teor de substância activa da matriz no momento da aplicação. Isto pode conseguir-se de duas maneiras. De acordo com uma das maneiras, a matriz pode já ao fazer-se a preparação do adesivo ser carregada com a substância activa, ou o carregamento da substância activa pode realizar-se, por outro lado, depois da preparação do adesivo por difusão da substância activa a partir do depósito da substância activa para a matriz até aí vazia.

procedimento indicado em último lugar pode acelarar-se por aumento da temperatura e pode demorar desde algumas horas até alguns dias. Nesse caso, durante a fase inicial da aplicação, a substância activa pode sair através da superfície de libertação da matriz (o que corresponde a maior dose inicial), o que origina o empobrecimento em substância activa nas camadas

-6que as delimitam. Este empobrecimento pode apenas ser compensado por um fornecimento ulterior de substância activa a partir do depósito de substância activa. Neste momento, a distância entre o depósito e a zona de esvaziamento é de tal maneira grande que o empobrecimento não pode ser controlado durante a aplicação por causa da capacidade de difusão da substância activa; então, a administração de substância activa atinge o estado estacionário nestas circunstâncias.

Só as partes da superfície de libertação da matriz possuem ainda substância activa livre que pode ser proveniente do depósito por difusão ulterior (que corresponde à dose de manutenção mais reduzida).

As proporções geométricas do adesivo são determinadas, portanto, essencialmente pelo perfil de libertação pretendido, pela substância activa a administrar, pela escolha da matriz e pelo dimensionamento, assim como pelo posicionamento do depósito.

depósito da substância activa com uma ou mais substâncias activas pode consistir em substância activa pura, que pode ser sólida ou escoável , mas também pode possuir substâncias auxiliares inertes. Com o termo inerte, deve entender-se que a substância activa e a substância auxiliar não reagem uma com a outra.

-7As substâncias auxiliares inertes conhecidas dos especialistas na matéria para esta finalidade compreendem, por exemplo, dissolventes, cargas, agentes estabilizadores, materiais de apoio, substâncias veiculares e eventualmente também aditivos que regulam a difusão e a penetração.

Como substâncias activas, podem empregar-se todas as substâncias activas utilizáveis transdermicamente, para cuja aplicação se pretende uma dose inicial elevada. A elas, pertencem, por exemplo, as substâncias activas do grupo dos analgésicos, antimiméticos, fármacos anti-adiposidade, antif1ogísticos , anti-espamo1íticos e anti-angina de peito. A nicotina também pertence às substâncias activas para retirar o vício do fumo.

A soma das quantidades de substâncias activas no depósito e na matriz compreende vantajosamente até vinte vezes a quantidade terapeuticamente necessária.

Prefere-se que a matriz seja constituída em camadas e/ /ou ter a forma de camadas, em que as camadas podem ser iguais ou diferentes. A matriz pode ser auto-adesiva, o que se pode conseguir por emprego de materiais poliméricos apropriados, tais como, por exemplo, borracha, homopolímeros, copolímeros ou polímeros em bloco sintéticos semelhantes a borracha, poli-(met) acrilatos e seus copolímeros, poli-uretanos e silicones. Em orincípio, podem empregar-se todos os polímeros que se empregam

-8na fabricação de auto-adesivos e que são fisio 1ogicamente aceitáveis.

Pode ser favorável que a matriz seja auto-adesiva porque, dessa forma, se evita o dispositivo de fixação auto-adesivo separado para o dispositivo. No caso de se empregar uma matriz não auto-adesiva, empregam-se materiais poliméricos apropriados que se escolhem, por exemplo, no grupo dos poli-(met) acrilatos, po1ivini1-pirro1idona, eti 1-ce1u1ose , hidroxipropi1 -celulose, ftalatos de hidroxipropi1-meti1-celu1ose, álcoois po1iviηί1icos e os seus copolímeros com laurato de vinilo ou ácido maleico, acetato de vinilo ou os seus copolímeros com laurato de vinilo ou ácido maleico, éter po1iviηί1ico , borracha de butilo e poli-caprolactamas.

depósito de substância activa pode ter a forma de uma camada e/ou ser constituído por diversas camadas.

A forma das camadas do depósito da substância activa é, por razões da técnica de acabamento, sempre a preferida se se conseguir regular a concentração da subtância activa na camada de maneira correspondente aos requisitos e se mantiver a distância necessária até ao rebordo da matriz. Uma construção do tipo em camadas do depósito da substância activa em si é então indicada mesmo no caso em que o depósito como tal não necessita de ser em camadas se se proibir uma mistura directa dos componentes do depósito que contêm a substância activa com substâncias

-9auxiliares inertes não necessárias ou dispensáveis ou se se obtiverem vantagens técnicas de acabamento.

Na constituição do adesivo pode, por exemplo, colocar-se pelo menos um depósito de substância activa entre uma camada da matriz do lado posterior e uma camada da matriz do lado da pele, em que a proporção das espessuras das camadas da matriz está compreendida, de preferência, dentro do intervalo de 1 : 1 até 1 : 20 e de maneira especialmente preferida dentro do intervalo de 1 : 1 até 1: 5.

Numa outra forma de realização vantajosa do adesivo de acordo com a presente invenção, pode colocar-se o depósito de substância activa entre a matriz e a camada posterior, o que é, por exemplo, especia 1 mente apropriado para depósitos de substância activa sói idosapl icáveis sob a forma de partes do corpo.

Se a matriz for não auto-adesiva, então pode prever-se na superfície do lado da pele do dispositivo uma camada auto-adesiva. Também a conservação interna do dispositivo se pode realizar nesse caso por camadas i nterméd ias ad i c i ona i s auto-adesivas. Numa forma de realização preferida da presente invenção, o dispositivo de fixação pode ser formado por troços auto-adesivos embebidos na matriz ou pelas superfícies de libertação que envolvem os rebordos auto-adesivos. As camadas auto-adesivas podem também conter a substância activa e contribuir dessa

-10forma para a aumento da dose inicial.

A camada posterior serve para proteger e/ou para a estabilização mecânica do dispositivo. Pode consistir em material flexível ou não flexível e ter a forma de uma ou de várias camadas .

As substâncias para a sua preparação são substâncias poliméricas, por exemplo polietileno, polipropileno, poliésteres e poliamidas. Como outros materiais, podem também utilizarse folhas metálicas, tais como folhas de alumínio, sozinhas ou revestidas com um substrato polimêrico. Também podem utilizarse estruturas superficiais têxteis, se for necessário evitar o amolecimento dos componentes do dispositivo. Obtiveram-se resultados especialmente bons com folhas de polímero vaporizadas com metal.

De uma maneira geral, é possível prever uma camada de protecção libertável para as superfícies do penso voltadas para a pele, o que evita uma sujidade desagradável e o amolecimento antes do tempo dos componentes do adesivo. Esta é retirada apenas imediatamente antes da aplicação.

Para a sua preparação, são apropriados, em princípio, os materiais que se utilizam para a camada posterior que sejam libertáveis como, por exemplo, por tratamento com silicone. As

-11outras camadas de protecção libertáveis são, por exemplo, politetrafIuoroeti1eno , papel tratado, celofane e cloreto de polivinilo. Naturalmente, a camada de protecção pode ser dotada de um auxiliar de separação para facilitar a retirada do adesivo.

Um processo preferido para a preparação do adesivo de acordo com a presente invenção consiste na produção in situ do depósito de substância activa. Neste caso, forma-se o depósito imediatamente nos sítios de contacto entre a matriz e os componentes do depósito. Em geral, as camadas do dispositivo são unidas entre si por utilização de pressão e/ou de calor. 0 depósito pode também ser embebido na matriz por utilização de pressão, por exemplo por injecção de uma quantidade previamente determinada ou compreesão de um corpo de depósito numa matriz macia.

Num processo preferido, o depósito de substância activa é inserido nas camadas de matriz que podem ser iguais ou diferentes.

De preferência, prepara-se pelo menos uma parte do adesivo a partir de uma solução, dispersão, uma massa fundida ou por pulverização de partículas. Os produtos intermediários de forma plana assim obtidos são distribuídos por pequenas unidades cujas dimensões e forma são determinadas pelas exigências terapêuticas.

adesivo de acordo com a presente invenção é especialmente apropriado para a administração da substância activa por via dérmica local ou sistémica em medicina humana ou em medicina animal ou pode também empregar-se em cosmética.

Em seguida, esclarece-se a invenção por meio dos desenhos, em que, entre outros, se representa esquematicamente a construção, não à escala verdadeira, dos adesivos de acordo com a presente invenção. Nestes desenhos:

a Figura 1a representa um corte através de um adesivo de acordo com o estado actual da técnica;

a Figura 1b representa graficamente o perfil de libertação i n vivo do adesivo de acordo com a Figura 1a;

a Figura 2a representa um corte através de uma forma de realização do adesivo de acordo com a presente invenção;

a Figura 2b é uma representação gráfica do perfil de libertação in vivo do adesivo de acordo com a Figura 2a;

a Figura 3a representa um corte através de uma outra forma de realização do adesivo de acordo com a presente invenção;

a Figura 3b é uma representação gráfica do perfil de f

libertação in vivo	do adesivo	de	acordo com a Figura 3a;
a Figura 4	representa	um	corte através de uma outra
forma de realização	preferida	do	adesivo de acordo com a pre-
sente invenção;
a Figura 5	representa	um	corte através de uma outra for-
ma de realização preferida do	adesivo de acordo com a presente
i nvenção;
a Figura 6	representa	um	corte através de uma forma de

realização do adesivo de acordo com a presente invenção com vários depósitos de substância activa; e a Figura 7 representa um corte através de uma forma de realização do adesivo de acordo com a presente invenção com uma multiplicidade de depósitos de substância activa.

Na Figura 1a, está representado esquematicamente um corte através de um adesivo de acordo com o estado actual da técnica, em que numa matriz auto-adesiva (12) que é recoberta com uma camada posterior (11), se insere um depósito de substância activa (13). A distância do depósito de substância activa (13) ao rebordo da matriz (14) é de tal forma pequena que a substância activa durante a aplicação pode preencher de novo as zonas esvaziadas da matriz por difusão. Desta forma, durante o tempo /

-14total de aplicação, sai substância através da superfície de libertação total.

A Figura 1b representa o respectivo perfil de libertação in vivo, em que o fluxo está representado em função do tempo. Pode verificar-se que, depois de se atingir o máximo do fluxo, durante o tempo restante ele se mantém preponderantemente a este nível sem quaisquer degraus.

De acordo com este estado da técnica, mantém-se, portanto, o fluxo praticamente constante durante todo o tempo pretendido.

corte esquemático através de uma forma de realização de adesivo de acordo com a presente invenção está representado na Figura 2a com a camada posterior (21), em que a matriz auto-adesiva (22), o depósito nela inserido (23) e o rebordo da matriz (24) apresentam uma distância essencia 1 mente maior em comparação com a Figura 1a entre o depósito (23) e o rebordo da matriz (24): Pela escolha correcta da matriz (22) relativamente à susbtância activa em questão, a substância activa pode, depois da libertação da substância activa contida originalmente na matriz no decurso da aplicação posterior e em virtude das proporções geométricas, não se difundir pósteriormente do depósito (23) para as zonas afastadas da matriz (22).

Como o perfil de libertação i n vivo correspondente representado na Figura 2b mostra, o fluxo diminui depois de ultrapassar o máximo para um valor menor praticamente constante. Dessa for-15ma, são geralmente reguláveis as doses de manutenção pequenas depois das doses iniciais elevadas.

A Figura 3a representa o corte esquemático através de uma outra forma de realização do adesivo de acordo com a presente invenção com a camada posterior (31), a matriz auto-adesiva (32), o depósito i n vivo (33) e o rebordo da matriz (34). Neste caso, a distância entre o depósito (33) e o rebordo da matriz (34) é muito aumentada em relação â forma de realização representada na Figura 2a, de modo que áreas ainda maiores da matriz (32) não podem ser alimentadas com a substância activa durante a aplicação. Como a superfície de libertação total, no entanto, é nitidamente maior do que na Figura 2a, verifica-se, de acordo com a Figura 3b, na qual está representado o fluxo i n vivo respectivo, a existência de um máximo inicial maior e que depois durante a aplicação desce para aproximadamente o mesmo valor que na Figura 2b.

posicionamento do depósito na matriz pode realizar-se simetricamente, mas também assimetricamente, em que se deve garantir sempre que o afastamento entre o depósito e a superfície de libertação possa ser vencido pela difusão da substância activa no sentido da libertação pretendida. Naturalmente, o perfil de libertação pretendido desempenha um papel fundamental. 0 afastamento favorável pode calcular-se em alguns casos ou deve determinar-se experimentalmente em muitos casos.

Na Figura 4, que representa o corte esquemático de uma outra forma de realização do adesivo de acordo com a presente invenção, existe a particu 1 aridae do posicionamento do depósito (43), que está embebido apenas parcialmente na matriz auto-adesiva (42) e está em contacto por um lado com a camada posterior (41). A distância do depósito (43) do rebordo da matriz (44) corresponde à distância aumentada, no entanto influenciada, representada na Figura 3a entre o depósito (43) e a superfície de libertação, escolhendo-se as substâncias activas apropriadas para esta forma de realização, que pode ter vantagens técnicas de acabamento.

Como se pode reconhecer na Figura 5, na qual está representada esquematicamente uma outra forma de realização do adesivo de acordo com a presente invenção, o depósito (53) pode também ser assente na matriz auto-adesiva (52), em que, em geral, está rodeado pela camada posterior (51). Para a distância entre o depósito (53) e o rebordo da matriz (54) e a distância entre o depósito e a superfície de libertação, são válidas as indicações da Figura 4. Também neste caso se podem obter vantagens técnicas de acabamento pela escolha de uma forma de realização deste tipo.

Na Figura 5, está ainda representada esquematicamente uma forma de realização do adesivo de acordo com a presente invenção, em corte, no qual estão embebidos três depósitos (64)

-17separados uns dos outros numa matriz não auto-adesiva (63). A matriz (63) está ligada à camada posterior (61) por uma camada intermédia auto-adesiva (62), em que a camada posterior (61) também recobre o rebordo da matriz (65) e forma um rebordo que está por cima paralelamente à pele. A fixação do adesivo à pele realiza-se pela camada autocolante (62a) permeável à substância activa que se saliente sobre toda a superfície livre da matriz (63) e os rebordos da camada posterior (61) que estão por cima.

A forma de realização do adesivo com vários depósitos mostra uma outra possibilidade de influência sobre o perfil de libertação. Com o mesmo volume total do depósito, possibilita o isolamento no espaço das partes do depósito em comparação com um depósito individual com o mesmo volume de libertação posterior de substância activa por difusão em grandes áreas da matriz. A condição de acordo com a presente invenção relativamente à distância do depósito até ao rebordo do adesivo deve, no entanto, ser satisfeita.

Como é evidente, a distância entre pelo menos duas partes do depósito pode ser tão grande que seja ultrapassado o caminho de difusão possível durante o tempo de aplicação de pelo menos uma substância activa de parte do depósito para a matriz.

Relativamente a uma outra forma de realização do depósito, a Figura 7 mostra um exemplo em que se representa um cor-18c τ' te esquemático através de uma outra forma de realização de um adesivo de acordo com a presente invenção.

A matriz não auto-adesiva (73) é conseguida na zona média por depósitos muitos pequenos (74), em que estes podem representar corpos sólidos ou escoáveis ou também microcápsulas. A matriz (73) é ligada até à superfície voltada para a pele por meio de uma camada auto-adesiva (72) com a camada posterior (71); neste caso, também o rebordo da matriz (75) é recoberto. A camada auto-adesiva (72) prolonga-se também sobre os rebordos salientes da camada posterior (71), em que o dispositivo de fixação é formado sobre a pele porque a superfície que está imediatamente em contacto com a pele da matriz (73) é não auto-adesiva.

Em todas as Figuras com representações dos cortes através de formas de realização do adesivo, as camadas de protecção para as superfícies do recobrimento voltadas para a pele não são representadas em metade. Evidentemente, elas constituem o constituinte necessário do adesivo de acordo com a presente invenção. 0 dimensionamento do adesivo relativamente ao seu controlo e tamanho pode variar entre limites afastados, em que, sobretudo, os requisitos terapêuticos e determinados pelo sítio da aplicação mas também os pontos de vista da manejabilidade têm de ser tomados em consideração.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1.- Processo para a preparação de um adesivo com a forma de um sistema terapêutico transdérmico para a administração controlada e em fases de substâncias activas sobre a pele com uma dose inicial elevada e uma dose de manutenção menor, que possui pelo menos uma reserva de substância activa em contacto com uma matriz que controla a libertação da substância activa e um dispositivo de fixação por adesão para o adesivo sobre a pele, em que toda a matriz contém as substâncias activas no início da aplicação, caracterizado pelo facto de se dimensionar e colocar a reserva de substância activa em contacto com a matriz de tal maneira que, pelo menos numa direcção, a distância entre a reserva e um rebordo

-20da matriz em contacto com a superfície de libertação seja maior do que o percurso de difusão de pelo menos uma substância activa da reserva para a matriz durante o tempo que dura a aplicação.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado 'x...

pelo facto de se utilizar pelo menos uma reserva de substância activa que contém exclusivamente substância activa ou substâncias activas.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar pelo menos uma reserva de substância activa que contém pelo menos uma substância auxiliar inerte.
4. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de se utilizar pelo menos uma reserva de subs tância activa que se encontra sob a forma sólida ou escorregável.
5. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de os componentes serem colo cados junto uns dos outros pelo menos parcialmente sob a forma de camadas.
6. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar pelo menos uma matriz que consiste em pelo menos duas camadas, em que de preferência se apresenta pelo

-21menos uma reserva de substância activa entre uma camada da matriz do lado posterior e uma camada da matriz do lado da pele e de a proporção de espessura das camadas da matriz estar compreendida de preferência entre 1:1 e 1:20 e, de maneira especialmente preferida, entre 1:1 e 1:5.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de se utilizar pelo menos uma reserva de substância activa formada em camadas e/ou com a forma em camadas.
8. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de se utilizar uma matriz com propriedades adesivas.
9. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo facto de a matriz utilizada ou pelo menos uma das suas camadas possuir pelo menos num dos seus lados dispositivos adesivos.
10. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 7 e 9, caracterizado pelo facto de, como dispositivos de fixação, se utilizarem segmentos de material adesivo embebidos na matriz.
11. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 5 e 7 a 10, caracterizado pelo facto de se colocar pelo menos uma reserva de ’²²~ substância activa entre a matriz e a camada posterior.
12. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo facto de, sobre as superfícies voltadas para a pele, se aplicar uma camada de protecção retirãvel.
13. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo facto de se incorporar uma quantidade de substância activa igual a até 20 vezes a quantidade terapeuticamente necessária.
14. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo facto de se preparar a reserva de substância activa in situ durante a preparação do adesivo por associação dos componentes que constituem a reserva.
15. - Processo de acordo com as reivindicações 5, 6 e 7, caracterizado pelo facto de se ligarem as camadas por utilização de pressão e/ou de calor.
16. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se inserir a reserva de substância activa na matriz por utilização de pressão.
17.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

-23anteriores, caracterizado pelo facto de se inserir a substância activa na matriz durante a preparação do adesivo.
18. - Processo de acordo com as reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo facto de se regular o teor de substância activa na matriz depois da preparação do adesivo, por difusão da substância activa a partir da reserva ou das reservas de substância activa.
19. - Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado pelo facto de se preparar pelo menos uma parte do adesivo a partir de uma solução, de uma dispersão, de uma massa fundida ou por polvilhação de partículas.

-24RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM ADESIVO COM A FORMA DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÊRMICO PARA A ADMINISTRAÇÃO DE SUBSTÂNCIAS ACTIVAS SOBRE A PELE COM UMA LI3ERTAÇÃ0

DE SUBSTÂNCIAS ACTIVAS EM FASES

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de um adesivo como sistema terapêutico para a administração de substâncias activas ã pele com uma libertação das substâncias activas por fases, a um processo para a sua preparação e ã utilização para a administração dérmica local ou sistémica em medicina humana ou veterinária ou em cosmética.

0 processo é caracterizado pelo facto de se dimensionar e colocar a reserva de substância activa em contacto com a matriz de tal maneira que, pelo menos numa direcção, a distância entre a reserva e um rebordo da matriz em contacto com a superfície de libertação seja maior do que o percurso de difusão de pelo menos uma substância activa da reserva para a matriz durante o tempo que dura a aplicação.

Lisboa, 14 de Março de 1990 AníiM CJf la Pre,·'! — '·''·”