SK130298A3

SK130298A3 - Transdermal therapeutic system with small application-area thickness and great flexibility, and production process

Info

Publication number: SK130298A3
Application number: SK1302-98A
Authority: SK
Inventors: Kleinsorgen Reinhard Von; Kleinsorgen Britta Von
Original assignee: Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date: 1996-03-25
Filing date: 1997-03-12
Publication date: 1999-03-12
Also published as: AU728120B2; DK0889723T3; ATE218328T1; HUP9902673A3; JP4086317B2; NZ332033A; NO984458D0; NO984458L; PT889723E; JP2002504084A; AU2155597A; WO1997035564A1; ES2177962T3; EP0889723A1; HUP9902673A2; CZ306398A3; IL126251A; IL126251A0; EP0889723B1; PL329196A1

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka transdermálneho terapeutického systému na kontrolované odovzdávanie účinných látok na ľudskú alebo zvieraciu pokožku, ktorý vyniká malou aplikačnou hrúbkou a vysokou ohybnosťou a tiež jeho spôsobu výroby.

Doterajší stav techniky

Systémy na kontrolované odovzdávanie účinných látok na ľudskú alebo zvieraciu pokožku sú okrem iného známe ako takzvané transdermálne terapeutické systémy (Transdermale Therapeutische Systeme, TTS) alebo transdermálne odovzdávacie systémy (Transdermale Delivery Systems, TDS). Tieto systémy sa rozlišujú podľa konštrukcie a spôsobu uvoľňovania účinnej látky a delia sa na takzvané systémy s vakom či rezervoárom a na systémy s matricou. V prvom prípade sa takéto systémy skladajú z účinnú látku obsahujúceho, plochého vaku, ktorého jedna strana je pre účinnú látku a pre pomocné látky nepriepustná, a ktorého protiľahlá strana je vytvorená zo semipermeabilnej riadiacej membrány a vybavená lepidlom, aby na koži držal. Výroba systému je vzhľadom na komplikovanú konštrukciu veľmi nákladná, pretože sa jednotlivé komponenty musia zhotovovať oddelene a potom spojiť na vytvorenie systému.

Vlastnosti systému sú ďalej potom z hľadiska nosenia nepriaznivo ovplyvňované vzhľadom na jeho hrúbku. Okrem toho pri systémoch s vakom hrozí nebezpečenstvo takzvaného Drug Dumping t.j. náhleho uvoľnenia účinnej látky na kožu v širokom rozsahu, napr. v dôsledku fyzikálneho narušenia membrány resp. vaku. EP 0 285 563 opisuje napr. taký transdermálny terapeutický systém na kombinovanú aplikáciu eštrogénov a gestagénov.

Z US-PS 4 624 665 sú známe systémy, ktoré obsahujú v rezervoári účinnú látku vo forme mikrokapsúl. Rezervoár je uložený medzi rubovou vrstvou a membránou. Okraj systému je vybavený priľnavým lepidlom. Konštrukcie a vyhotovenia tohto systému sú veľmi komplikované, pretože účinná látka musí byť mikrokapsulovaná a homogénne rozdelená a potom uložená medzi rubovú vrstvu a membránu. Popri tom je potrebné systém vybaviť lepivým okrajom a prekryť ochrannou vrstvou.

Systémy s matricou sú obvykle tvorené od pokožky odvrátenou rubovou vrstvou, nepriepustnou pre účinnú látku a látky pomocné a lepivou vrstvou, v ktorej je rozptýlená účinná látka. Kvôli ochrane je lepivá vrstva vybavená abhezívne upravenou ochrannou fóliou, ktorú je potrebné pred aplikáciou odstrániť. Taký systém je opísaný v DE-OS 20 06 969 a v ňom sú do lepidlového komponentu alebo filmu lepidla zapracované látky brániace príjmu. Z tohto spisu je možné odvodiť, že lepivým filmom môže byť akrylát. Systémy s matricou majú všeobecne tú nevýhodu, že sa, podobne ako etikety zo samolepiacich laminátov, razia na abhezívne upravenej ochrannej vrstve. Na ochrannej vrstve vysekávané produkty sa potom oddeľujú, aby sa získal hotový TTS. Častiam medzi jednotlivými vyseknutými produktmi, obsahujúcimi účinnú látku a rubovú vrstvu, sa musí venovať starostlivosť ako odpadu obsahujúcemu účinnú látku. Riešenia na zabránenie tomuto odpadu sú známe napríklad z DE 39 39 376 a z EP 0 400 078 BI.

Pri známych systémoch s matricou je nevýhodná hrúbka systému podmienená spôsobom výroby a spôsobom aplikácie, ktoré nežiaducim spôsobom ovplyvňujú ohybnosť systému, a tým aj jeho vlastnosti pri nosení, naproti tomu, že zmenšujúca sa hrúbka prináša pri nosení väčší komfort.

Známe systémy s matricou ďalej potom vykazujú natoľko technické obmedzenia tým, že sa pri nich nedarí súčasne alebo postupne poskytovať alternatívne dávkovanie, koncentráciu účinnej látky alebo chemické zloženie systému, ktoré sa od seba líšia účinnou látkou alebo špeciálnou kombináciou účinných látok a umožňujú rozdielnu časovú alebo miestnu aplikáciu viacerých účinných látok.

Podstata vynálezu

Úlohou predkladaného vynálezu je poskytnúť transdermálny terapeutický matricový systém, ktorý vyššie uvedené nevýhody a ťažkosti odstraňuje a na základe zmenšenej hrúbky vykazuje veľmi dobrú ohybnosť, tým teda aj zlepšené vlastnosti pri nosení a pritom umožňuje zhotovenie takzvaných Multi-Dose (viacdávkových) jednotiek, ktoré sú tvorené z viacerých oddeliteľných Single-Dose (jednodávkových) systémov. Tie možno rozlišovať z hľadiska parametrov druh účinnej látky / koncentrácia účinnej látky / plocha systému / hrúbka systému / chemické zloženie systému a tak sú v stave ponúkať prostredníctvom Multi-Dose jednotky alternatívne súčasné alebo postupné dávkovanie.

Vyriešenie úlohy vynálezom sa dosahuje zariadením na odovzdávanie účinnej látky na substrát úpravou zodpovedajúcou význakovým rysom podľa patentového nároku 1. Takto vyhovuje predložený vynález nárokom daným vytýčenou úlohou tým, že poskytuje systém, ktorý na základe svojej malej hrúbky vykazuje v dôsledku dobrej ohybnosti zlepšené vlastnosti pri nosení. Výrobná technológia systému podľa predkladaného vynálezu dovoľuje okrem toho zhotovovanie takzvaných Multi-Dose jednotiek, ktoré pozostávajú z oddeliteľných Single-Dose systémov. Tieto Single-Dose systémy v Multi-Dose jednotke môžu byť rovnaké alebo rozdielne a parametrami spôsobujúcimi rozdiely môžu byť

- druh účinnej látky,

- koncentrácia účinnej látky na systém,

- plocha systému,

- hrúbka systému,

- chemické zloženie systému.

Prostredníctvom Multi-Dose odovzdávacej jednotky je tak možné ponúknuť alternatívne súčasné alebo postupné dávkovanie. Ako Multi-Dose jednotky podľa predkladaného vynálezu môžu byť pokladané aj Single-Dose systémy, ktoré sa od seba odlišujú účinnou látkou samou o sebe, alebo kombináciou účinných látok, čím sa umožní určitá žiadaná, časovo sa líšiaca aplikácia viacerých účinných látok.

Systém podľa vynálezu tak ponúka ekonomicky výhodnejšiu alternatívu oproti doterajším systémom.

Prekvapujúcim spôsobom sa ukázalo, že ako nosič účinnej látky resp. ako aplikačné systémy pre transdermálnu terapiu sa obzvlášť dobre hodí princíp obstarávania odtlačkov (tzv. Decalomanias = Decals) pripadne tetováže (Tattoos). Pojem tetováže, používaný skôr v spojení s umeleckou pigmentáciou kože, sa presadil v literatúre tiež pre obstarávanie odtlačkov na dekoračné účely.

Decals sú napr. z keramického priemyslu známe sťahovacie alebo stieracie obrázky na dekoračné účely. Sú nanesené na lakovej vrstve a tvorené papierovým nosičom vybaveným v rozpúšťadle rozpustnou deliacou vrstvou. Pred alebo v priebehu kontaktu lakovej vrstvy s kameninou sa papier vlhčí rozpúšťadlom, pričom deliaca vrstva prechádza do roztoku. Laková vrstva môže byť teraz stiahnutá z papierového nosiča, aby mohla zaujať svoje miesto na zdobenom predmete. Spojenie môže byť upevnené vypálením.

Decal na transdermálnu aplikáciu účinných látok má výhodne nasledujúcu konštrukciu;

Na nosnej vrstve, ktorú tvorí buď papier, tkanina, rúno, alebo polymérna vrstva priepustná pre rozpúšťadlo, napr. polymérna membrána, je nanesená rozpustná oddeľovacia vrstva. Diferenciácia tohto laminátu na dve jednotlivé vrstvy môže byť zdôraznená priehradovou vrstvou, ktorá zabraňuje, aby sa pri nanášaní oddeľovacej vrstvy nedostali súčasti do nosnej vrstvy. Podstatná je kapilárne aktívna, nerozpustná nosná vrstva vybavená rozpustnou oddeľovacou vrstvou. Hrúbka nosnej vrstvy sa pohybuje v rozsahu 20 - 200 gm, výhodnejšie 50 - 120 gm a najviac sa preferuje 60 - 90 gm. Oddeľovacia vrstva vykazuje hrúbku 5-50 gm, výhodne potom 20

- 40 gm. Na oddeľovaciu vrstvu spojenú s nosnou vrstvou je vo forme filmu nanesená vrstva, ktorá obsahuje účinnú látku. Tá môže byť laminátom, ktorého jednotlivé vrstvy sa môžu líšiť. Tak napr. vrstva priľahlá k oddeľovacej vrstve laminátu môže byť bez účinnej látky. Aby sa docielil lepší kontakt s pokožkou môže byť oddeľovacia odľahlá vrstva laminátu vybavená lepivo. Jednotlivé vrstvy laminátu môžu byť z hľadiska svojho polymémeho podkladu rovnaké alebo rozdielne. Pri Multi-Dose jednotke je oddeľovacou vrstvou vybavená nosná vrstva potlačená väčším množstvom plochých ostrovčekovitých oblastí filmovej vrstvy obsahujúcich účinnú látku, ako druh tlače sa hodia všetky odborníkovi známe spôsoby tlače, napr. nástrek alebo dýzové nanášanie, ktoré dovoľujú nanášať s požadovanou stálou hmotnosťou filmovú vrstvu obsahujúcu účinnú látku. Filmová vrstva s účinnou látkou môže byť pritom nanášaná po jednej alebo viacerých jednotlivých potlačiach, pričom podobne ako pri viacfarebnej tlači, môžu byť potlačované sčasti aj miesta už potlačené. V spôsobe vyhotovenia podľa vynálezu sa ako výhodné ukázalo nanášať filmovú vrstvu sieťotlačou. Tým je možné naniesť na jednom úseku nosiča viaceré, vo veľkosti sa líšiace, účinnú látku obsahujúce ostrovčekovité oblasti filmovej vrstvy, ktoré sa podobne ako pri viacfarebnej tlači líšia vo svojom zložení, sile vrstvy a účinnej látke (rozdielny pigment).

Na základe veľmi malej hrúbky a optimálnej ohybnosti sa na rozdiel od doterajších systémov, systém podľa vynálezu hodí na to, aby bol dlhodobo aplikovaný aj na obtiažnych miestach tela, napr. v oblasti ucha, v oblasti genitálií alebo na nechtoch prstov nôh či rúk. Možnosti dekoru dovoľujú tiež nosenie na tých miestach na tele, ktoré nie sú kryté odevom.

Pri zvláštnom spôsobe vyhotovenia, pri ktorom filmová vrstva nenesie žiadnu dodatočnú vrstvu priľnavého lepidla, vykazuje povrch filmovej vrstvy na strane protiľahlej oddeľovacej vrstve, v dobe aplikácie samolepivosť. Dosahuje sa to tým, že sa počas rozpúšťania deliacej vrstvy spoločne navlhčí filmová vrstva a napučané plochy polymérnej filmovej vrstvy získajú lepiace vlastnosti umožňujúce spojenie s pokožkou, avšak tie sa na strane filmovej vrstvy odvrátenej od kože po odparení rozpúšťadla stratia. Hrúbka filmovej vrstvy sa pohybuje v rozsahu 5 50 gm výhodnejšie 5 - 30 gm a pri zvláštnom spôsobe vyhotovenia 10-25 gm. Vyššie uvedená filmová vrstva resp. jednotlivé oblasti filmovej vrstvy, alebo plochu pokrývajúce ostrovčeky filmovej vrstvy sa pokrývajú ochrannou vrstvou, ktorá môže byť abhezívne upravená. Pri vyhotovení filmovej vrstvy s ostrovčekmi na spoločnej nosnej vrstve pri Multi-Dose systéme môže byť ochranná aj nosná vrstva v úsekoch medzi ostrovčekmi perforovaná, aby sa časti plochy dali odtrhnutím z celého systému odoberať ako Single dose. Hrúbka ochrannej vrstvy leží v rozsahu 50 - 100 gm.

Za účelom aplikácie sa ochranná vrstva systému odstraňuje a filmová vrstva s nosnou vrstvou sa na miesto aplikácie priloží takým spôsobom , aby bola nosná vrstva odvrátená od miesta aplikácie, načo nasleduje navlhčenie rozpúšťadlom. Pri preferovanom spôsobe vyhotovenia sa ako rozpúšťadlo používa voda. Na základe kapilárnych vlastností nosiča dospeje voda k oddeľovacej, pre tento prípad vo vode rozpustnej deliacej vrstve, ktorá vo svojom navlhčenom respektíve rozpustenom stave stráca spojenie s filmovou vrstvou, takže nosná vrstva môže byť stiahnutá z filmovej vrstvy a filmová vrstva na aplikačnom mieste zotrváva.

V prípade, že je oddeľovacia vrstva vo vodorozpustnom vyhotovení, predstavuje ju chemicky napr. sacharid, polysacharid, polyhydroxyalkohol, polyvinylpyrrolidón alebo iný vo vode rozpustný polymér ako polyetylénglykol alebo želatína. V prípade, že je oddeľovacia vrstva rozpustná v tukoch, predstavuje ju chemicky triglycerid alebo vosk. V špeciálnom prípade môže byť oddeľovacia vrstva vyhotovená tak, že pôsobením tepla skvapalnie, a tak stratí spojenie s filmovou vrstvou.

Filmovú vrstvu môžu tvoriť filmotvorné polyméry. Do úvahy prichádzajú: hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, polyvinylpyrrolidón, kopolymér vinylpyrrolidónvinylacetát 60:40, etylcelulóza, kopolyméry esterov akrylovej alebo metakrylovej kyseliny s trimetylamóniom metylakrylátom, kopolymérmi kyseliny dimetylaminometakrylovej s neutrálnymi estermi kyseliny metakrylovej, šelak, acetát-ftalát celulózy, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, polyméry metakrylovej kyseliny a esterov metakrylovej kyseliny, kopolymér etylesteru akrylovej kyseliny a metylesteru akrylovej kyseliny 70 : 30, kopolymér kyseliny metakrylovej a metylesteru kyseliny akrylovej 50 : 50, želatína, polyviriylacetát, metakrylát, akrylátové disperzie, blokové kopolyméry polyéter-polyamid, blokový kopolymér polyetylén-metyl metakrylát, polyuretány, blokové kopolyméry polyesterov, kopolyméry polyizobutylén-styrén-styrén, kopolyméry styrénbutadién-styrén-izoprén, kopolyméry etylén-vinylacetát, polyamid, nitrocelulóza, práve tak ako ďalšie, odborníkovi známe látky tvoriace laky a filmy. Prídavok zmäkčovadiel k týmto filmotvorným látkam vyplynie prirodzene podľa požiadaviek na nutnú ohybnosť filmu.

Táto filmová vrstva môže byť vyhotovená vo forme laminátu s nižšie uvedenými súčasťami tak, aby na miesto aplikácie priliehajúcou vrstvou lepivo priľnula. Ako súčasti sa v tomto zmysle hodia všetky odborníkovi známe, v obchodnej sieti bežné lepidlá, ktoré sa používajú aj pri ošetrovaní rán vo forme obväzov a náplastí, ako napr. lepidlá na báze akrylátov, polyizobutylén, polyuretány, silikóny atď. Ochranná vrstva pozostávajúca z papiera potiahnutého silikónom alebo polyméru je v odbornej verejnosti známa v rôznych formách vyhotovení a v príslušnom obchode slúži na odobratie ako ochranná lepivá vrstva alebo Release-Liner so silikónovaním prispôsobenom lepidle.

Do systému vyrazená perforácia predstavuje vybraný variant systému, ktorý dovoľuje získať jednotku s viacerým rovnakým alebo rôznym dávkovaním a dobami pôsobenia. To je zmysluplné najmä vtedy, keď sa má jedno alebo viacero liečiv alebo kombinácie podávať určitú dobu v určitej sile dávky. Nosná vrstva môže byť tak prostredníctvom sieťotlače potlačená vo forme od seba vzdialených oblastí rovnakým alebo rozdielnym liečivom alebo kombináciou liečiv. Je to žiaduce napr. pri cyklickej hormonálnej kôre s estradiolom alebo gestagénmi.

Pod označením účinná látka v súvislosti s predkladaným vynálezom sa rozumejú chemické elementy, organické a anorganické zlúčeniny, z ktorých sa podľa druhu prípravku môžu uvoľňovať súčasti a vyvolať tak požadovaný efekt. Medzi odbormi aplikácie prípravku podľa vynálezu má obzvlášť význam využitie v humánnej medicíne a veterinárstve a tiež použitie pri rastlinách.

Uvoľňované účinné látky slúžia predovšetkým na dermálne ošetrenie lokálnych kožných chorôb, na intra- a transdermálne ošetrovanie ochorení, na ošetrovanie rán alebo na starostlivosť o pokožku v kozmetických prípravkoch. V špeciálnom vyhotovení slúži filmová vrstva ako nosič jednoducho tečúcich účinných látok, ktoré sú uvoľňované von t.j. v smere pokožke odvrátenej strany. Tu sú rovnako zahrnuté vonné látky ako oleje parfémov, ktoré majú charakter účinnej látky v najširšom zmysle (olfaktorické látky).

Na dermálne ošetrovanie lokálnych kožných ochorení sa používajú lokálne anestetiká, lokálne antibiotiká, antiseptiká, antimykotiká, antihistaminiká a liečivá utišujúce dráždivé svrbenia, keratolytiká a leptavé liečivá, virostatiká, prostriedky proti skabies, steroidy, práve tak ako rôzne substancie na ošetrovanie akné, psoriázy, svetelných dermatóz alebo prekanceróz. K látkam, ktoré sú intrademálne aplikovateľné patria napr. steroidné i nesteroidné antireumatiká, lokálne anestetiká, prekrvenie podporujúce látky alebo vazoprotektory a vazokonštriktory na ošetrovanie cievnych ochorení rovnako ako účinné látky, ktoré ovplyvňujú pochody v podkožnom tukovom tkanive. K transdermálne aplikovateľným účinným látkam patria napr. analgetiká tiarytmiká, narkotiká a ich antagonisty, neuroleptiká, hormóny resp. hormonálne náhrady, antidepresíva, trankvilizéry, hypnotiká, psychostimulanciá, antiparkinsoniká, blokátory ganglií, sympatomimetiká, alfa-sympatolytiká, beta-sympatolytiká, antisympatotoniká, antiastmatiká, antiemetiká, obmedzovače chuti, diuretiká alebo látky na redukciu hmotnosti atď. Tým, že je systém podľa vynálezu podmieňovaný slabou hrúbkou vrstvy, sú medzi účinnými látkami preferované tie, ktoré majú svoj účinok aj pri veľmi nízkych koncentráciách. Príkladom pre tieto preferované účinné látky sú steroidy ako estradiol, estriol, progesterón, noretisterón, noretindrón, levonorgestrel a ich deriváty rovnako ako etindioldiacetát, norgestamat, gestadén, desogestrel, demegestrón, promegestrón, testosterón, hydrokortizón a jeho deriváty; nitrozlúčeniny ako amylnitrát, nitroglycerín, izosorbid dinitrát; aminozlúčeniny ako nikotín, chlórfeniramin, terfenadín a triprolidín; oxikamové deriváty ako piroxikam; mukopolysacharidázy ako tiomukáza; opiáty ako buprenorfm, morfin, fentanyl a ich soli, deriváty alebo analógy, naloxón, kodeín, dihydroergotamín, deriváty kyseliny lysergovej, pizotilín, salbutamol, terbutalín; prostaglandíny zo série PGA, PGB, PGE a PGF, napr. mizoprostol a enprosil, omoeprazol, imipramín; benzamidy ako metoclopramín a skopolamín; peptidy a rastové faktory ako EGF, TGF, PDGF atď.; somatostatín; clonidín; dihydropyridíny ako nifedipín, nitrendipín, verapamil, diltiazém, efedrín, propanolol, metoprolol, spironolaktón; tiazidy ako hydrochlórtiazid a flunarizín.

Na ošetrovanie rán sa aplikujú účinné látky zastavujúce krv a rany čistiace látky ako sú príkladne enzýmy, antiseptiká, dezinficenciá a antibiotiká, bolesť tíšiace prostriedky a účinné látky, ktoré pôsobia anesteticky rovnako ako hojenie rán podporujúce účinné látky na povzbudenie granulácie, na indukciu tvorby ciev alebo na podporu epitelizácie.

V preferovanom vyhotovení pre transdermálne použitie filmovej vrstvy obsahuje steroidný hormón, najlepšie estradiol samotný alebo v kombinácii s inými liečivami, ktoré sa trandermálne aplikujú pri náhrade hormónov po menopauze alebo pri ošetrovaní osteoporózy.

Z inej strany môže byť prípravok nasadzovaný na odovzdávanie estradiolu tiež na ošetrovanie rán pri chronických vredoch, napríklad pri ulcera cruris.

Pri jednej z ďalších obľúbených foriem prípravku podľa vynálezu obsahuje filmová vrstva rastlinné prípravky ako napríklad extrakty alebo tinktúry. Tie môžu byť používané pri ošetrovaní lokálnych kožných ochorení, ako napríklad extrakt z dubovej kôry, extrakt z vlašských orechov, tinktúra z kvetov arniky, extrakt z kôry vilínu, skorocelový extrakt, sirôtkový extrakt, tymiánový alebo šalvijový extrakt, na ošetrovanie poškodenej alebo poranenej kože napríklad tinktúra z ľubovníka, tinktúra z rudbekie, extrakt z harmančekových kvetov alebo tinktúra z kvetov nechtíka, rovnako ako na starostlivosť o namáhanú alebo poškodenú kožu ako je napríklad extrakt z listov brezy, žihľavový extrakt, extrakt z podbeľu, kostihojová tinktúra, prasličkový extrakt alebo extrakt Aloe vera. Rastlinné prípravky môžu byť tiež z filmovej vrstvy odovzdávané na ošetrovanie ochorení intradermálne, ako napríklad extrakty z pagaštanov konských a z listnatca pri bolestiach žíl, alebo extrakty a tinktúry z arniky, nechtíkov a papriky pri zápaloch, vyvrtnutých a krvných výronoch. Rastlinné prípravky v systéme podľa vynálezu môžu byť ale tiež nasadzované v transdermálnej terapii, tak napríklad extrakt z Panax ginseng na problémy súvisiace so starnutím, valeriánová tinktúra, extrakt z chmeľu a extrakt z medovky na upokojenie pri predráždení, poruchách spánku a strese, extrakty z koly a Čaju pre povzbudzujúci účinok, alebo extrakt z hlohu pre stabilizáciu krvného obehu.

Pri zvláštnych prípadoch, pri ktorých účinná látka resp. extrakt účinnej látky majú samy filmotvorné vlastnosti, je filmová vrstva sama tvorená účinnou látkou respektíve zodpovedajúcim extraktom. Pri jednej z obľúbených foriem vyhotovenia je filmová vrstva systému podľa vynálezu tvorená extraktom tabakového prachu. Takéto zariadenia môžu používať fajčiari ako alternatívu za tabak, cigarety a podobné fajčivo. Tento systém je tiež vhodný na aplikáciu filmotvorných rastlinných a živočíšnych extraktov, ktorých počet tu nie je možné vypočítavať vyčerpávajúcim spôsobom.

Ďalší zvláštny spôsob vyhotovenia sa týka nasadenia systému podľa vynálezu ako nosiča narkotík, psychofarmák spolu s prostriedkami na ošetrovanie Alzheimerovej choroby a senilnej demencie. Tieto vysoko účinné liečivá vyžadujú systém, ktorý sa osvedčuje vlastnosťami pri no8 sení počas viacerých dní a bezodpadovej výrobe. Tieto požiadavky spĺňa sieťotlač účinnú látku obsahujúcej filmovej vrstvy a tiež flexibilita a hrúbka vrstvy systému.

Podľa vynálezu sa jednotlivé segmenty filmovej vrstvy označujú pomocou sieťotlače vo forme farieb, písmen, číslic, dát, kódov, piktogramov a pod. Popri tom je podľa okolností možné zafarbovať filmovú vrstvu rozpustnými farbivami, respektíve pigmentami. Existuje tiež možnosť úplne transparentného systému.

Prehľad obrázkov na výkresoch

Jednotlivosti, typické znaky a výhody vynálezu sú ďalej bližšie objasnené pomocou výkresov.

Obrázok 1: Multi-Dose jednotka s tromi Single-Dose systémami v reze.

Obrázok 2: Výrobné zariadenie schematicky.

Obrázok 3: Transdermálny systém podľa vynálezu v reze.

Obrázok 4: Iný transdermálny, kombinovaný systém rovnako v reze.

Na obrázku 1 predstavuje 1 nosnú vrstvu, lb priehradovú vrstvu, oddeľovaciu vrstvu, filmovú vrstvu,

3a lepivú vrstvu,

4a abhezívnu vrstvu, ochrannú vrstvu, perforáciu.

Na obrázku 2 značí: 1 nosnú vrstvu, . 2 oddeľovaciu vrstvu, nelepivú, substrátu odvrátenú vrstvu laminátu filmovej vrstvy,

3a účinnú látku obsahujúcu vrstvu laminátu filmovej vrstvy.

3b lepivú vrstvu laminátu filmovej vrstvy ochrannú vrstvu.

Na filmovú vrstvu (3) zhotovenú tlačou sa pri (a) sieťotlačou (b) nanesie na nosnú vrstvu (1) filmová vrstva (3a) a pri (c) usuší. Pri (d) prebieha rovnako sieťotlačou nanášanie filmovej vrstvy (3b), pričom sa táto v (e) usuší. V (f) sa prikašíruje ochranná vrstva (4). V (g) dochádza k prirezávaniu na hotový systém.

Na obrázku 3 značí:

Na obrázku 4 značí:

nosnú vrstvu, oddeľovaciu vrstvu,

3a lepivú vrstvu bez účinnej látky,

3b filmovú vrstvu bez účinnej látky, filmovú vrstvu s účinnou látkou, ochrannú vrstvu

3a+3b+3 = laminát filmových vrstiev.

nosnú vrstvu, oddeľovaciu vrstvu, c obrazné znázornenie, d filmovú vrstvu s účinnou látkou 1, 3e filmovú vrstvu s účinnou látkou 2, ochrannú vrstvu

3c+3d+3e = laminát filmových vrstiev.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Zhotovenie systému podľa vynálezu je možné uskutočniť ako sa nasledovne opisuje:

150 g papiera (100 - 200 g/m²), vyrobeného z vlákniny neobsahujúcej síran hlinitý, ktorý ako plnivo obsahuje okrem škrobu kaolín, sa na povrchu natrie glejom a usuší. Natieranie sa uskutoční takým spôsobom, že sa pokryjú iba póry vonkajšej vrstvy papiera. Na takto upravený nosný papier sa pomocou oceľovej stierky alebo rastrovacieho valca nanesie roztok polyvinylalkoholu a potom vysuší. Takto získaný papier s deliacou vrstvou (polyvinylalkohol), ktorý je na ďalšie použitie v zvitkoch, slúži ako nosná vrstva pre nasledujúcu potlač, ktorá sa uskutočňuje sieťotlačou. Podľa designu systému sa vyžadujú mnohé rozdielne stupne tlače a tlačové šablóny. Príklad uvedený na obrázku 2 nemá však obmedzujúci charakter. Pomocou sieťotlače sa na nosnú vrstvu najprv vytlačí na trhu bežnou farbou názov systému. Na to nasleduje potlač prvej, účinnú látku obsahujúcej filmovej vrstvy, ktorá po aplikácii leží z vonku. V príklade, ktorý sa tu uvádza, sa jedná o potlač polyakrylátovou disperziou bez účinnej látky (polyakrylátová disperzia 30 percent Ph. Eu.), s 10 % acetyltriizobutyl citrátu, ktorá po vysušení vytvára film s hrúbkou 5 pm. Šablóna sieťotlačového nanášania je dimenzovaná tak, aby touto potlačou bol plošne definovaný nakoniec platný systém. Ako ďalšia nasleduje potlač účinnú látku obsahujúcou vrstvou, ktorou sa uskutoční priame plošné pokrytie polyakrylátovej vrstvy. V nasledujúcom sú uvedené príklady zloženia tejto zmesi pre tlač v hmotnostných podieloch:

estriol	4
N,N-dietyl-m-toluamid	4
acetón	50
Eudragit E 30 D	40
Plastoid E 35	10
Buprenorfín	10
izopropyl lanolát	10
Plastoid E 35	65
estradiol	4
polyakrylátová disperzia
30 percent (Ph.Eu.)	100
trietyl citrát	4
propylénglykol	4
acetón	10
polyvinylpyrrolidón	4
lecitín	1
ethanol	20

V príklade c) je dodatočne natlačená 5 pm vrstva Plastoidu E 35. (Plastoid a Eudragit sú obchodné označenia fy Rhom GmbH).

Po potlači sa posledná vrstva vybaví ochrannou vrstvou.

Je samozrejmé, že prevádzkovo-technicky a na docielenie flexibilných systémov s tenkými vrstvami, obzvlášť užitočný spôsob tlačovej techniky na výrobu najmä ostro ohraničených vrstiev s účinnou látkou nie je obmedzený na transdermálne terapeutické systémy, ktoré vychádzajú z nosnej vrstvy a sú vyrábané s priehradovou vrstvou, ktorá sa pri aplikácii rozpúšťa resp. skvapalňuje, takže sa nosná vrstva môže odstrániť.

Je naopak možné, získať plošné systémy na podávanie účinných látok pokožkou jednou alebo viac tlačiarenskými technikami. Prvá potlač môže plošne vymedziť veľkosť TTS; alternatívne môže ale tiež plošne vymedziť veľkosť systému niektorú z nasledujúcich potlačí. Potlač vymedzujúca veľkosť systému môže byť čiastočne alebo v plnom plošnom rozsahu vyhotovená na abhezívne upravenom nosiči. Čelne sa aspoň rubová vrstva hotového TTS a/alebo samolepiaca matricová vrstva, ktorá prichádza do styku s pokožkou vybaví tlačiarenským médiom, ktoré nakoniec môže vykazovať jednu alebo viacero účinných látok. Rubová vrstva TTS, ktorá je vytvorená ako vrstva na potlač môže slúžiť ako nosič informácií označení tlače alebo známok a/alebo môže byť potlačená farebne. Rubová vrstva TTS vytváraná ako vrstva s tlačou môže byť vybavená podpornou fóliou, ktorej abhezivita je menšia ako abhezivita potlačeného nosiča. To znamená, že vynález zahŕňa systémy na kontrolované odovzdávanie účinných látok na ľudskú alebo zvieraciu pokožku na základe systémov, ktoré sú výhradne založené na jednom alebo viacerých tlačových postupoch. Prekvapivo sa ukázalo, že sa napr. postup potlače T-tričiek obrázkami alebo písmenami hlavne na dosiahnutie dostatočne flexibilnej hrúbky vrstvy, hodí tiež na zhotovovanie transdermálnych terapeutických systémov (TTS), keď sa potlač neuskutočňuje na tkaninu alebo rúno, ale na abhezívne upravený substrát. Na zhotovovanie kompletných TTS sú tiež tranformovateľné tlačové postupy, ktoré sa používajú na zhotovovanie stieracích písmen ako je napr. Letraset^·.

Hrúbka substrátu, podobne ako pri nosnej vrstve vybavenej priehradovou vrstvou, leží v rozsahu 20 - 200 pm, lepšie 50 - 120 pm a pri obzvlášť preferovanom spôsobe 60 - 90 pm a je abhezívne upravená pomocou silikonizovanej vrstvy. Aby sa docielilo lepšie spojenie s pokožkou, môže byť substrátu priľahlá vrstva tlačového média upravená lepivo. Filmová vrstva môže byť nanášaná v jednej alebo viacerých jednotlivých potlačiach, pričom podobne ako pri viacfarebnej tlači môžu byť čiastočne potlačované aj oblasti pred tým potlačené. Ako tlačové postupy sa opäť hodia všetky odborníkovi známe spôsoby tlače, ktoré dovoľujú nanášať účinnú látku obsahujúcu filmovú vrstvu jednotne s požadovanou konštantnou hmotnosťou. Jednotlivé vrstvy jednotlivých natlačovaných filmových vrstiev môžu byť z hľadiska ich polymémeho základu rovnaké alebo rozdielne, ako výhodné sa ukázalo nanášať filmovú vrstvu sieťotlačou. Týmto spôsobom je možné získať na jednom substráte viac, čo do veľkosti rozdielnych, ostrovčekovitých oblastí filmovej vrstvy s obsahom účinnej látky, ktoré sa podobne ako pri viacfarebnej tlači líšia svojim zložením, v hrúbke vrstvy a v účinnej látke (rozdielny pigment). Hrúbka filmovej vrstvy leží v rozsahu 5-50 pm, lepšie potom 5 - 30 pm a pri zvláštnej forme vyhotovenia 10-25 pm a je gumovitej konzistencie.

Za účelom aplikácie sa substrát systému odstráni a zvyšný systém sa nanesie na miesto aplikácie.

I

Ako tlačové médiá prichádzajú do úvahy ďalej vyššie menované filmotvoŕné polyméry a hmoty.

Táto filmová vrstva môže byť vo forme laminátu pomocou nižšie uvedených zložiek vo vrstve priľahlej k miestu aplikácie vyhotovená lepivo. Ako zložky sa v tomto zmysle hodia všetky odborníkovi známe, na trhu existujúce lepidlá, ktoré je možné nasadzovať pri ošetrovaní rán vo forme obväzov a náplastí, ako napr. lepidlá na báze akrylátov, polyizobutylénu, silikónov atď.

Označenie účinné látky má opäť rovnaký význam ako je ďalej vyššie uvedené. Všetky vymenované účinné látky a aplikačné zvláštnosti platia opäť v rovnakej miere ako pre systém tvorený nosnou a deliacou vrstvou.

Vyhotovenie systému sa uskutočňuje analogicky nasledovne:

Ako substrát na tlačový postup, ktorý má byť vyhotovený sieťotlačovým spôsobom, slúži 150 g silikonizovaného papiera (100-200 g/m^). Podľa designu systému sa vyžaduje rozdielny počet tlačových postupov a tlačových šablón. Najskôr nasadené tlačové médium spravidla zadržuje účinnú látku, pričom toto tlačové médium je vyhotovené ako samolepivé. Tlačové médium nasadené potom konečne vytvára veľkosť systému. Vytvára napríklad gumovitý film. Celková potlač nanesená na substrát môže byť pokrytá abhezívne upravenou polypropylénovou fóliou, ktorá neskôr slúži ako podporná fólia.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vrstevnatý systém na aplikáciu účinnú látku obsahujúcej vrstvy s malou hrúbkou na substrát, hlavne na kožu, vyznačujúci sa tým, že má nosnú vrstvu (1) vybavenú oddeľovacou vrstvou (2), na oddeľovaciu vrstvu (2) nadväzujúcu filmovú vrstvu (3) obsahujúcu účinnú látku a abhezívne upravenú ochrannú vrstvu (4) pokrývajúcu filmovú vrstvu (3), pričom deliaca vrstva (2) je tvorená materiálom, ktorého spojenie s filmovou vrstvou (3) pri aplikácii môže byť zmenou konzistencie zrušené.
2. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že oddeľovacia vrstva (2) obsahuje vo vode rozpustnú, filmotvornú substanciu.
3. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že oddeľovacia vrstva (2) obsahuje v tuku rozpustnú, filmotvornú substanciu.
4. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že oddeľovacia vrstva (2) obsahuje ako vo vode tak aj v tuku rozpustnú, filmotvornú substanciu.
5. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že oddeľovacia vrstva (2) je substanciou, ktorá pri zvýšení teploty nad 40 °C je skvapalniteľná.
6. Vrstevnatý systém podľa nároku 2 až 5, vyznačujúci sa tým, že oddeľovacia vrstva (2) vykazuje hrúbku vrstvy 1 - 50 gm a najmä potom 5-20 gm.
7. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že nosná vrstva (1) je tvorená poréznym materiálom, najlepšie papierom.
8. Vrstevnatý systém podľa nároku 1 alebo 7, vyznačujúci sa tým, že nosná vrstva (1) vykazuje hrúbku vrstvy 20 - 200 pm a najmä potom 100 - 150 pm.
9. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je filmová vrstva (3) vytvorená jedným alebo niekoľkými potlačami na nosnú vrstvu (1) vybavenú oddeľovacou vrstvou (2).
10. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že filmová vrstva (3) obsahujúca účinnú látku predstavuje laminát.
11. Vrstevnatý systém podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že jednotlivé vrstvy sú rozdielne najmenej v jednom z parametrov plochy, hrúbky vrstvy a zloženia a aspoň jedna z vrstiev obsahuje najmenej jednu účinnú látku.
12. Vrstevnatý systém podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že účinné látky vo filmovej vrstve (3) sú nanesené v navzájom od seba oddelených úsekoch.
13. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že filmová vrstva (3) obsahujúca účinnú látku je zo strany ochrannej vrstvy vyhotovená ako samolepiaca.
14. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že filmová vrstva (3) obsahuje jeden alebo viacero filmotvomých polymérov.
15. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že filmová vrstva (3) má hrúbku vrstvy 5-50 pm, najlepšie potom 5-20 pm.
16. Vrstevnatý systém podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že filmová vrstva (3) je na nosnej vrstve (1) rozdelená na úseky, ktoré sú od sebe navzájom oddelené.
17. Spôsob výroby vrstevnatého systému podľa niektorého z nárokov 1 až 16, vyznačujúci sa tým, že získanie účinnú látku obsahujúcej filmovej vrstvy medzi nosičom vybaveným oddeľovacou vrstvou a pokrývajúcou ochrannou vrstvou sa uskutoční pomocou jedného alebo niekoľkých potlačovacích postupov.
18. Spôsob výroby podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že prvý potlačovací postup plošne vymedzí veľkosť TTS.
19. Spôsob výroby podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že niektorý z nasledujúcich potlačovacích postupov vymedzí veľkosť systému.
20. Spôsob výroby podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že potlačovací postup určujúci veľkosť systému sa čiastočne alebo úplne uskutoční na nosiči, ktorý je vybavený rozpustnou alebo skvapalniteľnou oddeľovacou vrstvou.
21. Spôsob výroby podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že tlačiarenské médium je vhodné na vytvorenie aplikačného povrchu filmovej vrstvy.
22. Spôsob výroby podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že tlačiarenské médium je vhodné na vytvorenie samolepivej matricovej vrstvy, ktorá prichádza do styku s pokožkou.
23. Spôsob výroby podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že tlačiarenské médium obsahuje jednu alebo viacero účinných látok.
24. Spôsob výroby podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že tlačová vrstva, ktorá slúži na vytvorenie aplikačného povrchu, sa potláča za účelom označenia a/alebo zafarbenia.