JPS60139615A - 活性化合物開放系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、活性化合物を皮膚へ長期間にわたって開放す
るための系、とくに抗炎症性医薬の硬膏（ａｎｔｆｐｈ
ｌｏｇｉｓｔｉｃ　ｍｅｄｆｃｉｎａｌ　ｐｌａｓｔｅ
ｒ）に関する。

米国特許明細書中４，０３１，８９４号は、鉱油および
ポリイソブチンの貯蔵部を有する医薬の硬膏を記載して
いる。ポリイソブチンは１種々の分子量の成分混合物、
とくに分子量３５　、６０．０〜５０．０００および、
１，０００，０００〜ｌ。

５００．０００のポリイソブチン類の混合物である。

この硬膏は非常に、低！投与量で適用しなく、てはなら
ない活、性化合物に適するだけである。スコポルアミン
（ｓｃｏ、ｐｏ　ｌ　ａｍｉ　ｎｓ３が、この米国特許
明細書中に述べられている。

したがって、、本発明の目的は、活性化合物の調！され
た、より多い、治療学的に有効な量で皮膚を経て長期間
、、にわたって投与することができ、る医薬の硬、膏を
開発する丘、、とである・′ｔＬらの硬膏は抗炎症剤の
投与にとくに適する。それらは皮膚に、、適合し、そし
てこれらの硬膏の助けにより、高い治療学的に有効な量
の活性化合物を投かすることが可能であるべきである。

既知の活性化合物の開放系、例えば５．ゲ１ル、軟膏、
硬膏などは、皮膚を経て活性゛化合物を制限された程度
で吸収させるだけである。吸収は基剤および活性化合物
の性質に依存する。

ポリマーとして、ポリイソブチレンおよび／またはとく
にインブチレンのコポリマー、この場合それらは定めら
れた分子量分布を有する、を含有しする貯蔵層中に活性
化合物を含有する治療学的系がこの目的にとくに適する
ことが、今回発見された。　゛ しかして、本発明は、被覆層、貯蔵層および引きはがす
（ｐｉｔ　ｏｆｆ）ことができる保護層を含有し、貯蔵
層がポリイソブチレンおよび／またはそのコポリマー、
連行剤（ｅｎｔｒａｉｎ−ｉｎｇ　ａｇｅｎｔ）および
樹脂を含有する、活性化合物を皮膚へ適用するための治
療学的系に関する。

好ましくは活性化合物を含有する貯蔵層は、３０〜６０
重最％のポリマー、３０〜６０重量％の連行剤および２
〜４０重量％の樹脂を含有し。

そしてこれらの３種類の成分は１００重量％まで添加さ
れる。

本発明の文脈におけるポリマーは、ポリイソブチレンお
よび／またはそのコポリマーを意味するものとして理解
される。

本発明の文脈におけるポリイソブチレノは、製造方法か
ら得られる分子量分布Ｍ　ｗ　／　Ｍ　ｎが１゜５〜３
．５、好ましくは２．０〜３．０であり。

そして再び製造方法から得られる分子量の粘度平均（ｖ
ｉｓｃｏｓｉｔｙ　ａｖｅｒａｇｅ　ｏｆｍｏｌｅｃｕ
ｌａｒ　ｗｅｉｇｈｔ）が３０，０００〜４．０００．
０００ｇ１モルであるポリイソブチレンを意味するもの
として理解される。本発明に従い使用するポリイソブチ
レンの粘度平均は、５０．０００〜ｌ　、０００．００
０ｇ１モル、とくに好ましくは８０，０００〜５００　
、０００ｇ１モルである。粘度平均は、Ｐｏｌｙｍ−ｅ
ｒ　Ｈａｎｄｂｏｏｋ、Ｊ、Ｂｆａｎｄｒｕｐａｎｄ　
Ｆ、Ｈ，Ｉｍｍｅｒｇｕｔ、Ｗｉ、ｌｅｙ＆　５ｏｎｓ
、Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ、１９７５゜ｃｈａｐｔｅｒ　ＩＴ
、ｐ、３５に記載されているように既知の方法で決定す
ることができる。

これらのポリイソブチレノ類は、長い間知られており、
そして１例えば、米国特許明細書第２゜２０３．８７３
号およびドイツ国ライヒスパチン）　（Ｒｅｉｃｈｓｐ
ａｔｅｎｔ）　第７０４，０３８号に記載されているよ
うに酸□触媒を用いて、製造することが□できる。

本発明の文脈におけるイソブチレンのコポリマーは、イ
ソブチレンと０．５〜５モル％の共役ジオレフィンとの
コポリマー、好ましくは４〜６ｃｌ子をもつジオレフィ
ン、例えば、ブタ−１゜３−ジエン、ピペリレンおよび
２．３−ジメチルブタジェンとの□コポリマー、・およ
びとくに好ましくはインプレンとのコポリマーであり、
それらの分子量は３０．０００〜２００，０００ｇ１モ
ルであることができる。これれらのイソブチンのコポリ
マーも知られている。粘度平均°が８０，０００〜５０
０，０００であるポリイソブチレンホモポリマーは使用
するのがことに好ましい。

本発明の文脈における連行剤は、油類、脂肋酩エステル
類、トリグリセリド類、アルコール類および／または脂
肪酸類を意味するものとして理解される。

本発明の文脈における油類は、高沸点の脂肪族、芳香脂
肪族および／または芳香族炭化水素。

好ましくはパラフィン油、プルセリン油（Ｐｕ−ｒｃｅ
ｌｌｉｎ　ｏｉｌ）、バーヒドロスフ７しｙ（ｐｅｒｈ
ｙｄｒｏｓｑｕａｌｅｎｅ）および油中の微結晶質ワッ
クスの溶液、および鉱油、好ましくは佛点範囲が１５０
〜４００℃である油類；およびさらに少なくとも１６Ｃ
原子の不飽″和炭化水素、例えば、モルフインのオリゴ
マー、例えば、テトライソブチレン、ペンタイソブチレ
ンおよびヘキサイソブチレン、またはジエン（モノエン
）（コ）ポリマーである。共役ジエンの液状ポリマーの
例は、ブタジェン、イソプレン、ペンタ−１，３−ジエ
ン、２，３・−ジメチルグタジエン、種々のジエンのジ
ポリマーおよび共役ジエンのコポリマーおよび共役ジオ
レフィンおよび少量の七ノオレフェン、例えば、ブドー
１−エン、イソブチン、ヘキシ−１−エン、オクト−１
−エンおよびスチレンの液状コポリマーであり、それら
の分子量は４００〜ｓ　、ｏｏｏ、好ましくは８００〜
３．０００であり、ヨウ素化は２００〜５００であり、
そして５０℃における粘度は１００〜１０，０００ｃＰ
である。

少なくとも９０％が１．４−架橋されており、シス−二
重結合の含量が６０％より多くかつ分子量がｉ、ｏｏｏ
〜４．０００である液状ポリイソブチレンポリマーはと
くに好ましい。

油類は種々の粘度をもち、好ましくは３１２〜１５．０
００の平均分子量をもつシリコーン油。

とくに好ましくはポリジメチルシロキサンを意味するも
のと理解される 脂肪酸エステルは、少なくとも１２Ｃ原子、好ましくは
１５〜４６Ｃ原子およびとくに好まし、くは１６〜３６
Ｇ原子を含有するものを意味するものとして理解される
。脂肪酸エステルとは、とくに次のものを意味するもの
と理解されるニステアリン酸エチル、ラウリン酸ヘキシ
ル、ジプロピレングリコールベラルゴネート、パルミチ
ン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、バルミチン酸
インプロピル、鎖長Ｃ＋　２−ＣＩ　８の飽和脂肪族ア
ルコールのカプリル酸／カプリン酸エステル、ステアリ
ン鎖イソプロピル、オレイン酸オレイル、オレイン酸デ
シル、オレイン酸エチルおよび合成カモ足腺脂肪（ｓｙ
ｎｔｈｅｔｉｃ　ｄｕｃｋｕｒｏｐｙｇｉａｌ　ｇｌａ
ｎｄ　ｆａｔ）　、各場合において、個々のものまたは
混合物として。

トリグリセリド類は、グリセロールと鎖長Ｃ８−Ｃ１ｇ
の脂肪酸との純粋なエステルまたは混合エステル類、好
ましくはカプリル酸／カプリン酸トリグリセリド類を意
味するものとして理−される、。

脂肪酸とは、飽和または不飽和の脂肪酸、好ましくは１
２〜２４Ｃ原子をもつもの、それら自体または互いとの
混合物、とくに好ましくはオレイン酸を意味するものと
して理解される。。

本発明の文脈における油類は、次のものを意味するもの
としてさらに理解されるニスイードアーモンド油、アバ
カド油、ごま油、ヒマシ油、オリーブ油、ブドウ種子油
（ｇｒａｐｅｓｅ−ｅｄ　ｏｆｆ）、クローブ油（Ｃ１
０Ｖｅｏｉ１）、ＦＡ花生油、トウモロコシ油、ハシバ
ミ油、ホホバ油、カルサマ油（ｃａｒｔｈａｍａｏ　ｉ
　ｌ）および小麦の麦芽油、各場合それら自体または混
合物として。

本発明の文脈における樹脂は１次のものを意味するもの
として理解される：ロジン、脱水素ロジン、脱水素ロジ
ンのグリセロールエステル、ロジンガムのグリセロール
エステル、水素化ロジン。

水素化ロジンのグリセロールエステル、水素化ロジンの
ペンタセリスリトールエステル、水素化ロジンのメチル
エステル、重合したロジン、重合したロジンのグリセロ
ールエステル、テルペン樹脂、クマロン／インデン樹脂
、水素化石油樹脂、無水マにイン酸およびロジン誘導体
により変性されたロジン、Ｃ５−石油樹脂およびスチレ
〉・／マレ・イン酸コポリマーの半エステＪし、それら
自体または互いの混合物として、アルファーもしくはベ
ーターピネンのポリテルペン樹脂またはロジンの変性グ
リセロールエステルはとくに好ましい、得・られた硬膏
を適用すべき部分への粘着性および接着性に関して必要
な性質に依存して、これらの樹脂はそれら自体であるい
は互いとの組み合わせで使用することができる。

本発明の文脈における抗炎症剤は、一般式１および／ま
たは■の１種、または２種以上の抗炎症剤である。

一般式１の抗炎症剤は次の構造を宥する：Ｒ１１ 式中、 Ｒ，〜Ｒ５は同一もしくは相異ることができ、ソシテ水
素、ハロゲン、低級アルキルまたは置換アルキルを表わ
し。

ＸはＮまたはＣＨを表わし、そして Ｙは水素、金属イオン、アルキルまたは置換アルキルを
表わす。

ハロゲンは、フッ素、塩素または臭素、好ましくは塩素
および／または臭素、とくに好ましくは塩素を意味する
。低級アルキルは好ましくは１〜６Ｃ原子、とくに好ま
しくは１〜４Ｃ原子のアルキルであり、そして置換アル
キルＲ１〜Ｒ５は好ましくはトリハロゲノアルキル、と
くに好ましくはトリフルオロメチルを表わす、金属イオ
ンはアルカリ金属、アルカリ土類金属またはアルミニウ
ム、好ましくはナトリウムを意味するものとして理解さ
れる。１！換アルキルＹは好ましくはアルコキンアルキ
ル、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキ
ルまたはトリハロゲノアルキルを意味し、ここでＣｇ子
の数は１〜６であり、そしてアルキル鎖は直鎖状もしく
は分枝鎖状であることができる。

使用することが好ましい抗炎症剤は、各記号が次の意味
を有する一般式Ｉのものである二式中。

Ｒ３およびＲ４は水素を表わし、 Ｘは窒素またはＣＨ基を表わし、 Ｙは水素、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは置換Ｃｌ−Ｃ４
−アルキル、ヒドロキシアルキルまたは１〜６Ｃ原子の
ヒドロキシアルコキシアルキルを表わし、そして Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は水素、塩素、、Ｃｌ−０４−ア
ルキルまたはトリフルオロメチルヲ表わす。

−・一般式１のとくに好ましい抗炎症剤は、各記号が次
の意味を有するものである： 式中、 ＸはＣＨ基を表わし。

Ｙは水素または１〜６Ｃ原子のヒドロキシアルコキシア
ルキルを表わし、そして Ｒ，、Ｒ２およびＲ５はメチル、水素、トリフルオロメ
チルまたは塩素を表わす。

次の抗炎症剤がとくに好ましい： ■−（α、α、α−トリフルオローｍ−トリル）−（ｆ
ｌｔｂｆｅｎａｍイｃ　ａｃｉｄ）Ｎ−（２、３−キ’
／＋）ル）−アントラニル酸２−（２，５−キシリジノ
）−ニコチン酸２−（２−ヒドロキシエトキシ）−エチ
ル〃−（α、α、α、−トリフルオロー惰−トリル）−
アントラニレート＝エトフェナメート’　（、ｅｔｏｆ
ｇｎａｍαｔａ） 本発明の文脈における抗炎症剤は、ざらに次の構造を有
する一般式ＩＩの抗炎症剤である二式中、 Ｒは水素、低級アルキルまたは置換アルキルを表わし、 Ａｒはアリール、へ子ロアリール、置換アリールまたは
置換へテロアリールを表わし、ｎ＋ｍは整数を表わしか
つ０、ｌまたは２の値を有することができ、そして ｐは０または１であり、ただし ｎ、ｍおよびｐが０の一値を有するとき、Ａｒはアリー
ルまたはへテロアリールを表わすことはできない。

Ｒは好ましくは１〜６Ｃ原子、好ましくは１〜４Ｃ原子
の低級アルキル基、置換アルキル、アルコキシアルキル
またはトリへロゲノアルキル；アリールまたはヘテロア
リール、例えば、フェニル、ナフチル、チオフェニル、
ピロリル、インデニル、インドリル、ベンゾチアジニル
またはフェノチアジニルを表わす。

アリールまたはヘテロアリールの置換基は、アルキル、
好ましくは６Ｃ原子までの直鎖状・もしぐは−ｔＹ枝鎖
状のアルキル、アルコキシ、ヒドロキシアルキル、アシ
ル、ヒドロキシル、アヤトキシ、ベンゾイル、置換ベン
ゾイル、フェニル、置換フェニル、フェノキシ、ハロゲ
ン、フェニルアルケニルおよびフェニルアルキルである
。

エステルはアルコール成分中に１〜６Ｃ原子、好ましく
は１〜４Ｃ原子を有するアルキルエステル、とくに好ま
しくはメチル、エチル、ｉ−およびｎ−プロピル、置換
アルキル、エステル、例えば、グリコール＃ｉあβ−ヒ
ドロキシエチルエステルである。アミドは低級アルキル
または置換アルキル基をアミドの水素の一方または双方
の代わりにり基−Ｃｏ−ＮＨ２中に含有することもでき
る。

一般式Ｈの次の抗炎症剤がとくに好ましい：２−ヒドロ
キシ安息香酸 ２−アセトキシ安息香酸 ２／、４／−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−３−ビみニ
ルカルボン酸 ２−ヒドロキシベンズアミド ＯＯＨ ｏｏｎ ＯＯＩＩ Ｃｏ−ＭＥ。

Ｃ２−＜アミノカルボニル）フェノキシフ−酢酸４−ア
リルオキシ−３−クロロフェニル−酢酸＝アルクロフエ
ナク（α１ｃｌｏｆｅｎａｃ）２−［（２，６−ジクロ
ロフェニル）アミンクーフェニル酢酸 ｌＯ−メチル−フェノチアジン−２−イルｍｌ詐眸＝メ
チアジン酸（ｍｅｔｉａｚｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）１−メ
チル−５−（ｐ−）ルオイル）−ピロル−２−イル−酢
酸 ０−Ｎ１１ Ｌ Ｃ１ｌ。

ＣＭ。

Ｄ−２−（６−メドキシー２−ナフチル）−プロピオン
酸二ナプロキセン（？ｌａｐｒｏｗ；婬ｎ）２−（ｐ−
インブチルフェニル）−プロピオン酸２−（３−フェノ
キシフェニル）−プロピオン酸２−（ｍ−ベンゾイルフ
ェニル）−プロピオン酸二ケトプロフェン（ｋｅｔｏｐ
ｒｏｆｅ？Ｌ）２−（４−（１−オキソ−２−イソイン
ドリニル）−フェニルクープロピオ酸二＝インドプロフ
ェン（ｉｎｄｏｐｒｏｆｅｎ） ＣＢ。

２−（２−フルオロビフェニル−４−イル）プロピオン
酸 ３−（４−ピフェニルカルボニル）−フロピオン酸２−
（５−ベンゾイル−２−チェニル１７”ロビオン酸１−
（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インドール−３−酢酸＝インドメタシン（１ｎｄｏｒｎ
ｅｔａｃｉｎ） １−（ｐ−クロロベンゾイル）−５−メトキシ−２−（
Ｚ）−５−フルオロ−２−メチル−１−（［（３−メチ
ル−スルフィニル）フェニルクーメチレン）−１Ｅ−イ
ンデン７：３−酢酸 ４−ブチル−１，２−シフ斗）ソー３，５−ピラゾリジ
ンージオン＝フエ＝　／ｌ／プタゾ・ン（ｐｈｅｎｙｌ
ｂｗｔａｚｏｅ）４−（３−メチル−ブドー２−エニル
）−１，２−シフにＪＬ／、−２−（４−クロロフェニ
ル）−α−メチル−５−ペン／−１−ゾール酢酸＝ヘン
ゾキサプ０７ｘン（ｂｅｎｏｚａｐｒｏｆｅｎ）■−（
２−チアゾリル−２−メチル−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミド１，１
−ジオキシド ＣＥ。

ＩＪ３ １１　０ ■−（２−ピリジニル）−２−メチル−４−ヒドロキシ
−２Ｅ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキシアミ
ド１．１−ジオキシド（ケト／エノール混合物）および
それらのアルキルエステルおよび置換アルキルエヌ　０ チル。

一般式■および■の前述の抗炎症剤の１種または２種以
上のを硬膏中に混入することができる。

抗炎症剤は貯蔵層中に１〜３０重量％、好ましくは２〜
２０重量％の量で混入することができる。重量％は合計
の貯蔵層に関して榮えられる。

他の活性物質または冷却剤または芳香開放物質、好まし
くはサリチル酸メチル、サリチル酸グリコール、メント
ール、ペパーミント油、ショウノウ、チモール、アクリ
ノール（Ａｃｒｔｎ−ｏ−１）、７．コポラ（ｓｃｏｐ
ｏｆａ）エキス、マレイン酸りロロペラニラミン、ニコ
チン酸ベンジル、トウガラシエキス、ノニルバニリルア
ミノおよびカブサイシンをこれらの抗炎症剤にさらに添
加することもできる。

必要に応じて、添加剤および充填剤、例えば、抗老化剤
、酸化防止剤および強化充填剤を、ゲル様性質が破壊さ
れないかぎり、本発明に従い硬膏へ添加することができ
る。

既知の活性化合物開放系、例几ば、ゲル、軟膏基剤（ｏ
　ｉ　ｎｔｍｅｎｔ　ｂａｓｅ）および硬膏は、７時間
以内に０．５〜５％の活性化合物を開放する。これと対
照的に、前述の本発明による治療学的系は７時間以内に
３３％までの活性化合物を開放し、生物利用可能性（ｂ
ｉｏａｖａｉ　ｌａｂ　ｉ　ｌ　ｉ　ｔ　Ｙ）が有−ａ
に大きくなる。本発明による活性化合物の開放速度は、
ポリマーの含量、連行剤または樹脂を変化させることに
よりほとんどいかなる所望のイ１にも調節することがで
きる。

活性化合物を含有する貯蔵層およびそれに広づ〈硬膏は
、例えば、次のようにしで製造することができる：硬膏
の基剤（ポリマー、樹脂および連行剤）を適当な溶解器
へ導入し、そして攪拌しながらベンジン中に溶解する。

、透明ないしわずかに濁った溶液１が生ずる。活性化合
物の成分を適当な溶媒中にまた溶解し、そしてこの溶液
をポリマーの溶液１へ添加する。

活性化合物を含有する得られる溶液２をシリコーン処理
″して紙へ均一に適用し、フィルムに圧伸（ｄｒａＷ）
する。硬膏基剤で被覆された紙を空気中で２４時間乾燥
し、次いで循環空気キャビネット内で４０°Ｃに１時間
保持する。

活性化合物の開放速度を、実験の節において詳述する吸
収モデルにおいて決定する（第１図および第２図）。

第１図において、（１）は受容体（ａｃｃｅ−ｐｔｏｒ
）のホース・ポンプ（ｈｏｓｅｐｕ−ｍｐ）を表わし、
（２）は加熱用ホース魯ポンプを表わし、（３）は試料
の抜・き出しを表わし、（４）は加熱液体の循環を表わ
し、（５）は受容体のＩＪＩＪ質を表わし、（６）は加
熱容器を表わし。

そして（７）は膜を有する再吸収セル（ｒｅｓ−ｃｒｐ
ｔｉｏｎ　ｃｅｌｌ）を表わす。

第２図において、（１）は不透明セル材料を表わし、（
２）は膜を表わし、そして（３）はガラスの観測窓を表
わし、また、受容体媒質用の波形である。

−に灸乳〆よる硬Ｊの生体外の１練の試験。

すべての硬膏を同一の処方に従い活性化合物の含量を１
５％（１０または５％）にして調製した： ポリマー　４０セ早：％ 連行剤　５０重峨％ 樹脂　ｌＯ改φ％ （溶媒：ベンジン、ヘキサンまたはへキサンとトルエン
との混合物）。

このため、すべての成分を溶解するかあるいは、懸濁さ
せ―。アセトンお、よび／またはエタノールを活性化合
物の溶媒として主として使用した。

活性化合物を前述の溶液へ１７．６５部（すなわち、最
終混合物の１′５％）の量で添加した。これらの溶液ま
たは懸濁液を厚さ５０〜１５０μｍの薄いフィルムに処
理した。

一受容体の媒質　水、エタノール、ＰＶＰおよびソルビ
、タン脂 肪酸エステルの混合 物。

！受容体の媒質の体積　２００　ｍ　ｌ　。

−受容体の媒質の温度　３５〜３６℃。

−ポンプの容髪　１４ｍｌ　７分（装置の定数）。

一膜　ドイツ国公開明細書 ３．３１２，７３５号 の実施例３に記載され ているフィルムを膜と して使用した。

一吸収面積　２８．２８ｃｍ２　（セ ルの定数）。

受容体の媒質は原料容器内で必要な温度にし。

そして管を経て吸収セルのまわりに送入した。試料をポ
ンプと吸収セルとの間において抜き出した。試料の抜き
出しは特定した時間間隔で実施した。各場合において、
８　ｍ　ｌの試料を抜き出し、分光測光により測定した
。受容体の液体は置換しなかった。なぜなら、これは残
部の希釈を意味するからである。

一遵ＪｕｂＬ笈− 検量線をまず特定の活性化合物成分について記録し、そ
の助けにより個々の試料中の活性化合物の濃度（ｍｇま
たは％）を個々の試料について測定した真吸光度（ｅｘ
ｔｉｎｃｔｉｏｎ）の値から決定した。真吸光度はＵＶ
分光学により測定した。

「相対的吸収」　（硬膏の合計含量の「吸収された」活
性化合物の比率１％）を計算するために、活性化合物の
使用量を知ることが必要である。定められた硬膏サイズ
（２８，２８ｃｍ２）の活性化合物の含量は調製から知
られる。

硬膏の活性化合物の含量の百分率として表すした「吸収
された」活性化合物の百分率は１次のようにして計算す
る： 時間ｔまでの「吸収された」活性化合物の％＝　００ Ｖｉ　＝時間区における受容体の媒質の体積（−）Ｖ、
　＝試料の体積（−） Ｍｔ＝時間ｔまでに抜き出された活性化合物の量（岬） ｎ　＝時間区における試料の数 Ｃ＜　＝試料中の活性化合物の濃度（ｑ／ｓｇ）ポリマ
ーζしてポリイソブチレンおよび活性化この系列の実験
において、種々の分子、皺のポリイソブチレンを連行剤
として使用し、モしてロジン樹脂を樹脂として使用した
。硬膏の基剤の正確な組成を表１に示す。硬膏は次に記
載するようにして調製した。エトフェナメートの濃度は
仕りげられた溶媒不含硬膏において１５％であった。開
放速度を第３図に記載する。第３図〜第６図のすべてに
おいて、・Ｗｒは活性化合物の開放速度を意味する。　
− 曲線１　ポリイソブチレンの分子量＝４００゜０００、
表１のＮｏ、１０２゜ 曲線２　ポリイソブチにンの分子Ｊｉ＝４０，０００、
表１のＮｏ、１１１゜ 曲線３　ポリイソブチレンの分子量＝２．，８０ｏ、ｏ
ｏｏ、表１のＮｏ、ｌｌＯ。

曲線４　ポリイソブチレンの分子ｌ＝２，７０ｏ　、ｏ
ｏｏ。表１のＮｏ、１０１゜ 一実施例の系列Ｂ− 引き続く実験において、分子Ｊｉ１４００，０００のポ
リイソブチレンをポリマー成分として常に使用した。こ
の実験において、パラフィン含量をもとの５０部から４
０部または６０部に変更した（表１）。ポリイソブチレ
ンおよび樹脂の量は一定に保持した。結果を第４図に記
載する。

曲ｉｌｌ　５０ｇ、表１のＮｏ、１０２゜曲線２　６０
ｇ、表１のＮｏ、１０７゜曲線３　４０ｇ、表１のＮｏ
、１６０゜実施例の系列Ｃ 樹脂の含量を半分または２倍にし、ポリイソブチし・ン
（分子量４００，０００）およびパラフィンの含量は一
定にした。樹脂の含量を２倍にすると硬膏からの「吸収
」がわずかに改良されたが、樹脂の含量を半分にすると
裏実上変化はなかった（第５図）。

曲線１　１８部の樹脂、Ｎｏ、１０８／表１゜ 曲線２８部の樹脂、Ｎ６．１０７７表１゜曲線３４部の
樹脂、Ｎｏ、１０９７表１゜実施例の系列り 連行剤の変動（第６図１表２） 種々の連行剤（パラフィンの代わりに）を配合物１０２
と同様にして開放速度へのそれらの影響について研究し
た。第６図は結果を示す。

−１土ｌ− 曲線ｌ　薄い液状パラフィン 表１ＣＦ）ＮＯ，１０２ 曲線２　ポリブタジェン油１分子量 表２のＮｏ、４０６　１．５００ 曲線３　オレイン酸デシルエステル 表２ｃＦ）Ｎｏ、４０５ 曲線４　シリコーン油、分子ｆ！３９ 表２のＮｏ、４０３　０ 曲線５　ポリインブチレン油、分子 量２（７）ＮＯ，４０１量２９０ 曲線６　ポリブタジェン油、分子量 衣２のＮｏ−４０７３０００ 曲線７　シリコーン油、分子量６０ 表２のＮｏ、４０２　０ 曲線８　ミリスチン酸イソプロピ 表２のＮｏ、４０４　ル −＊＊９説明 本発明による活性化合物の開放系は、次のようにして調
製した：ポリマー、樹脂および連行剤の混合物を１２０
−１５０℃の温度において予備混練した。塊が均質にな
ったとき、活性化合物を均質に混入し、その間窒素を通
人した。活性化合物を含有する溶融物をキャリヤーフィ
ルム（混線機）へ適用した。

本発明による活性化合物の開放系をまた溶媒混合物中に
溶解し、キャリヤーフィルムへ適用し、次いで乾燥した
（溶液）。

−ｙ１１例１−＝　（溶液） 分子ｉ：４００，０００のポリイソ ブチレ／　４０．００ｇ 薄く液状のパラフィン油　５０．００ｇロジン樹脂エス
テル　１０．０Ｏｇ エトフェナメー）（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放：６時間後約１５％ 一黒」１例Ｌ（溶液） 分子量４０．０００のポリイソブ チレン　４０．００ｇ 薄く液状のノーラフイン柚　５０．００ｇロジン樹脂エ
ステル　１０．００ｇ エトフェナメート　（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放二６時間後約１４％ 実施机王−（混練機） 分子量４００．０００のポリイソ ブチレン　４０　、ＯＯｇ 分子蔽１，５００のポリブタジェ ン油　５０．００ｇ ロジン樹脂エステル　ｌ１０１ＯＯ エトフエナメート　（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放＝６時間後約１４％ 一逃施例４　（混練機） 分子量４００．０００のポリイソ ブチレン　４０．ＯＯｇ オレイ／＃デシル　５０．００ｇ ロジン樹脂エステル　１０．００ｇ エトフェナメート　（ｅｔｃ＋ｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放：６時間後約１３％ 一実施例５　（混練１り 分子量４００．０００のポリイソ ブチし・ン　４０．００ｇ シリコーン油　５０．００ｇ ロジン樹脂エステル　ｉｏ、ｏｏｇ エトフェナメー）（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放：６時間後約９．５％ 一実Ｍ（穫に−（溶液） 分子量４００，０００のポリイン ブチレン　３２．ＯＯｇ 薄く液状のパラフィン　６０．００ｇ ロジン樹脂エステル　８　＋　ｏｏｇ エトフェナメート　（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放：６時間後約１３．５％ 一害１１号ヱー　（溶液） 分子量４００．０００のポリイソ ブチレン　２９．ＯＯｇ 薄く液状のパラフィン　５５．００ｇ ロジン樹脂エステル　１６．００ｇ エトフェナメート　（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放二６時間後約１５．５％ 二’ｐｔｉ＊ｓ５（溶液） 分子量４００．０００のポリイソ ブチレン　３５．５０ｇ 薄く液状のパラフィン　６２．５０１；ロジン樹脂エス
テル　４．００ｇ エトフェナメート（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放；６時間後約１４．５％ −害」１厩９（溶液） 分子Ｊｉ１４００，０００のポリイソ ブチレン　４０．ＯＯｇ 薄く液状のパラフィン　５０．００ｇ ロジン樹脂エステル　Ｉ　Ｏ、ＯＯｇ エト７ｚナメート　（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　５．２６ｇ 開放：６時間後約３２．５％ ］流側１０　、（溶液） 分子量４００，０００のポリイソ ブチレン　４０．００ｇ 分子分子１５，０００のポリブタジ ェン油　５０．００ｇ α−ピネンからのポリテルペン樹 脂　１０．ｏｏｇ エトフェナメー）（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放：６時間後約１６％ 分子量４００．０００のポリイソ ブチレン　４０．００ｇ 薄く液状のパラフィン　５０．ＯＯｇ β−ピネンからのポリテルペン樹 脂　１０．ＯＯｇ エトフェナメー）（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　１７．６５ｇ 開放＝６時間後約１６．５％ −ｘ」１糎１ヱー（混線機） 分子量４００，０００のポリイン ブチレン　４０．００ｇ 分子量１．５００のポリブタジェ ン油　５０．００ｇ ロジンの変性グリセロールエステ ル　１０．００ｇ エトフェナメート　（ｅｔｏｆｅｎ ａｍａｔｅ）　５．２６ｇ 開放：６時間後約３３％ −Ｘ薯例１３　（溶液） 分子量４．８０，０００のポリイソ ブチレン　４０　、ＯＯｇ 薄く液状のパラフィン　５０．０Ｏｇ ロジンの変性グリセロールエステ ル　ｌｏ、ｏｏｇ ケプｌ：１７ｚ７（ｋｅｔｏｐｒｏｆ ｅｎ）　５．２６ｇ 開放：６時間倹約２０％ 一害Ｊ虻倒」Ｖ掻−（溶液） 分子量４００，０００のポリイソ ブチレン　４０．ＯＯｇ 薄く液状のパラフィン　５０　、ＯＯｇα−ピネンから
のポリテルペン樹 脂　１０．００ｇ アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃ ｉｎ）　１７．６５ｇ 開放：６時間後約１２％

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の治療学的系の製造に使用する装置の
略図である。 第２図は、実験において使用した吸収モデルの断面図で
ある。 第３図〜第６図は、活性化合物の開放速度を示すグラフ
である。 特許出願人　バイエル・アクチェンゲゼル第１頁の続き Ｏ発明者　ローランド・ルツプ ドイツ連邦共和国デー５６５３ライヒリンゲン２・ゾー
リンガーシュトラーセ　１８

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｌ、活性化合物に対して本質的に不透過性である被覆層
   、活性化合物貯蔵層、および引きはがすことができかつ
   活性化合物に対して本質的に不透過性である保護層から
   なる治療学的系であって、貯蔵層はポリイソブチレン、
   ポリブタジェン油および／またはパラフィン緬および粘
   着性樹脂から成るエラストマー混合物中に１〜３０％の
   活性化合物を含着することを特徴とする治療学的系。 ２、被覆層、活性化合物を含有しかつまたポリニー１連
   行剤および樹脂を含有する貯蔵層、および引きはがすこ
   とができる保護層を含有する治療学的系、好ましくは活
   性化６物□を皮膚と通して投与するための硬膏であって
   、活性化合物を含有する貯蔵層のポリマーｊ士分子量分
   布Ｍ　ｗ　／　Ｍ　ｎが１．５〜３．５、好ましくは２
   ．０〜３．０であすかつ３０．０００〜４，０００，０
   ００ｇ１モルの分子量の粘度平均を有するポリイソブチ
   レンおよび／またはイソブチレンと１〜５モル％の共役
   ジエンとのコポリマーであり、そして２〜３０重量％の
   抗炎症剤が貯蔵層中に活性化合物として含有されている
   ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の治療学的
   系、好ましくは活性化合一を皮膚と通して投与するため
   の硬膏。 ３、活性化合物を含有する貯蔵層が３０〜６′０重量％
   のポリマー、３０〜６０重量％の連行剤および２〜４０
   重量％の樹脂を含有し、そして前記３種類の成分は活性
   化合物を除いて常に１００重量％まで添加されることを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の治療学的系。 ４．５０．０００〜１，０００，０００ｇ１モル、好ま
   しくは８０．０００〜５００，０００ｇ１モルの分子量
   の粘度平均を有するポリイソブチレンをポリマーとして
   使用することを特徴とする特許請求の範囲第１または２
   項記載の治療学的系。 ５、インブチレ−／と１〜５モル％の共役ジオレフィン
   、好ましくはＣ４−ＣＧ−ジエン、とくにイソプレンと
   のコポリマーをポリマー＼として使用することを特徴と
   する特許請求の範囲第１または２項記載の治療学的系。 ６、パラフィン柚および／または液状ポリブタジェンを
   連行剤として使用することを特徴とする特許請求の範囲
   第１〜５項のいずれかに記載の治療学的系。 ７、抗炎症剤、好ましくは一般式１ 式中、 Ｒ１−Ｒ５は同一もしくは相異ることができ、そして水
   素、ハロゲン、低級アルキルまたは置換アルキルを表わ
   し、 ＸはＮまたはＣＨを表わし、そして Ｙは水素、金属イオン、アルキルまたは置換アルキルを
   表わす、 の化合物および／または一般式■ 式中、 Ｒは水素、低級アルキルまたは置換アルキルを表わし、 Ａｒはアリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは
   置換ヘテロアリールを表わし、（ｎ十ｍ）は整数を表わ
   しかつ０．ｌまたは２の値を有することができ、そして
   　− ｐは０または１であり、ただし ｎ、ｍおよびｐが０の値を有するとき、Ａｒはアリール
   ま、たはへテロアリールを表わす１ことはできない、 の化合物を活性化合物として使用することを特徴とする
   特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の治療学的
   系。 ８、活性化合物としてエトフェナメートを含有すること
   を特徴とする特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記
   載の治療学的系。 ９　エトフェナメートおよび／またはケトプロフェンを
   含有することを特徴とする特許請求の範囲第１〜７項の
   いずれかに記載の治療学的系。 ｌＯ１連行剤としてミリスチン酸イソプロピルを含有す
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１〜７項のいずれ
   かに記載の′治療学的系。