HU206992B - Method for producing transdermal system advantageously plaster suitable for controlled feeding active ingredient - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás hatóanyag vezérelt adagolására alkalmas transzdermális rendszer, előnyösen tapasz előállítására, amely rendszer bőrön át történő gyógyszer vagy egyéb hatóanyag adagolását teszi úgy lehetővé, hogy a hatásmechanizmust kifejtheti helyileg vagy pedig az egész szervezetre. A találmány szerinti eljárással előállított terápiás rendszer emberi és állati gyógykezelésre, valamint kozmetikai célú kezelésre alkalmazható.

Azokat a terápiás termékeket, amelyek a hatóanyagot vézérelten adagolják, általában terápiás rendszerként jelölik. így ír már K. Heilmann: Terápiás rendszerek címmel 1934-ben. Ilyen rendszereknél a hatóanyagot tartalmazó szerkezet, illetőleg az adagoló rendszer úgy van kialakítva, hogy egy vagy több hatóanyagot előre megadott sebességgel folyamatosan, előre megadott idő alatt továbbítanak a szervezetbe.

Ha a bőrön át történő kezelésre alkalmaznak ilyen rendszereket, azoknak lehet helyi hatása és lehet egész szervezetre történő hatása. Az ily módon alkalmazható hatóanyagoknak a sokasága, valamint ezeknek az eltérő vegyi, fizikális illetőleg gyógyászati paraméterei az ilyen fajta rendszerek előállításával kapcsolatosan újabb és újabb követelményeket támasztanak. Igen sok hatóanyagnál megtalálták már a bőrön át történő alkalmazáshoz a legmegfelelőbb rendszer elrendezést, elsősorban azonban ezt csak úgy tudják biztosítani, hogy a kívánt alkalmazási idő alatt folyamatosan és többé-kevésbé egyenletesen jusson a hatóanyag a szervezetbe.

Vannak olyan terápiás követelmények is, ahol a hatóanyagnak a szervezetbe jutása nem kell, hogy egyenletes legyen, mi több hátrányos, ha egyenletes. A hatóanyagok egy részét ugyanis úgy kell adagolni, hogy a kezdeti adag az magas, tehát egy viszonylag magas adagolási sebességgel kell először a hatóanyagot adagolni, majd egy alacsonyabb fenntartó adagolást kell biztosítani. Ilyen hatóanyagok lehetnek például az altató szerek, ahol először, mindaddig amíg az alkalmazója elalszik, viszonylag nagyobb hatóanyagot kell a szervezetbe juttatni, a felébredés megakadályozására azonban elegendő egy hosszabb időtartamon keresztül történő, de alacsonyabb szintű adagolás is. Ugyanez vonatkozik például az étvágy csökkentőkre, ahol napközben viszonylag magasabb szintet kell biztosítani, míg éjszakára egy alacsonyabb szint is elegendő. Hasonló módon kell eljárni a dohányzásról való leszoktatás esetén is, ahol nikotint adagolnak először nagyobb, majd csökkenő mennyiségben. Végül, de nem utolsósorban megemlítjük a különféle fájdalmak által okozott rohamokat, ahol szintén előnyös az, ha kezdetben egy viszonylag magas fájdalomcsillapító adagot tudnak a szervezetbe juttatni, a fenntartó adag azonban lényegesen kisebb is lehet.

Bőrön át ható terápiás rendszert ismertet a EP-A 0 227 252 sz. leírás. Ennél a rendszernél a hatóanyag egy hatóanyag tartályban van elhelyezve, amelynél annyi hatóanyag kibocsátást, illetőleg hatóanyag kiáramlást gyorsító anyagot alkalmaznak, hogy egy, az alkalmazás kezdeti időszakára vonatkozó viszonylag gyors hatóanyag kibocsátás jön létre. Hátránya ennek a megoldásnak, hogy csak néhány olyan, a hatóanyag kibocsátását fokozó gyorsító anyagot találtak, amely a hatóanyag tartály anyagával, a hatóanyag diffúziós képességével összhangba hozható. A hatóanyag kibocsátásának a szabályozására egy rendkívül költséges megoldás is létezik, nevezetesen a különféle vezérlő membránok alkalmazása.

A DE 3 642 931 sz. közzétételi irat a problémának egy további megközelítését írja le és oldja meg. Ennél a megoldásnál a tapaszszerű terápiás rendszer úgy van kialakítva, hogy legalább két, egymástól elválasztott hatóanyag tartályt tartalmaz, amelyben a hatóanyag koncentráció különbözőre van megválasztva, így az alkalmazásnak az első fázisában az összes kamrából kiáramlik a hatóanyag, ez biztosítja a magas kezdeti adagot, majd a kisebb hatóanyag koncentrációjú kamrák kiürülését követően már a nagyobb hatóanyag koncentrációjú kamrákból tud a hatóanyag kiáramlani, és ily módon van biztosítva a már csökkentett fenntartó adag. Ennél a rendszernél rendkívül bonyolult a kamra konstrukció kialakítása, ezen túlmenően költséges is, és elég nehéz beállítani az egyes kamrákban a hatóanyag megfelelő koncentrációját.

A találmány feladatul tűzte ki egy olyan tapaszszerű terápiás rendszer kidolgozását hatóanyag adagolására a bőrön keresztül, ahol a fokozatos hatóanyag adagolás úgy van biztosítva, hogy nincs szükség különleges, a hatóanyagnak a bőrbe történő behatolását gyorsító anyagokra, és maga a tapasz egyszerűen előállítható.

A találmány tehát eljárás legalább egy hatóanyagot, adott esetben szokásos segédanyagokkal együtt tartalmazó, a hatóanyag vezérelt, kezdetben nagyobb, majd csökkentett mennyiségben történő adagolására alkalmas transzdermális rendszer, előnyösen tapasz előállítására, a bőrtől távolabb eső oldalán lévő hátlap, legalább egy hatóanyag tartályt magában foglaló, és a hatóanyag vezérlését biztosító mátrix, és a bőrre való felerősítést szolgáló tapadó szerkezet önmagában ismert módon történő kialakításával.

A találmány szerinti eljárás lényege abban van, hogy a hatóanyag tartályt úgy rendezzük el, hogy legalább az egyik irányban a hatóanyag tartály és a mátrix pereme közötti távolságot nagyobbra választjuk meg, mint az illető tartályban lévő hatóanyag diffúziós útja a mátrixban a kezelés ideje alatt a mátrix és a perem között.

A találmány szerinti tapasz elvi felépítése DE 2 135 533 sz. közzétételi iratból ismert, itt azonban a találmány azon jellemzőire nem történik utalás, amely a hatóanyag továbbításának a változtatására utal.

A találmány szerinti tapasz egyik lényeges jellemzője, hogy a mátrix az alkalmazás kezdeti időpontjában hatóanyaggal telítődjön. Ez két módon jöhet létre. Létrejöhet úgy, hogy a tapasz előállítása során a mátrixot már eleve megtöltjük a hatóanyaggal, vagy a hatóanyag a mátrixba a rendszer előállítását követően a hatóanyag tartályból diffúzió útján jut el az addig üres mátrixba. A folyamatöt meggyorsíthatjuk például melegítéssel, különben a diffúzió eltarthat órákig,

HU 206992 Β vagy napokig is. Ily módon az alkalmazás kezdetén a mátrix teljes leadó felületén ki tud lépni a hatóanyag, ez felel meg a magas kezdeti adagnak, ez azonban a határrétegeken a hatóanyag csökkenését eredményezi. Ez a hatóanyag azonban pótolható akkor, ha a hatóanyag tartályból további hatóanyagot továbbítunk a bőrrel érintkező perem felé. Ha a hatóanyag tartály és a bőrhöz közel eső, a hatóanyagot a bőrbe juttató tartományok közötti távolság akkora, hogy az alkalmazás időtartama alatt a hatóanyag diffúzió útján nem juthat el oda, úgy a hatóanyag leadás ezeken a területeken megszűnik. Csak azokon a felületeken fog a mátrixból a hatóanyag kilépni, ahova a hatóanyag tartályból diffúzió útján eljut. Ily módon lehet biztosítani a csökkentett fenntartó adagot. A tapasz geometriai paramétereit tehát lényegében annak alapján határozzuk meg, hogy mennyi hatóanyagot kell adagolni, milyen a mátrix kialakítása, hol van a hatóanyag tartály és milyen a mátrix anyaga.

A hatóanyag tartály egy vagy több hatóanyaggal tölthető meg, adott esetben csak egy hatóanyaggal, amely lehet folyékony vagy szilárd hatóanyag, de a hatóanyag tartályba egyéb, semleges segédanyagok is elhelyezhetők. A semleges kifejezés alatt itt az értendő, hogy a hatóanyag és a segédanyag nem lép egymással reakcióba. Ezek a szakember számára nem jelentenek problémát, ilyen segédanyagok lehetnek például oldószerek, töltőanyagok, stabilizátorok, hordozóanyagok, adott esetben a diffúziót vagy a behatolást szabályozó adalékanyagok.

Hatóanyagként minden, a bőrön át adagolható hatóanyag szóba jöhet, elsősorban természetesen olyanok, ahol kezdetben igen magas adag hatóanyagot kell biztosítani. Ilyenek lehetnek például a fájdalomcsillapító szerek, a hányást gátló szerek, különféle elhízás elleni és gyulladáscsökkentő hatóanyagok, görcsoldók, vagy anginás rohamok fékezésére szolgáló hatóanyagok. Ugyanide tartozik lényegében mint hatóanyag a nikotin is, amelyet akkor alkalmaznak, ha valakit a dohányzásról akarnak leszoktatni.

A hatóanyag tartályban és a mátrixban lévő hatóanyag összmennyisége előnyösen egészen a hússzorosa lehet a terápiás kezeléshez szükséges mennyiségnek, és 24 órás kezelést biztosít.

Előnyös lehet az is, ha maga a mátrix rétegszerűen, és/vagy rétegelve van kialakítva, ahol a rétegek azonos vagy különböző vastagságúak lehetnek. Maga a mátrix lehet önmagában is tapadóanyagot tartalmazó, amelyet megfelelő polimerek adagolásával lehet biztosítani, például kaucsuk, kaucsukhoz hasonló szintetikus homo-, ko- vagy tömbpolimerek adagolásával, alkalmazható még tapadó anyagként polimetakrilát, vagy ennek a polimerei, poliuretán és szilikon. Gyakorlatilag minden polimer szóba jöhet, amelyet ragasztók előállításánál alkalmaznak és fiziológiailag nem károsak. Előnyös lehet az is, ha maga a mátrix tapadó anyagból van, mert így a tapadó rögzítő réteg vagy rögzítő rész kialakítására nincs szükség. Ha a mátrix tapadó anyagból van, úgy az anyagához különféle polimereket kell adagolni, illetőleg maga a mátrix is készülhet különféle polimerekből, például polimetakrilát csoportból, polivinilpirrolidinből, etilcellulózból, hidroxipropilcellulózokból, hidroxi-propil-metilcellulózeftalátból, polivinilalkoholokból, amelyeknek vinillauráttal vagy maleinsavval, vinilacetáttal képezett kopolimerjei, illetőleg vinillaurat vagy maleinsav, vagy poliviniléter, butilkaucsuk és polikaprolaktám kopolimerjei.

A hatóanyag tartály szintén lehet réteg vagy rétegszerűen felépített. A rétegszerűen felépített hatóanyag tartály előállítása előnyös, mert ebben az esetben viszonylag könnyű a hatóanyag koncentrációját egy adott rétegen belül beállítani és a mátrix peremétől a szükséges távolságot biztosítani. A rétegszerűen felépített hatóanyag tartály nem jelenti természetesen azt, hogy maga a hatóanyag is rétegelten kell elrendezve legyen, hiszen maga a hatóanyag tartály kialakítható úgy is, hogy egyes részeiben inért segédanyag van, míg a többi része tartalmazza a valódi hatóanyagot.

A találmány egyik előnyös kiviteli alakja kialakítható úgy, hogy legalább az egyik hatóanyag tartály a mátrixnak a hátlapja és a bőr felőli oldala között van, és a mátrix rétegek vastagsági aránya 1:1-1:20, előnyös az 1:1-1:5 tartomány.

Ugyancsak előnyös lehet a találmány azon kiviteli alakja, ahol a hatóanyag tartály a mátrix és a hátlap között van elhelyezve, ez különösen akkor előnyös, ha a hatóanyag tartály egy alakos idomként van kialakítva.

Ha maga a mátrix nem tapad önmagától, úgy a találmány szerinti rendszernek a bőr felőli oldalára egy tapadó réteget célszerű felvinni. Az egész rendszernek a belső megfogását ebben az esetben további köztes tapadó rétegekkel lehet biztosítani.

Előnyös lehet a találmány azon kialakítása, ahol a rögzítő rendszert a mátrixba beágyazott tapadó szelvények vagy rétegek képezik, vagy pedig a hatóanyagot leadó felület van egy tapadó peremmel körbevéve. A tapadó réteg szintén lehet olyan, amibe hatóanyagot is beviszünk, és ez is szolgálhat a kezdeti növelt adagolás biztosítására. A hátlap egyrészt mechanikus védelem, másrészt pedig az egész rendszernek a stabilitását biztosítja. A hátlap lehet rugalmas vagy nem rugalmas anyagból, kialakítható egy vagy több rétegűén is. Anyagként alkalmazhatók különféle polimerek, például polietilén, polipropilén, poliészter és poliamidok. További anyagként szóba jöhetnek különféle fémfóliák, mint például alumínium fólia önmagában vagy polimer réteggel bevonva. Textíliák is alkalmazhatók, amennyiben biztosítható velük, hogy a rendszerben lévő különféle anyagok vagy hatóanyagok elillanjanak. Legelőnyösebb azonban a fémgőzölögtetéssel előállított réteggel bevont pólimer fólia.

Előnyös lehet, ha a bőr felőli oldalon is egy levehető védőréteg van, mert így a bőr felé eső oldalnak a szennyeződése, illetőleg adott esetleg ezen az oldalon a különféle alkatrészeknek az eltávozása vagy elpárolgása megakadályozható. Ezt a védőréteget a felhasználás előtt közvetlenül kell eltávolítani. A bőr felőli oldalon alkalmazandó védőrétegként elvben ugyanazok az

HU 206 992 B anyagok szóba jöhetnek, mint amelyek a hátlap anyagaként is szóba jöhetnek, feltéve természetesen, hogy ezek könnyen eltávolíthatók, például szilikon kezeléssel. Egyéb levehető védőrétegként alkalmazhatók például a politetrafluoretilén, valamivel kezelt papír, cellofán vagy polivinilklorid. Ez a védőréteg természetesen ellátható egy olyan kis kiálló résszel, amely a lehúzást a tapaszról megkönnyíti.

A találmány szerinti terápiás rendszer, előnyösen természetesen tapasz, kialakítható úgy is, hogy a hatóanyag tartályt in situ állítjuk elő. Ekkor a hatóanyag tartály a mátrixszal történő érintkezés helyén van kialakítva a különböző komponensekből. Általánosságban a találmány szerinti rendszer egyes elemeit vagy rétegeit nyomás és/vagy hő hatására illesztik össze. Maga a hatóanyag tartály egyszerűen benyomható például a mátrixba, például úgy, hogy egy előre megadott mennyiséget injekció formájában visznek be, vagy a lágy mátrix anyagba nyomással.

Előnyös lehet az is, ha a hatóanyag tartály két mátrix réteg között van kialakítva, ahol a mátrix rétegek lehetnek azonos vagy eltérő vastagságúak.

Előnyös továbbá az is, ha a tapasznak legalább egy része valamilyen oldatból, diszperzióból, olvadékból, vagy részecskéknek a szórásával van előállítva. Az ily módon kapott sík alakú köztes terméket azután kis egységekre lehet felosztani, amelynek méretezése és formaadása a terápiás követelményektől függ.

A találmány szerinti rendszer, illetőleg tapasz bőrön át történő hatóanyag adagolásra alkalmazható legelőnyösebben, alkalmazható az emberi, állati gyógyászatban és különféle kozmetikai célokra is.

A találmányt a továbbiakban példakénti kiviteli alakjai segítségével a mellékelt ábrákon ismertetjük részletesebben, ahol az la ábrán látható a technika állásából ismert tapasz egy példakénti kiviteli alakja metszetben, az lb ábrán látható az la ábrán bemutatott tapaszhoz tartozó in vivő hatóanyag szabaddá válás sebessége, a

2a ábrán a találmány egy példakénti kiviteli alakjának metszete látható, míg a

2b ábrán a 2a ábrán bemutatott kiviteli alakhoz tartozó in vivő hatóanyag szabaddá válási sebessége látható, a

3a ábrán a találmány egy további példakénti kiviteli alakja látható metszetében, míg a 3b ábrán szintén a hatóanyag szabaddá válásának jellege figyelhető meg az idő függvényében, a

4. ábrán a találmány egy további kiviteli alakja látható, az

5. ábrán a találmány még egy további előnyös kiviteli alakjának metszete látható, a

6. ábrán a találmány egy olyan példakénti kiviteli alakjának metszete látható, amelyben több hatóanyag tartály van, míg a

7. ábrán egy olyan kiviteli alaknak a metszete látható, ahol számos hatóanyag tartály van.

Az la ábrán látható tehát az önmagában ismert módon kialakított terápiás rendszert képező tapasz egy példakénti kiviteli alakjának metszete, ahol az ábrán látható a tapadó anyagból kialakított (12) mátrix, amelyet (11) hátlap fed, és amelyen (13) hatóanyag tartály van kialakítva úgy, hogy abba be van ágyazva. A (13) hatóanyag tartálynak a (12) mátrix (14) peremétől mért távolsága olyan kicsi, hogy a hatóanyag a használat közben olyan gyorsan diffundál a felhasználási területre, hogy a kiürítendő mátrixtartományok újra fel tudnak töltődni. Ez azt jelenti, hogy az alkalmazás időtartama alatt a (14) perem felülete mentén hatóanyag leadás következik be. Az lb ábrán látható az la ábrán bemutatott kiviteli alakhoz tartozó in vivő hatóanyag szabaddá válási, illetőleg leadási függvény, ahol a hatóanyag összmennyisége látható az idő függvényében. Látható az ábrán, hogy a maximális hatóanyag kibocsátás elérése után a további alkalmazási időben ez a hatóanyag leadási szint állandó marad. A technika állása szerint a teljes használati idő alatt a hatóanyag leadás állandó.

A találmány szerinti tapasz egy példakénti kiviteli alakjának metszete látható a 2a ábrán, ahol látható a (21) hátlap, a tapadó anyagból kialakított (22) mátrix, az abba beágyazott (23) hatóanyag tartály, valamint a (22) mátrix (24) pereme. Látható, hogy az la ábrához képest a (23) hatóanyag tartály és a (24) perem közötti távolság lényegesen nagyobb. A (22) mátrix megfelelő megválasztásával megvalósítható az, hogy az eredendően a mátrixban lévő hatóanyag leadását követően a további alkalmazás során kizárólag a geometriai viszonyok határozzák meg, hogy mennyi anyag jut a felhasználás helyére. A 2b ábrán látható, hogy egy erőteljesen növekvő kezdeti szakasz után a kibocsátott, illetőleg a bőr felé továbbított hatóanyag áram lényegesen lecsökken. Ily módon lehet biztosítani a kezdeti magasabb dózis után a lényegesen csökkentett fenntartó adagot.

A 3a ábrán a találmány egy további példakénti kiviteli alakja látható, ahol szintén megtalálható a (31) hátlap, a tapadó anyagból kiképezett (32) mátrix, az abba beágyazott (33) hatóanyag tartály, valamint a (34) perem. Látható az ábrán, hogy a (33) tartály és a (32) mátrix (34) pereme közötti távolság a 2a ábrán bemutatott kiviteli alakhoz képest lényegesen nagyobb, ily módon tehát a (32) mátrixnak a használat során lényegesen nagyobb kerületi része lesz az, amely már nem kap hatóanyag utánpótlást. Mivel azonban a teljes hatóanyag leadó felület lényegesen nagyobb, mint a 2a ábrán bemutatott kiviteli alaknál, így, ahogyan ez a 3b ábrán látható is, kezdetben lényegesen nagyobb hatóanyagot ad le a tapasz, így biztosítható a nagy kezdeti adag, azt követően azonban nagyon nagyon lecsökken a hatóanyag továbbítás, ez biztosítja a kicsi fenntartó adagot.

Magát a hatóanyag tartályt a mátrixban szimmetrikusan és aszimmetrikusan is el lehet helyezni, figyelembe venni mindenképpen azt kell, hogy a hatóanyag tartály és hatóanyag lebocsátó felület közötti távolság a hatóanyag diffúziós útjával az adott cél figyelembe vételével hogyan függjön össze. Természetesen, szerepet játszik az is, hogy a hatóanyag szabaddá válás

HU 206 992 B milyen sebesség függvény mellett menjen végbe, azaz a hatóanyag görbe milyen profilt mutasson. A kívánt és a legkedvezőbb hatóanyag adagolás előre részben számítható, részben pedig kísérletezéssel határozható meg.

A 4. ábrán egy további példaként! kiviteli alak látható, ennek a különlegessége az, hogy a (43) hatóanyag tartály csak részben van (42) mátrixba beágyazva, egyik része (41) hátlappal áll érintkezésben. A (43) hatóanyag tartálynak a (42) mátrix (44) peremétől vett távolsága ugyanannyi, mint a 3a ábrán bemutatott kiviteli alaknál, a (43) tartálynak a teljes leadó felülettől való nagyobb távolsága azonban némileg módosítja a hatóanyag továbbítást. Ez a kiviteli alak bizonyos hatóanyagoknál gyártás szempontjából kedvezőbb.

Az 5. ábrán egy olyan példakénti kiviteli alak látható, ahol az (53) hatóanyag tartály az (52) mátrix tetejére van felhelyezve, és az (51) hátlap veszi körül, így az (53) hatóanyag tartálynak csak egyetlen oldala érintkezik az (52) mátrixszal. Az (53) hatóanyag tartály és az (52) mátrix (54) pereme közötti távolság ugyanaz, mint a 4. ábrán bemutatott kiviteli alaknál. Ez az elrendezés adott esetben eljárás technikailag és technológia szempontjából lehet kedvező.

A 6. ábrán a találmány egy olyan példakénti kiviteli alakja látható metszetben, ahol a (63) mátrix nem tapadó anyagból van kialakítva, benne három egymástól leválaszott és elkülönített (64) hatóanyag tartály van beágyazva. A (63) mátrix és a (61) hátlap között (62) tapadó réteg van, amely (62) tapadó réteg biztosítja a (63) mátrix és a (61) hátlap közötti kapcsolatot. A (61) hátlap a (63) mátrix (65) peremét is befedi, és egy, a bőrrel párhuzamos és a (63) mátrixon túlnyúló peremet is képez. Egy további (62a) tapadó réteg van a (63) mátrix bőr felőli oldalára is felerősítve. Ez a (62a) tapadóréteg a hatóanyagot átereszti, és ily módon a hatóanyag egy, a (63) mátrix felületénél nagyobb felület mentén tud továbbítódni.

Ha a találmány szerinti terápiás rendszerként kialakított tapasz több hatóanyag tartályt tartalmaz, ez további lehetőségeket foglal magába a hatóanyag szabaddá válási profiljának meghatározásához. Ha az egyes (64) hatóanyag tartályok azonos térfogatúak, úgy egy olyan hatóanyag tartályhoz képest, ahol a három kis térfogatú rész egyetlen egy térfogatba lenne összevonva, ennek a megoldásnak az az előnye, hogy szélesebb területen fog a kezdeti időszakban is hatóanyagot továbbítani a tapasz. Természetesen az a feltétel, amelyre már a korábbiakban is utaltunk, hogy a (65) perem, illetőleg mindegyik mátrix perem és a hatóanyag tartály közötti távolság mekkora legyen, is figyelembe veendő. Kialakítható úgy is az elrendezés, hogy a távolság két hatóanyag tartály között akkora, hogy ha a hatóanyag tartályban többféle anyag van, akkor az alkalmazás időtartama alatt legalább az egyik hatóanyagnak a diffúziós útja akkora, hogy az a mátrix pereméhez nem tud eljutni.

A 7. ábrán egy olyan példakénti kiviteli alak látható, ahol a nem tapadó anyagból kiképezett (73) mátrix középső részén sok apró (74) hatóanyag tartály van kialakítva, és ezek szilárd vagy folyós például mikrokapszulák lehetnek. A (73) mátrixnak a bőr felé eső felületén, valamint a (71) hátlap és a (73) mátrix közötti részen van (72) tapadó réteg, amely szintén túlnyúlik a (73) mátrixon és ennek segítségével lehet a bőrre felerősíteni a tapaszt.

A kiviteli alakok zöménél azt a védőréteget, amely a bőr felőli oldalon elhelyezkedik, a találmány lényegének jobb áttekinthetősége érdekében nem jelöltük be. Természetesen az is a találmány szerinti tapasz egy fontos jellemzője. A tapasznak a méretezése mind a kontúrját, mind pedig a nagyságát tekintve mindig az adott alkalmazási terület függvényében történik, széles tartományban változhat, és nem korlátozódik természetesen csak a bemutatott kiviteli alakokra.

A továbbiakban a találmány szerinti eljárást néhány példa alapján ismertetjük:

1. példa

100 g hőre vulkanizálható polimetil-sziloxánt és 50 g n-heptánt kenhető masszává keverünk össze.

Ebből a masszából 10 g-ot 100 pm vastagságban egy 15 pm vastag alumíniummal bevont poliészter fóliára viszünk fel, 10 percig szobahőmérsékleten, 10 percig 50 °C-on, valamint 10 percig 80 °C-on szárítjuk, ezt követően pedig 100 °C-on 2 órán keresztül kikeményítjük. Ez lesz az 1 réteg, tehát a (21, 31, 41, 51,61,71) az ábrákon.

g masszát kb. 500 pm vastagságban egy 100 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára viszünk fel, ezt először 10 percig szárítjuk szobahőmérsékleten, majd 10 percig 50 °C-on, további 10 percig 80 °C-on és 100 °C-on 2 órán keresztül kikeményítjük. Ezt követően veszünk egy lyukasztó szerszámot és 1,8 cm belső átmérőjű és 2,5 cm külső átmérőjű gyűrűket vágunk ki és a teflonnal bevont védőrétegről ezt lehúzzuk. Ez fogja képezni a 2 réteget, azaz a (22, 32, 42, 52,63,73) mátrixot.

A masszából a fennmaradó 30 g-ot kb. 300 pm vastagságban felvisszük egy 100 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára, 10 percig szárítjuk szobahőmérsékleten, 10 percig 50 °C-on, további 10 percig 80 °Con és ezután 2 órán keresztül 100 °C-on kikeményítjük. Ez fogja képezni a 3 réteget, azaz a (23,33,43,53, 64,74) hatóanyag tartályt az ábrákon.

Ezt követően a 2 rétegből kivágott gyűrűket a 2 és 3 réteg szilikonnal bevont oldalára visszük és az 1 és 3 réteggel légmentesen összeragasztjuk, 3 napig tároljuk és azután 3 órán keresztül 60 °C-on szárítjuk. Ez utóbbi fázisban történik meg a teljes kikeményedés. Azáltal, hogy kivágó szerszámot használtunk, nagyon egyértelmű felületű mátrixot tudtunk kialakítani, amelynek külső átmérője 2,5 cm (20 cm² felületnek megfelelő) lett. A hatóanyag tartályt 500 pl desztillált vízben oldott 30 mg nikotin-tartarát és 10 mg nátriumhidroxid keverékével töltöttük meg egy injekciós tű segítségével, az injekciós tűt a mátrixba oldalról szúrtuk be, miután azt kihúztuk, a megfelelően rugalmas polimer ezt a csatornát teljes egészében eltünteti és eltömi. Az ily módon létrehozott tapaszt használat előtt

HU 206 992 B teflonnal 3 rétegen a védőrétegtől megszabadítottuk, és egy tapadó tapasz segítségével bevontuk és a bőrre rögzítettük. A nikotin-tartarátot dohányzásról való leszoktatáskor használják.

2. példa

a) 40 g akrilát kopolimert, amely lényegében butilakrilát, akrilsav, etil-hexil-akrilát és vinil-acetát monomerjeiből mint kiinduló anyagból áll, 40 g etil-acetátot, 15 g hexánt, 5 g izopropanolt tartalmazó oldatkeverékbe vittünk, és szilikonnal bevont polietilén fóliára mint később levehető védőrétegre vittük föl, 10 percig 40 °C-on szárítottuk, aztán pedig 10 percig 70 °C-on.

b) 10 g szkopolamin-bázist (hányás elleni szer, görcsoldó), 30 g polivinil-acetát/-vinil-laurát kopolimert, 90 g butanon-2-t összekevertünk, 30 °C-ra felmelegítettük és 100 pm vastagságban szilikonnal bevont poliészter fóliára, ez utóbbi a védőfólia, vittük fel, 10 percig szobahőmérsékleten, kb, 25 °C-on szárítottuk, azután pedig 10 percig 60 °C-on szárítottuk. A védőfólia lehúzása után kapott hatóanyag-tartalmú fóliát 2x2 cm-es darabokra vágtuk, és 2 cm-es távolságokra az a) lépésben előállított tapadó rétegre vittük fel.

Ezt követően hatóanyag számára áteresztő hátlapot 25 pm erős vinil-acetát kopolimerből a szabad felületre felvittük, és a tapaszt kivágó szerszám segítségével, amely 4x4 cm-es lekerekített sarkú kivágó szerszám, volt, feldaraboltuk úgy, hogy minden egyes darabnál a hatóanyagot tartalmazó tartály középen helyezkedjen el.

3. példa

Keverő pohárban 100 g hőre vulkanizálódó polidimetil-sziloxánt és 40 g butanon-2-t homogén keverékké dolgoztunk össze.

Ebből a keverékből 10 g-ot kb. 100 pm vastagságban egy 15 pm vastag alumíniummal bevont poliészter fóliára vittünk fel, majd 10 percig szobahőmérsékleten, 10 percig 50 °C-on és 10 percig 80 °C-on szárítottuk, majd 2 órán át 100 °C-on kikeményítettük. Ez képezi a tapasznál a hátlapot (1 réteg).

g-ot az előbbi keverékből kb. 1500 pm vastagságban 300 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára vittünk fel, 15 percig szárítottuk szobahőmérsékleten, 18 percig szárítottuk 50 °C-on, 10 percig szárítottuk 80 °C-on, majd 100 °C-on 2 órán keresztük kikeményítettük.

Vágó szerszám segítségével 4,5 cm belső átmérőjű és 8,2 cm külső átmérőjű gyűrűt vágtunk ki, és a teflonnal bevont védőrétegtől megszabadítottuk (ez lett a 2 réteg, azaz a mátrix).

g keveréket kb. 300 pm vastagságban egy 100 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára vittünk fel, 10 percig szárítottuk szobahőmérsékleten, 10 percig 50 °C-on, 10 percig 80 °C-on, majd 2 órán keresztül 100 °C-on, amikor is a kikeményítés bekövetkezett. Ez lett a 3 réteg, azaz a hatóanyag tartály.

200 g szilikon alapú tapadó masszát, amelynek oldószere heptán, és 25% szilárdanyag-tartalma van,

200 pm vastagságban felvittünk egy 100 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára, 10 percig szobahőmérsékleten, 10 percig pedig 60 °C-on szárítottuk. Ez lett a tapadóréteg (tehát a 4 réteg).

Az oldószer tartalmú szilikonos ragasztóanyaggal a 2 réteget képező gyűrűket az 1 és 3 réteg közé helyeztük úgy, hogy a szilikonnal borított oldal az 1 és 3 réteggel érintkezzen, ezeket légmentesen összeragasztottuk, 3 napi tárolás után 60 °C-on 3 órán keresztül teljesen kikeményítettük. Ezt követően a védőréteget lehúztuk, a 4 réteget pedig a tapadó oldalával a szilikon rétegre kasíroztuk. Mivel a kivágás kör alakú szerszámmal történt, így egy megfelelően szabályos formátumú kör alakú mátrixot kaptunk.

A hatóanyag tartályt 1,5 ml jól folyó paraffin és 300 mg acetil-szalicilsav szuszpenziójával töltöttük meg egy injekciós tű segítségével úgy, hogy a gyűrűben, azaz a mátrixban csatornát képezett a tű beszúráskor, a tű kihúzása után azonban ez a csatorna teljesen záródott. Az ily módon létrehozott tapaszt használat előtt a teflonnal bevont védőrétegtől megszabadítjuk és a tapadó rétegével a bőrre rögzítjük. Az acetil-szalicilsav gyulladáscsökkentő hatású.

4. példa

a) 40 g akrilát kopolimert, amely lényegében butilakrilát, akrilsav, etil-hexil-akrilát és vinil-acetát monomerjeiből áll, 40 g etil-acetátot, 15 g hexánt és 5 g izopropanolt tartalmazó oldószerkeverékbe vittünk, és 400 pm vastagságban szilikonnal bevont polietilén fóliára mint később leválasztható védőrétegre vittük fel, 10 percig 40 °C-on, azt követően pedig 10 percig 70 °C-on szárítottuk.

b) 5 g buprenorfin-alapot (fájdalomcsillapító) g polivinil-acetát/-vinil-Iaurát kopolimert g etil-acetátot összekevertünk, 35 °C-ra felmelegítettük és 200 pm vastagságban szilikonnal bevont poliészter fóliára mint védő fóliára vittük fel, 10 percig szobahőmérsékleten, kb. 25 °C-on, majd 10 percig 60 °C-on szárítottuk. A védő fólia eltávolítását követően az igy kapott hatóanyag tartalmú fóliát 2x2 cm-es darabokra vágtuk, egymástól 3 cm-re tapadó rétegre vittük fel, amely tapadó réteget az előbb említett a) pontban leírtak szerint állítottunk elő.

Ezt követően a hatóanyag áteresztő hátlapot 8 pm erős polietilén-tereftalátból a részben tapadó felületre felvittük, a réteget egy kivágó szerszámmal 5x5 cm-es lekerekített sarkú darabokra vágtuk úgy, hogy az egyes daraboknál a hatóanyag tartalmú tartály mindig középen helyezkedjen el.

5. példa

Keverő pohárban 100 g hőre vulkanizálódó polidimetil-sziloxánt és 40 g butanon-2-t homogén keverékké kevertünk. Ebből a keverékből 10 g-ot 150 pm vastagságban felvittünk egy 15 pm vastag alumíniummal bevont poliészter fóliára, 10 percig szobahőmérsékleten, 10 percig 50 °C-on, 10 percig 80 °C-on szárítottuk, majd 2 órán keresztül 100 °C-on kikeményítettük. Ez lett a tapasznak a hátlapja, azaz az 1 réteg.

HU 206 992 Β g keveréket 1500 pm vastagságban 300 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára vittünk fel, ezt 15 percig szobahőmérsékleten, 18 percig 50 °C-on, 10 percig 80 °C-on szárítottuk, majd 100 °C-on 2 órán keresztül kikeményítettük.

Kivágó szerszám segítségével 4,5 cm belső átmérőjű és 8,2 cm külső átmérőjű gyűrűket vágtunk ki, és a teflonnal bevont védőréteget lehúztuk ezekről. Ez lett a 2 réteg, azaz a mátrix.

g keveréket 300 pm vastagságban 100 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára vittünk, 10 percig szobahőmérsékleten, 10 percig 50 °C-on, 10 percig 80 °C-on szárítottuk, majd 2 órán keresztül 100 °C-on kikeményítettük. Ez lett a 3 réteg, azaz a hatóanyag tartály.

g tapadó ragasztó masszát, amely szilikon alapú, és 25% szilárdanyag-tartalom mellett oldószerként heptánt tartalmaz, 200 pm vastagságban 100 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára vittünk fel, ezt 10 percig szobahőmérsékleten, 10 percig pedig 60 °Con tároltuk, és ez lett a tapadó réteg, azaz a 4 réteg.

Az oldószer tartalmú szilíciumos tapadó rétegből kiyágott gyűrűket az 1 és a 3 réteg közé helyeztük, azzal légmentesen összeragasztottuk, 3 napon át tároltuk először, majd 3 órán keresztül 60 °C-ra melegítve kikeményítettük. A védő réteg lehúzását követően a 4 réteget tapadó oldalával szilícium alapú rétegre vittük fel. Kivágó szerszám segítségével kör alakú kb. 20 cm² felületű tapaszt kaptunk.

A hatóanyag tartályt 1,5 ml C-12-C-14 triglicerid keverék és 300 mg morfin-alap (fájdalomcsillapító) szuszpenziójával töltöttük meg injekciós tű segítségével. Az injekciós tű kihúzását követően a csatornák a polimer rugalmas tulajdonsága következtében záródnak. Az így kapott tapaszt használat előtt a teflonnal bevont védőrétegtől megszabadítjuk, és a tapadó réteg felőli oldalát a bőrre rögzítjük.

ő. példa

a) 40 g akrilát kopolimert (amely lényegében butilakrilát, akrilsavak, etil-hexakrilát és vinil-acetát monomerjeinek a keverékéből áll) 40 g etil-acetátot, 15 g hexánt és 5 g izopropanolt tartalmazó oldószerkeverékbe vittük, és az így kapott anyagot 400 pm vastagságban szilikon alapú polietilén fóliára, amely a későbbiekben lehúzható védőréteg, vittük, 10 percig 40 °C-on, majd 10 percig 70 °C-on szárítottuk.

b) 15 g norefedrin-alapot (fogyasztószer) 30 g polivinil-acetát/-vinil-laurát kopolimert 80 g etil-acetátot öszszekevertünk, 35 °C-ra felmelegítettük és 300 pm vastagságban szilikonnal bevont poliészter fóliára, amely a védő fólia, vittük fel, 10 percig szárítottuk szobahőmérsékleten, kb. 25 °C-on, majd 10 percig 60 °C-on. A védő fólia eltávolítása után kapott hatóanyag tartalmú fóliát 4x4 cm-es darabokra vágtuk, egymástól 1 cm távolságokra tapadó rétegre helyeztük el, amely tapadó réteg az előbb említett a) pont szerint lett előállítva, felragasztottuk. Ezt követően a hatóanyag számára áteresztő hátlapot, amely 8 pm vastagságú kemény polietilén tereftalátból készült a részben tapadó felületre felvittük, az így kapott rétegelt tapaszt azután 5x5 cm-es darabokra vágtuk úgy, hogy a hatóanyag tartalmú tartály mindig középen helyezkedjen el.

7. példa

Keverő üvegben 100 g hőre vulkanizálódó polidimetil-sziloxánt és 40 g butanon-2-t homogén keverékké kevertünk.

A keverékből 10 g-ot kb. 150 pm vastagságban 15 pm vastag alumíniummal bevont poliészter fóliára vittünk fel, 10 percig szárítottuk szobahőmérsékleten, 15 percig 50 °C-on, 10 percig pedig 80 °C-on, majd 100 °C-on 2 órán keresztül kikeményítettük (1 réteg).

A keverékből 60 g-ot 100 pm vastagságban egy 300 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára vittünk fel, ezt 15 percig szárítottuk szobahőmérsékleten, 18 percig 50 °C-on, 10 percig 80 °C-on, majd 100 °Con 2 órán keresztül kikeményítettük.

Vágó szerszám segítségével 4,5 cm belső átmérőjű, 8,2 cm külső átmérőjű gyűrűket képeztünk, és ezeket a teflonnal bevont védőrétegről lehúztuk (ez a 2 réteg).

300 g keveréket 300 pm vastagságban 100 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára vittünk fel, 10 percig szobahőmérsékleten, 10 percig 50 °C-on, 10 percig 80 °C-on szárítottuk, majd 2 órán keresztül 100 °C-on kikeményítettük, ez lett a 3 réteg, azaz a hatóanyag tartály.

g szilikon alapú tapadó anyagot, amely 25% szilárdanyag-tartalom mellett oldószerként heptánt tartalmazott, kb. 200 pm vastagságban 100 pm vastag teflonnal bevont poliészter fóliára vittünk fel, és ezt 10 percig szobahőmérsékleten, majd 10 percig 60 °Con szárítottuk, ez lett a tapadó réteg.

Az oldószer tartalmú szilícium alapú tapadó réteggel a gyűrűket az 1 és 3 réteggel összeragasztottuk, majd 3 napi tárolás után 3 órán keresztül 60 °C-on kikeményítettük, A védőréteg lehúzását követően a 4 réteget, amely a tapadó réteg, tapadó oldalával ragasztjuk fel a bőrre.

Claims (18)

1. Eljárás legalább egy hatóanyagot, adott esetben szokásos segédanyagokkal együtt tartalmazó, a hatóanyag vezérelt, kezdetben nagyobb, majd csökkentett mennyiségben történő adagolására alkalmas transzdermális rendszer, előnyösen tapasz előállítására, a bőrtől távolabb eső oldalán lévő hátlap, legalább egy hatóanyag tartályt magában foglaló, és a hatóanyag vezérlését biztosító mátrix, és a bőrre való felerősítést szolgáló tapadó szerkezet önmagában ismert módon történő kialakításával, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tartályt (23,33,43,53,64,74) úgy rendezzük el, hogy legalább az egyik irányban a hatóanyag tartály (23, 33, 43, 53, 64, 74) és a mátrix (22, 32, 42, 52, 63, 73) pereme (24, 34, 44, 54, 65, 75) közötti távolságot nagyobbra választjuk meg, mint az illető tartályban lévő hatóanyag diffúziós útja a mátrixban a kezelés ideje alatt a mátrix (22, 32, 42, 52, 63,73) és a perem (24,34,44,54,65,75) között.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve,

HU 206 992 B hogy legalább egy hatóanyag tartály (23, 33, 43, 53,

64,74) kizárólag hatóanyagot tartalmaz.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy olyan hatóanyag tartályt (23, 33, 43,

53, 64, 74) használunk, amelyben legalább egy inért 5 segédanyag is van.

4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy legalább egy olyan hatóanyag tartályt (23 , 33 , 43 , 53, 64, 74) használunk, amely szilárd vagy gélszerű. 10

5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hátlapot (21, 31, 41, 51, 61,

71) adott esetben egy, a hátlapot a mátrixtól (22,32,42,

52, 63, 73) részben leválasztó tapadó réteget, a mátrixot (22, 32, 42, 52, 63, 73), valamint adott esetben egy 15 további tapadó réteget (62, 72) egymásra rétegeken viszünk fel, és így hozzuk létre a rendszert.

6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mátrixot (32, 42, 52, 63, 73, 22) legalább két rétegből képezzük ki, és a hátoldali mátrixréteg és a 20 bőr oldali mátrixréteg között legalább egy hatóanyag tartályt (23, 33, 43, 53, 64, 74) helyezünk el úgy, hogy a hátoldali mátrixréteg és a bőr oldali mátrixréteg vastagságainak aránya 1:1-1:20, előnyösen 1: 1-1:5.

7. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 25 hogy legalább egy olyan hatóanyag tartályt (23, 33, 43,

53) használunk, amely rétegként és/vagy réteg formájúra van kiképezve.

8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mátrixot (32, 42, 52) tapadó 30 anyagból alakítjuk ki.

9. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mátrixot (64, 74) legalább egy oldalról tapadó réteggel (62,72) vonjuk be.

10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti eljá- 35 rás, azzal jellemezve, hogy rögzítő elemként a mátrixba (63,73) beágyazott tapadó réteget (62, 72) használunk.

11. Az 1-5., vagy a 7-10. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a mátrix (42,52) és a hátlap (41, 51) közé legalább egy hatóanyag tartályt (43, 53) rendezünk el.

12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tapasz bőr felé eső oldalán leoldható, leválasztható védőréteget (62a) helyezünk el.

13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tartályba (23, 33, 43, 53, 64, 74) és/vagy a mátrixba (22, 32, 42, 52,

63, 73) a terápiás célból szükséges hatóanyag legalább hússzorosát visszük be, amely legalább 24 órán át fejt ki hatást.

14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tartályt (23, 33, 43, 53,64, 74) a mátrixszal (22, 32, 42, 52,63,73) való érintkezése helyén hozzuk létre az alkotóelemeiből.

15. Az 5-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a rétegelést nyomással és/vagy hővel végezzük.

16. Az 1-15. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyag tartályt (23, 33,

64, 74) a mátrixba (22, 32, 63, 73) nyomással visszük be.

17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a tapasz előállításával egyidejűleg visszük be a mátrixba.

18. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hatóanyagot a tapasz előállítását követően a hatóanyag diffúziójával visszük be a mátrixba.