SI8711587A - Terapevtski sistem vnašanja aktivnih snovi na kozo - Google Patents

Abstract

Izum se nanaša na sistem vnašanja aktivne snovi na kožo, s hrbtno plastjo na odmiku od kože, z najmanj enim vsebnikom za aktivno snov, napravo za porazdelitev aktivne snovi, ki je povezana z vsebnikom za aktivno snov, napravo za uravnavanje sproščanja aktivne snovi, ki uravnava tok aktivne snovi skozi sistem, in z napravo za pritrditev z lepljenjem na dotik za pritrditev sistema na kožo, pri čemer napravo za porazdelitev aktivne snovi in napravo za uravnavanje sproščanja aktivne snovi tvori rezervoarna matrica (12), v kateri je eden ali več ločenih vsebnikov (14) aktivne snovi razporejenih na določen način v medsebojnem prostorskem razmerju in v katerih je večja koncentracija aktivne snovi kot v rezervoarni matrici.

Description

Terapevtski sistem vnašanja aktivnih snovi na kožo

Področje tehnike, na katero spada izum

Izum spada na področje naprav za vnos aktivnih sredstev v telo ali za nanos na telo, posebno pa se nanaša na vnašanje zdravil z difuzijo preko kože. Oznaka po Mednarodni razvrstitvi patentov: A 61M 37/00.

Tehnični problem

Z izumom se rešuje problem, kako narediti terapevtski sistem z vsebnikom za aktivno snov za izdajanje aktivne snovi skozi kožo, ki bo omogočal uporabo tekočih in hlapnih aktivnih snovi.

Stanje tehnike

Terapevtski sistemi za dajanje zdravil preko kože dovedejo eno ali več aktivnih snovi z določeno hitrostjo in na neprekinjen način tekom določenega časa v dani točki nanašanja na koži. Ti sistemi so terapevtski precizni instrumenti, ki zagotavljajo kontinuirno sproščanje aktivne snovi.

Taki terapevtski sistemi imajo lahko tako namenski kot tudi sistemski vpliv, veliko število aktivnih snovi, ki se lahko dajejo na tak način, in njihove različne kemijske, fizikalne in farmakološke značilnosti pa postavljajo vedno znova nove zahteve izdelavi takih sistemov.

Običajno imajo taki sistemi za vnašanje snovi preko kože vsaj en vsebnik za aktivno snov, v katerem se aktivna snov nahaja v trdni obliki, tekoči obliki ali obliki disperzije molekul, in lepilno plast, preko katere je sistem spojen s kožo in preko katere poteka potovanje aktivne snovi, regulacijsko opno in zaščitne/pokrivne plasti, ki so v bistvu neprepustne za aktivno snov.

Znane sisteme je težko narediti in njihova zgradba je zamotana. Eden od problemov običajnih sistemov je zvezan z vprašanjem, ali so le-ti v stanju obdelovati lahko hlapne aktivne snovi, kajti uparjanje aktivne snovi je med proizvodnjo težko kontrolirati.

Toplotno občutljive aktivne snovi se da v sistemu v primeru matric ali terapevtskih sistemov, ki jih je treba obdelati s toploto in se izdelujejo s stopnjami, ki vključujejo toplotno obdelavo, uporabljati samo v omejenem obsegu.

Poskušali so že, da bi čisto aktivno snov v obliki drobnih zrn vnesli v dotikalni lepilni polimer, tako da se na drobno zdrobljena, drobnozrnata aktivna snov sčasoma stopi kot zalogovni kristali v plasti lepilne matrice (DE-OS 35 00 508). Ta postopek ni primeren za hlapne in toplotno občutljive aktivne snovi, saj vsebuje stopnje toplotne obdelave.

Drug poskus z namenom povečati zmogljivost takih terapevtskih sistemov obsega zalitje v plast kontaktnega lepila takega sistema vsebnikov z aktivno snovjo v obliki mikrokapsul, ki so obdane z regulacijsko opno (glej patenta US 3 598 123 in 3 731 683). Izdelava takih, z regulacijsko opno omejenih mikrokapsul je skrajno zamotana in draga in odpove pri mnogih aktivnih snoveh. Mešanje mikrokapsul, vsebujočih aktivno snov, pod materialom rezervoarja predstavlja nadaljnjo težavno stopnjo postopka, v kateri se male kapsule zlahka lahko poškodujejo ali uničijo, kar lahko vodi k nezadovoljivi stalnosti vsebnosti aktivne snovi v končnem terapevtskem sistemu. Postopek po patentu US 3 598 123 je težko izvedljiv s tekočimi aktivnimi snovmi, posebno če gre za hitro hlapno obliko tekoče snovi.

Patent DE 34 24 837 razkriva obliž z vsebnikom, ki je uporabljiv za tekoča gradiva in ima pokrivni film, tekočo aktivno snov v navzven štrlečem območju pokrivnega filma ter regulacijsko opno, ki pokriva aktivno snov in je prepustna za slednjo. Med pokrivnim filmom in regulacijsko opno je predvidena naprava za porazdeljevanje aktivne snovi, namreč netkana tkanina, ki enakomerno porazdeljuje aktivno snov v obliki tekočine na regulacijski opni in je učinkovita na velikem površinskem polju. V primeru obliža z vsebnikom po patentu DE 34 24 837 sta pokrivni film in regulacijska membrana medsebojno zvarjena v njunih zunanjih območjih, da se prepreči iztekanje tekoče aktivne snovi.

Znani obliž z vsebnikom pa je neugoden, saj tekočina v njem prosto teče in lahko zlahka uide, če je lepilo ali so zvarni robovi poškodovani, tudi pa teija drago regulacijsko opno, ki mora biti tam poleg naprave za porazdeljevanje aktivne snovi, da se kinetično uravnava izdajanje aktivne snovi.

Zato je zdaj problem, na katerem temelji predloženi izum, ustvariti nov terapevtski sistem z vsebnikom za aktivno snov za dajanje aktivne snovi, katerega izdelava bo cenejša in ki bo zanesljivejši od sistemov iz stanja tehnike ter bo primeren tudi za obdelavo hlapnih in/ali toplotno nestabilnih sestavin.

Opis rešitve tehničnega problema

Po izumu je ta problem rešen s terapevtskim sistemom, ki je značilen po tem, da napravo za porazdeljevanje aktivne snovi in napravo za uravnavanje sproščanja aktivne snovi tvori rezervoarna matrica, v kateri je eden ali več ločenih vsebnikov aktivne snovi razporejenih na določen način v medsebojnem prostorskem razmerju in v katerih je večja koncentracija aktivne snovi kot v rezervoami matrici. Med izdelavo terapevtskega sistema je rezervoarna matrica lahko brez aktivnih snovi; s temi se obogati v določenem časovnem obdobju, t.j. med skladiščenjem sistema, v primeru zelo hlapnih snovi pa med izdelavo sistema. Na dlani je prednost izuma, da zdaj lahko aktivne snovi, ki so temperaturno neobstojne in/ali hlapne, lahko vnašamo med izdelavo v transdermalne sisteme v obliki vsebnikov in brez kakršnih koli toplotnih obremenitev. Zdaj ni potrebe po stopnjah, kot je mešanje gradiva rezervoarne matrice z aktivno snovjo, razen tega pa omenjeno gradivo med skladiščenjem terapevtskega sistema zasitimo z aktivno snovjo pri sobni temperaturi. Ker ni izdelovalne stopnje za matrico, zasičeno z aktivno snovjo, je izdelava poenostavljena.

Ker je tu uporabljena rezervoarna matrica s svojo lastno regulacijsko funkcijo, ki je določena med drugim s hitrostjo potovanja gradiva skozi matrico, ni potrebe po regulacijski opni, ki v proizvodnji terja dodatne izdelovalne stopnje in gradivo za membrano. Vsebnik lahko sestoji iz čiste aktivne snovi, ki je lahko trdna ali tekoča, pa tudi iz inertnih polnil. Beseda inerten je tu razumljena v pomenu, da aktivna snov in polnilo druga z drugim ne reagirata. Inertno polnilo je tudi lahko snov, ki fiziološko učinkuje, kot npr. dimetilsulfooksid (DMSO) ali podobno, ki denimo povečuje prepustnost kože. Polnila so tudi lahko narejena iz nosilnih gradiv, ki naredijo vsebnik aktivne snovi neobčutljivega za uporabo tlaka in natega, kot tudi iz nosilcev na splošno.

Uporabimo lahko aktivne snovi, ki se uporabijo na transdermalni način in katerih tipični primeri so navedeni spodaj.

Nikotin

Kortikosteroidi: hidrokortizon, prednizolon, beklometazon-proprionat, flumetazon, triamkinolon, tramkinolon-acetonid, fluokinolon, fluokinolin-acetonid, fluokinolonacetonid acetat, klobetazol-proprionat itd.

Analgetiki, protivnetna sredstva: acetaminofen, mefenaminska kislina, flufenaminska kilsina, diciklofenak, diciklofenak-natrij-alklofenak, oksifenbutazon, fenilbutazon, ibuprofen, flurbiprofen, salicilna kislina, 1-mentol, kafra, sulindak-tolmetin-natrij, naproksen, fenbufen itd.

Hipnotično aktivni sedativi: fenobarbital, amobarbital, ciklobarbital, triazolam, nitrazepam, lorazepam, haloperidol itd.

Pomirjevala: flufenazin, tioridazin, lorazepam, flunitrazepam, kloropromazin itd.

Antihipertenziki: pindolol, bufralol, indenolol, nidapin, lofeksidin, nipradinol, bukumolol itd.

Antihipertenzivno delujoči diuretiki: hidrotiazid, bendroflumentiazid, ciklobentiazid itd.

Antibiotiki: penicilin, tetraciklin, oksitetraciklin, fradiomicin sulfat, eritromicin, kloramfenikol itd.

Anestetiki: lidokain, benzokain, etilaminobenzoat itd.

Antimikrobiološka sredstva: benzalkonijev klorid, nitrofurazon, nistatin, acetosulfamin, klotrimazol itd.

Protiglivična sredstva: pentamicin, amfotericin B, pirolnitrin, klotrimazol itd.

Vitamini: vitamin A, ergokalciferol, klolkalciferol, oktotiamin, riboflavin butirat itd.

Antiepileptiki: nitrazepam, meprobamat, klonazepam itd.

Koronarni vazodilatatorji: dipiridamol, eritriol tetranitrat, pentaeritriol tetranitrat, propatilnitrat itd.

Antihistaminiki: difenil hidromin hidroklorid, klorfeniramin, difenilimidazol itd.

Sredstva proti kašlju: dertrometorfan (hidrobromid), terbutalin (sulfat), efedrin (hidroklorid), salbutanol (sulfat), izoproterenol (sulfat, hidroklorid) itd.

Spolni hormoni: progesteron itd.

Timoleptiki: doksepin itd.

Nadaljnja zdravila/farmacevtiki: 5-fluorouracil, fentanil, dezmopresin, domperdon, skopolamin (hidrobromid), peptid itd.

Očitno je, da ta seznam ni dokončen.

Rezervoama matrica za aktivno snov je smotrno lahko zgrajena v plasteh, pri čemer so plasti lahko enake ali različne. Rezervoama matrica je lahko kontaktno lepljiva in je lahko npr. gumeno gradivo, kot so blok kopolimeri stirena/izoprena/stirena, silikonski gumi ali umetne smole, kot so poli(met)akrilat, poliuretan, polivinileter, poliester itd. - spisek primernih gradiv za matrico je razviden npr. iz DE-OS 35 00 508, na katerega se tu sklicujemo. Lahko je smotrno, če je rezervoama matrica dotikalno lepljiva, saj s tem v sistemu odpade potreba po ločeni napravi za fiksiranje z dotikalnim lepljenjem. Uporaba take matrice z dotikalno lepljivostjo je odvisna med drugim od združljivosti materiala matrice z aktivno snovjo. Gradiva za matrice z dotikalnim lepljenjem so znana.

Prednostni nekontaktini adhezivni matrični materiali so polimeri, ki obsegajo poli(met)akrilat, polivinil pirolidon, etilcelulozo, hidroksipropilcelulozo, ftalat hidroksipropil metilceluloze, polivinil alkohol ali njihove kopolimere z vinillavratom ali maleinsko kislino, vinilacetat ali njegove kopolimere z vinillavratom ali maleinsko kislino, polivinileter, butilgumi ali polikaprolaktam.

Vsebnik, vsebnika ali vsebnike za aktivno snov lahko vložimo naprimer med plast, ki jo tvori rezervoarna matrica na hrbtni strani, in plast, ki jo tvori rezervoama matrica na strani kože, pri čemer razmerje debelin X, Y plasti, ki ju tvori rezervoama matrica, prednostno znaša med okoli Χ/Υ = 1/1 do 1/20, v posebno prednostni izvedbi pa 1/1 do 1/5.

V drugih primerih je lahko primerno, če je rezervoarna matrica ali če sta plasti rezervoame matrice, iz katerih je omenjena matrica narejena, vsaj na eni strani opremljeni z dotikalno lepljivima prevlekama.

Po nadaljnji koristni zasnovi sistema po izumu je vsebnik za aktivno snov lahko razporejen med rezervoarno matrico in podporno plastjo, ki je primerna npr. za trdne aktivne snovi.

V prednostnem izvedbenem primeru izuma fiksirno napravo lahko tvorijo lepljivi deli, ki so zaliti v rezervoarno matrico, kot je npr. po vsem obodu potekajoč lepljiv rob ali lepljive točke.

Na običajen način je mogoče narediti odstranljivo zaščitno plast za površine terapevtskega sistema, obrnjene h koži.

Seštevek aktivne snovi v vsebniku in rezervoarni matrici seže smotrno do 20-kratnika terapevtsko potrebne količine aktivne snovi.

Posebno prednosten postopek izdelave takih sistemov obsega rezervoarno matrico, narejeno iz dveh plasti rezervoarne matrice, ki sta lahko enaki ali različni, med kateri je vložen vsebnik aktivne snovi. Plasti rezervoarne matrice sta lahko medsebojno spojeni z uporabo pritiska in/ali toplote. Vsebnik tudi lahko vložimo v rezervoarno matrico z uporabo pritiska, npr. z injiciranjem vnaprej določene količine ali vtisnjenjem telesa aktivne snovi v mehko plast matrice.

Nadaljnji prednostni postopek je oblikovanje vsaj dela terapevtskega sistema z natrosenjem delcev.

Tudi je mogoče narediti večplastno matrico aktivne snovi. Pokrivno plast in plast rezervoarne matrice tudi lahko združimo s pomočjo toplote ali tlaka. Plast, plasti ali plasti rezervoarne matrice lahko vsaj delno naredimo iz tekočih gradiv, npr. iz disperzije, taline ali raztopin.

Terapevtski sistem po izumu je posebno primeren za lokalno ali sistemsko transdermalno uporabo aktivnih snovi v človeški medicini ali veterini, lahko pa ga uporabimo tudi v kozmetiki.

Izum je v nadaljnjem bolj podrobno opisan na osnovi neomejujočih izvedbenih primerov terapevtskega sistema po izumu in pripetih dvodimenzijskih skic, v katerih kaže sl. 1 prednosten izvedben primer terapevtskega sistema po izumu, v prerezu, sl. 2 nadaljnji prednosten izvedben primer terapevtskega sistema, pri katerem je vsebnik aktivne snovi razporejen med hrbtno plastjo in rezervoarno matrico, v prerezu, sl. 3 nadaljnji prednosten izvedben primer terapevtskega sistema, pri katerem je vsebnik aktivne snovi zalit med plasti matrice, v prerezu, sl. 4 terapevtski sistem po izumu z vsebniki z raznimi aktivnimi snovmi, razporejenimi v eni ravnini, v prerezu, sl. 5 terapevtski sistem po izumu z vsebnikom za aktivne snovi v obliki plasti, v prerezu, sl. 6 blagu podoben polizdelek po izumu, v prerezu.

Skica sl. 1 je prerez terapevtskega sistema po izumu, ki je s pritrdilno napravo 16, npr. porozno dotikalno lepljivo plastjo ali podobno, pritrjen na kožo 18. Na pritrdilni napravi 16 je razporejena rezervoarna matrica 12, ki je v času izdelave prednostno brez aktivne snovi (zasičenje z aktivno snovjo pride na vrsto pri skladiščenju). V rezervoarno matrico je zalit vsebnik 14, ki je tu predstavljen kot trdna aktivna snov, ki je raztopljena v gradivu rezervoarne matrice in se koži 18 dovaja preko pritrdilne naprave 16. Terapevtski sistem je navzven zaključen s hrbtno plastjo, kije za aktivno snov in prednostno tudi za vlago neprepustna in ima hkrati oporno funkcijo za sistem.

Sl. 2 kaže drugo različico sistema po izumu, pri kateri je vsebnik 14 aktivne snovi razporejen na plasti 12 rezervoarne matrice in je pokrit s hrbtno plastjo 10. Pritrdilna naprava na tej skici ni predstavljena, lahko pa je npr. dotikalno lepljiv pas ali rob ali podobno, ki površino terapevtskega sistema, predvideno za stik s kožo, združi s kožo

18. Smotrnost tega je, da je izdelava skrajno enostavna. Treba je samo nanesti jasno določene količine aktivne snovi, bodisi v obliki trdnine ali viskozne tekočine, v vnaprej izdelano matrično plast in zapečatiti ali zakriti le-to s hrbtno plastjo 10.

Postopek izdelave sistema po sl. 2 je cenejši od postopka izdelave sistema po sl. 1. Toda lahko ga uporabimo, samo če je aktivna snov, npr. zaradi hlapnosti aktivne snovi ali zaradi potrebne velike stične površine med aktivno snovjo in rezervoamo matrico, obdana na vseh straneh z matrico. Smotrn je npr. za snovi, ki se zlahka topijo v rezervoarju aktivne snovi in brez težav difundirajo vanj, tako da ni potrebe po veliki dotikalni površini med aktivno snovjo in rezervoamo matrico aktivne snovi.

Sl. 3 kaže nadaljnjo prednostno izvedbo, pri kateri je terapevtski sistem po izumu pritrjen na kožo 18 s pomočjo lepilnih delcev ali delov, zalitih na strani kože v material rezervoarne matrice aktivne snovi. Plast 12 rezervoarja aktivne snovi tu obsega zgornjo plast X in spodnjo plast Y, med kateri je vložena aktivna snov, ki je tu npr. v tekoči obliki. Obstoj dveh plasti X, Y rezervoarne matrice je smotrn, če sistem izdelujemo tako, da najprej pripravimo spodnjo rezervoamo plast aktivne snovi, po potrebi z že nanjo nanesenim pokrivnim filmom ali podobno, in zatem v skladu z vnaprej določenim vzorcem rezervoamo plast X aktivne snovi in slednjič na običajen način hrbtno plast ali po potrebi razne lepljive plasti, da je sistem popoln. Tudi pride v poštev, da najprej postavimo drugo na drugo obe rezervoarni plasti X, Y aktivne snovi, nakar med rezervoarni plasti vbrizgnemo vnaprej določeno količino aktivne snovi in s tem ohranimo na minimumu uparjanje aktivne snovi.

Sl. 4 kaže izvedben primer transdermalnega sistema po izumu z več vsebniki 14 aktivne snovi, razporejenimi v eni ravnini in nameščenimi med plastjo 16 dotikalne lepljivosti in rezervoamo matrico 12, pri čemer plast 16 hkrati fiksira hrbtno plast 10 v transdermalni sistem. Transdermalni sistem se konča z odstranljivo zaščitno plastjo

19.

Sl. 5 kaže drugo izvedbo transdermalnega sistema po izumu, pri katerem je hrbtna plast 10 prekrita na eni strani z lepljivo plastjo 16, na kateri se nahaja aktivna snov, po potrebi s polnili, kot so gradiva za olajšanje obdelave aktivne snovi (npr. za lažje tabletiranje) ali nosilci, kot so tkanine in podobno. Na ploskem vsebniku aktivne snovi se nahaja rezervoama matrica, ki je z druge strani prekrita z odstranljivim zaščitnim filmom.

Skica sl. 6 kaže predizdelek za izdelavo transdermalnega sistema po izumu, kakršnega dobimo po prednostnem postopku izdelave. Vlakninsko zaščitno prekrivno gradivo, kot je denimo voskan papir ali podobno, je prekrito s plastjo Y rezervoarne matrice, ki je tu zgrajena na dotikalno lepljiv način in na kateri so po vnaprej določenem vzorcu razporejena telesa vsebnikov aktivne snovi. Matrična plast Y je prekrita z drugo matrično plastjo X, ki lahko vsebuje npr. gradivo, ki je drugačno od gradiva plasti Y. Druga matrična plast Y se konča s hrbtnim filmom 10. Vzdolž puščic so razporejene delilne ali ločilne linije, po katerih vmesni izdelek razrežemo ali razsekamo, da dobimo transdermalne sisteme po izumu, ki jih nato pripravimo na običajen način.

Tipične debeline transdermalnih sistemov po izumu v primeru skupne debeline znašajo okoli 123 do 5550 μιη, prednostno 285 do 1550 μτη; debelina hrbtne plasti znaša 8 do 150 μτη, prednostno 15 do 100 μτη; debelina rezervoarja znaša 100 do 5000 μηι, prednostno 200 do 1330 μτη; debelina zaščitne plasti znaša 15 do 400 μτη, prednostno 70 do 150 μτη.

Za posebne potrebe pridejo tržno v poštev tudi polizdelki kot taki, tako da uporabnik sam lahko sisteme loči drugega od drugega, medtem ko polizdelek služi kot zalogovni paket.

Prednostni primeri izuma so opisani spodaj.

Primer 1

Izdelava nikotinskega obliža

Nikotinski obliž po izumu lahko na inventivni način izdelamo, kot sledi.

Na dotik lepljivo gradivo, vsebujoče 2,0825 kg 40%-ne raztopine samopremre10 žujočega se akrilatnega kopolimera (DUROTAC 280 - 2416 tvrdke National Starch / Chemical B.V.) v mešanici etil acetata, etanola, heksana in metanola, 147 g akrilne smole iz dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnega metakrilata (EUDRAGIT E 100 tvrdke ROHM Pharma) in 20 g mešanega kislinskega triglicerida frakcioniranih C_g C_w kokosovih maščobnih kislin (Miglyol 812 tvrdke Dynamit Nobel), je naneseno na zaščitno plast, na katere eno stran je vakuumsko nanesen aluminij, na obe pa lepilna snov, pri čemer topilo upaijamo pri 50 do 80 °C. Dobimo plast z gramaturo okoli 300 g/m². Iz tako narejene dotikalno lepljive plasti izsekamo rondele premera 65 mm. Štrleče robove obdelamo, na sredo vsake rondele pa položimo okrogel kos netkane tkanine (vlakenska zmes umetnega prediva/bombaža = 50/50 z gramaturo 80 g/m² PARATEX 11/80 tvrdke LOHMANN GmbH & Co. KG) premera 40 mm. Nanj nanesemo nikotin kot aktivno snov v raztopini (140 g nikotina v 100 g akrilne smole iz dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnih metakrilatov (EUDRAGIT E 100 tvrdke ROHM Pharma) v 102 mg-skih odmerkih/rondelo. Tako narejene osnove takoj obložimo z za nikotin neprepustno hrbtno plastjo, poliestrskim filmom debeline 15 μτη, na katerega eno stran je z uparjanjem nanesen aluminij, in jih zapečatimo v štirirobo neprodušno vrečo iz primernega embalažnega gradiva.

V tem primeru netkana tkanina služi kot nosilna plast in za pomoč pri enakomerni porazdelitvi nikotina kot inertno polnilo, kot je bilo povedano zgoraj.

Ker po izumu lahko raztopino aktivne snovi hitro nanesemo na matrično plast in jo zatem prekrijemo z za aktivno snov neprepustno plastjo, je zdaj prvikrat možno na zadovoljiv način doseči primemo dozirane nikotinske obliže.

Preskus sproščanja nikotina (in vitro).

Nikotinski obliž, narejen po primeru 1, po odstranitvi zaščitne plasti potopimo v 80 ml izotonične raztopine običajne soli pri 37 °C, po vnaprej določenih presledkih pa kromatografsko ugotavljamo količino sproščenega nikotina v tekočini. Prostornina medija za sproščanje je tako izbrana, da so dani pogoji utapljanja v vsem času testiranja. Dobili smo naslednje rezultate:

po 2 urah: 23,90 mg/obliž po 4 urah: 32,34 mg/obliž po 8 urah: 41,50 mg/obliž po 24 urah: 56,54 mg/obliž

Primer 2

Izdelava nikotinskega obliža

Drug nikotinski obliž po izumu lahko inventivno izdelamo, kot sledi.

Na dotik lepljivo gradivo (lepilo 1), vsebujoče 1,9758 kg 40%-ne raztopine samopremrežujočega se akrilatnega kopolimera (DUROTAC 280 - 2416 tvrdke Delft National & Chemical B.V.) v mešanici etil acetata, etanola, heptana in metanola, 189,7 g akrilne smole iz dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnega metakrilata (EUDRAGIT E 100 tvrdke ROHM Pharma) in 20 g mešanega kislinskega triglicerida iz frakcioniranih C_g - C₁₀ kokosovih maščobnih kislin (Miglyol 812 tvrdke Dynamit Nobel), smo nanesli na zaščitno plast, na katere eno stran smo vakuumsko nanesli aluminij, na obe pa lepilo, pri čemer smo topilo uparili pri 50 do 80 °C. Dobili smo plast z gramaturo okoli 440 g/m². Iz tako narejene dotikalno lepljive plasti izsekamo rondele premera 51 mm. Štrleče robove obdelamo, na sredo vsake rondele pa položimo okrogel kos netkane tkanine (vlakenska zmes umetnega prediva/bombaža = 70/30 z gramaturo 40 g/m² - PARATEX III/40 tvrdke LOHMANN GmbH & Co. KG) premera 42 mm. Nanj nanesemo nikotin kot aktivno snov v raztopini (140 g nikotina v 100 g akrilne smole iz dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnih metakrilatov (EUDRAGIT E 100 tvrdke ROHM Pharma) v 46 mg-skih odmerkih/rondelo. Tako narejene osnove takoj obložimo z za nikotin neprepustno hrbtno plastjo, poliestrskim filmom debeline 15 μτη, na katerega eno stran je z uparjanjem nanesen aluminij, ki ima približno 110 g/m² prevleke iz lepila 1, in jih zapečatimo v štirirobo nepredušno vrečo iz primernega embalažnega gradiva.

V tem primeru netkana tkanina služi kot nosilna plast in za pomoč pri enakomerni porazdelitvi nikotina kot inertno polnilo, kot je bilo povedano zgoraj.

Ker po izumu lahko raztopino aktivne snovi hitro nanesemo na matrično plast in jo zatem prekrijemo z za aktivno snov neprepustno plastjo, je zdaj prvikrat možno na zadovoljiv način doseči primerno dozirane nikotinske obliže.

Preskus sproščanja nikotina (in vitro).

Nikotinski obliž, narejen po primeru 2, po odstranitvi zaščitne plasti potopimo v 80 ml izotonične raztopine običajne soli pri 37 °C, po vnaprej določenih presledkih pa kromatografsko ugotavljamo količino sproščenega nikotina v tekočini. Prostornina medija za sproščanje je tako izbrana, da so dani pogoji utapljanja v vsem času testiranja. Dobili smo naslednje rezultate:

po 2 urah: 5,1 mg/obliž po 4 urah: 7,2 mg/obliž po 8 urah: 10,1 mg/obliž po 24 urah: 16,5 mg/obliž

Razumeti je treba, da izum z zgradbo, kot je definirana v patentnih zahtevkih, ni omejen na nikotinske obliže in izdelavo le-teh, saj je s tem novim terapevtskim sistemom moč dajati druge snovi kot prednostne snovi, ki so omenjene v opisu.

Navedba o najboljšem prijaviteljici znanem načinu za gospodarsko izkoriščanje prijavljenega izuma

Pri terapevtskem sistemu po izumu se debelina sistema kot celote giblje med 285 in 1550 /xm. Lepilna plast, ki pride na kožo, je izdelana naprimer iz stirena, silikonskega gumija, poli(meta)akrilata ali akrilnih kopolimerov. Debelina le-te znaša okoli 10 do 150 gm. Rezervoar, katerega debelina znaša 200 do 1330 μ,ιη, je običajno narejen iz zmesi umetnega prediva in bombaža (7:3, 5:5 itd.). Debelina hrbtne plasti znaša 15 do 400 μτη, naredimo pa jo npr. iz polivinilpirolidina, poliviniletra, butil gumija ipd. Hrbtno plast pogosto prevlečemo s tanko plastjo aluminija.

Claims (14)

1. Patentni zahtevki

   1. Terapevtski sistem vnašanja aktivnih snovi na kožo, s hrbtno plastjo na odmiku od kože, z najmanj enim vsebnikom za aktivno snov, napravo za porazdelitev aktivne snovi, ki je povezana z vsebnikom za aktivno snov, napravo za uravnavanje sproščanja aktivne snovi, ki uravnava izdajanje aktivne snovi skozi sistem, in z napravo za pritrditev z lepljenjem na dotik za pritrditev terapevtskega sistema na kožo, značilen po tem, da napravo za porazdeljevanje aktivne snovi in napravo za uravnavanje sproščanja aktivne snovi tvori rezervoarna matrica (12), v kateri je eden ali več medsebojno ločenih vsebnikov (14) aktivne snovi razporejenih na določen način v medsebojnem prostorskem razmerju in v katerih je večja koncentracija aktivne snovi kot v rezervoarni matrici.
2. 2. Terapevtski sistem po zahtevku 1, značilen po tem, da vsebnik ali vsebniki za aktivno snov vsebujejo čisto aktivno snov ali snovi.
3. 3. Terapevtski sistem po zahtevku 1, značilen po tem, da ima vsebnik ali vsebniki (14) za aktivno snov inertne polnilce.
4. 4. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov, značilen po tem, da je vsaj delno zasnovan v obliki plasti.
5. 5. Terapevtski sistem po zahtevku 4, značilen po tem, da rezervoarna matrica (12) obsega najmanj dve plasti, pri čemer je prednostno med plastjo (X) rezervoarne matrice ob hrbtni plasti in plastjo (Y) rezervoarne matrice na strani kože razporejen eden ali več vsebnikov (14) za aktivno snov in pri čemer je razmerje debelin plasti X:Y rezervoarne matrice v razponu od okoli 1:1 do 1:20, smotrno 1:1 do 1:5.
6. 6. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov, značilen po tem, da je rezervoarna matrica (12) lepljiva na dotik.
7. 7. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov, značilen po tem, da ima rezervoarna matrica (12) ali ena ali več plasti (X, Y) rezervoarne matrice naprave (16), ki se lepijo na dotik vsaj enostransko.
8. 8. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov 1 do 4 in 6 ter 7, značilen po tem, da je vsebnik (14) za aktivno snov razporejen med rezeivoarno matrico (12) in hrbtno plastjo (10).
9. 9. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov, značilen po tem, da je vsebnik ali vsebniki (14) za aktivno snov na voljo v trdni ali tekoči obliki.
10. 10. Terapevtski sistem po zahtevku 8, značilen po tem, da je vsebnik ali so vsebniki za aktivno snov zasnovani v obliki plasti.
11. 11. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov, značilen po tem, da je naprava (16) za pritrjevanje narejena iz v rezervoamo matrico (12) ulitih lepljivih delov.
12. 12. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov, značilen po tem, da obsega odstranljivo zaščitno plast (19) za proti koži obrnjene površine sistema, ki jo je treba pred uporabo odstraniti.
13. 13. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov, značilen po tem, da vsebuje do okoli dvajsetkrat večje količine aktivne snovi od terapevtsko potrebne količine.
14. 14. Terapevtski sistem po enem od predhodnih zahtevkov, značilen po tem, da je aktivna snov nikotin.