PT89706B - Metodo e dispositivo para a impressao de farmacos de libertacao transdermico - Google Patents
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Description
MEMÓRIA DESCRITIVA
Campo técnico
Este invento relaciona-se, na generalidade, com dispositivos de libertação transdérmica de fármacos e, em particular, com os dispositivos em que o fármaco é impresso ou depositado numa camada de fonte durante o fabrico do dispositivo. 0 invento abarca assim um método para o fabrico de dispositivos de libertação transdérmica de fármacos usando um passo de impressão para incorporar o fármaco numa camada fonte e em dispositivos de libertação de fármacos usando o novo método.
Antecedentes do invento
Vários dispositivos foram usados ou propostos para a administração transdérmica de .fármacos. Estes dispositivos encontram-se geralmente na forma de um adesivo ou penso, que inclui um reservatório' contendo o fármaco e um componente adesivo sensível à pressão pelo qual o dispositi1 vo se faz aderir à pele. Dependendo da inerente permeabilidade da pele a um determinado fármaco, o dispositivo pode também incluir meios para a co-administraçáo de um activador de absorçáo percutânea,ou um elemento como uma membrana interposta entre o reservatório e a pele, que regula a taxa à qual o fármaco ou o activador de absorçáo percutânea é administrado à pele.
As técnicas comercialmente disponíveis para o fabrico destes dispositivos envolvem os processos convencionais de moldagem e laminaçáo. A incorporação do fármaco é geralmente efectuada por (1) mistura do fármaco com um solvente compatível, (2) incorporação do fármaco num reservatório por imersão na mistura fármaco/solvente, e (3) evaporação do solvente. Na prática, este procedimento mostrou ter diversas desvantagens.
Em primeiro lugar, para muitos fármacos, o solvente seleccionado é necessariamente orgânico, em vez de aquoso. Como muitos solventes orgânicos sáo inflamáveis e/ou tóxicos, um elemento de risco é assim introduzido no fabrico e uso do dispositivo. Outra limitação é a de que, com fármacos voláteis ou sensíveis ao calor, a evaporaçáo do solvente pode volatilizar ou degradar o fármaco. 0 presente invento é dirigido a estas limitaçóes e fornece um processo de fabrico de dispositivos que elimina a necessidade de usar solventes orgânicos e de fazer a evaporaçáo por alta temperatura. 0 processo minimiza a degradaçáo do fármaco e a sua perda para o meio ambiente, ao mesmo tempo que elimina a possibilidade de contaminação com resíduos orgânicos que podem ser preju2 diciais à pele, como sensibilizantes, irritantes, carcinogénios, ou outros.
Por outro lado, a moldagem convencional é feita em folhas sólidas ou tiras. Após a laminação e o destacamento por prensagem e corte, a tira restante não é usada e é rejeitada. Este processo é dispendioso no caso de fármacos muito caros, e os fármacos perigosos ou narcóticos de venda controlada podem ser desviados para uso ilícito ou apresentar outros riscos incontroláveis. A impressão de uma amostra precisa permite a obtenção de uma tira restante isenta de fármaco, menos dispendiosa,. menos perigosa e sem a possibilidade potencial de uso ilícito.
Uma vez que o processo de fabrico não envolve o uso de altas temperaturas, é também útil para a incorporação de veículos voláteis, excipientes ou activadores em dispositivos de libertação transdérmica. Além disso, pode ser fabricado, através do processo apresentado, um dispositivo que contenha uma fragrância volátil. Este dispositivo é concebido para exsudar a fragrância durante um longo e pré-determinado intervalo de tempo.
Exposição do invento
Um aspecto do invento consiste num método para o fabrico de um dispositivo de libertação transdérmica, compreendendo :
(a) laminação de uma camada de fonte adsorvente sobre uma camada adesiva de contacto, sensível à pressão e farmaceuticamente aceitável, sendo a camada adesiva de contacto constituída por um material permeável ao fármaco e que define uma superfície basal para adesáo à pele;
(b) deposição do fármaco na forma líquida numa face da camada de fonte adsorvente;
(c) laminaçao de uma camada adesiva de fixaçáo sobre a face oposta da camada de fonte; e (d) aplicação de uma camada de suporte à camada adesiva de fixaçao que define a superfície superior do dispositivo e é substancialmente impermeável ao fármaco.
Outro aspecto do invento consiste num dispositivo de libertação transdérmica de fármacos na forma de um conjunto laminado compreendendo:
(a) uma camada de suporte que é substancialmente impermeável ao fármaco e que define a superfície superior do dispositivo;
(b) uma camada adesiva de fixaçao adjacente à face oposta da camada de suporte e com esta laminada;
(c) uma camada adesiva de contacto, sensível à pressão e farmaceuticamente aceitável, constituída por um material que é permeável ao fármaco, e que define a superfície basal do dispositivo e contacta e adere à pele durante a utilização do dispositivo;
(d) uma camada de fonte fibrosa e adsorvente em contacto com,e contida entre as camadas (b) e (c) e em cujo volume de espaço vazio pelo menos uma porção das camadas (b) e (c) se espalhou; e (e) fármaco dissolvido na camada (c), a dita porção da camada (c) e, facultativamente,camada (b) e a dita porção da camada (b) .
Ainda noutro aspecto do invento, um método e dispositivo similares aos anteriormente mencionados s3o indicados para a incorporação e libertação de uma fragrância. Nesse caso, a fragrância é inicialmente depositada sobre a camada de fonte e é então libertada ao longo do tempo através das camadas adesivas e de suporte, que sao seleccionadas de forma a serem permeáveis à fragrância.
Uma vantagem-chave do presente invento reside na impressão do fármaco seleccionado, da combinação fármaco/veículo, ou de outro material, na forma líquida, na camada de fonte fibrosa e adsorvente. Isto é, o dispositivo é carregado com o material por deposição substancialmente uniforme na superfície da camada de fonte. Para muitos materiais, esta deposição num único passo elimina a necessidade de usar solventes orgânicos, assim como a necessidade de tratamento pelo calor.
Após o carregamento do fármaco sobre a camada de fonte, este migra para a camada adesiva de contacto subjacente e, dependendo do material seleccionado para a camada adesiva de fixaçáo, também para essa camada. Simultaneamente, pelo menos uma porçáo dos adesivos, que definem a camada adesiva de contacto e a camada adesiva de fixação, migram por fluidez a frio para a camada de fonte fibrosa. A cinética de libertação do fármaco, da camada adesiva de contacto para a pele, é determinada pelo grau de carga de fármaco ( que pode estar acima, abaixo ou ao ponto de saturação neste sistema ) e pela difusibilidade e solubilidade do fármaco nas duas camadas adesivas, quando a pele náo funciona como um factor limitante. A camada de fonte serve assim para reter inicialmente o fármaco depositado, que migra então da camada de fonte para uma ou ambas as camadas adesivas.
Breve descrição do desenho
A figura 1 mostra um corte seccional, parcialmente esquemático, de um dispositivo de libertação transdérmica de fármacos,segundo o invento na altura do seu fabrico.
A figura 2 mostra o dispositivo da figura 1 depois de equilibrado.
A figura 3 mostra um aparelho que pode ser usado no fabrico de um dispositivo de libertação transdérmica de fármacos, de acordo com o método do invento.
A figura 4 mostra a permeaçao in vitro da nicotina pela pele de cadáver humano, através de um dispositivo de libertação transdérmica de fármacos, fabricado de acordo com o método presentemente exposto.
Formas de realizaçao do invento
1. DefiniçOes
Por impressão, como usado aqui para descrever o método de incorporação do fármaco ou outro material na camada de fonte, pretende-se significar uma deposição substancialmente uniforme do fármaco, na forma líquida, sobre uma $
superfície da camada de fonte. Uma vez que o fármaco se encontra na forma líquida, ele espalha-se e nao define um padrão distinto na superfície da camada de fonte. Como a camada de fonte é constituída por um material poroso ( i.e.,possui interstícios ou espaços vazios ), o fármaco é inicialmente retido por aquela camada, i.e., antes do equilíbrio, e difunde-se então para uma ou ambas as camadas adjacentes . Os especialistas apreciarão as diversas técnicas que podem ser usadas para efectuar uma deposição substancialmente uniforme do material, e.g., impressão tipo gravura, cobertura por extrusão, cobertura por máscara, aspersáo, pintura ou processos semelhantes.
Por um fármaco na forma líquida como aqui é usado, pretende-se significar ou um fármaco que é, ele mesmo, um líquido, ou um fármaco que é suspenso, dissolvido ou disperso num solvente seleccionado. Os solventes podem ou nao ser aquosos, dependendo do fármaco usado. Geralmente, no entanto, os solventes preferidos são não-aquosos e são seleccionados de forma a que possam ser incorporados no sistema final sem que tenham um efeito adverso.
Por material farmaceuticamente aceitável, como aqui é usado, pretende-se significar um material que nao interfere com a eficácia biológica do fármaco administrado e que nao é por nenhuma razão biologicamente, ou de outra forma, indesejável.
Por adesivo permeável pretende-se significar um material em que o fármaco seleccionado tem pelo menos uma solubilidade e difusibilidade moderadas, i.e., solubilidade do fármaco da ordem dos 5 a 50 p.%, preferencialmente 10 a 30 p.%, e difusibilidade no intervalo de cerca de lxlO-^ a cerca de 1x10 cm /s.
Por substancialmente impermeável como aqui é usado para descrever a camada de suporte pretende-se significar que uma quantidade eficaz do fármaco seleccionado estará contida no dispositivo sem que haja perda de quantidade substancial através da camada de suporte. Deve ser realçado, no entanto, que, quando o dispositivo é usado para a libertação de uma fragrância, a camada de suporte é, por contraste, permeável à fragrância. Nesta forma, o dispositivo permite a libertação da fragrância para a atmosfera.
2. Descrição do dispositivo
Como referência à figura 1, o dispositivo de libertação transdérmica de fármacos indicado pelo método presente é mostrado, de forma genérica, em 10 na altura do seu fabrico. O dispositivo é concebido especificamente para a administração transdérmica de um fármaco a níveis controláveis e terapeuticamente eficazes. 0 dispositivo 10 está na forma de um conjunto laminado que está adaptado para se fazer aderir a uma área pré-determinada de pele íntegra ou mucosa. As camadas individuais do dispositivo incluem um suporte superior ou camada de pele externa 11, uma camada adesiva de fixaçáo 12, uma camada de fonte 13 que serve para a deposição inicial do fármaco,um adesivo de contacto 14 que está adaptado para aderir à pele ou mucosa(e uma película de protecção 15.
A camada suporte 11 funciona como elemento estrutural primário do dispositivo e confere a este muito da sua flexibilidade, envoltura adequada e, quando necessário, dependendo do material incorporado no dispositivo, oclusividade. Na forma seleccionada em que o dispositivo serve como um sistema de libertação transdérmica de fármacos, a camada de suporte serve também como cobertura protèctora para evitar a perda de fármaco ( e/ou veículo, solubilizador ou activador de permeação, se presente ), pela transmissão através da superfície superior do dispositivo. (Na forma alternativa, em que o dispositivo serve como um penso de fragrância, como realçado acima, a camada suporte permitirá, por contraste, a libertação da fragrância para a atmosfera.) A camada suporte 11 pode também ser usada para conferir ao dispositivo um desejável ou necessário grau de oclusividade, que por seu lado faz com que a área da pele em que o dispositivo é colocado fique hidratada. Nesse caso, é seleccionada uma camada que tenha um nível de transmissibilidade de vapor de água tal que torne o dispositivo oclusivo até ao grau requerido para que a área da pele fique hidratada. É então preferível que o dispositivo possibilite pelo menos 90% de hidratação, ou melhor ainda, cerca de 95% de hidratação da pele, como foi medido por uma sonda de hidratação dieléctrica que pode ser obtida através do Dr. Howard Maibach, U.C.S.F., San Francisco, Califórnia. Essa oclusividade é desejável quando são administrados fármacos como o estradiol ou outros esteróides. Se o fármaco a administrar é tal que a hidratação da pele nâo é necessária ou desejável, é preferível usar camadas que permitam obter um conjunto respirável, i.e., que transmita vapor de água da pele para a atmosfera. Essa respirabilidade contribui para a natureza náo oclusiva do conjunto e diminui a possibilidade de que a área da pele em que o conjunto é usado se torne altamente hidratada e irritada.
suporte 11 é preferencialmente feito de uma folha ou filme substancialmente impermeável ao fármaco seleccionado. A camada tem preferencialmente uma espessura da ordem de 10 a 75 pm, e pode ou nao conter pigmento. A camada é preferencialmente de um material que permita ao dispositivo imitar os contornos da pele e ser usado confortavelmente em áreas da pele como articulaçOes ou outros pontos de flexão que sao normalmente sujeitos a esforços mecânicos, havendo pouca ou nenhuma possibilidade de que o dispositivo se solte da pele devido a diferenças entre a flexibilidade ou elasticidade da pele e a do dispositivo. Como exemplos de polímeros que sao úteis para fabricar a camada 11 temos os copolímeros amida-poliéter (e.g., copolímeros PEBAX), copolímeros polietileno-meta-acrilato de metilo ( EMA ) como os polímeros NUKRELL, poliuretanos como os polímeros PELLATHANE ou ESTANE, elastómeros de silicone,copolímeros poliéster que sao compostos de segmentos hard e soft ( e.g., polímeros HYTREL ), poli-isobutileno de tipo borracha, estireno e copolímeros de estireno-butadieno e de estireno-isopreno. Outros polímeros que podem ser usados incluem o polietileno, polipropileno, poliésteres, e.g. , o tereftalato de poliéster ( ΡΕΤ ), que podem estar na forma de filmes ou laminados. A escolha do polímero a usar no suporte dependerá do material ou fármaco incorporado no dispositivo e da natureza de quaisquer veículos, solubilizadores, ou semelhantes, que sáo usados.
A camada adesiva de fixaçáo 12 adere à camada suporte 11 e à camada de fonte 13 que, como foi realçado, constitui o local em que o fármaco é inicialmente depositado 0 adesivo de fixaçáo é preferencialmente, mas náo necessariamente de um material em que o fármaco seleccionado ou veículo tenham solubilidade e difusibilidade moderadas. Neste caso, depois do equilíbrio o fármaco terá difundido náo apenas para a camada adesiva de contacto 14, mas também para a camada adesiva de fixaçáo. Correlativamente, depois do equilíbrio, o adesivo de ambas as camadas terá migrado para a camada de fonte, para preencher pelo menos parcialmente o volume de espaço vazio ( interstícios ) da camada de fonte, como mostra a figura 2. Essa migraçáo causa uma diminuição da espessura total dò conjunto. A difusão do fármaco para ambas as camadas adesivas é util no que respeita à regulação da cinética de libertação. Ou seja, por selecçáo cuidadosa dos materiais usados para as camadas adesivas de fixaçáo e contacto, a distribuição de fármacos através de todo o sistema pode ser regulada. Isto acontece porque a cinética de libertação de fármaco do dispositivo pode ser controlada pela dif usibilidade e solubilidade do fármaco eni ambas as camadas adesivas e também pela carga total de fármaco .
Exemplos de materiais adequados para a camada adesiva de fixaçao 12 incluem polisiloxanos, poli-isobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, copolímeros plasticizados de acetato de etileno-vinilo, copolímeros amida-poliéter de baixo peso molecular ( copolímeros PEBAX ), borrachas aderentes como poli-isobutenos, copolímeros de poliestirenoisopreno, copolímeros de poliestireno-butadieno, e suas misturas. S3o preferidas misturas de poli-isobutilenos e poli-isobutenos. A espessura da camada adesiva de fixaçao pode variar, mas situa-se tipicamente no intervalo de 10 a 125 pm.
No caso de um penso de fragrância, o material que serve como camada adesiva de fixaçao deve, tal como a camada de suporte, ser seleccionado de forma a ser substancialmente permeável à fragrância incorporada no penso.
A camada de fonte 13 é uma camada fina e flexível de um material adsorvente que fornece a superfície em que o fármaco é impresso ou,de outra forma, depositado. Ela estende-se de uma extremidade à outra do conjunto. A camada fonte permite que o fármaco líquido ( juntamente com o veículo, solubilizador, ou semelhante ) seja impresso na sua superfície, como resultado de possuir determinadas propriedades de superfície ( i.e., é áspera e irregular, possuindo depressOes para as quais o fármaco líquido pode fluir e aí residir temporariamente ) náo encontradas nas camadas adesivas de contacto e fixaçao. Durante o processo de fabrico, o fármaco é depositado, na forma líquida, numa face desta camada, de um modo substancialmente uniforme, tipicamente como um filme substancialmente contínuo. Devido à composição da camada de fonte, às suas propriedades de superfície, e/ou ao uso de surfactante, o fármaco molha a superfície de tal forma que a saída forçada de líquido, para além da periferia do dispositivo, durante a laminação, é substancialmente evitada. 0 material é seleccionado de forma a que o fármaco seja adsorvido, em vez de absorvido, pela camada, já que o fármaco terá que estar disponível para migrar para a camada adesiva de contacto 14 e, preferencialmente, também para a camada adesiva de fixação. Também as propriedades hidrofílicas/hidrofóbicas da camada deverão ser tais que apenas quantidades mínimas ou insignificantes de água possam ser tomadas pela camada através da sua face exposta. A camada de fonte é preferencialmente de uma textura não tecida, e.g., poliéster, polietileno, polipropileno, ou poliamidas, e um material particularmente escolhido para a camada de fonte é um poliéster 100% não tecido. No entanto, texturas tecidas podem ser também usadas se assim se desejar. A espessura da camada de fonte pode variar, mas situa-se preferencialmente no intervalo de cerca de 10 a 250 μπι.
Deve ser realçado que a camada de fonte não serve como reservatório do fármaco; o fármaco é adsorvido apenas transitoriamente pela camada de fonte até ao equilíbrio, i.e., a migração ocorre para uma ou ambas as camadas adesivas adjacentes e para.o adesivo que flui até à camada de fonte.
Alternativamente, a superfície interna da camada adesiva de fixação ou da camada adesiva de contacto pode ser tratada e servir assim,ela mesma,como a camada de fonte para fins de deposição do fármaco. Ainda outra alternativa é usar uma camada de contacto ou adesiva que tenha uma superfície porosa, permitindo que o fármaco seja impresso no interior dos poros da superfície.
A camada adesiva de contacto 14, que desempenha o papel principal na determinação da taxa à qual o fármaco é libertado do dispositivo, é um adesivo de contacto à pele, sensível à pressão, constituído por um material farmaceuticamente aceitável. Esta camada, tal como a camada de fonte 13, deve ser quimicamente e fisicamente compatível com o fármaco e com qualquer activador de absorção usado. Além disso, o fármaco escolhido terá de ter solubilidade e difusibilidade pelo menos moderadas nesta camada, já que o fármaco terá que poder migrar facilmente da camada de fonte 13 para, e através, da camada adesiva de contacto 14, e para a pele. A espessura da camada adesiva de contacto está preferencialmente compreendida entre cerca de 10 a 125 μιη.
Os materiais adequados para a camada adesiva de contacto 14 incluem os enumerados para a camada adesiva de fixação 12. É possível (em alguns casos) usar materiais para a camada adesiva de contacto que sejam relativamente impermeáveis ao fármaco, e.g., quando a difusibilidade do fármaco através da pele é bastante alta. No caso de um penso de fragrância, a camada adesiva de contacto 14 pode ser ou não permeável à fragrância. Em qualquer dispositivo particular fabricado de acordo com o presente processo, os materiais escolhidos para as camadas adesivas de contacto e fixação podem ser os mesmos ou outros.
Antes da sua utilização, o dispositivo 10 inclui uma película de protecção 15. Imediatamente antes do uso, esta camada é removida do dispositivo para expor a camada adesiva de contacto 14. A película de protecção será normalmente feita a partir de um material impermeável ao fármaco / veículo / activador de absorção que seja inerentemente exfoliável ou que adquira essa propriedade através de técnicas como o tratamento por silicone ou fluorocarbono.
O dispositivo 10 não inclui necessariamente um meio de controle da taxa à qual o fármaco ou o activador de absorção é administrado à péle. Em seu lugar, a cinética de libertação do fármaco através do dispositivo pode ser controlada pelos materiais seieccionados para as camadas adesivas de fixação e contacto e pelo grau de carga de fármaco.
Tanto a camada adesiva de contacto como a camada de fonte podem controlar a taxa de libertação, dependendo do fármaco e dos materiais escolhidos. Alternativamente, o fármaco e/ou o veículo, microencapsulados para permitir uma libertação controlada, poderiam ser depositados na camada de fonte antes da laminação, i.e., em vez da deposição do fármaco na forma líquida como definido anteriormente. Tipicamente, durante o tempo de vida eficaz do dispositivo, o fármaco é apresentado à pele numa quantidade excessiva relativamente àquela que a área tratada da pele é capaz de absorver. Será tomado em apreciação, no entanto, que, dependendo do fármaco particular ( e do activador de absorção, quando este é necessário ) que está a ser administrado, pode ser necessário ou desejável incluir um elemento no dispositivo que controle a taxa de libertação do fármaco e/ou do activador de absorção. Tais elementos sáo conhecidos pelos especialistas. 0 elemento mais comum é uma membrana de um polímero, possuindo propriedades adequadas de permeabilidade ao fármaco/activador de absorçáo, interposta entre a camada de fonte e a camada adesiva de contacto.
termo fármaco, como usado para descrever o principal componente activo do dispositivo, quer significar um composto biologicamente activo, ou mistura de compostos, que exerce uma acçáo terapêutica, profiláctica ou outro efeito benéfico de natureza farmacológica e/ou fisiológica sobre o utilizador do dispositivo. Como exemplos de tipos de fármacos que podem ser usados no dispositivo temos os antiinflamatórios, analgésicos, anti-artríticos, tranquilizantes, antagonistas de narcóticos, antiparkinsonianos, anticancerígenos, imunosupressores, agentes antivirais, antibióticos, anorexizantes, anti-eméticos, anticolinérgicos, antihistamínicos, antimigraínicos, vasodilatadores coronários, cerebrais ou periféricos, anti-anginosos, e.g., bloqueadores do canal de cálcio, agentes hormonais, contraceptivos, antitrombóticos, diuréticos, anti-hipertensores, fármacos actuando sobre o sistema cardiovascular, fármacos de dependência química, e semelhantes. Os fármacos apropriados destes tipos podem sofrer uma permeação através da pele, ou inerentemente, ou através de tratamento da pele com um activador de absorçáo percutânea. Uma vez que o tamanho do dispositivo é limitado por razões de aceitaçao por parte do paciente, os fármacos preferidos seráo aqueles que sáo eficazes para baixas concentraçOes na corrente sanguínea. Como exemplos de fármacos específicos temos esteróides como o estradiol, progesterona, noretindrona, acetato de noretindrona, levonorgestrel, diacetato de etinodiol, norgestamato, gestadeno, desogestrel, 3-cetodesogestrel, demegestona, promegestrona, testosterona, hidrocortisona, e seus ésteres; compostos nitro como o nitrato de amilo, nitroglicerina e nitratos de isosorbido; compostos aminados como a nicotina, clorfeniramina, terfenadina e triprolidina; derivados do oxicam como o piroxicam; mucopolissacaridases, como a tiomucase; opióides como a buprenorfina, fentanilo e derivados do fentanilo ou análogos, naloxona, codeína, dihidroergotamina, pizotilina, salbutamol e terbutalina; prostaglandinas como as das séries PGA, PGB, PGE e PGF, e.g., misoprostol e enprostil, omeprazol, imipramina; benzamidas como a metoclopramina e escopolamina; péptidos como o factor de libertação da hormona de crescimento, factores de crescimento ( EGF, TGF, PDGF e semelhantes ) e somatostatina; clonidina; dihidropiridinas como a nifedipina, verapamil, diltiazem, efedrina, propanolol, metoprolol e espironolactona; tiazidas como a hidroclorotiazida e a flunarizina; sidononiminas como a molsidomina; polissacáridos sulfatados como as fracçóes de heparina; e os sais destes compostos com ácidos ou bases farmaceuticamente aceitáveis, consoante o caso. A carga de fármaco no dispositivo irá depender do tempo de vida pretendido para o dispositivo e estará geralmente compreendido no intervalo de cerca de 0,1% até 20% em peso.
Deve ser realçado que o método e dispositivo presentes sao adequados para uso com fármacos e excipientes voláteis, já que nSo é necessário nenhum passo de tratamento por calor. Assim, o presente invento é útil para fármacos como a nicotina, nitroglicerina, nitrato de amilo, e escopolamina. 0 presente dispositivo é também útil para fármacos como o fentanilo, que será usualmente incorporado no penso usando veículos voláteis náo aquosos e/ou activadores de absorção, que se tenham mostrado difíceis de incorporar num dispositivo de libertação transdérmica, por métodos convencionais, por se volatilizarem durante um tratamento pelo calor.
Uma vez que a permeabilidade inerente da pele a alguns fármacos, como esteróides, é demasiado baixa para permitir que níveis terapêuticos desses fármacos possam passar através de uma área de tamanho razoável de pele íntegra, é necessário co-administrar um activador de absorçáo percutânea com esses fármacos. Por conseguinte, num destes casos, um activador de absorção percutânea acompanhará o fármaco no dispositivo, i.e., será inicialmente depositado na camada de fonte 13 juntamente com o fármaco. Para além de afectar a permeabilidade da.pele ao fármaco, o activador de absorção pode também aumentar a difusibilidade do fármaco na camada fonte e nas camadas adesivas, aumentando assim a permeabilidade do dispositivo, como um todo, ao fármaco. Qualquer dos muitos activadores de absorçáo percutânea conhecidos pelos especialistas pode ser usado em conjunção com o presente invento. Para exemplos de activadores adequados, consultar as patentes dos E.U.A. nos. 3.996.934; 4.460.372; 4.552.872; 4.557.934 e 4.568.343 e patentes aí referidas.
Quando o dispositivo é usado para administrar fármacos para os quais a permeabilidade da pele é inerentemente demasiado baixa para permitir a passagem de quantidades terapêuticas do fármaco, serão incluídos activadores de absorção no dispositivo, impressos na camada de fonte juntamente com o fármaco ou incorporados numa ou em ambas as camadas adesivas. Correlativamente, quando o dispositivo é usado para administrar um fármaco para o qual a permeabilidade da pele é inerentemente suficiente para que através dela passem quantidades terapêuticas, n3o é necessário coadministrar um activador de absorção. Assim, em termos gerais, a inclusão de um activador de absorção no dispositivo é opcional, dependendo do fármaco particular que é administrado .
3. Fabrico dispositivo do presente invento é facilmente fabricado como a seguir se descreve. Tal como ilustrado pela figura 3, a camada adesiva de fixaçao 12 pode ser revestida por laminaçao com uma camada de suporte 11 de um filme disponível no mercado com um peso por área revestida no inter2 2 valo de cerca de 0,2 mg/cm a 15 mg/cm , preferencialmente 2 2 no intervalo de cerca de 1 mg/cm a 10 mg/cm . Simi lamente, o adesivo de contacto com a pele, sensível à pressão, 14, pode ser revestido com uma película de protecção 15 com um
2 peso por área revestida entre 0,2 mg/cm e 15 mg/cm , prefe2 2 rencialmente de 1 mg/cm até 10 mg/cm . A camada de fonte 13 é então depositada sobre a camada adesiva de contacto 14 ou sobre a camada adesiva de fixaçao 12, preferencialmente sobre a camada adesiva de contacto. 0 fármaco seleccionado, na forma líquida ( opcionalmente misturado com o activador de absorção ), é então impresso sobre a superfície exposta da camada de fonte 13, usando técnicas convencionais de impressão. Numa forma alternativa do invento, o fármaco está inicialmente contido em uma ou ambas as camadas adesivas de fixaçáo e de -contacto ( e.g., por incorporação do fármaco nas camadas antes da laminaçáo ), e o activador de absorçáo e/ou veículo é impresso na camada de fonte.
Deve notar-se que, apesar de o invento ter sido descrito de acordo com a forma específica para ele escolhida, a descriçáo e os exemplos que se seguem pretendem ilustrar e náo limitar o alcance do invento. Outros aspectos, vantagens e modificaçOes dentro do alcance do invento serão evidentes para os especialistas na técnica à qual este se referencia.
Exemplo 1
Um dispositivo para libertação transdérmica de nicotina durante aproximadamente 16 horas foi preparado como a seguir se descreve. A camada adesiva de fixaçáo foi coberta com uma película de laminado flexível de poliéster com cerca de 40 gm e peso por área revestida 6,5 mg/cm . A com20 posição da camada adesiva de fixaçao foi aproximadamente de
1:5:2 de poli-isobutileno P.M. 1,2χ10θ / poli-isobutileno,
P.M. 35.000 / mistura de polibutenos ( PIB ), P.M. 2.300. A camada adesiva de contacto, sensível à pressão, tendo a mesma composição da camada adesiva de fixaçao, foi coberta com uma película de protecção de poliéster siliconado com 75 2 pm e peso por área revestida de 6,5 mg/cm . A camada de fonte, poliéster de textura 100% nao tecida de peso por área revestida de 4,2 mg/cm , foi então laminada, na forma de folha, sobre a camada adesiva de fixaçao. Foi então depositada de forma contínua a base livre de nicotina sobre a camada fonte, usando um nebulizador, obtendo-se uma deposiç3o uniforme de cerca de 0,9 mg/cm . 0 conjunto camada adesiva de contacto / película de revestimento foi então laminado sobre a superfície exposta do reservatório do fármaco, formando um laminado do dispositivo final, como mostra a figura 1. A partir do produto laminado, foram destacados por prensagem e corte dispositivos individuais. A permeaçao da pele in vitro resultante, durante 13 horas, é mostrada na figura 4.
Exemplo 2 exemplo 1 foi repetido, mas, antes da deposição, a nicotina foi diluída com fréon até uma concentração de 10 p.% para facilitar a dispersão na camada de fonte. Após a deposição, o fréon foi removido por uma corrente de ar aquecido ( a cerca de 30 °C ) passando sobre o laminado durante 30 minutos.
Exemplo 3
Um dispositivo para a libertação de nitroglicerina foi fabricado de forma similar à descrita no exemplo 1 para o dispositivo de nicotina. A nitroglicerina foi depositada na camada de fonte na forma de solução a 10% em etanol usando como veículo monolaurato de polietilenoglicol (PGML). Permitiu-se a evaporação do etanol e o laminado final foi preparado como descrito no exemplo 1.
Exemplo 4
Um dispositivo para libertação transdérmica de monoacetato de nicotina durante aproximadamente 16 horas foi preparado como a seguir se descreve. Um primeiro subconjunto adesivo de PIB foi revestido por um filme flexível de poliéster com 12,5 μιη e peso por área revestida de 4,0 mg/cm . 0 adesivo de PIB foi revestido por uma película de protecção de poliéster siliconado com 75 μπι e peso por área revestida 2 de 4,0 mg/cm , formando um segundo subconjunto. Foi então laminado, com o adesivo de PIB do primeiro subconjunto, um poliéster 100% não tecido, de peso por área revestida de 4,2 2 mg/cm . Sobre este foi depositado o monoacetato de nicotina, de uma maneira uniforme, a cerca de 1,1 mg/cm . O segundo subconjunto foi então laminado com a superfície exposta da camada contendo o fármaco, formando um laminado de cinco camadas. Foram então destacados do laminado, por prensagem e corte, dispositivos individuais.
Claims (10)
- REIVINDICAÇÕES1- Um método para fabricar um dispositivo de libertação transdérmica, caracterizado pelo facto de compreender:a) a laminação de uma camada de fonte adsorvente, para uma camada adesiva farmaceuticamente aceitável, sensível à pressão, sendo a camada adesiva de contacto constituída de um material que é permeável ao fármaco , e que define uma superfície basal para adesão à pele;b) a deposição de um fármaco na forma líquida, numa face da camada de fonte adsorvente;c) a laminação de uma camada adesiva de fixação, à face oposta da camada da fonte; ed) a aplicação de uma camada de suporte à camada adesiva de fixação, a qual define a superfície superior do dispositivo, e é substancialmente impermeável ao fármaco.
- 2- Um método conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de incluir :e) a aplicação de uma camada de revestimento de libertação que cobre a superfície inferior definida pela camada adesiva de contacto, estando o revestimento de libertação adaptado para ser removido do dispositivo antes de ser utilizado para expôr a superfície inferior da camada adesiva de contacto.
- 3- Um método conforme reivindicado nas reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto do fármaco ser um sal de nicotina, uma base livre de nicotina, nitroglicerina, fentanilo ou um sal de fentani lo.
- 4- Método conforme reivindicado nas reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo facto do dito fármaco na forma líquida ser depositado na superfície da fonte com um activador de absorção percutânea que aumenta a permeabilidade da pele ao fármaco.
- 5- Um dispositivo de libertação transdérmica de fármacos, para administrar um fármaco a uma área pré-determinada da pele ou mucosa, caracterizado pelo facto de compreender um composto laminado que inclui:a) uma camada de suporte que é substancia 1 mente impermeável ao fármaco, e que define a superfície superior do dispositivo.b) uma camada adesiva de fixação adjacente à face opos24 ta da camada de suporte e com ela laminada.c) uma camada adesiva de contacto farmaceuticamente aceitável, sensível à pressão, constituída de um material que é permeável ao fármaco, e que define a superfície basal do dispositivo e contacta com, e adere à pele quando o dispositivo está a ser utilizado; ed) uma camada de fonte fibrosa adsorvente em contacto com, e contida entre as camadas (b) e (c) e em cujo volume do espaço vazio, se espalhou, pelo menos, uma porção de camadas (b) e (c); e,
e) um fármaco dissolvido na camada (c), na dita por ção da camada (c) e, facultativamente, na camada (b) e na dita por ção da camada (b) • 6- Um dispositivo conforme reivindicado na reivindicação 5, cara- cterizado pelo facto de incluir, além disso, (e) uma camada de revestimento de libertação que cobre a superfície inferior definida pela camada adesiva de contacto, sendo o revestimento de contacto adaptado para ser removido do dispositivo antes de ser usado para expor a superfície inferior da camada adesiva de contacto. - 7- Um dispositivo conforme reivindicado nas reivindicações 5 ou 6, caracterizado pelo facto da camada adesiva de contacto e da camada adesiva de fixação serem substancialmente permeáveis ao fármaco.
- 8- Um dispositivo conforme reivindicado nas reivindicações 5, 6 ou 7, caracterizado pelo facto da camada adesiva de contacto e da camada adesiva de fixação serem compostas de materiais iguais ou di2512- Um método para fabricar um dispositivo libertador de fragrâncias, caracterizado pelo facto de compreender:a) a laminação duma camada de fonte adsorvente adaptada para reter inicialmente uma fragrância, na forma líquida, para uma camada adesiva farmaceuticamente aceitável, sensível à pressão, que define uma superfície basal;b) a deposição duma fragrância na forma líquida numa face da camada de fonte adsorvente, por meio da qual a fragrância é aí incorporada e inicialmente retida;c) a laminação duma camada adesiva de fixação para a face oposta da camada de fonte sendo a camada adesiva de fixação composta de um material que é substância 1 mente permeável à fragrânc i a ; ed) a aplicação de uma camada de suporte à camada adesiva de fixação que define a superfície superior do dispositivo, e que é substancia 1 mente permeável à fragrância.13- Um dispositivo para a libertação controlada de uma fragrância na atmosfera, caracterizado pelo facto de compreender:a) uma camada de suporte que é substância 1 mente permeável à fragrância e que define a superfície superior do dispositivo;b) uma camada adesiva de fixação, adjacente à camada de suporte e laminada com ela, na qual a camada adesiva é composta de um material que é substancialmente permeável à fragrância;c) uma camada adesiva de contacto farmaceuticamente aceitável, sensível à pressão, que define a superfície basal do dispositivo; e ferentes.
- 9- Um dispositivo conforme reivindicado nas reivindicações 5, 6, 7 ou 8, caracteri.zado pelo facto do fármaco ser uma base livre de nicotina, um sal de nicotina, nitrog1icerina, um sal de fentanilo, ou uma base livre de fentanilo.
- 10- Um dispositivo conforme reivindicado nas reivindicações 5, 6,7, 8 ou 9, caracterizado pelo facto do dito fármaco estar disperso em solução com um activador de absorção percutânea que aumenta a permeabilidade da pele.ao medicamento.
- 11- Um método para fabricar um dispositivo de libertação transdérmica, caracterizado pelo facto de compreender:a) a laminação de uma camada de fonte adsorvente para uma camada adesiva farmaceuticamente aceitável, sensível à pressão, sendo a camada adesiva de contacto constituída de um material que é permeável ao fármaco, e que define uma superfície basal para adesão à pele;b) a deposição de um activador numa face da camada de fonte adsorvente;c) a laminação de uma camada adesiva de fixação à face oposta da camada de fonte; ed) a aplicação de uma camada de suporte à camada adesiva de fixação que define a superfície superior do dispositivo e é susbtancialmente impermeável ao fármaco, em que, antes da laminação referida, o fármaco é incorporado dentro da camada adesiva de fixação, da camada adesiva de contacto, ou ambas.d) uma camada de fonte fibrosa adsorvente em contacto com, e contida entre as camadas (b) e (c ) e em cujo volume oo es paço vazio se espalhou, pelo menos, uma porção de camadas (a) e ( b ) ; ee) uma fragrância dissolvida na camada (b), na dita porção da camada (b) e, facultativamente, na camada (c) e na dita porção da camada (c).
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