JPH01500115A - 平担な治療装置及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 平坦な治療系及びその製法、並びにその用途本発明は、薬物放出領域を有する薬 物保有部とそれらの皮膚側に配列された皮膚接着部を含む皮膚に薬物を投薬する ための皮膚浸透治療系、及びその治療系の製法、及びその用途に関する。

従って本発明は、医薬物質及び美顔上ヒト又は哺乳動物の皮膚に有効な物質を投 薬するたの皮膚浸透治療系に関する。

“治療系”という用語は、医薬又は活性物質を含む装置、及び塗布された所定の 領域に一定の時間にわたって所定の速度で連続的に一種以上の活性薬剤を放出す る投薬形態を含む。

これらの系は治療精密器具であり、その構造は活性薬剤の連続放出を確保する特 別な手段を必要とする。

治療系はすでに種々の用途及び皮膚用に開発されており、それにより全身並びに 局所の活性が得られる。この方法に適用しうる活性薬剤は多種多様であり、それ らの化学的、物理的及び薬理学的性質は異なるため全ての治療上の問題を唯一の 系で解決することはできない。

医薬物質を皮膚に投薬するための種々の平坦な治療系はすでに公知である。それ らの大略は、たとえば“Ｋｌａｕｓ　Ｈｅ１ｌ＋５ａｎｎ：Ｔｈｅｒａｐｅｕｔ ｉｓｃｈｅ　Ｓｙｓｔｅｍｅ＋Ｆｅｒｄｉｎａｎｄ　Ｅｎｋｅ　Ｖｅｒｌａｇ＋ Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ。

１９７７”に見い出しうる。しかしながら、先行技術の系においてはいずれの場 合も完全に満足な効果は得られていない。

公知の皮膚浸透治療系の従来の構造は、活性物質が固体、液体又は溶解した状態 で存在する薬物保有部と、系が皮膚と密接に接触しうるための感圧性接着剤の層 を含む。

この原理は、活性物質が接着剤層内を拡散しない場合、あるいは活性物質及び接 着剤間に化学反応が生ずる場合、あるいは活性物質が接着剤に不溶性であるか又 は極わずかに溶ける場合に限られる。これらの場合には、非付着性薬物含有保有 部又は薬物自体を直接皮膚と接触させ、この保有部又は薬物自体を別の手段で皮 膚に固定することが試みられた。この場合には、たとえばストリップ状の別の接 着剤が適する。あるいは保有部又は薬物を膏薬と一体化したもの、すなわち保有 部又は薬物が接着剤の縁で囲まれたもの（たとえばＤＢ−Ｏ３２９０２１８３参 照）を使用しろる。接触領域が一定の寸法を越えると、回避できない体及び筋肉 の動きのために長時間（数日又は数週間）この種の製品を身につけた後は制御さ れた治療に必要な皮膚との一定の接触はもはや確保されない。

ＤＥ−Ｏ３３２０２７７５では、薬物を接着剤の表面上にスクリーンのように分 布させることが提案された。だいたいにおいて得ら°れた接着剤表面は薬剤を皮 膚に固定するには十分広く、理論的には薬物保有物が平坦に固定される。しかし ながら、薬物の量は接着剤層と同一ではないので、この層は皮膚との接着後席に 応力を受けている。このため接着した領域は回避できない体や筋肉の動きで非常 に容易に再びゆるみ、生ずる圧力の変化により薬物表面の皮膚との接触が影響を 受け、薬物の制御された放出が妨げられる。

離隔した薬物セグメントを有する粘着膏薬はＤＥ−Ｏ３３４２３３２８に記載さ れている。この製品では、カップ状の薬物セグメントと接着剤セグメントが非付 着性基剤上に配列している。この配列は、接着剤セグメントと薬物セグメントが 同じ高さであると記載されている。膏薬を塗布する場合、皮膚との接触面積及び 薬物の放出量は膏薬の圧力に依存する。この膏薬は治療系として使用できない。

ＤＢ−Ｏ３３３１９４６９には、フィルムを皮膚に固定するために全体又は一部 に接着剤がコーティングされている微孔質フィルムの孔内に薬物を付着すること が提案された。この配列もまた、孔の開口が接着剤の面積と同一ではないので薬 物と皮膚の表面間の接触が接着剤層で妨げられるので、孔の開口中の薬物と皮膚 の接触が影響を受ける。従って、この系もまた薬物の制御された投薬は不可能で ある。

系が長期間塗布されていても、薬物放出領域の必要な寸法とは関係なく、薬物放 出領域と皮膚との一定の接触を確保する、薬物を皮膚へ投薬するための治療系を 提供することが本発明の目的である。

従って、皮膚と接触する薬物放出部分と皮膚接着部分が同じ高さである平坦な治 療系により問題は解決する０本発明による系は、接着剤と反応してしまう薬物又 は皮膚の上の接着剤層中を拡散しない薬物の投薬に特に有利である。

本発明の好ましい実施例においては、薬物放出部分は規則的又は不規則的に皮膚 接触領域に分布している。薬物放出部分が円形又は四角形の場合特に有利である 。皮膚接触領域においては、皮膚接着部分が規則的又は不規則に分布している。

皮膚接着部分は好ましくは円形又は四角形である。しかしながら、ある種の用途 においては皮膚接着部分及び薬物放出部分が交互に並ぶストリップの形に配列し ているのが特に好ましい０本発明の特に好ましい実施例においては、皮膚接触領 域は周囲に皮膚接着端部を有する。

本発明による系は皮膚から離れた面に可撓性支持体層と、任意ではあるが分離し うる保護層を含む０機械的安定性を改良するためには、開口を有する支持体層を 更に有する。支持体層は紙でも、繊維シートでも、金属又はプラスチックフィル ムでもそれらの積層品でもよい、接着剤層は支持体層と薬物保有部の間に全体的 又は一部に存在する。薬物保有部は、局所又は全身に作用する一種以上の活性薬 剤を含有する。

活性薬剤は、好ましくはジギタリス　シナターβ−アセチル−ジゴキシンを含む 強心配糖体；ペンタエリトリチルテトラニトレート、シンナリジン又はニトログ リセリンのような血管拡張薬、塩酸モキサベリンのような向筋肉性鎮痙薬；塩酸 オキシフェトリンのよう冠状動脈治療薬、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル） −α−メチル−ベンジルアミン塩酸塩（フェンディリン）のような冠状動脈拡張 薬：クレマスチン又は鎮吐薬シメンヒドリナートのような抗ヒスタミン薬、カフ ェインのような中枢興奮薬；フエナゾンクロラール水和物のような鎮痛薬；クロ ロブタノールのような催眠薬、ニコチン酸のような向筋肉性血管拡張薬、ピリド キシンのようなビタミンＢ６；気管支剤（ｂｒｏｎ　ｃｈｏｌｙｔｉｃｓ）　Ｓ 強心剤、利尿薬、ホスホジェステラーゼ抑制剤、テオフィリン及びその化合物、 たとえばオキシトリフィリン、アミノフィリン、テオフィリンナトリウムグリシ ネート、テオフィリンナトリウムサリチレート；並びにテオフィリン誘導体、た とえばブロモテオフィリン、クロロテオフィリン、エトフィリン、ジブロフイリ ン、エトフィリン及びプロキシフィリン、並びにニコチン酸−β−ブトキシエチ ルエステル及び／又はノニル酸バニリルアミドのような発赤剤；エチレングリコ ールモノサリチレート又はジエチルアミンサリチレートのような消炎薬を含む群 から選択される。好ましい活性薬剤にはアンフェタミニル、ベタヒスチン、β− アセチルジゴキシン、ポビントロール、ブプレノルフィン、タレマスチン、ジク ロフエナク、ジルチアゼン、シメンヒドリナート、ジエチルアミンサリチレート 、エチレングリコールモノサリチレート、オロウラシル、グリベンクラミド、ヒ ドロモルホン、イブプロフェン、イソプロピル−４−（２，１，３−ベンゾキシ ジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２゜６ −シメチルー３−ピリジン−カルボキシレート、ケトチフェン、Ｌ−チロキシン 、ニコチン、ニコチン酸−β−ブトキシエチルエステル、ノニル酸バニリルアミ ド、ピンドロール、サルブタモル、タモキシフェン、チザニジン、並びにそれら の塩基、塩及び誘導体が含まれる。活性薬剤はまた意味深い組合せで使用しうる 。好ましいものは以下のものである。

Ａ、ジギタリス　シナターβ−アセチル−ジゴキシンを含む強心配糖体を以下の ものと組合せて １、　ペンタエリトリチルテトラニトレート又はニトログリセリンのような血管 拡張薬、 ２、塩酸モキサベリンのような向筋肉性鎮痙薬、３、塩酸オキシフェトリンのよ うな冠状動脈治療薬又は４、Ｎ−（３，３−ジフェニルプロピル）−α−メチル −ベンジルアミン塩酸塩（フェンディリン）；Ｂ、タレマスチンのような抗ヒス タミン薬をデキサメタソン又はクロルコルトロン−２１−ピバレートのようなＩ ！質コルチコイドと組合せて； Ｃ０鎮吐薬シメンヒドリナートのような抗ヒスタミン薬を以下のものと組合せて １、　シンナリジンのような血管拡張薬、抗ヒスタミン薬、２、　カフェインの ような中枢興奮薬、３、　フェナジンクロラール水和物のような解熱鎮痛薬、４ 、　クロロブタノールのような催眠薬、麻酔薬、防腐剤、５、　ニコチン酸のよ うな向筋肉性血管拡張薬、脂質低下剤、又は ６．　ピリドキシンのようなビタミンＢ６；Ｄ、テオフィリンのような気管支剤 、強心剤、利尿薬、ホスホジェステラーゼ抑制剤と以下のものを組合せて１、　 テオフィリン化合物、たとえばニオキシトリフィリン アミノフィリン、 テオフィリンナトリウムグリシネート、テオフィリンナトリウムグリシネート、 又は２、　テオフィリン誘導体、たとえば：ブロモテオフィリン クロロテオフィリン スタミフィリン ジブロフィリン エトフィリン プロキシフィリン； Ｅ、ニコチン酸−β−ブトキシエチルエステル及び／又はノニル酸バニリルアミ ドのような発赤側をエチレングリコールモノサリチレート又はジエチルアミンサ リチレートのような消炎薬と組合せて。

活性薬剤のそのような組合せで特に有利であることの−は、相互に反応するため か、物理的性質が異なるため通常は混合物として加工されたり貯蔵されたりでき ない数種の活性薬剤が理想的にも任意に異なる放出速度で同時に投薬されうると いうことである。

以下で更に説明する製造工程により問題なく別々に活性成分が作用する。

本発明による系で使用しうる特に好ましい活性薬剤は、アンフェタミニル、ベタ ヒスチン、β−アセチルジゴキシン、ボビントロール、ププレノルフィン、タレ マスチン、ジクロフエナク、ジルチアゼン、シメンヒドリナート、ジエチルアミ ンサリチレート、エチレングリコールモノサリチレート、５−フルオロウラシル 、グリベンクラミド、ヒドロモルホン、イブプロフェン、イソプロピル−４−（ ２，１，３−ベンゾキシジアゾール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メト キシ−カルボニル−２，６−シメチルー３−ピリジン−カルボキシレート、ケト チフエン、Ｌ−チロキシン、ニコチン、ニコチン酸のβ−ブトキシエチルエステ ル、ノニル酸のバニリルアミド、ピンドロール、サルブタモル、タモキシフェン 、チザニジン、テオフィリン、並びに前述の好ましい薬剤の塩基、塩及び誘導体 である。

本発明はまた、接着剤基剤を提供する工程；基剤上に皮膚接着層を製造する工程 ；基剤に支持体材料をライニングする工程；このようにして形成された積層品に 孔をあけ、接着剤基剤を分離しうる保護層にとりかえる工程；保護層のない表面 に薬物を含む薬物保有部層料をコーティングする工程；任意に接着剤仕上剤を有 する裏材料層をライニングして、系を包装する工程を含む治療系の製造法にも関 する。

本発明の特に好ましい実施例においては、積層品に孔をあけたあと、加圧下又は 加圧／加熱下で裏材料層上に製造された薬物含有保有部層をライニングすること により薬物含有保有部材料のコーティングを実施する。

更に特に好ましい方法の実施例においては、皮膚接着部が保護基剤層に塗布され 、これらの皮膚接着層部分と保護基剤層に薬物含有保有部材料がコーティングさ れ、任意に接着剤仕上剤を有する裏材料層がライニングされて完全な系が包装さ れる。

本発明は更に、ヒト又は家畜の医薬又は化粧品における局部又は全身の皮膚浸透 薬物投薬用の系の用途に関する。

本発明によれば治療掌上必要な薬物放出領域と接着領域を交互に同じ高さに配列 することにより、治療学の要求に従って薬物が連続的に供給されるように薬物放 出保有部と薬物を吸収する皮膚表面との満足な、長く持続する接触が得られる。

本発明の実施例を一例として、添付図面を参照しながら記載する。

第１図は本発明の実施例による治療系の一部の皮膚接触領域の模式図を示し、 第２図は第１図の線１−Ｉに沿った拡大断面図であり、第３図は本発明の更に好 ましい実施例の皮膚接触領域の一部を示し、 第４図は第３図の線■−■に沿った拡大断面図であり、第５図は本発明の膏薬様 実施例の皮膚接触領域を示し、第６図は本発明の更に別の膏薬様実施例の皮膚接 触ＳＮ域を示し、かつ 第７図は本発明の実施例による治療系からのケトチフェン及びボビントロールの インビトロ放出速度をグラフに表わしたものである。

本発明によれば、皮膚接触層は２つの基礎的な原理に従って分類されうる。

凰理人工 薬物放出領域が任意に薬物を含む皮膚接着領域上に分布している。

原Ｔｈ 薬物放出領域が任意に薬物を含む皮膚接着領域により崩壊されている。

原理Ａによる本発明の実施例は第１図、第２図及び第６図に示され、一方第３図 、第４図及び第５図は原理Ｂによる実施例を示す。

第１図及び第２図においては、円形の薬物放出領域２が接着側皮膚接着領域ｌ上 に相称的に分布している。もちろん、この実施例は一例として示されているだけ で、薬物放出領域の配列、それらの寸法、それらの幾何的形状及びそれら相互の 距離は変更しうるし、治療学的及び物理学的な要求に依存するので本発明の範囲 を限定するつもりはない。

第２図を参照すると、薬物保有部層５との凝着を確実にする接着剤層４が裏材料 層３の下に配列している。保有部層５には、皮膚側に皮膚接着層ｌを有する孔あ き支持体層６が重ねられている。

孔あけにより生じた中空空間は薬物保有部５からの材料で完全に満たされ、この 場合薬物保有物５からの材料は薬物放出部２を形成するので、薬物放出領域２及 び皮膚接着部ｌは皮膚接着表面の同じ高さに交互に並ぶ。

第６図は原理Ａによる膏薬様実施例を示す、それによれば接着剤膏薬様セグメン トの中央に薬物放出領域１３が円形領域として本発明に従って相称的に分布して いる。縁に沿って周囲の連続した接着剤端部１２があり、それは膏薬をはる際端 部と皮膚との堅固な接合を確保する。

第３図及び第４図は原理Ｂによる好ましい実施例を示す、この実施例においては 、薬物放出領域８が相称的に配列した六角形の皮膚接着部７によりさえぎられて いる。この場合も、接着Ｍ８１域の配列、それら相互の距離、それらの寸法及び それらの幾何的形状は変更しうるし、必要に応じて変化させうる。第３図の皮膚 接触領域から示される系の構造は第４図に示す拡大断面図から認められる。裏材 料層９が中間層１０に供給され、中間層１０は保有部Ｊｉｌｌと接触している。

保有部層１１には皮膚接着領域７が付着しており、それは薬物保有部１１の表面 と同じ高さで、皮膚とのシールを形成しうる。

第５図は原理Ｂによる更に別の実施例を示す。それは膏薬様セグメントの形で用 意されている。皮膚接着部は１２であり、薬物放出領域は１３である。この場合 、薬物放出領域が方形の皮膚接着領域により相称的にさえぎられており、周囲の 皮膚接着端部で囲まれている。この場合も、本発明の膏薬様の系における端部の 付着に関する問題が回避されうろことが特に有利である。

本発明による新しい平坦な治療系は、（第５図及び第６図で例示した特定実施例 は別として）纒方向に連続して製造されるのでほぼいかなる寸法にも切断しうる ので幅広く種々の用途が可能である。たとえば膏薬、ストリップ又は包帯に応用 しうる。長さを手当りしだいに切断することにより、接着剤で完全にはおおわれ ていない切り口が生しうる。従って、切断線が常にそのような接着剤ストリップ 、環等を通過するように配慮することが好ましく１゜系の幾何的デザインを適当 に選択することにより、皮膚接着材料のない部分を小さく保持しうるので、膏薬 を長時間はりつけていても端部は離れない。皮膚接着材料のない部分の拡張は皮 膚接着材料の選択に依存する。薬物放出領域が皮膚接着領域上にストリップの形 で分布しているか、又は皮膚接着領域が薬物放出領域上にストリップの形で分布 している治療系は前記の点に関する特別な場合である。その際完全に接着剤でな い端部を有することを回避するために接着剤ストリップ内ではストリップの方向 に平行に切断する必要がある。

新しい系は、現存する接着剤を含む系では塗布できない、又は端に困難だから塗 布できない医用又は化粧用薬物を皮膚浸透投薬するのに特に適する。しかしなが ら、塗布が容易で、単独でも助剤と共でも皮膚に移動しうる薬物は全て使用しう る。

系がケトチフェン又はボビントロールのような薬物を投薬するのに特に適するこ とはすでに示した。

薬物保有部層はそれ自体公知の方法で、たとえば薬物をマトリックス中に熔解さ せ、薬物をマトリックス中に分散させ、又は薬物をマトリックス中にマイクロカ プセル化した状態で分布させることにより；あるいは不活性キャリヤーに吸着さ せた薬物をマトリックス中に分散させることにより製造しうる。もちろん、薬物 保有部層はまた純粋な薬物又は実質的に純粋な薬物を含む、マトリックス自体は 低又は高分子量の天然又は合成材料を含みうるが、それらの選択はこの分野の専 門家には熟知されているように、投薬される薬物の性質及び治療掌上の要求に依 存する。たとえばケトチフェン及びボビントロールに関しては、水中で膨潤しう るポリアクリレートをベースとするマトリックスが特に良いことが判明している 。

マトリックス成分及び薬物の他に、薬物保有部層は当業者に公知又は明らかな適 する添加剤、たとえば溶解助剤、軟化側、安定剤、充填剤及び強化剤を含みうる 。保有部層の厚さ、すなわち支持体層及び裏材料層（任意に接着剤仕上剤を含む ）間の空間は、主として系に対する治療学的要求により決定される。系の全厚さ は４０μｍ乃至５ｆｉ、好ましくは８０μｍ乃至１．２　ｆｉが好ましい。

特別な場合には、保有部が支持体層及び皮膚接着層を含む積層品の開孔を完全に 又は部分的に充填するので、接着剤仕上剤を有する裏材料層が支持体層と直接接 している。この実施例においても薬物放出表面は、本発明に従って要求されるよ うに皮膚接着表面と同じ高さである。

保有部の皮膚とは離れた側をおおう裏材料層は透過性でも不透過性でもよい、可 撓性でなければならないし、主として系に更に機械的安定性を供給するために使 用される。保有部又は配合された薬物の一部が揮発性の場合には、これらの薬物 の裏材料層は不透過性でなければならない、それは一層でも数層でもよい、その 製造に使用されうる物質には、たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエ チレンテレフタレート及びポリアミドのような高分子物質が含まれる。その他の 可能な材料には、単独又は高分子支持体にコーティングされたアルミ箔のような 金属シートが含まれる。透過性の裏材料層には、織布及び裏毛材料のような織物 シート又は多孔質ポリマー材料が含まれる。裏材料層に必要な厚さは選択した材 料に依存するが、５乃至１５０μｍ、好ましくは１０乃至６０μｍである。保有 部層の粘着性が長期間の裏材料層との結合に不十分な場合には、接着剤中間層を 用いて十分な結合を得てもよい、その際には裏材料及び中間層間の接着力が皮膚 接触表面及び皮膚間のそれより大きくなければならない。保有部の薬物及びその 他の成分に対して不活性な生理学的に許容しうる接着剤、たとえばゴム、ゴム様 合成ホモポリマー、コポリマー又はブロフクポリマー、ポリアクリル酸、エステ ル及びそれらのコポリマー、ポリウレタン及びシリコーンをベースとするものは 全て適する。接着剤中間Ｎ１０の厚さは好ましくは１０乃至１１００ｕ、最も好 ましくは２０乃至４０μｍである。

原理Ａによる本発明の実施例においては（薬物放出領域が皮膚接着層上に配列し ている）、薬物保有部と接触している支持体層に接着層を貼りつけるのが有利で あることが判明した。この支持体層のない配列はもちろん可能であるが、特に安 定な薬物保有部層が有利である。支持体層は開孔、好ましくは通路孔を有し、そ れは皮膚接触表面まで薬物放出材料が部分的又は全体に充填されている。この可 撓性支持体層を形成する材料には、たとえば紙、プラスチック及び金属シート又 は織物シートが含まれる０層の厚さは５μｍ乃至２ｍ、好ましくは１０μｍ乃至 ５００μｍである。

薬物保有部層及び支持体層間の堅固な結合が保有部の粘着性により得られない場 合には、支持体材料及び薬物保有部間に接着剤層を適用することにより得られる 。その際系全体の内部の接着剤の力が皮膚接触表面及び皮膚間のそれより大きく なければならない。

接着剤の層は薬物保有部層及び支持体、Ｎ間の接触領域全体をおおってもよいし 、皮膚に平行な支持体層の領域に限ってもよい、使用される接着剤は、保有部及 び裏材料層間の中間層の接着剤の場合と同様に、皮膚及び皮膚接触表面間より系 内の方が接着が強（なければならない、この接着剤層の厚さは好ましくは１０乃 至１００μｍであり、特に２０乃至４０μｍである。

皮膚接触表面を保護し、任意に薬物放出表面の開いた領域から薬物保有部の成分 が逃散するのを回避するために、本発明による系の皮膚と接触する側を、使用前 に分離しうる保護層でおおってもよい０分離しうる構造という条件で、裏材料層 の製造に使用されるのと同一の材料から、たとえば珪素層を適用することにより 製造しうる。一般的に当業者に公知であるその他の分離しうる保護層は、たとえ ばポリテトラフルオロエチレン、変性紙、セロファン、ポリ塩化ビニル等である 。それを容易に分離しうるためには、公知の方法で除去助剤を供給してもよい、 保護層は使用前に除去されるのでその厚さははりつけている快適性に影響を及ぼ さないから重要ではない、厚さは１０乃至５００μｍが適する。好ましく２０乃 至１５０μｍである。しかしながら、使用前に系内に生ずるしわを回避するため に非常に剛性でもよい。

新しい治療系を製造する本発明による方法は、それ自体公知の方法の組合せを含 む、原理Ａ（すなわち、接着剤表面に個々の薬物放出類がある）における本発明 による治療系を製造するためには、接着剤基剤に皮膚接着材料をコーティングし 、第二工程においてその上に支持体層をライニングする０次いで、このようにし て得られた積層品に公知の方法で、たとえば打抜きにより、又は歯のついた又は スクリーンロールを用いることにより孔をあける。

その際幾何学的に要求される開口は器械の選択により決定しうる。

任意に高温で実施しうろこの孔あけ方法は、いずれの場合も支持体層及び接着剤 層に孔をあけ、接着剤基剤を押すか孔あけをする。

接着剤基剤は次の工程で除去され、分離しうる保護層と交換される。最後に薬物 保有部層を公知の方法で孔あけした積層品の皮膚接着層側にはりつける。

薬物保有部層を溶液として適用する場合には、次の工程を実施する前に溶媒を蒸 発させなければならない、薬物保有部として適用される材料の粘稠度は、第一に 積層品の開口に必ず完全に侵入するように調整される。系は、任意に仕上げがな されている裏材料層に接着剤層（中間層に対応）をライニングことにより完了す る。このようにして得られた連続したストリップは、治療学上の要件を考慮して 前述のように仕上げ及び包装しうる。

本発明の好ましい別の一実施例は、任意に接着剤仕上げ剤を有する裏材料層上に 薬物保有部層を製造することを含み、加圧下又は加圧加熱下で開口を有しかつ支 持体層及び皮膚接着層を含有する積層品にライニングすることにより得られる。

保有部及び支持体層間の結合のために更に接着剤層が必要な場合には、支持体層 及び皮膚接着層を含む積層品に孔をあける前に支持体層に塗布する０次いで、こ のようにして得られた積層品に直接孔をあけるか、又は分離しうる補助層（すな わち珪素紙）でおおったあと孔をあける。

補助層は使用前又は保有部層をライニングする前に再び除去する。

製造時に通する開口を有する織物シート（たとえば裏毛材料で織られたもの）の ような支持体材料を用いる場合には、第一工程で支持体材料の片側又は両側に接 着剤をコーティングしくたとえば、それぞれ噴霧及び浸漬により）、分離しうる 保護層上に置くように製法を変更すべきである。前述のその後の孔あけは変更せ ずそのままであり、その際接着剤基剤の交換は無しですますことができる。

支持体層のない原理Ａによる治療系は、たとえばスクリーン印刷方を用い保護層 上に所望の配列で薬物放出領域を印刷し、接着剤をコーティングし、かつ裏材料 層でおおうことにより製造しうる。

原理Ｂによる系、つまり薬物放出領域が皮膚接着部でこわされている系は、たと えばスクリーン印刷法を用い、好ましくは保護層として作用する防水加工剤の基 剤上に所望の配列で皮膚接着領域を製造し、薬物を含む保有部材料をコーティン グし、その上に任意に接着剤仕上剤を有する裏材料をライニングし、かつ包装す る工程の組合せにより本発明に従って製造しうる。この場合もまた、任意に接着 剤仕上剤を有する裏材料層上に保有部層を調製することを含む前述の実施例を選 択しうる。

第５図及び第６図に説明されている本発明による系の好ましい実施例は、同様に して前述の方法により製造しうる。第５図におけるような膏薬の場合は、皮膚接 着材料を支持する装置（たとえばスクリーン印刷ステンシル）のみを設計しなけ ればならず、第６図におけるような膏薬の場合、孔あけ器を構成しなければなら ない、いずれの場合も仕上中に前述の関係を考慮しなければならい。

本発明を以下の例により更に詳細に説明する。

■土 凰理人且圭ゑ推里是 アクリレートコポリマー溶液（ＤＩＩＲＱＴＡＫ　２８０−２４１５、ナショナ ル・スターチ・アンド・ケミカル・ビー・ブイ（ＮａｔｉｏｎａｌＳｔａｒｃｈ 　＆　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｂ、Ｖ、）　、オランダ）　（固体含量＝４４％、９ ９．３部のアクリレートコポリマー＋６．７部のロジンメチルエステルの酢酸エ チル溶液）の層を、ロールによる珪素化により得られた接着剤仕上した祇シート （単位面積当りの重量：９５ｇ／ｒｒｒ）に塗布する０層の厚さは、６５℃にお ける乾燥後単位面積当りの重量が４４　ｇ／ｒｄの接着剤層となるようにする０ 次いで単位面積当りの重量が３３　ｇ／ｒｄのポリアミド不織布を接触接着剤面 のライニングに使用し、次いで積層品をエンボスカレンダーの加熱スクリーンロ ールに導く、スクリーンロールは以下の寸法を有するように設計されている：平 頭のピラミッドの互い違いの列の隙間２龍；列内の切頭の隙間２．５０　；切頭 体のひし形の底面積２．７ｍｍ”Ｈ切頭体のひし形の上底面積０．４８１ｍ”； 切頭体の高さ０．８５ｎ。

孔あけは２８０℃において実施し、不織布及び接着剤層が総面積の９％の割合で 規則的に配列した孔をあけられた積層品を得る。

珪素紙を除去じ、珪素化ポリエステルシート（単位面積当りの重量＝１４５ｇ／ イ）を加える。

保有部材料を製造するために、メタクリル酸エステル及びジメチルアミノエチル メタクリレートをベースとするコポリマー（ＥＵＤＲＡＧＩＴ　Ｅ、レーム・フ ァルマ（ＲｆＳｈｍ　Ｐｈａｒｍａ）　、ドイツ）、３２．５部を３２．５部の メタノールに溶解させ、トルエン及び２−オクチルドデカノールの１：１混合物 ３０部を添加する０次いで活性物質、つまり４−（ｌ−メチル−４−ピベリジリ デン）−４Ｈ−ベンゾ４．５−シクロヘプタ−１，２−ｂチオフェン−１０（９ Ｈ）−オン−ハイドロジエン−フマレート（ケトチフエンＨＦＵ）２０部を添加 し溶解させる。メチルエチルケトンを用いて素材の粘度を０．５５　ｄＰａ、Ｓ に調整する。６５℃で乾燥したときに保有部層が４４　ｇ／ｒｄとなるような厚 さに、ロールを用いて素材を前述の孔あけ不織積層物の接着剤ではない側にはり つける。

接着剤仕上剤を有する裏材料層は、珪素化紙にアクリレートコポリマー（［１Ｕ ＲＯＴＡＫ　２８０−２４１６、ナシヨナル・スターチ・アンド・ケミカル・ビ ー・ブイ、オランダ）の酢酸エチル溶液（固体含量：４１％）をコーティングし 、６５℃で乾燥した後の重量が３０８／　ｒｒｒである得られた接着剤層をアル ミニウム化ポリエステルフィルム（単位面積当りの重量：２０ｇ／ｒｒｒ）にラ イニングすることにより製造する０次いで保護層のない側に保有部層、不織布及 び接着剤層を含む積層品をライニングする。

続く仕上げ工程においては、治療学上の要件に対応する寸法となるように得られ た連続ストリップから膏薬部分を打抜く、保護層をななめに打抜くことにより、 保護層の除去が容易になる。

製品は、たとえば適するシールされた袋に包装しうる。

■１上 ボビンドロールーＨＭＯ″のＵ告 治療系の製造は、薬物保有部層料の製造と組成以外は例１と同様である。この場 合薬物保有部材料は、３０．６重量部のメタクリル酸エステル／ジメチルアミン エチルメタクリレートコポリマー（Ｅ［ＩＤＲＡＧＩＴ　Ｅ、し〜ム・ファルマ 、ドイツ）を３０．６重量部のテトラヒドロフランに溶解させ、２５重量部の（ ±）　−１−（ｔｅｒｔ−プチルアミノ”）−３−（（２−メチル−１−Ｈ−イ ンドール−４−イル）−オキシフ−２−プロパツールベンゾエートハイドロジエ ンマロネート（ボビントロールＨＭＯ）　、３．７５重量部のマロン酸及び１０ 重量部の２−オクチルドデカノールを添加し、メチルエチルケトンで粘度を０． ５５　ｄＰａ、Ｓに調整することにより製造される。

Ｌ屈し二 ンム７、工か゛の２　のインビトロ 系として用い、片側に接着剤があるプラスチックフィルムで裏材料層を強化した 。打抜いたものを３７℃の容器に入れ、受容体媒体（８０＋ｎｊ！の生理学的塩 化ナトリウム溶液）に暴露した。容器の壁と密着しないようにして放出側が常に 浸漬されているようにした。打抜いたものを生理学的塩化ナトリウム溶液に入れ てから２．４．８及び２４時間後に受容体媒体を新しくした。光度定量分析によ り放出された活性物質の量を決定する。ケトチフエンＨＦＵ？Ｒ度は２６５ｎ− におけるＵＶ吸収の測定より評価し、ボビントロールＨＭＵのそれは２６５ｎｏ ＋におけるＵＶ吸収の測定より評価する。

この光度分析の結果は第７図に示す。その際、放出される活性物質の量は時間に 関する％として示す。この図は、双方の物質の放出動力学は同一であるが、ケト チフェンＨＦＬＩとボビントロールＨＭＯの物理化学的性質が異なるため異なる 量の物質が時間に依存して放出されることを示す。しかしながら、双方の曲線は ２４時間にわたって活性物質が制御されて放出されることを明らの、　Ｂによる 　トチフェン　４゛＼ 片側を種々の程度に珪素化した、単位面積当りの重量が１４５ｇ／Ｉのポリエス テルフィルムに、ジウレタンをベースとした増粘剤で８Ｐａ−３の粘度としたカ ルボキシル基を含むアクリレートコポリマー（ＡＣＲＯＮＡＬ　８００　、　Ｂ ＡＳＦ、ルドウィグシャフェン（Ｌｕｄｉｙｉｇｓｈａｆｅｎ）　）の水性分散 液（固体含量＝５５％）をスクリーン印刷法によりコーティングする。

スクリーニングドラムは相互に平均３．７ｍｌ隔している直径１．５鶴の開孔を 有するので、スクリーニングドラムの開孔面積は１６．７％である。接着剤領域 はポリエステルフィルム上にスクリーニングドラムと類似して配列し、６５℃で 乾燥後単位面積当りの重量は３０ｇ／ｍｌとなる０例１に記載したケトチフェン を含む保有部材料を、製品の更なるコーティングとしてロールによりはりつける 。製法は例１と同様にして継続する。

１± 日の　Ｂによるポピンドロールニの　″本発明による治療系を、例２の薬物保有 部材料を用いること以外例３と同様にして製造する。

旦ｌ上 。　びパ　。に　なる２　を　−る汐、二〇制遣 保有部材料としてアクリレート系内にシナターβ−アセチルジゴキシンを用い、 皮虜接着部にニトログリセリンを用いること以用ｌｌ５１１：Ｉ！Ｆ赳失 ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　、ｘＮ　ＩＮＴＥＲＮＡＴｒＯＮＡＬＳＥＡＲＣＨＲＥＰＯ ＲＴ　０ＮＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　ＡＰＭＪＣＡＴ！ＯＮ　Ｎｏ、　ＰＯ Ｔ／ＤＥ　８７１００１７４　（ＳＡ　１６８８４）１”Ｒ−Ａ−２５６２８０ ０１８／１０１５１５　ＮｏｎｅＡＴ−Ｂ−２０１７８１Ｎｏｎｅ

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. （１）皮膚に薬物を投薬するための平坦な治療系であって、薬物保有部、及び複 数個の薬物放出領域及びそれらの皮膚側に配列した皮膚接着部を含む治療系にお いて、皮膚に接触する薬物放出部（２、８、１３）と皮膚側の皮膚接着部（１、 ７、１２）が同じ高さであることを特徴とする平坦な治療系。
2. （２）前記薬物放出部（２、８、１３）が規則的又は不規則に皮膚接触領域上に 分布している請求の範囲第１項記載の平坦な治療系。
3. （３）前記薬物放出部（２、１３）が円形又は四角形である請求の範囲第１項又 は第２項記載の平坦な治療系。
4. （４）前記皮膚接着部（７、１２）が規則的又は不規則に皮膚接触領域上に分布 している請求の範囲第１項記載の平坦な治療系。
5. （５）前記皮膚接着部（７、１２）が円形又は四角形である請求の範囲第１項記 載の平坦な治療系。
6. （６）前記皮膚接着部及び薬物放出部が交互に並ぶストリップの形で配列してい る請求の範囲第１項記載の平坦な治療系。
7. （７）前記皮膚接触領域が周囲の皮膚接着端部を有する請求の範囲第１項乃至第 ５項のいずれかに記載の平坦な治療系。
8. （８）前記平坦な治療系が皮膚側とは反対の面に可撓性裏材料層（９）及び、任 意に除去しうる保護層を更に含む請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載 の平坦な治療系。
9. （９）前記裏材料層（９）と薬物保有部（１１、５）の間に接着剤中間層（４、 １０）がある請求の範囲第１項乃至第８項のいずれかに記載の平坦な治療系。
10. （１０）前記薬物保有部（５）と接触して開口を有する支持体層（６）を更に含 む請求の範囲第１項乃至第９項のいずれかに記載の平坦な治療系。
11. （１１）前記支持体層（６）が実質的に紙、織物シート、金属又はプラスチック フィルム又はそれらの積層物から形成されている請求の範囲第１０項記載の平坦 な治療系。
12. （１２）前記支持体層（６）と前記薬物保有部の間に全体的又は部分的に接着剤 層がある請求の範囲第１０項又は第１１項記載の平坦な治療系。
13. （１３）前記薬物保有部が局部的又は全身的に作用する一種以上の活性薬剤を含 有する請求の範囲第１項乃至第１２項のいずれかに記載の平坦な治療系。
14. （１４）少くとも一種の前記活性薬剤が強心配糖体、血管拡張薬、向筋肉性鎮痙 薬、冠状動脈治療薬、冠状動脈血管拡張薬、抗ヒスタミン薬、中枢興奮薬、鎮痛 薬、解熱剤、催眠薬、麻酔薬、防腐剤、向筋肉性血管拡張薬、脂質低下剤又はビ タミンＢ６；気管支剤、強心剤、利尿薬、ホスホジエステラーゼ抑制剤、テオフ ィリン、並びにそれらの化合物及び誘導体及び発赤剤、それらの遊離塩基、塩又 は誘導体から成る群から選択される請求の範囲第１３項記載の平坦な治療系。
15. （１５）前記活性薬剤がアンフェタミニル、ベタヒスチン、β−アセチルジゴキ シン、ボビンドロール・ブプレノルフィン、クレマスチン、ジクロフェナク、ジ ルチアゼン、シメンヒドリナート、ジエチルアミンサリチレート、エチレングリ コールモノサリチレート、５−フルオロウラシル、グリベンクラミド、ヒドロモ ルホン、イブプロフェン、イソプロピル−４−（２，１，３−ベンゾキシジアゾ ール−４−イル）−１，４−ジヒドロ−５−メトキシカルボニル−２，６−ジメ チル−３−ピリジン−カルボキシレート、ケトチフェｙ、Ｌ−チロキシン、ニコ チン、ニコチン酸−β−ブトキシエチルエステル、ノニル酸バニリルアミド、ピ ンドロール、サルプタモル、タモキシフェン、チザニジン及びテォフィリンから 成る群から選択される請求の範囲第１４項記載の平坦な治療系。
16. （１６）前記活性薬剤がジギタリスラナタ−β−アセチルジゴキシンの強心配糖 体と血管拡張薬、向筋肉性鎮痙薬、冠状動脈治療薬又は冠状動脈血管拡張薬の組 合せを含む請求の範囲第１４項又は第１５項記載の平坦な治療系。
17. （１７）前記活性薬剤が抗ヒスタミン薬と糖質コルチコイド（好ましくはクレマ スチンとデキサメタソンの組合せ）又は抗ヒスタミン薬（好ましくは鎮吐薬シメ ンヒドリナート）と血管拡張薬、中枢興奮薬、鎮痛薬、催眠薬、向筋肉性血管拡 張薬又はビタミンＢ６の組合せを含む請求の範囲第１４項又は第１５項記載の平 坦な治療系。
18. （１８）前記活性薬剤が気管支剤、強心剤、利尿薬又はホスホジエステラーゼ抑 制剤、たとえばテオフィリンとその他のテオフィリン化合物又はテオフィリン誘 導体との組合せを含む請求の範囲第１４項又は第１５項記載の平坦な治療系。
19. （１９）前記活性薬剤がニコチン酸−β−ブトキシエチルエステル及び／又はノ ニル酸バニリルアミドのような発赤剤をエチレングリコールモノサリチレート又 はジエチルアミンサリチレートのような消炎薬と組合せて含む請求の範囲第１４ 項又は第１５項記載の平坦な治療系。
20. （２０）前記薬物保有部に少くとも一種の薬剤が存在し、別の一種以上の薬剤が 皮膚接着部に存在する請求の範囲第１項又は第１９項のいずれかに記載の平坦な 治療系。
21. （２１）前記皮膚接着部（１、７、１２）が活性薬剤としてニトログリセリンを 含む請求の範囲第１項乃至第１３項のいずれかに記載の平坦な治療系。
22. （２２）請求の範囲第１項記載の平坦な治療系の製法であって、以下の工程： 接着剤基剤を提供し、 前記基剤の上に皮膚接着層を製造し、 それらの上に支持体材料をライニングし、このようにして形成された積層品に孔 をあけ、前記接着剤基剤を分離しうる保護層と交換し、保護層のない表面に薬物 を含有する保有部材料をコーティングし、 その上に裏材料層をライニングし、かつ製品を包装する ことを含む方法。
23. （２３）請求の範囲第１７項記載の平坦な治療系の製法であって、積層品に孔を あけたあと加圧下又は加圧／加熱下で裏材料層上に製造された薬物を含む保有部 層をライニングすることにより薬物を含有する保有部材料のコーティングを実施 する方法。
24. （２４）請求の範囲第１、３、４、５、６、７、８、９、１１又は１６項記載の 平坦な治療系の製法であって、以下の工程：皮膚接着層部を保護基剤層に塗布し 、 前記皮膚接着層部及び保護基剤層に薬物含有保有部材料をコーティングし、 その上に任意に接着剤仕上剤を有する裏材料層をライニングし、 かつ製品を包装する ことを含む方法。
25. （２５）ヒトは家畜の医薬又は化粧品における局部又は全身の皮膚浸透薬物投薬 のための請求の範囲第１項乃至第２１項のいずれかに記載の平坦な治療系の用途 。