PL162638B1

PL162638B1 - Sposób wytwarzania plastra do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skóre oraz plaster do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skóre PL PL

Info

Publication number: PL162638B1
Application number: PL28430090A
Authority: PL
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1989-03-14
Filing date: 1990-03-14
Publication date: 1993-12-31
Also published as: CZ286264B6; SK280996B6; MY107088A; HRP930666B1; KR950013462B1; GR3019786T3; PH26277A; HUT53814A; JP2588039B2; IE74681B1; YU48229B; DE3908432A1; FI107371B; IL93679A; EP0387694A3; PT93431B; PT93431A; SI9010494B; ES2085293T3; EP0387694A2

Abstract

1. Sposób wytwarzania plastra do stopniowego a plikowania substancji czynnych przez skóre z wysoka dawka inicjujaca i nizsza dawka podtrzymujaca, przez naniesienie na grzbietowa warstwe zabezpieczajaca, co najmniej j ednego zasobnika substancji czynnej w pola- czeniu z matryca regulujaca uwalnianie substancji czynnej, elementów przylepcowych oraz ewentualnie warstwy ochronnej, a nastepnie wprowadzaniu su b - stancji czynnej do matrycy, znamienny tym, ze przy laczeniu zasobnika substancji czynnej z matryca co najmniej w j ednym kierunku pozostawia sie odstep miedzy zasobnikiem 1 krawedzia matrycy stykajaca sie z powierzchnia uwalniania, wiekszy niz droga dyfuzji przynajmniej jednej substancji czynnej z zasobnika do matrycy w czasie trwania aplikacji 9. Plaster do stopniowego aplikowania substan- cji czynnych przez skóre z wysoka dawka inicjujaca i nizsza dawka podtrzymujaca, wyposazony w grzbietowa warstwe zabezpieczajaca, co najmniej j eden zasobnik substancji czynnej w kontakcie z matryca regulujaca jej uwalnianie, warstwe przylepcowa lub elementy przyle- pcowe oraz ewentualnie warstwe ochronna, przy czym cala matryca na poczatku aplikacji zawiera substancje czynna, znamienny tym , ze zasobnik lub zasobniki substancji czynnej sa tak dobrane wymiarowo i usytuo- wane w stosunku do matrycy, ze co najmniej w j ednym kierunku odstep miedzy zasobnikiem i krawedzia ma- trycy stykajaca sie z powierzchnia uwalniania j est wie- kszy niz droga dufuzji co najmniej jednej su bstancji czynnej z zasobnika do matrycy w czasie trwania apli- kacjl. RZECZPO SPO LITA PO LSKA Urzad Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej FIG 3a FIG 3b PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania plastra do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skórę oraz plaster do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skórę.

Urządzenia terapeutyczne do regulowanego aplikowania substancji czynnych nazywane są systemami terapeutycznymi /K.Heilmann, Therapeutische Systeme, s.26, F.Enke Verlag Stuttgart Ϊ984 r/. Zgodnie z tym taki system stanowi urządzenie lub postać leku zawierające jedną lub wiele substancji czynnych, która jest uwalniana w sposób ciągły, ze z góry ustaloną szybkością przez określony czas i w określonym miejscu podania.

Stosowanie takich systemów na skórze moZe powodować działanie zarówno miejscowe jak i systemowe, a różnorodność aplikowanych w ten sposób substancji czynnych oraz ich różne właściwości chemiczne, fizyczne i farmakologiczne stawiają ciągle nowe problemy przy wytwarzaniu takich systemów. Ola poprzez skórnej aplikacji wielu substancji czynnych znaleziono już sposoby umożliwiające osiągnięcie w żądanym czasie ciągłe uwalnianie substancji czynnej.

Jednakże istnieją wymagania terapeutyczne zgodnie z którymi profil uwalniania substancji czynnej po podwyższonej dawce inicjującej powinien wykazywać niższą dawkę podtrzymującą. Tak na przykład przy środkach nasennych pożądany jest podwyższany dopływ substancji czynnej przy wprowadzaniu w sen a mniejsza dawka dla zapobieżenia obudzeniu się, ale istniejąca w dłuższym okresie czasu. Również przy środkach przeciwłaknieniowych podczas godzin dziennych poziom leku we krwi powinien być wyższy niż w nocy. To samo dotyczy również podawania nikotyny dla odzwyczajenia się od palenia. Również przy zwalczaniu ataków bólu pożądane jest aby po podwyższonej dawce inicjującej następowała zmniejszana dawka podtrzymująca.

Transdermalny plaster terapeutyczny dla rozwiązania tego problemu został już opisany w europejskim opisie patentowym nr 227252. Substancja czynna w zasobniku jest tam kontaktowana tylko z taką ilością środka przyspieszającego przenikanie, że przyspieszone przenikanie może zachodzić tylko podczas określonej fazy aplikacji. Wadą jest jednak to, że dla każdej suostancji czynnej musi być znaleziony właściwy środek przyśpieszający przenikanie, a przy doborze matrycy zasobnikowej oprócz zdolności dyfuzyjnych substancji czynnej uwzględniona być musi również ta zdolność w odniesieniu do środka przyspieszającego przenikanie. Ta ostatnia sprawa prowadzi w wielu przypadkach do kłopotliwej konieczności stosowania dodatkowo błon regulujących. Inne rozwiązanie tego problemu zaproponowano w opisie zgłoszeniowym RFN nr 36 42 931. W plastrze są tam co najmniej dwie oddzielone od siebie komory o różnym stężeniu suostancji czynnej tak, że w pierwszej fazie aplikacji uwalniania substancja czynna ze wszystkich komór stanowi dawkę inicjującą, natomiast po opróżnieniu komór o niższym stężeniu substancji do uwalniania przyczyniają się tylko komory o najwyższym stężeniu substancji czynnej i powodują w ten sposób zmniejszoną dawkę podtrzymującą. Plaster ten jest pracochbnny już ze względu na samą budowę komór i wymaga specjalnych zabiegów dla uzyskania różnego stopnia stężenia w poszczególnych komorach.

Zasadnicza budowa plastra według wynalazku jest znana z opisu zgłoszeniowego RFN nr 21 35 533 jednakże nie ujawnia on cech konstrukcyjnych według wynalazku umożliwiających żądaną zmianę profilu uwalniania.

Olatego też zadaniem wynalazku jest opracowanie sposobu wytwarzania plastra do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skórę,ora z plastra do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skórę, który nie wymaga koniecznej obecności środków przyspieszających przenikanie i da się wytwarzać w prostszy sposób.

Sposób wytwarzania plastra do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skórę z wysoką dawką inicjującą i niższą dawką podtrzymującą, przez naniesienie na warstwę grzbietową, co najmniej jednego zasobnika substancji czynnej w połączeniu z matrycą regulującą uwalnianie substancji czynnej, elementów przylepcowych oraz ewentualnie warstwy ochronnej a następnie wprowadzaniu substancji czynnej do matrycy według wynalazku charakteryzuje się tym, że przy łączeniu zasobnika substancji czynnej z matrycą co najmniej w jednym kierunku pozostawia się odstęp między zasobnikiem i krawędzią matrycy stykającą się z powierzchnią uwalniania, większy niż droga dyfuzji przynajmniej jednej substancji czynnej z zasobnika do matrycy w czasie trwania aplikacji.

162 638

Według wynalazku stosuje się korzystnie matrycę skłaoającą się z co najmniej dwóch warstw, przy czym korzystnie między warstwą matrycy oddaloną od skóry i warstwą matrycy przylegającą do skóry umieszczony jest co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej a stosunek grubości warstwy matrycy znajduje się korzystnie w zakresie 1:1 do 1:20 szczególnie korzystnie w zakresie 1:1 do 1:5.

W innym korzystnym sposobie według wynalazku pomiędzy matrycą i warstwą zabezpieczającą umieszcza się co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej. Do plastra wprowadza się Og 20-to krotnej koniecznej do dozowania terapeutycznej ilości substancji czynnej. Zasobnik substancji czynnych, przy wytwarzaniu plastra tworzy się korzystnie in situ przez łączenie składników zasobnika. Warstwy łączy się przez ciśnienie i/lub zastosowanie ciepła. Korzystnie zasobnik substancji czynnej wprowadza się do matrycy przez zastosowanie nacisku.

W sposobie według wynalazku ustala się zawartość substancji czynnej w matrycy poprzez dyfuzją substancji czynnej z zasobnika substancji w matrycę . Plaster do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skórę z wysoką dawką inicjującą i niższą dawką podtrzymującą, wyposażony w warstwę grzbietową, co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej w kontakcie z matrycą regulującą jej uwalnianie, warstwę przylepową lub elementy przylepcowe oraz ewentual nie warstwę ochronną, przy czym cała matryca na początku aplikacji zawiera substancję czynną według wynalazku charakteryzuje się tym, że zasobnik lub zasobniki substancji czynnej są tak dobrane wymiarowo i usytuowane w stosunku do matrycy, że co najmniej w jednym kierunku odstęp między zasobnikiem i krawędzią matrycy stykającą się z powierzchnią uwalniania jest większy niż droga dyfuzji co najmniej jednej substancji czynnej z zasobnika do matrycy w czasie trwania aplikacji. Matryca plastra składa się z co najmniej dwóch warstw, przy czym korzystnie między warstwą matrycy oddaloną od skóry i warstwą matrycy przylegającą do skóry umieszczony jest co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej, przy czym stosunek grubości warstw matrycy znajduje się korzystnie w zakresie 1:1 do 1:20, a szczególnie korzystnie w zakresie 1 1 Og 1:5. Pomiędzy matrycą i warstwą zabezpieczającą jest co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej.

Istotną cechą plastra według wynalazku jest zawartość substancji czynnej w matrycy w chwili aplikacji. Można to uzyskać dwoma drogami. Matryca już przy wytwarzaniu plastra może być wypełniona substancją czynną, lub też wypełnienie może być przeprowadzane po wytworzeniu plastra na drodze dyfuzji substancji czynnej z zasobnika tej substancji Oo dotychczas pustej matrycy. Wymieniony przebieg daje się przyspieszyć przez podwyższenie temperatury i może trwać na przestrzeni godzin aż do dni. W ten sposób podczas fazy początkowej aplikacji substancja czynna może uwalniać się na całej powierzchni uwalniania matrycy /odpowiada to wysokiej dawce inicjującej/, co prowadzi do zubożenia w substancję w graniczących warstwach. Tg zubożenie może być wyrównane tylko przez dostarczenie substancji z zasobnika substancji czynnej. Jeżeli odstęp pomiędzy zasobnikiem a strefami opróżnionymi jest tak duży, że podczas czasu trwania aplikacji nie może być pokonany na podstawie zdolności dyfuzyjnych substancji czynnej, to uwalnianie substancji w tych obszarach zanika. Tylko te części powierzchni uwalniania matrycy, uwalniają substancję czynną, które mogą być zasilane dodatkową dyfuzją substancji z zasobnika /odpowiada to zmniejszonej dawce podtrzymującej/. Geometryczne zależności elementów plastra są wytyczne przez żądany profil uwalniania aplikowanej substancji czynnej, wybór matrycy, oraz wymiary i usytuowanie zasobnika. Zasobnik substancji czynnej z jedną lub wieloma substancjami może składać się z czystej substancji czynnej, która może być stała lub płynna, lecz może również zawierać obojętne substancje pomocnicze.

PgO pojęciem obojętne należy rozumieć, że substancje czynna i pomocnicza nie wchodzą ze sobą w reakcje. Do tych znanych fachowcom substancji pomocniczych należą przykładowo rozpuszczalniki, wypełniacze, stabilizatory, nośniki i ewentualnie ooOatki regulujące dyfuzję i przepuszczalność. Jako substancje czynne mogą znaleźć zastosowanie wszystkie dające się stosować substancje dla których aplikacji wskazana jest wysoka dawka inicjująca. Należą tu przykładowo substancje z grupy środków przeciwbólowych.środków przeciwwymiotnych, przeciw

162 638

Ί

Jak widać z fig. 5, na której przedstawiony jest w przekroju dalszy przykład wykonania plastra według wynalazku, zasobnika 53 może być nałożony na przylepcową matrycę 52, przy czym poza tym jest otoczony przez grzbietową warstwę zabezpieczającą 51. Odnośnie odstępu pomiędzy zasobnikiem 53 i krawędzią 54 matrycy oraz odstępu pomiędzy zasobnikiem i powierzchnią uwalniania obowiązuje to samo co powiedziane zostało przy fig. 4. Również tutaj przy wyborze takiej postaci wykonania decydować mogą względy techniczne.

Na figurze 6 przedstawiony jest schematycznie, w przekroju przykład wykonania plastra według wynalazku, w którym wnieprzylepcowej matrycy 63 osadzone są trzy oddzielne zasobniki 64. Matryca 63 połączona jest z grzbietową warstwą zabezpieczającą 61 za pomocą przylepcowej warstwy pośredniej 62, przy czym warstwa zabezpieczająca pokrywa również krawędź 65 matrycy oraz tworzy wystający brzeg, równoległy do skóry. Mocowanie plastra na skórze dokonuje się za pomocą warstwy przylepcowej 62a przepuszczalnej dla substancji czynnej a która znajduje się na całej wolnej powierzchni matrycy 63 oraz wystających brzegach warstwy zabezpieczającej 61.

Wykonanie plastra z wieloma zasobnikami wskazuje na dolną możliwość wpływania na profil przebiegu uwalniania. Przy jednakowej objętości zasobników, przestrzenne oddzielenie części zasobnika umożliwia, w porównaniu do pojedyńczego zasobnika o takiej samej całkowitej objętości, dostarczania substancji czynnej przez dyfuzję, do większych obszarów. Warunek według wynalazku odnośnie odstępu zasobnika od krawędzi plastra musi być jednak przy tym spełniony. Oczywiście, że odstęp pomiędzy co najmniej dwoma częściami zasobnika może być również tak duży, że przewyższa on podczas czasu trwania aplikacji możliwą drogę dyfuzji przynajmniej jednej substancji czynnej z części zasobnika do matrycy.

Przykład wykonania na fig. 7 przedstawia dalszy podział zasobnika w schematycznym przekroju w plastrze według wynalazku. Nieprzylepna matryca 73 zawiera w środku dużą liczbę małych zasobników 74, przy czym stanowią je stałe lub zdolne do płynięcia elementy lub mikrokapsułki. Matryca 73, aż do powierzchni zwróconej do skóry jest połączona za pośrednictwem warstwy przylepcowej 72, z grzbietową warstwą zabezpieczającą 71, również krawędź 75 matrycy jest przy tym zakryta. Warstwa przylepcowa 72 rozciąga się również ponad wystającymi brzegami warstwy zabezpieczającej 71 przez co utworzony jest element mocujący do skóry, gdyż powierzchnia matrycy 73 będąca w bezpośrednim kontakcie ze skórą jest nieprzylepna. Na wszystkich figurach przedstawiających wykonania plastra w przekroju zrywalna warstwa ochronna do strony skóry jest nieuwidoczniona ze względu na przejrzystość rysunku. Wymiary plastra odnośnie zarysu wielkości mogą zmienić się w szerokich granicach, przy czym należy uwzględniać przede wszystkim wymagania określone względami terapeutycznymi oraz miejscem aplikacji jak również poręcznością przy stosowaniu.

Przykład wykonania plastra sposobem według wynalazku 10,91 kg 40%-owego roztworu samozwilżającego kopolimeru akrylu / Durotak 280-2516 firmy National Starch/ i 2,4 kg 50%-owego kationowego roztworu kopolimeru na bazie dimetyloaminoetylometakrylanu i neutralnego metakrylanu w octanie etylenu /Eudragit E 100 firmy Rohm/zostało zmieszane w temperaturze pokojowej z 360g trójglicerydu. Następnie naniesiono odpowiednim nożem na napawaną aluminium i silikonowaną folię poliestrową, po czym usunięto rozpuszczalnik przez suszenie w podwy2 ższonej temeraturze. Otrzymano warstwę A o ciężarze powierzchniowym 210 g/m . Warstwę A pokryto silikonowaną LDPE-folią, w wyniku czego otrzymano laminat A.

24,5 kg 40%-wego roztworu samozwilżającego polimeru akrylu /Durotok 280-2516 firm/ National Starch/ i 0,2 kg trójglicerydu /Miglyol 812 firmy Dynamit Nobel/ zostało ujednorodmone, w wyniku mieszania w temperaturze pokojowej. Następnie naniesiono odpowiednim nożem na silikonową LOPE-folię, po czym usunięto rozpuszczalniki przez suszenie w podwyższonej temperaturze.

?

Otrzymano warstwę B o ciężarze powierzchniowym 40 g/m . Warstwę tę pokryto folią poliestrową /Hostophan RN15/5 firmy Hoechst Aq/, w wyniku czego otrzymano laminat B.

162 638 otyłości, przeciwzapalnych, przeciwskurczowych i środki przeciw anginie. Również nikotyna należy do nich jako substancja pozwalająca odzwyczaić się od palenia.

Ogólna ilość substancji czynnej w zasobniku i w matrycy wynosi korzystnie ok. 2U-krotność ilości potrzebnej do terapii. Korzystnym jest, gdy matryca wykonana Jest warstwowo i/lub ma postać warstwy, przy czym warstwy mogą być Jednakowe lub mogą się różnić. Matryca może być przylepna co można osiągnąć przez zastosowanie odpowiednich materiałów polimerowych jak np. kauczuk. Kauczkopodobne syntetyczne homo-ko- lub polimery blokowe, polimetakrylany i ich kopolimery, poliuretany i silikony. Zasadniczo w grę wchodzą wszystkie polimery jakie stosowane są przy wytwarzaniu przylepców i nie budzą zastrzeżeń pod względem fizjologicznym. Korzystnym jest, gdy matryca ma właściwości przylepne, gdyż odpada wtedy konieczność stosowania oddzielnej warstwy przylepcowej. U przypadku matrycy nie mającej własności przylepcowych stosuje się odpowiednie materiały polimerowe z grupy polimetakrylanów, poliwinylopirolidonów, etylocelulozy, hydroksypropylocelulozy, ftalanu hydroksypropylometylocelulozy, alkoholi poliwinylowych wzgl. ich kopolimerytów z laurynianem wnnylu lub kwasów maleinowyc h, polieterów winylowych, kauczuków butylowych i plPikapollaktanóó. Zasobnik substancji czynnej może być utworzony w postaci warstwy i/lub w postaci warstwowej. Zasobnik w formie warstwy, ze względów wykonawczych, jest zawsze wtedy zalecany, gdy udaje się odpowiednio do wymagań wyregulować stężenie subbtancji czzyn^n^^ w wwaritwe i zachować kon i eczny odstęp od kr^wć.?! matryc)'. Warstwowa budowa zasobnika substancji czynnej, jest wskazana wtedy /przy czym sam zapas substancji jako taki nie musi być warstwowy/, gdy nie jest uskazane bezpośrednie mieszanie składników zawierających substancję czynną z koniecznymi lub pożądanymi substancjami pomocniczymi lub ze względu na łatwiejsze wykonanie. Przy wytwarzaniu plastra pomiędzy warstwą oddaloną od skóry matrycy a jej warstwą od strony skóry może być przykładowo umieszczony jeden zasobnik substancji czynnej, przy czym stosunek grubości warstw matrycy znajduje się korzystnie w zakresie 1:1 do 1:20 a szczególnie korzystnie w zakresie 1:1 do 1:5.

W innym korzystnym wykonaniu plastra według wynalazku zasobnik substancji czynnej może być umieszczony pomiędzy matrycą i grzbietową warstwą zabezpieczającą, co nadaje się szczególnie na przykład przy zasobnikach w postaci elementów z ciała stałego. Jeżeli matryca nie jest samoprzylepna, to na jej powierzchni od strony skóry może się znajdować warstwa przylecowa , albo dodatkowe elementy przylepcowe. Mogą też występować dodatkowe warstwy pośrednie.

W korzystnym wykonaniu plastra elementy przylepcowe mogą być wtopione w matrycę lub otaczać powierzchnię uwalniania jako krawędzie. Elementy przylepcowe mogą również zawierać substancję czynną i przyczyniają się w ten sposób do zwiększenia dawki inicjującej.

Grzbietowa warstwa zabezpieczająca służy do ochrony i/lub do mechanicznej stabilizacji plastra. Może się ona składać z giętkiego lub sztywnego materiału i być wykonana jedno- lub wielowarstwowo. Tworzywem do jej wykonania są substancje polimerowe jak na przykład polietylen, polipropylen, poliester i poliamidy. Jako inne materiały mogą być również stosowane metalowe folie, jak np. folia aluminowa sama lub z polimerowym podłożem. Stosowane mogą być także płaskie struktury tekstylne jeśli mogą zapobiec uchodzeniu składników plastra. Szczególnie nadają się do tego celu folie polimerowe z naparowaną warstwą metalową. Łatwo zdejmowalna warstwa ochronna na powierzchni plastra zwróconej do skóry, ma na celu zapobieganie zabrudzeniu i przedwczesnemu uchodzeniu składników plastra. Zdejmowana jest ona bezpośrednio przed aplikacją. Oo jej utworzenia nadają się w zasadzie te same materiały co na grzbietową warstwę zabezpieczającą pod warunkiem, że są one zdejmowalne, np przez ich siliklnowaaie.

Inne zrywalne warstwy ochronne mogą być wykonane z policzterofluoroetylenu slPlkoaló3nego papieru, celofanu i polichlorku winylu. Warstwa ochronna może być też wyposażona w pomoi-niczy uchwyt, dla ułatwienia zdejmowania jej z plastra. Korzystny sposób wytwarzania plastra według wynalazku polega na wytwarzaniu zasobnika substancji czynnej in situ. Zasobnik jest przy tym tworzony ze składników w bezpośrednim kontakcie z matrycą w miejscu tego kontaktu. Warstwy plastra zespalane są przez zastosowanie ciśnienia i/lub ciepła. Zasobnik może być również wprowadzony do matrycy przez zastosowanie ciśnienia, na przykład przez injekcję określonej ilości lub wciśnięcie elementu zasobnikowego w miękką matrycę. W korzystnym wykonaniu sposobu zasobnik substancji czynnej umieszczony jest pomiędzy dwiema warstwami matrycy, które mogą być jednakowe lub też mogą się różnić.

f

162 638

Plaster według wynalazku nadaje się szczególnie do miejscowego i systemowego aplikowania substancji przez skórę. Wynalazek zostanie wyjaśniony na podstawie przykładów wykonania przedstawionych na rysunku, gdzie uwidoczniona jest schematycznie, przy odejściu od prawidłowej skali, budowa plastra według wynalazku przy czym fig. 1a przedstawia przekrój przez plaster według stanu techniki, fig. 1b - wykres przebiegu uwalniania in vitro dla plastra z fig. 1a, fig. 2a - przekrój przez plaster stanowiący przykład wykonania według wynalazku, fig. 2b wykres przebiegu uwalniania in vivo dla plastra z fig. 2a, fig. 3a - przekrój dla innego przykładu wykonania plastra według wynalazku, fig. 3b wykres przebiegu uwalniania in vivo dla plastra z fig. 3a, fig. 4 - przekrój dla innego przykładu plastra według wynalazku, fig.5 przekrój dla jeszcze innego przykładu wykonania plastra według wynalazku, fig. 6 - przekrój dlaprzykładów wykonania plastra według wynalazku z wieloma zasobnikami substancji czynnej, a fig. 7 przedstawia przekrój dla przykładu wykonania plastra według wynalazku z wielką liczbą zasobników substancji czynnej.

Na figurze 1a przedstawiony jest schematycznie przekrój przez plaster według stanu techniki, przy czym w przylepcowej matrycy 12 osadzony jest zasobnik 13 substancji czynnej a matryca pokryta jest grzbietową warstwą zabezpieczającą 11. Odstęp zasobnika 13 substancji czynnej od krawędzi 14 matrycy jest tak mały, że substancja czynna podczas aplikacji może przez dyfuzję ponownie wypełnić opróżniające się obszary matrycy. Tak więc podczas całego czasu trwania aplikacji substancja czynna wydziela się poprzez całą powierzchnię uwalniania. Na fig. 1b przedstawiony jest przynależny do tego wykres uwalniania in vivo, przy czym zaznaczony tu jest strumień w funkcji czasu. Widocznym jest, że po osiągnięciu maksimum strumień przez resztę czasu pozostaje na tym samym poziomie, bez żadnego stopniowania. Według stanu techniki uzyskuje się więc podczas całego wyznaczonego czasu strumień o stałej wartości.

Na figurze 2a przedstawiony jest przekrój przez plaster według wynalazku zawierający grzbietową warstwę zabezpieczającą 21, na przylepcowej matrycy 22 z osadzonym w niej zasobnikiem 23 oraz z krawędzią 24 matrycy w znacznie większej odległości od zasobnika 23 niż na fig. 1a. Przy właściwym doborze matrycy 22 do danej substancji czynnej, po uwolnieniu się substancji zawartej początkowo w matrycy, podczas dalszej aplikacji substancja czynna ze względu na ukształtowanie geometryczne nie może nadal dyfundować do obszarów matrycy 22 odleglejszych od zasobnika 23. Jak to pokazuje przynależny do tego wykres uwalniania in vivo z fig. 2b strumień maleje, po przekroczeniu maksimum, do stałej niższej wartości. W ten sposób po wyższej dawce inicjującej ustala się niższa dawka podtrzymująca.

Na figurze 3a przedstawiony jest schematycznie przekrój innego przykładu wykonania plastra według wynalazku z warstwą zabezpieczającą 31, przylepcową matrycą 32, osadzonym w niej zasobnikiem 33 oraz krawędzią 34 matrycy. Odstęp między zasobnikiem 33 a krawędzią 34 matrycy jest większy niZ w postaci wykonania a fig. 2a tak, że jeszcze większe obszary matrycy 32 nie mogą być nadal zaopatrywane substancją czynną podczas aplikacji. Ponieważ całkowita powierzchnia uwalniania jest wyraźnie większa niż na fig. 2a, to zgodnie z przynależnym wykresem strumienia in vivo przedstawionym na fig. 3b, powstaje większe początkowe maksimum, które w dalszym ciągu aplikacji opada do prawie takiej samej wartości jak na fig. 2b. Usytuowanie zasobnika w matrycy może być symetryczne, przy czym zawsze musi być zapewnione, aoy odległość pomiędzy zasobnikiem i powierznią uwalniania mogła być ustalona przez dyfuzję substancji czynnej zgodnie z zamierzonym uwalnianiem. Naturalnie, że żądany profil uwalnia gra przy tym rozstrzygającą rolę. Właściwa odległość może być w wielu przypadk przypadkach musi być ustalona doświadczalnie.

Na figurze 4 przedstawiony jest schematycznie przekrój przez plaster przykład wykonania wynalazku. Specyfika jego polega na usytuowaniu zasobnika 43, który tylko częściowo osadzony jest w przylepcowej matrycy 42, a jedną swą stroną styka się z grzbietową warstwą zabezpieczającą 41. Odstęp zasobnika 43 krawędzi 44 matrycy odpowiada podobnemu odstępowi z fig. 3a, jednakże zwiększony odstęp pomiędzy zasobnikiem 43 i powierzchnią uwalniającą ma wpływ na dobór substancji czynnej dla takiej postaci wykonana ppaatra, która jednak może przynosić korzyści z punktu widzenia techniki wykonania.

wyliczona	lub	też w	wielu
plaster	stanowiący	inny
zasobnika	43,	który	tylko

a

162 638

Z laminatu A wytłacza się krążek o średnicy 52 mm. Pg odciągnięciu silikonowej LDPE-foln 2 nałożono po środku krążek włóknisty ciężar powierzchniowy AID g/m‘/ o średnicy 42 mm, po czym naniesiono pipetą mieszaninę składającą się z 20 mg fizostygminy i ć0 mg kwasu oleinowego. Ostatecznie nałożono krążek z laminatu B o średnicy 52 mm, z którego przedtem ściągnięto silikonowaną LDPE-folię.

Po leżakowaniu przez 3 miesiące w temperaturze 31°C, oznaczono substancję w wolnym osadzaniu in vitro w wodnej kąpieli wstrząsowej przy 37°C w 100 ml roztworu fizjologicznego soli kuchennej jako medium akceptorowego. Wolno osadzone ilości substancji czynnej oznaczono po 8 i 24 metodą spektroskopii UV.

Wyniki : Wolne osadzanie in-vitro po 8 godzinach: 11,42 mg/plaster. Wolne osadzanie in-vitro” po 24 godzinach: 17,34 mg/plaster. Jak pokazują wartości wolnego osadzania przepływ strumienia wynosi w pierwszych 8 godzinach przeciętnie 4,4 J i^ig/h i zmniejsza się potem do przeciętnie 0,37 mg/h pomiędzy 8 a 24 godziną.

162 638

'75

162 63B fig. 1q

Flux

FIG. Ib

Czas

FIG. 2q

FIG

Flux

2b

FIG

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.

Cena 10 000 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania plastra da stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skórę z wysoką dawką inicjującą i niższą dawką podtrzymującą, przez naniesienie na grzbietową warstwę zabezpieczającą, co najmniej jednego zasobnika substancji czynnej w połączeniu z matrycą regulującą uwalnianie substancji czynnej, elementów przylepcowych oraz ewentualnie warstwy ochronnej a następnie wprowadzaniu substancji czynnej do matrycy, znamienny tym, że przy łączeniu zasobnika substancji czynnej z matrycą co najmniej w jednym kierunku pozostawia się odstęp między zasobnikiem i krawędzią matrycy stykającą się z powierzchnią uwalniania, większy niż droga dyfuzji przynajmniej jednej substancji czynnej z zasobnika do matrycy w czasie trwania apliiacji.
2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się matrycę składającą się z co najmniej dwóch warstw, przy czym korzystnie między warstwą matrycy oddaloną od skóry i warstwą matrycy przylegającą do skóry umieszczony jest co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej a stosunek grubości warstw matrycy znajduje się korzystnie w zakresie 1 :i do 1:20 szczególnie korzystnie w zakresie 1:1 do 1:5.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że pomiędzy matrycą i grzbietową warstwą zabezpieczającą umieszcza się co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej.
4. Sposób według zastrz. 1, z n a i i e η n y t y m, Zedo tal astra wprowadźa się do 20-to krotnej koniecznej do dozowania terapeutycznej liości substancji czynnjj.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że zasobnik substancji czynnej, przy wytwarzaniu plastra, tworzy się ęn situprzez łąązenn składników zasobnika.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że warstwy łączy się przez ciśnienie i/lub zastosowanie ciepła.
7. Sposób według za^rz. 1, znamienny tym, że zasobnik substancji czynnej wprowadza się do matrycy przez zastosowanie nacisku.
8. Sposób według zastrze 1, znamienny tym, że ustala się zawartość substancji czynnej w matrycy poprzez dyfuzję substancji czynnej z zasobnika substancji w matrycę.
9. Plaster do stopniowego aplikowania substancji czynnych przez skórę z wysoką dawką inicjującą i niższą dawką podtrzymującą, wyposażony w grzbietową warstwę zabezpieczającą, co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej w kontakcie z matrycą regulującą jej uwalnianie, warstwę przylepcową lub elementy przylepcowe oraz ewentualnie warstwę ochronną, przy czym cała matryca na początku aplikacji zawiera substancję czynną, znamienny tym, że zasobnik lub zasobniki substancji czynnej są tak dobrane wymiarowo i usytuowane w stosunku do matrycy, że co najmniej w jednym kierunku odstęp między zasobnikiem i krawędzią matrycy stykającą się z powierzchnią uwalniania jest większy niż droga dyfuzji co najmniej jednej substancji czynnej z zasobnika do matrycy w czasie trwania aplikacji.
10. Plaster według zastrz. 9, znamienny tytn, że matryca składa się z co najmniej dwóch warstw, przy czym korzystnie między warstwą matrycy oddaloną od skóry i warstwą matrycy przylegającą do skóry umieszczony jest co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej, przy czym stosunek grubości warstw matrycy znajduje się korzystnie w zakresie 1:1 do 1.20, a szczególnie korzystnie w zakresie 1:1 do 1:5.
11. Plaster według zastrz 9, znamienny tym, że pomiędzy matrycą i warstwą zabezpieczającą jest co najmniej jeden zasobnik substancji czynnej.

162 638