CZ268587A3

CZ268587A3 - Plochý terapeutický systém, způsob jeho výroby a jeho použití

Info

Publication number: CZ268587A3
Application number: CS872685A
Authority: CZ
Inventors: Karin Dr. Wolter; Fritz Dr. Herrmann; Hans Rainer Dr. Hoffmann; Günther Simon; Thomas Dr. Kissel; Joerg Dr. Reinhardt
Original assignee: Lohmann Gmbh And Co Kg; Sandoz A. G.
Priority date: 1986-04-17
Filing date: 1987-04-15
Publication date: 1998-12-16
Also published as: FI89243C; JP2542026B2; AU7283287A; JPH01500115A; IL82192A0; PL265181A1; DK662887D0; CZ284976B6; GR3003570T3; DE3634016C2; HU203842B; DE3775449D1; SK268587A3; HUT46548A; DK170434B1; ES2055692T3; US5132115A; YU47135B; FI89243B; EP0242827B1

Description

Oblast vynálezu

Vynález se týká plochého teraoeutinkého systému orc nanášení účinných látek na kůži, s vrstvou zásobníku účinné látky, s plochami předávajícími účinnou látku a samolepící vrstvou, zoůsobu výroby tohoto plochého teraoeutiiíkého systému, ja>ož i jeho ooužití v kosmetice.

Vynález se tedy týká transdermáln(ho terapeutického systému oro nanášení ú oro léčení^nebo i kosmeticky Či lidí nebo ζνί*ηί.

činných látek oůsobících lá urč ených tek na kůDosavadní stav⁷ techniky

Terapeutický systém je zařízení obsahující 1 éČivo, oonř''nad£ účinnou lát^vu , nop^yZoadě oodávací forma, která předává jednu^nebo několik účinných látek v opečeni stanoveném množství kontinuálně no předem stanovenou dobů a na přesně stanovené místo ooužit í.

Tyto systémy jsou terapeutické o*esné nástroje, jejstich? konstrukce si vyžadují mimořádná opatření , aby se zajistilo kontinuální úvolňování účinné látky.

Terapeutické systémy byly již vyvinuty pro nejrůznějaí místa použití , a tedy rovněž oro ků ži, přičemž vedle místního účinku lze docílit i

-2systémového účinku . Rozmanitost účinných látek , aplikovaných tímto způsobem, a jejich rozdílníchetoické, fyzikální a farmakologické vlastnosti znemožňují pokrýt pomocí jen jediného systému všechna terapeuticky problémová místa.

Již dříve byly známy četné ploché terapeutické systémy pro nanášení léčivých účinných látek na kůži, přičemž jejich rozbor je možné nalézt v Klaus Heilmannově publikaci Therapeutische Sy steme, Ferdinand Snke Verlag, Stuttgart, 1977 . Avšak ve všech případech tylo možné pomocí systémů, známých ze stavu techniky , dosáhnout naprosto uspokojivých účinků.

/

Při tom obvyklýkonstrukce takovéhoto transdermálního terapeutického systému je vytvořena jako zásobník léčiva, ve kterém je účinná látka v pevné, kapalné nebo rozpuštěné formě a samolepící vrsrvxSrrstva—pomocí ftfž je systém úzce spojen s kůží.

Tento princip je omezen tam, kde účinná látka nedifunduje vrstvou ,která je samolepící, nebo ale i tam, kde dochází mezi účinnou látkou a lepidlem k reakci a i tam , kde se účinná látka v tomto lepidle nerozpouštíjnebo se rozpouští jen špatně .V těchto případech se zkoušelo přivést zásobník, který není samolepící a který obsahuj^účinnou látku nebo samotnou účinnou látku, do přímého styku s kůží a tento zásobník nebo samotnou účinnou látku fixovat pomocí přídavných Natřen iyna⁷kůži. K tomu se hodí například oddělené lepivé • · r ··*· »·«···· e · · · · ··· · * ··· · · » ·

-3proužkynebo integrace zásobníku^nebo účinná látky v náplasti tak, aby zásobník^nebo účinná látka byly obklopeny okrajem,který je samolepící / viz například DE-OS 29 02 183/. Jestliže styková plocha přestoupí určitou velikost, pak-pak již není možné zaručit trvalý styk s kůží^nezbytný pro regulované léčení,při delší době nošení,která jak je známo může činit dny až týdny,v důsledku nezbytných pohybů těla a svalů.

V DE-OS 32 02 775 bylo navrženo rozdělit účinnou látku na samolepící ploše na způsob mřížky.

Lepivá plocha je potom v principu pro fixaci účinné látky na kůži dosti velká a teoreticky by měla umožniti plošnou fixaci zásobníku s účinnou látkou. Vzhledem k tomu, že se ale účinná látka na lepící vrstvě nenachází vždy ve stejné úrovni této lepící vrstvy, je tato,po nalepení na kůži^stále pod napětím. Z tohoto důvodu se nalepená místa při nezbytném pohybu těla a svalů opět velmi snadno odlepí V důsledku vznikajících tlakových změn dochází ke ztrátě styku plochy s účinnou látkou a kůží a zabraňuje se tak jakémukoliv regulovanému předávání účinné látky.

Z DE-OS 34 23 328 byla známa samolepící ná plaší s oddělenými segmenty s účinnou látkou, u níž jsou uspořádány kalotové segmenty s účinnou lát kou a segmenty s lepidlem. Při tom se připomíná , že segmenty s lepidlem a segmenty s účinnou látkou mají být stejně vysoké. Při aplikaci náplasti závisí velikost styku segmentů s kůží a tím i množství uvol* ř ř ·

-4i^ované látky na tlaku vyvíjeném na náolast. Jako terapeutický systém je tato náolasí neupot*ečitelná .

V D3-0S 33 19 469 bylo navrhováno ukládat účinnou látku do DÓrů mikronořezní fólie,která může být oro fixaci na kůži řás tečně i nebo zcela povlečena

I samoleoící vrstvou. I u tétb formy provedení je styk účinné látky v otvorech oórů s k°u í omezen , nebol otvory oórů se nenacházejí ve stejné úrovni se saacleoícími olochami a v důsledku toho se brání styku účinné látky⁷ s o·;vrchem kůře,který se má dít oomocí samoleo'c' vrstvy. Ani s tímto systémem není tedy moné regulovaně nanášet účinnou látku na kůži.

haoroti tomu je úlcl·.ou vynálezu vyttyo*it plochý teraoautií ký systém pro nanášení účinných látek na kůi, který by tyl nezávislý na nezbytné velikosti olcchy n.a níž dochází k předávání účinné látky/ a zaručit ji o~i delší době oo kterou je systém na kůži fixován , trvalý styk této olcchy/ s účinnou látkou a ku 71. .

Podstata vynálezu

Úloha je vyřešena druhově odoovídajícím olochým teraoeutickým systémem se zásobníkem nebo zásobníky účinné látky/ jg olochami oro ožehávání účinná látky/ a s těmito^ve stejné úrovni ležícími olochami samolepícími na kůži a usoo^ádanými na straně kůže tím, že bu3 olochy samoleoící na kůži jsou uspořádány bez o*erušen.í oo celé jfřloše styku s kůží a oomocí úseků opadávajících účinnou látku jsou vytvořena přerušení, nebo olochy o*e lávající účinnou látku jsou bez pneru« ř sení rozprostřeny po celé plose styku s kůží a přerušení jsou vytvořena úseky ploch samolao'c íeh na kůr i.

Systém podle vynálezu je zejména výhodný pro dodáván¹' účinných látek,které reagují nepříznivě se samolepícími látkami^nebo které nedifundují kůží£vrštvou lepidla.

U jeinoho dalšího výhodného vy tvoření vynálezu jsou plochy|o^s3éávající účinnou látku,rozprostřeny rovnoměrně nebo nerovnoměrně v plose stýkající se s ků^rí.

Cbvzj&áště raůže být výhodné, když plochy předávající účinnou látku jsou kulatá nabo hranaté.7 plose,stýkájící se skůrí mohou být plochy samolepící na kůži uspořádány rovnoměrně nebo nerovnoměrně.Úsekv ploch samolepících na kůr i mohou být kulaté nebo hranaté.Pro určité

f o rmy	použití můře	být	ale	také výhodné,když se úseku a úseky ploch předávajíc
ol och	samolepících	na	kůži
účinnou látvýtvo		tak,	že se střídají po proužc^/ch.

Systém může mít na straně kůre plochu samolepící na kůži vytvořenou jako obvodový okraj.Systém může mít dále ohebnou zadní vrstvu,odvrácenou o^q kůže a popřípadě oddělitelnou ocirannou vrstvu.Mezi zadní vrstvou a zásobníkem můře mít systém samolepící mezivrstvu. Pro zlepšení mechanické stability může mít systém opěrnou vrstvu s otvory;, která je ve styku se zásobníkem účinné látky. Coěrná vrstva může být vytvo*ena z paníru,textilního plodného itvaru,kovové fólie.nebo f6lie z plastu nebo jeho laminátu.Mezi opěrnou vrstvou a zásobníkem účinné látky můře být uspořádána úolně^nebo zčásti samolepící vrstva.Zásobník účinné látky obsahuje je^nu nebo několi>

účinných látek s topickým nebo systemickým účinkem.

S výhodou je účinná látka nebo účinné látky vybrána ze skupiny srdečních glykosidů z Diyitalis lanata-ya-acetvldigoxinu; voso ilatancií, nap 'klad per.taery thritylt etranitrátu,cinnarizinu nebo nitro.glyceri.nu,muskulotropních saasmoly tik, nap*. moxaverir.u PCI; koronárních teraoc^lk

-6například oxyfedrinu HCl;koronárních dilatancií, například N-/3,3-difenylpropyl/-alfa-methylbenzylamin HC1 / fendilinu/; antihistaminik, jako například £lemastinujnebo antiemetik , například dimethy^úrinátu; analeptik jako kofein^,, analgetik,jako nap*íklad fenazonchlorhydrátu; hyonotik , jako například chlorbutanolu, muskulotropních vasodilatancií jako například kyselin^nikotinové,vitaminu B6, jako například pyridoxinu,broncholytik,kardiak, diuretil^inhibitorů fosfordiesterázy,theofylinu, a sloučenin například cholintheofylinu,theofylinmethylendiaminu, theofylinnatriumglycinátu,theofylinnatriumsalicylátu, jakož i derivátů theofylinu,bromtheofylinu,chlortheofylinu,etaminphylinu,dipropylfylinu, eofylinu a jjtfoxyfylinu, jakož i rubefaciencií, jako například - butoxyethylester kyseliny nikotinové a/nebo van.illylamidu kyseliny nonylové, antiflogistik , jako například ethylenglykolmonosalicylátu nebo diethylaminosalicylátu. Výhodné účinné látky jsou amfetaminil, betahistin,beta-acetyldigoxin, bopindolol, buprenorfin, fclemastin, difclofenak, diltiazen, dimenhydrinát, diethylaminosaůicylat,ethylenglykolmonosalicylát 5-fluorouracil, glibenelamid, hydromorfon, ibuprofen, isorpopyl-4-/2,l,3-benzoxadiazol-4-yl/-l,4-dihydro-5-methoxykarbony 1-2,6-dimethyl-3-pyridinkarboxylát,ketotifen,L-thyroxin, nikotin, β - butoxyethylester kyseliny nikotinové, vanillylamid kyseliny nonylové,pindolol, salbutamol, tamoxifen,tizanidin, jakož i jejich báze, sole a deriváty. Účinné látky se mohou také používat ve výhodné kofabinaci, výhodné jsou :

-ΊΑ. Srdeční glykosid z digitalis lanata-β acetyldigoxinu v kombinaci s :

1. vasodilatanciem , například pentaerytrityltetranitrátem nebo nitroglycerinem ;

2. muskulotropním spasmolytikem, například moxaverinhydroshloridem ;

3. koronárním terapeutikem , například oxyfedrinhydrochloridem nebo

4. koronárním dilatanciem, například N-/3,3difenyloropyl/- oC -methylbenzoxylaminhydrochloridem / fendilinem /

3. antihistaminikem,^lemastinem, v kombinaci s glukokortikoidem, například dexamethazonem nebo ^locortolon-21-pivalatem ;

C. antihistaminikem, jako antiemetikem -dimenhydrinatem v kombinaci s

1. vasodilatanciem, antihistaminikem,například cinnarizinem,

2. analeptikem, například kofeinem,

3. analgetikem,antipyretikem,například fena zonchloralhy drátem,

4. hypnotikem,anestetikem,antiseptikem, například chlorbutanolem ;

5. muskulotropním vasodilatanciem,lékem snižujícím množství lipidů, například kyselinou nikotinovou nebo

6. vitaminem B6, například Dyridoxinem, • «

-8D. broncholytikem.kardiakem, diuretikem,inhibitorem fosfordiesterázy* theofylinem v kombinaci s jinými

1. sloučeninami teofylinu jako :

cholinteofylinatem teofylinethylendiaminem teofylinnatriumglycinatem teofylinnatriumsalicylátem nebo

2. deriváty teofylinu, jako : bromteofylinam chlorteofylínem etaminfylinem diprofylinem etofylinem proxyfylinem

Ξ. rubifaciencií , jako β -butoxyethylesterem kyseliny nikotinové a/nebo vanillylamidem kyseliny nonylové v kombinaci s antiflogistikem ,například ethylenglykolmonosalicylátem nebo diethylaminsalicylátem.

Přednost dosažitelná zejména takovýmito kombinacemi účinných látek spočívá v tom, že ideálním způsobem je možné podávat současně více účinných látek popřípadě rozdílnými rychlostmi podávání,které nebylo možné ve směsi zpracovatjnebo skladovat a to buď vzhledem k reakcím, které mezi nimi probíhají jnebo vzhledem k rozdílným fyzikálním vlastnostem těchto látek. Později vysvětlené kroky zDŮsobu výroby dovolují bezprostředně oddělené vpracování účinných látek.

· » » · ·« ·· a · ··· ···· a · « · · · · · « » · · ι» · · · · · · · *1»···»· »♦ ··· 0 0 ··

-3Obvzláště výhodná účinná látky, které lze použít v systému podle vynálezu jsou :

amphetaminil, be+ahistidin, β-acetyldigoxin, booindolol,buprenorfin, ^Lemastin,diclofenak,ditiazen,dimenhydrinát,diethylaminsalicylát, ethylenglykolmonosalicylát,. -5- fluoruracil,glibenolamid, hydromorfon, ibuprofen, isopropyl-4-/2,1.3-benzoxadiazol-4-yl/-l,4-dihydro-5-methoxykarbonyl-2,6-dimethy 1-3-pyridinkarboxylát, ke totifen, 1-thyroxin, nikotin, fo -butoxyethylester kyseliny nikotinové, vanillylamid kyseliny nonylová, pindolol,salbutamol,tamoxifen,tizanidin,teofyiin, jakož i báze ,sole a deriváty vpředu uvedených účinných látek.

Vynález se týká taká způsobu výroby plochých terapeutických systémů, který má následující kroky : nejd*íve sb na oddělitelná podložce vytvoří vrstva na kůži samolepícího materiálu, na tuto se přikašíruje opěrná vrstva a takto vzniklý laminát, sestávající z opěrné vrstvy a podložky se perforuje, načež se při dalším kroku oddělitelná podložka nahradí ochrannou vrstvou a na perforovanou vrstvu laminátu, samolepící se ke kůži, se nanese vrstva /5/ zásobníku účinná látky a provede se konfekce.

U dalšího výhodného provedení způsobu se po po perforaci laminátu se vrsťva_ t.ásobníku účinné látky přikašíruje na zadní stranu systému pod tlakem ^nebo pod tlakem a za ohřevu.

Podle dalšího obvzláště výhodného provedení způsobu se samolepící úseky nanesou na podložku tvořící ochrannou vrstvu, tyto úseky samolepící * · * ·

-10• · * · • « • · • · · · · · • * *« · · · ·· vrstvy a podložka ochranné vrstvy povlečou hmotou zásobníku, obsahující účinnou látku,p*ikašíruje se zadní vrstva opatřená popřípadě lepící vrstvou a hotový systém se podrobí konfekci.

Vynález se týká také použití systému pro místní^nebo systémové transdermální podávání účinných látek v humánní nebo veterinární medicině nebo v kosmetice.

Tím, že podle vynálezu terapeuticky nezbytné plochy předávající účinnou látku leží střídavě s plochami samolepícími na kůži v jedné rovině, může docházet k uspokojivě dlouho trvajícímu úzkému- styku vrstvy zásobníku s účinnou látkou a plochou kůže přijímající účinnou látku, čímž je z^Pučen, jak je to z léčebného hlediska žádoucí ,samotný kontinuální přívod účinných látek. ?řehled_obrázků na_yýkresech

Dále má být vynález blíže vysvětlen pomocí příkladů provedení a předložených výkresů. Tyto ukazují :

obr. 1 schematicky stykovou plochu s kůží úseku plochého terapeutického systému podle vynálezu , obr. 2 průřez podle čáry I-I z obr. 1 ve zvětšení, obr. 3 úsek plochy stýkající se s kůží dalšího výhodného provedení vynálezu,

Obr. 4 schematicky zvětšený průřez podle čáry II-II z obr. 3, » * * · 9 · » ' • » · » * · » ♦ 4

-11obr. 5 plocha náplasíová formy provedení podle vynálezu, obr. 6 plocha dalšího vytvoření náplasti podle vynálezu, stýkající se s kůží a obr. 7 znázornění uvolňování ketotifenu a bopindololu in vitro ze systémů podle vynálezu ^Ώ^ίklady_provedění„vynálezu

Podle vynálezu se rozdělení vrstvy,která je ve styku s kůží provádí podle dvou následujících orincipů:

Princip A:

Plochy předávající účinnou látku se rozdělí izolovaně v ploše samolepící na kůži,obsahující popřípadě rovněž účinnou látku.

Princip B:

Plocha předávající účinnou látku je přerušena plochou samolepící na kůži,obsahující popříoadě rovněž účinnou látku.

Formy provedení vynálezu podle principu A jsou znázorněnýma obr. 1,2 a 6 ; zatím co na obr. 3,4 a 5 jsou znázorněny formy orovedení ,které odnovídají principu B.

Na obr. 1 a 2 jsou v ploše 1 samolepící na kůži, rozděleny symetricky kulaté plochy 2 předávající účinnou látku. Samozřejmě je nutné se dívat na tuto formu provedení jen jako na oři • ·

-12kladnou a neomezující vynález, nebol uspořádání ploch 2 předávajících účinnou látku, jejich velikost, jejích geometrický tvar, stejně tak jako i jejich vzájemná vzdálenost jsou variabilní a závisí na terapeutických a -ft«r fyzikálních poža davcích.

Na obr. 2 je řez podél čáty I-I z obr. 1 .

Pod zadní vrstvou 3 je umístěna samolepící vrstva 4 , která zajišluje soudržnost s vrstvou 5 zásobníku účinné látky. Vrstva 5 zásobníku účinné látky je překryta perforovanou opěrnou vrst vou 6 , která má na straně kůže vrstvu la samolepící na kůži s plochou 1 samolepící na kůži . Dutiny, vzniklé perforováním , jsou zcela vyplněny vrstvou 5 zásobníku účinné látky,který zde tvoří i kulaté plochy 2 předávající účinnou látku , takže se na ploše stýkající se s kůří střídají na stejné úrovni kulaté plochy 2 předávající účinnou látku a plochy 1 samolepící na kůži.

Na obr. 6 je znázorněna forma náplasti podle provedení podle principu A, přičemž ejedinělé plochy 2 předávající účinno^^átku jsou symetricky rozděleny jako kruhové ^eéyjve střední části ji nak samolepícího náplňového úseku podle vynálezu. V okrajové oblasti je vytvořen obvodový ,nepřerušený samolepící okraj 7,který zaručuje při apli kaci napjati bezpečné přilepení okrajů na kůži.

Obr. 3 a 4 představují výhodná provedení podle principu B. Při tom je plocha 2 předávající účinnou látku přerušena symetricky uspořádanými šestiúhelníkovými plochami 1 samolepícími na kůži.

• · • ·

-13I zde jsou lepící oblasti, jejichž vzájemná vzdálenost ,jejich velikost a jejich geometrický tvar jsou variabilní a mohou se měnit s ohledem na výrobně technické potřeby.Konstrukce systému na obr. 3 vycházíviděno od plochy stýkající se s kůží, ze značně zvětšeného průřezu podél čáry II-II , znázorněného na obr. 4. Zadní vrstva 3 sousedí při tom se samolepící vrstvou 4 , která sama je ve styku s vrstvou 5 zásobníku účinné látky. Do určité míry jsou do vrstvy 5 zásobníku účinné látky zapuštěny plochy 1 samolepící na kůži,které s povrchem vrstvy 5 zásobníku účinné látky.ležíc i

v jedné rovině .tento uzavírají ve směru ke kůži. Plochy ^samolepící na kůži jsou při tom obklopeny kolem dokola olochou 2 předávající účinnou látku .

Na obr. 5 js další forma provedení principu B vynálezu,ve formě úseku ná^plasti k pohotovostmi aolikaci. Plocha 2 předávající účinnou látku je u této forma provedení prostoupena symetricky čtvercovými plochami 1 samolepícími na kůži, a všech stran obklopena obvodovým samolepícím okrajem 7 . I zde je zejména výhodné, že se mohou odstranit problémy s přilepováním okrajů u náplasíových systémů podle vynálezu.

Nové ploché terapeutické systémy podle vynálezu jsou ve svých aplikačních možnostech velmi různorodé, nebol: nepřihlížeje ke specielním formám provedení , jak^ jsou znázorněny napři klad na obr. 5 a 6 - se vyrábějí jako bezraportní pásové zboží a mohou se tedy rozdělit v téměř • ·

-14libovolné přířezy.Tak je možné provádět aplikaci například jako náplasti,pásy a dokonce i obvazy.

Při libovolném rozdělení pásů je možné, aby vznikly okraje řezů,které nejsou dokonale pokryty lepidlem. Mělo by se proto s výhodou dbát na to, aby zů vedly vždy takovýmito samolepícími pásy, kruhy nebo pod.

Úseky bez samolepícího materiálu se mohou pomocí vhodné bolby geometrického ďeetgnu systému udržet tak malé, aby ani p*i delší době nošení náplasti nedošlo k uvolnění okraje.Plocha tolerovatelných úseků bez samolepícího materiálu závisí na volbě samolepícího materiálu. Zvláštní příoad představuje v této souvislosti terapeutický systém , u něhož je plocha 2 předávající účinnou látku , rozdělena v ploše 1 samolepící na kůži ve tvaru proužků popřípadě plocha 1 samolepící na kůži je rozdělena ve formě proužků v ploše 2 předávající účinnou látku.

Nový systém se hodí zejména pro podávání léčebných nebo kosmeticky účinných látek na kůži, které se ze systémů obsahujících lepidlo nedají aplikovat|nebo se dají aplikovat pouze s potížemi.Zde se mohou používat i všechny jednoduše aplikovatelné účinné látky,které mohou pronikat do kůže buS samo tnéjnebo s pomocnými prostředky.

Ukázalo se již , že systém je zejména vhodný pro podávání účinných látek, jako například ketotifenu,nebo bopindololu.

I

Vrstva 5 zásobníku účinné látky se může vyro• ·

-15bit o sobě známým způsobem, například rozpuště ním účinné látky v matricí, dis^rgováním účinné látky v matrici nebo rozdělením účinné látky v matrici ve tvaru mikrokapsle; samozřejmě může vrstva 5 zásobníku účinné látky sestávat i z čisté látky, nebo z látky, která je v podstatě čistá.Matrice sama může sestávat z ηízkomolekulárnich|nebfe vysokomolekulárních ,p^ir&zonyeh nebo syntetických látek, přičemž se jejich výběr řídí vlastnostmi účinné látky,která se má podávat a terapeutickými požadavky,které jsou odborníkovi v této oblasti známé. V souvislosti s ketotifenem a bopindololem se osvědčila například zejména matrice na bázi polyakrylátů botnatelných vodou.

Vrstva 5 zásobníku účinné látky může vedle součástí matrice a účinných látek obsahovat další, vhodné, odborníkovi na základě jeho vědomostí známé;nebo nasnadě jsoucí přísady, jako například ΐ

prostředky usnadňující rozpouštění, změkčovadla, stabilizátory,Dlniva a botnadla. Tloušíka vrstvy 5 zásobníku účinné látky , t.j. vzdálenosti mezi opěrnou vrstvou 6popřípadě zadní vrstou 7/Upravenou jako lepící se stanoví hlavně s ohledem na terapeutické požadavky kladené na systém; je výhodné ,když se celková tloušfka systému pohybuje mezi 40 yum^iž 5 mm, , s výhodou mezi 80/írrfaž 1,2 mm. Ve zvláštních přÍDadech sestáv^, zásobník oouze

Zúolně nebo částečná nářblněpmvorů pórů v laminátu, z opěrné vrstvy 6 a vrstvy la samoleoící na kůži, takže lepivá zadní vrstva J je spojena přímo s opěrnou vrstvou 6 . I u těchto variant le-16ží plochy 2 předávající účinnou látku v rovině s plochami 1 samolepícími na kůži, jak to vyžaduje vynález .

Zadní vrstva 3 zakrývající zásobník na straně odvrácené od kůže ,může být propustná nebo nepropustná .Musí být pružná a slouží v první řadě k další mechanické stabilizaci systému.Jestliže jsou části zásobníku nebo vpracované účinné látky těkavé ,tak musí být zadní vrstva 3 pro tyto látky nepropustná.Látky, které se mohou používat pro jejich výrobu,jsou polymerní látky, jako například polyethylen, polypropylen,polyet^ylentereftalát a polyamidy. Jako další materiály se mohou používat například hliníková fólie, samotná nebo povlečená polymerním substrátem.Propustné zadní vrštvy 3 jsou například textilní plošné útvary, jako například tkaniny a rouna^nebo také i porézní polymerní materiály.Potřebná tloušíka zadní vrstvy 3 je závislá na zvoleném materiálu, měla by být ale v rozmezí 5 až 150 mikrometrů , s výhodou mezi 10 až 60 mikrometry.Jestliže samoleÁoivost vrstvy 5 zásobníku účinné látky neoostačuje pro trvalé soojení se zadní vrstvou 3 pak se spoj provede pcmocí samolepící mezivrstvy,přičemž adhezní síly mezi zadní vrstvou 3 a mezivrstvou musí být většGnež adhezní síly mezi plochou stýkající se s kůží a kůží. K tomu se hodí všechny fyziologicky nezávadné a vůči účinným látkám a ostatním součástem zásobníku inertní lepidla, například na bázi kaučuku, syn-17tetických homooolymerů, kopolymerů nebo blokových polymerů podobných kaučuku, polyakrylové kyseliny, b

esterů nebo jejich kopolymerů, polyur^thanu a silikonů. Tloušíka lepící mezivrstvy je s výhodou mezi 10 až 100 ^um a zejména pak s výhodou mezi 20 až 40 um.

U forem provedení podle vynálezu podle principu A - u nichž jsou uspořádány plochy 2 předávající účinnou látku ve vrstva la samolepící na kůži- se ukázalo, že je výhodné,,když vrstva la samolepící na kůži je nanesena na opěrné vrstvě 6 ,která je ve styku s vrstvou 5 zásobníku účinná látky. Jsou také přirozeně možná uspořádání bez této opěrné vrstvy 6 a mohou být výhodná u zejména stálých vrstev 5 zásobníku účinné látky.Ooěrná vrstva 6 má otvory , s výhodou průchozí póryykteré jsou až k ploše stýkající se s kůží vyplněny úplně/nebo zčásti hmotou uvolňující'účinnou látku. Jako materiály pro tuto ohebnou ooěrnou vrstvu 6 přichází v úvahu například oapír, plast, a kovové fólie nebo textilní plošné útvary.Tloušíka vrstvy by měia být mezi 5um až 2 mm, s výhodou mezi 10 um až 500 um.Když nelze zaručit bezpečný spoj mezi vrstvou 5 zásobníku účinné látky a ooěrnou vrstvou 6,může se tento provést nanesením “i přídavné vrsíAy lepidla citlivého na tlak mezi opěrnou vrstvu 6 a vrstvu 5 zásobníku účinné látky,přičemž adhezní síly uvnitř celého systému musí být větší| než adhezní síly mezi plochou stýkající se s kůží a kůží. Samolepící vrstva 4 může pokrývat celou plochu styku mezi vrstvou 5 zásobníku účinné látky a ooěrnou vrstvou S.tóůže být ale také omezena jen na * · * · • ·

-18plochy oněrné vrstvy 6 rovnoběžné s kůží.Lepidlo citlivé na tlak, které se p^i tom používá ,musí vyvolávatjjako lepidlo mezivrstvy/mezi vrstvou 5 zásobníku účinné látky a opěrnou vrstvou 6/větší adhezi uvnitř systému^ než mezi kůží a plochou stýkající se s kůží.Tloušlka této samolepící vrstvy 7 je s výhodou mezi 10 až 100 /um, nejvýhodněji mezi 20 až 40 um.

Pro ochranu plochy stýkající se s kůží a popřípadě i pro zabránění unikání podílů účinné látky z vrstvy 5 zásobníku účinné látky/na volně ležících plochách plochy 2^předávájící účinnou látku , se systém podle vynálezu zakrývá na straně styku s kůží vrstvou, která se dá před aplikací odloupnout. Může být vyrobena ze stejného materiálu^ jaký se používá oro výrobu zadní vrstvy 3_f za předpokladu, že bude upraven jako oddělitelný,například nanesením silikonové vrsčvy.Jiné oddělitelná ochranné vrstvy , které jsou odborníkovi obecně známé, jsou například pólytetrafihuorethylen,upravený papír, celofán, póly vinylchlorid ap. Pro snadnější oddělitelnost se ochranná vrstva může opatřit známým zoůsobem stahovacími prostředky.Tloušťka ochranné vrstvy není důležitá ,nebol vzhledám k tomu, že se před aplikací odstraňuje/neovlivňuje komfort při nanášení. Vhodně se tato tloušíka může pohybovat mezi 10 až 500 jum, s výhodou mezi 20 až 150 /um.

^tato ochranná vrstva může být i velmi tuhá, aby se zabránilo lámání systému před nanášením systému.

Zoůsob výroby nových terapeutických systémů podle vynálezu představuje kombinaci samo o sobě « *

-19známých kroků způsobu.Pro výrobu terapeutického systému podle vynálezu ,podle princiou A - izolované plochy 2 předávající účinnou látku ^ploše 1 samolepící na kůži - se podložka povlékne adhezním materiálem a p*i druhém kroku se p*ikaáíruje opěrná vrstva 6.Takto získaný laminát se potom perforuje známými způsoby, například pomocí prorážení ostnatým válcem nebo rastrovacím válcem, přičemž se otvory s požadovanou geometrií mohou vyrobit pomocí zvoleného nástroje.Při tomto perforování ,které se může popřípadě provádět i p*i zvýšené teplotě^se v každém případě perforuje opěrná vrstva 6 a samolepící vrstva 4 a oddělitelná podložka se narazí nebo dokonce spoluoerforuje. Tato oddělitelná podložka se p*i dalším pracovním kroku stáhne a nahradí se opět oddělitelnou ochrannou vrstvou. Potom se na perforovanou stranu vrstvy la samolepící na kůži laminátu , nanese^ opět o sobě známým způsobem^vrstva 5 zásobníku účinné látky.

Jestliže se nanáší jako roztok, musí se před dalšími kroky způsobu odpařit rozpouštědlo. Koexistence hmoty nanášené pro zásobník účinné látky se nejdříve nastaví tak, aby se zajistilo její úplné vniknutí do otvorů laminátu. Pomocí přikasírování zadní vrstvy 3^pop*íoadě vybalené vrstvou leoidla citlivého na tlak / odpovídá mezivrstvě / se dokončí výroba systému. Tímto způsobem získaný pásový materiál se může nyní , jak je dél·» výše popsáno, ř · * * * r r r * >► · » i » » - - - _ř » · · » F· i- _r <- e - » r · » p r r p ··*···♦ * ř «<«- pp

-20u já, j podrobit při d-bán-í jaa- terapeutický požadavky,konfekci a zabalit.

Výhodné další vytvoření způsobu spočívá v tom, že se vyrobí vrstva 5 zásobníku účinné látky - popřípadě se zadní vrstvou 3/vybavenou vrstvou lepidla citlivého na tlak a nanese se pomocí kašírování za tlakuynebo za použití tlaku a tepla na laminát z ^ěřné vrstvy 6 a vrstvy la samolepící na kůži, opatřený otvory.

Jestliže je pro spojení mezi vrstvou 5 zásobníku účinné látky a opěrnou vrstvou 6 nezbytná pří dávná samolepící vrstva 4 , tak se tato nanese před perforací laminátu z opěrné vrstvy 6 a vrstvy la samolepící na kůži na opěrnou vrstvu 6 . Takto získaný laminát se může přímo^nebo^l^/fakrytí opět oddělitelnou pomocnou vrstvou / například silikonovým papírem / perforovat.

Před nanášením^nebo p*ikašírováním vrstvy 5 zásobníku účinné látky se potom pomocná vrstva opět stáhne.

Při použití opěrných materiálů ,které jsou již z výroby opatřeny vhodnými otvory, jako například textilními plošnými útvary /například tkaniny nebo rouna / se zoůsob modifikuje do té míryže se při prvním kroku způsobu ooěrný_materiáí χ jedné strany / například rozprášením/ á nebo jse všech stran / například namáčením / opatří vrstvou lepidla citlivého na tlak a položí se oddělitelnou ochrannou vrstvu .Další

-21kroky způsobu odpovídají výše uvedeným krokům po perforaci, přičemž se může vynechat výměna oddělitelné podložky.

Výroba plochých terapeutických systémů podle orincipu A bez vrstvy opěrného materiálu se může provádět tak, že se vyrobí v požadovaném uspořádání plochy 2 předávající účinnou látku , například oomocí způsobu sítotisku , na ochranné vrstvě, oovléknou se lepidlem citlivým na tlak a zakryjí zadní vrstvou 3 ·

Těkavé systémy podle vynálezu ,podle orincipu 3 - s olochou 2 předávající účinnou látku přerušenou úseky B plochy 1 samolepící na kůži - se mohou vyrobit podle vynálezu pomocí kombinace následujících kroků

Výroba ploch 1 samolepících na kůži v požadovaném uspořádáníi například pomocí zoůsobu sítotisku na oddělitelné podložce,která s výhodou slouží jako ochranná vrstva; povlečení hmotou zásobníku obsahující účinnou látku; přikašírování zadní vrstvy 3₍ooatřené samolepící vfstvou 4 a konfekce. Také záe se může zvolit výše uvedená varianta výroby vrstvy 5 zásobníku účinné látky na zadní vrstvě 3/ popřípadě ODatřsné samolepící vrstvou 4 .

Výhodné formy provedení, znázorněné na obr.

a 6, systému oodle vynálezu se dají rovněž vy»-· — bit poosaným způsobem; přičemž u náolastí podle obr. 5 se musí pouze vhodně dimenzovat zařízení / například sítotisková šablona / pro nanášení samolepícího materiálu, zatím co u náplastí podle obr. 6 se výrobní nástroj musí opatřit vhodnou struk-22turou. V obou případech se p*i konfekci musí dbát na předem stanovený raport.

Vynález je dále blíže vysvětlen pomocí následujících příkladů :

Příklad 1

Terapeutický systém podle principu A

Pro výrobu se na papír upravenýjjako oddělitelný^ silikonem / plošná hmotnost : 95 g/m^/ nanese válcem nános vrstvy roztoku kopolymerů akrylátu / DUROTAK 280.2415,National Star h.a Chemical B.

V.,Niederland / / obsah pevné látky : 44 %, 93,3 dílů kopolymerů akrylátu + 6,7 dílů methylesteru kalafunyiy ethylacetátu / v tloušťce, která je zvolena tak, že po konečném usušení ρ*Ί 65 °C rezultuje vrstva lepidla citlivého na tlak s plošnou hmotností 44 g/m^. Xe strany lepidldc i tlivého.· na tlak se potom D*ikašíruje oolyamidové tkané rouno s plošnou hmotností 33 g/m a laminát se přivede na otápěný rastrovací válec razícího kalandru.Rastrovací válec je dimenžován následovně : přesazené řady komolých jehlanů ve světlé vzdálenosti 2 mm; světlá vzdálenost jehlanů uvnitř *ady : 2,5 mm ; kosočtverečná základna o

jehlanů : 2,7 mm , kosočtverečná plocha hlavy jehlanu : 0,48 mm ; výška jehlanu : 0,85 mm . Perforace se provádí p*i 280 °C a poskytuje laminát , u něhož rouno a vrstva lepidla citlivého na tlak mají rovnoměrně uspořádané perforace s celkovým podílem 9 % celkové plochy. Silikonový papír se stáhne a připojí se silikonizovaná polyesterová fólie / plošná hmoto nost : 145 g/m /.

-23Prcjvýrobu hmoty zásobníku se rozpustí 32,5 dílů kopolymeru na bázi esterů kyseliny methakrylové a dime thy laminomethakrylátu / SUDRAGIT Ξ. Fa. Rbhm Pharma , ESR / ve 32,5 dílech methanolu a p*idá se 30 dílů směsi toluenu a 2-oktyldodekanolu /1:1. Potom se vnese 20 dílů účinné látky 4-/l-methyl-4-oiperidylinden/4H-benzo-4, 5-cyklo-hepta-l, 2-b-thi£fen-10-/9F/-en-hydflrogenfumarátu / ketotifen-HFU/ a rozpustí se. Viskozita hmoty se nastaví methylethylketonem na 0,55 dPa/s.Nanesení hmoty na nelenivou stranu výše vyrobeného perforovaného rouna laminátu se provádí pomocí válce v tloušťce vrstvy,která se zvolí tak, aby po ukončeném SU.9CÍ4Í θ p*i 65 C se získala vrstva 5 zásobníku účinné ~ látky 44 g/m .

Zadní vrstva 3 vytvořená samolepící se vyrobí povlečením silikonizovaného papíru roztokem kooclymeru akrylátu /DUROTAK 280-2416 .Fa. National Starch a.Chemical B.V.: Niederlande / v ethylacetátu /obsah pevné o

látky : 41 a nakašírováním 30 g/m těžké samolepící vrstvy 4, získané po sušení při 65 °C, na ochliníkovanou polyesterovou fólii / plošná hmotnost : 20 g/m /. Potom se laminát z vrstvy 5Ízásobníku účinné látky. , rouna a samolepící vrstvy 4 nakašíruje na otovřeňoustranu^·

Při konečné konfekci se ze jrískaného pásového materiálu ústřižky náplastí vyrobí tak, aby odoovídaly velikostí terapeutickým požadavkům.Useknutím ochranné vrstvy přes roh se může vytvořit pomocný prostředek Dro usnadnění stáhnutí ochranné vrstvy.

ř * ρ · r ρ * r ρ

-24Balení se může provádět například do vhodných zapečetěných sáčků.

Příklad 2

Výroba náplasti s bc^iindololem HMO

Výroba terapeutického systému se provádí analogicky jako v příkladu 1, až na výrobu a složení hmoty zásobníku účinné látky. Vyrobí se rozpuště ním 30,6 dílů hmotn. esteru kyseliny methakrylové / kopolymeru dimethylaminoethylmethakrylátu /3UDRAGITu 3, Fa. ROhm Pharma NSR/ rozpuštěného ve 30,6 dílech hmotn. tetrahydrofuranu, přídavkem 25 dílů hmotn. /+/ -l-/terc.- butylamino/-3- / /2-methyll-H-in-dol-4-yl/oxy__7 -2-propanolbenzoaáthydrogenmalonátu / Bopindololu -HMO /, 3,75 dílů hmotn. kyseliny malonové, jakož i 10 dílů hmotn. 2-oktyldodekanolu a nastavením viskozity pomocí methylethylketonu na 0,55 dPays.

Příklad 3

Uvolnění účinných látek in vitro z terapeutického sygtému o

Vyražená velikost 16 m z příkladu 1 a 2 pásu materiálu se jako terapeutický materiál zesílí na zadní vrstvě 3 pomocí fólie , ležící na jedné stra ně , ze syntetické hmoty a nyní se vystaví v nádobě při 37 °C prostředí akceptoru / 20 ml fyziologického roztoku kuchyňské sole /, takže je možné zanedbat těsnější styk se stěnami nádoby a strana na níž dochází k uvolňování je trvale smáčena. Po 2,4,8 a 24 hodinách po začátku ponoření vyraženého polotovaru do fyziologického roztoku kuchyňské soli se prostředí

-25akceptoru obnoví. Kvantitativní stanovení uvolněné účinné látky se sleduje fotometricky.Koncentrace ketotifenu-HFU se určuje měřením UV-absorpce při 265 nm a u bopindololu měřením UV-absorpce p*i 265 nm.

Výsledky této fotometrické analýzy jsou zná zorněny na obr. 7 , přičemž uvolněné množství účinné látky je nanášeno v % v závislosti na čase. Ukazuje se, že kinetika uvolňování u obou účinných látek je stejná, samozřejmě na základě rozdílných fyzikálněphemických vlastností ketotifenu -KFU a bopindololu -HMO se uvolňují v závislosti na.čase kvantitativně rozdílná množství účinné látky, Obě křivky ukazují ale jednoznačně, že v rozmezí 24 hodin dochází k regulovanému uvolňování účinné látky.

Příklad 4

Systém obsahující ketotifen podle principu A podle vynálezu

Po obou stranách rozdílně silikonizované polyesterov^.folie s plošnou hmotností 145 g/m je povlečena pomocí sítotisku vodnou disperzí kopolymerů akrylátů,obsahujících karboxylové skupiny / ACRONAL 80D.BASF.Ludwigshafen / / obsah pevné látky : 55 která je nastavena zahušíovadlem na viskozitu 8 ⁿaťs.Bubnové síto je opatřeno otvory o průměru 1,5 nn, které mají průměrnou vzdálenost 3j7 mm a vedou k otevřené ploše sítového bubnu ze 16,7 %. Na fólii vzniknou analogicky vzhledem k sítovému bubnu uspořádané lepící wéy, 1

-26ktere po sušeni při 65 °C mají plošnou hmotnost 30 g/m . Při dalším povlékání produktu pomocí nanášení válcem se nanese hmota zásobníku obsahující ketotifen popsaný v příkladu 1. Další provádění způsobu je analogické jako v příkladu 1.

Příklad 5

Výroba systému s bopindololem podle principu B podle vynálezu

Způsobem popsaným v příkladu 3 se vyrobí terapeutický systém podle vynálezu, přičemž se nanáší hmota zásobníku, obsahující účinnou látku, popsaná v příkladu 2.

Příklad 6

Výroba terapeutického systému s rozdílnými účinnými látkami v úsecích samolepících ke kůži a úsecích uvolňujících účinnou látku

Vyrobí se systégi obsahující účinnou látku způsobem popsaným v příkladu 4, přičemž se jako hmota zásobníku použije lanata-(i-acetyldigoxin v systému akrylátu a nitroglycerin v/ ploše 2 samoleoící na kůži.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Plochý terapeutický systém oro oodávání účinných látek kůží, se zásobníkem nebo zásobníky /5/ účinné látky s olochami /2,8,13/ oro oředávání účinné látky a s těmito ,ve stejné úrovni ležícími olochami /1,7,12/, samoleoíc 'mi na kůži a uspořádanými na straně kůže, vyznačující se tím, že bud plochy /1,7,12/ samoleoíc' na kůži jsou usoořádány bez ořerušení oo celé ološe styku s kůží a oomocí úseků předávajících účinnou l₍átku jsou vytvořena ořerušení,neoo olcchy /2,8,13/ oředávající účinnou látku jsou bez přeruáeníroz|írostřen,y oo celé ploše styku s kůží a ořerušení jsou vytvořena úsek?/ oloch /1,7,12/ samolepícími na k'4?i.
2.Plochý terapeutický systém podle nároku 1 , vyznačující se tím, ~e olcchy /2, 8,13/ oředávající účinnou látku jsou rozorostřeny rovnoměrnějnebo nerovnoměrně v olose stýkající se s ku? í .
3. Plochý teraoeutický systém oodle nároku 1 nebo 2 ,vyznačující se tím, že olochy /2,13/ oředávající účinnou látku jsou kulaté, nebo hranaté.
4. Plochý terapeutický systém oodle nároku 1 , vyznačující se tím, že v ploše styku s kůží jsou rovnoměrně/nebo nerovnoměrně usoořádány úseky oloch /7,12/ samoleoící na kůži.

• *
5. ^lcchý terapeutický systém podle nároku 1, vyznačující se tím, ře úseky oloch. /7,12/ samolepících na k§ři jsou kulaté^nebo hranatá.
6. Plochý terapeutický systém podle nároku 1 , vyznačující se t í m , ře úseky ploch /1,7,12/ samolepících na kůři a úseky ploch /2,8,13/ předávající účinnou látku jsou usDO'ádány ve střídajících se proužcích.
7. Plochý terapeutický systém podle nároku 1 až 6 , vyznačující se tím, že má na straně kůře plochu /7/ samolepící na kůři vytvořenou jako obvodový okraj.
8. Plochý terapeutický systém podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, ře má dále ohebnou zadní vrstvu /9/ , odvrácenou od ^ůže a popřípadě oddělitelnou ochrannou vrstvu.
9. Plochý terapeutický systém podle nároku 6 , vyznačující se tím,že má mezi zadní vrstvou /9/ a zásobníkem /5,11/ samolepící mezivrstvu /4,10/.
10. Plochý terapeutický systém podle jednoho z předcházejících nároků , vyznačující se tím, že má opěrnou vrstvu /6/ s otvory , která je v-’lstyku se zásobníkem /5/ účinné látky.
11. Plochý terapeutický systém podle nároku opěrná ře

10, vyznačující se tím vrstva /6/ je vytvořena z oap'ru ,textilního plošného útvaru, kovové fólie ,fólie z plastu^nebo jeho * f

-3laminátů.
12. Plochý terapeutický systém podle nároku 10 nebo 11, vyznačující se tím, že mezi opěrnou vrstvou /6/ a zásobníkem /5/ účinné látky se nachází úolnějnebo zčásti samoleoící vrstva /4/.
13. Plochý terapeutický systém oodle jednoho nebo několika předcházejících nároků , vyznačující se tím, že zásobník /5/ účinné látky obsahuje jednu^nebo několik účinných látek s toAickým, nebo systemickým účinkem.
14. Plochý terapeutický systém oodle nároku 12, vyznačující se tím, že alespoň jedna účinná látka je vybrána ze skuoiny srdečních glykosidů, vasodilatancií,muskulatorních soasmolytik , koronárních léčiv,koronárních dilatátorů, antihistaminik,analeotik,analgetik,antioyretik,hyonotik, anestetik, antiseptik, muskulatorních vasodilatancií, látek oůscbících na snížení množství lioidů nebo vitaminu B6,broncholytik, kardiak, diuretik, in.hi bitorů fosfordiesterázy,teof,vlinu, jeho sloučenin a derivátů a rube fasciencií a to i ve formě volných bází, solí^nebo jejich derivátů.
15. Plochý teraoeutický systém podle nároku 14 , vyznačující se tím ze účinná látla^nebo účinné látky jsou vybrány ze skuoiny sestávají z amohetanilu, betahistinu, ^-acetyldigoxinu,bopindololu, buorenoroi inu,klemastinu,diclofenaku,diltiazenu, dimenhydrinátu,di©^hylaminosalicylátu , ethylenglykclmonosalicylátu, 5-fluomráčilu, gli benclamidu,hydromorohonu,i buorofenu,isoor oovl-4-/2,1,3-benzoxydiazol-4-4y1/1,4-dihydro-5-methoxykarbony1-2,6-dimethyl-3-pyridi nkarboxylátu,ketotifenu,L-thyroxinu,nikotinu, /J -butoxyethylesteru kyselin; nikotinová,vanillylamidu kyseliny nonylové,|sindololu, sal butamolu, tamoxifenu, ti zářidinu,theofylínu.
16. Plochy terapeutický systém oodle jednoho z nároků 14 n?bo 15,vyznačující se tím, že účinná látka je kombinací srdečního glykosidu z digitalis lanata- β -acetyldigoxinu s vasodilatátorem, muskulotropním spasmolytikem, koronárním léčivsm n^bo koronárním dilatátorem.
17. Plochý teraarjtický systém oodle jednoho z nároků 14 nebo 15 , vyznačující se t í m že účinná látka je kombinací antihistaminika a glukc kortikoidem, například s výhodou klemastinem a dexamethazonem, například antiemetikem dimenhydrinátem s vasod1látátorem,analeDtikem,analgetikem,hy onotikem , muskulatrooním vasodilatátoremi nebo vitaminem 36.

i
18. Plochý teraoeutický systém oodle jednoho z baroků 14 nebo 15 , vyznačující set í m, že účinná látka je kombinací bronckolytika,kardiaka, diuretika,inhibitoru fosfordiesterázy, jako teofylínu s jinými sloučeninami teofylínuynebo deriváty teofvlínu.
19. Plochý teraoeutický systém oodle nároku 14 nebo 15 , vyznačující se tím, že účinná látka je rubefasciens jako nao^íklad fi -butoxy ethylester kys-liny nikotinovéa/ne^bo vanillylamid kyseliny ncnylové v kombinaci s antiflogistikem,jako nao^íklad ethylenglykolmonosalicylátem^nebo diethyl' ami n.osal icvlátem.

-520. Plochý terapeutický systém podle jednoho z předcházejících nároků, vyznačující se tím, že alespoň první účinná látka a jedna nebo několik dalších účinných látek je přítomno v úseku ploch / 1,7,12/ samolepících na kůži.
21. Plochý terapeutický systém podle jednoho z nároků 1 až 13 , vyznačující se tím, že úseky oloch /1,7,12/ samolepicích ke kůži obsahují jako účinnou látku nitroglycerin.
22. Znůsob výroby plochého terapeuti ^T:kého systému podle jednot.o z předci úze j íc ích nároků , vyznačující se tím, že s ? ne jd^s,/ve na oddělitelné podložce vytvoří vrstva na kůži samolap’'c'ho materiálu, na tuto se přikasíruje opěrná vrstva /£/ a takto vzniklý laminát , sestávající z opěrné vrstvy /6/ a oddělitelné podložky se perforuje, načež se při dalším kroku oddělitelná podložka nahradí ochrannou vrstvou a na perforovanou vrstvu laminátu, samolepící np kůži,se nanáse vrstva zásobníku /5/ účinné látky a provede se konfekce.

2}. Znůsob podle nároku 22 , v y z n a č u j íc í se tím, že se po perforaci laminátu provede povlečení hmotou zásobníku obsahující účinnou látku ρ’!kasírováním vyrobené vrstvy zásobníku /5/ účinné látky na zadní vrstvu /3/ pod tlakem,nebo pod tlakem a za ohřevu.
24. Znůsob podle nároků 1,3,4,5,6,7,8,9,11 až 16, vyznačující se tím, že se úšěky vrstvy samolepící na kůži nanesou na pod - . ložku tvořící ochrannou vrstvu, načež se tyto úseky vrstvy samolepící -&e na kůži a podložka tvořící ochran c e r r

-6nou vrstvuj Raě-er—re—by^-Q—úseky vrstvy- samnl °oíc.í se na kůži o podložko—tvo^íe-í ochrannou vrotvu o o vléknou hmotou zásobníku /5/, obsahující účinnou látku, o^ikašíruje se zadní vrstva /3/ vytvořená popřípadě jako samoleoící a provede se konfekce.
25. Použití olcchého teraoeutigkého systému oodle jednoho z předcházejících nároků oro lokální nebo sysystemické transdermální podávání léčiva v kosmetice.

Ce000773/Oi7Si