JPH08501090A - 活性物質としてペンチレンテトラゾールを用いた経皮的治療システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、血管拡張の予防及び治療のための経皮的塗布用の、少なくとも１種の皮膚適合性補助剤及び活性物質部分を含む医薬品及びその生産法であって、該医薬品が活性物質ペンテトラゾールを含むことを特徴とする医薬品及びその生産法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】 活性物質としてペンチレンテトラゾールを用いた経皮的治療システム 本発明は、血管拡張、又は脳内の血管の発作性拡張により生じる気分の悪さの 予防及び治療のための経皮的塗布用の医薬品に関するものである。そのような障 害の例に、過剰なアルコール摂取により生じる頭痛（migrene）及び気分の悪さ （“二日酔い”）がある。 頭痛（migrene）及び“二日酔い”は、その症状が脳内血管拡張により生じる という共通点がある。二日酔いを引き起こす血管拡張は、エタノールの拡張作用 によるものであるが、頭痛（migrene）の原因は未だに知られていない。頭痛（m igrene）がもたらす人的問題にもかかわらず、またそれが経済にもたらすかなり の損害にもかかわらず、この病気の薬治療の新方式は不振に陥っている。“二日 酔い”の治療のための特別な薬は、特許文献（例えば欧州特許第0271486号）中 において繰り返し論じられてきている。しかしながら、殆どの場合、これらは、 低効力の鎮痛剤、ビタミン、プロビタミン、フルクトース及び抗ヒスタミン薬の 比較的な任意の組合せである。一般に“頭痛治療薬”とも呼ばれる低効力の鎮痛 剤では、不快の原因、即ち血管拡張は取り除かれず、ただ症状、即ち頭痛のみが 抑制される。頭痛（migrene）の場合、投与量が過剰になり、この種の薬により 生じる長期間のダメージが導かれるという危険がある。 吐気及び嘔吐の治療のために、メトクロプラミド、ブロモプライド（bromopri de）及びドンペリドン（domperidone）が使用される。頭痛の症状に関連して上 記で述べたものも、これらの症状に適用される。 過酷かつ長期間の頭痛発作（migrene attack）を、純正の及び水素化された麦 角アルカロイドにより、特にエルゴタミン又はジヒドロエルゴタミンにより治療 することは公知である。間隔をおいて治療した場合、頭痛発作の回数及び過酷さ が減少され得る。 薬によらない治療も可能である。この際に可能な手段は、晩に飲食物を過剰に 摂取しないこと、規則正しい睡眠をとること及びアルコール摂取を控えることで ある。 後者の予防方法により、頭痛（migrene）とアルコールとの関係が疑いなく示さ れる。 別のタイプの頭痛（migrene）のために、下記物質群の活性剤が主に使用され る： ・β−遮断薬（プロパノロール（propanolol）及びメトプロロール （metoprolol）） ・カルシウム拮抗物質（例えばフルナリジン）、 ・セロトニン拮抗物質、 ・血小板凝集抑制剤（例えばクロニジン）及び ・抗うつ薬（例えばアミトリプチリン） （Ditzel，P.，Deutsche Apothekerzeitung 14，690（１９９２））。 上記に記載した多様な異なる群は、全てのタイプの頭痛（migrene）の予防治 療のための共通治療薬はないことを示している。更に、上記に列挙した薬物のい ずれも、過剰なアルコール摂取の結果の予防及び治療のためには使用されていな い。 しかしながら、頭痛（migrene）治療薬の早期適用により発作が防止されるこ とが知られているので、頭痛（migrene）又は“二日酔い”を避けなくてはなら ない場合、予防が本質的なものである。しかしながら、頭痛（migrene）治療薬 は、多くの副作用を有するため、今までは、極く少量の摂取が認められているに すぎない。 従って、頭痛（migrene）発作及び“二日酔い”発作のタイプで現れる血管拡 張の予防及び治療のための経皮的塗布用の医薬品を提供することが本発明の目的 である。更に、適用の方式は、従来技術の上記欠点を示さないものであり、かつ 低いが一定の血漿濃度をもたらすような全てのものである。 この目的は、請求項１に記載の医薬品により達成される。 請求項９により生産法が提供される。他の請求項により、生産物及び生産の更 なる態様が提供される。 ペンテトラゾールは、中枢興奮薬で、その活動部位に到達するものであり、い わゆる脳幹興奮薬に属する。適用部位は、呼吸及び循還系の骨髄中枢も存在する 網様質である。精神刺激作用はない。ペンテトラゾールは、直接的な周辺への作 用を有さない。呼吸麻痺の危険のある激しいバルビツレート中毒の場合、前記物 質を応急手段として施すことが有用であり得る。 ペンテトラゾールの作用は、専ら、中心の、不活性領域、特に血管運動の中心 の 刺激によるものである（Europaisches Arzneibuch[European Pharmacopeia]第３ 巻、コンメンタール、第２版、1982年、Wissenschaftliche Verlagsgesellschaf t mbHStuttgart Govi-Verlag GmbH Frankfurt）。 活性物質ペンテトラゾールは、２つの縮合環の系である。２つの環は、完全に 水素化されたアゼピン環及びテトラゾールである。ペンテトラゾールは、無色で あり、結晶性であり、水、エタノール及びクロロホルムに容易に溶解し、かつ化 学的にかなり安定なものである。58℃〜60℃の低い融点のために、塊を形成する 傾向がある。ペンテトラゾールは、NH作用（NH-function）がないため、酸の特 性を少しも示さない。その塩基度は、かなり低いので、無水の媒体中における、 強酸によるプロトン化には都合がよい。 上記に記載したようなペンテトラゾールの使用適性は、ペンテトラゾールの薬 理学的な作用の熱心な研究にもかかわらず、頭痛（migrene）治療におけるペン テトラゾールの予防作用は、今までに記載されていない。 アルコール中毒の治療において、この活性物質は、今までのところ、呼吸麻痺 （エタノール中毒の場合の死亡の原因）を治療するためにのみ使用されてきた。 しかしながら、ペンテトラゾールをこの目的のために使用する場合、その安全性 の低さが、欠点とされていた（Erickson，C.K. Adv. Exp. med. Biol.126,5512( 1980)）。 この安全性の低さのために、低いけれども一定の血漿濃度をもたらす、ペンテ トラゾールの適用形態を見出さなくてはならない。というのは、予防用の薬をち ょうどよい時に極く少量適用しなくてはならないからである。共通の経口投与手 段では、低い一定の血液濃度は導かれない。経皮的手段がより適切であり、その 適用形態は、軟膏、クリーム、ローション又は経皮的治療系（TTS）であっても よい。 この点で、用語“軟膏”及び“クリーム”は、皮膚にすり込むための半固形適 用形態を意味するものであり、軟膏は軟膏基体及び治癒性の薬剤からなるという 定義に従って、“軟膏剤”は総称であるが、クリームは油中水又は水中油エマル ションである。逆に、ローションは、殆どが水性ベースである、皮膚にすり込む ための振盪混合物（＝サスペンション）である。軟膏、クリーム及びローション の調製のための補助剤は、当業者に公知である。活性物質放出の調整は行われな い。限定要因は、むしろ、皮膚の活性物質吸収能力である。これは、TTSにより 異なる。TTSは、 従来の膏剤の外観を有し、皮膚を通して放出される活性物質を含み、皮膚に施さ れる適用形態である。治療系は、所定の速度で、連続的に、所定の時間以上、決 められた適用部位に放出される、１種以上の活性薬剤を含んでいてもよい（“He ilmann，Klaus：Therapeutische Systeme-Konzept und Realisation programmie rter Arzneiverabreichung”，第４版、Ferdinand Enke Verlag Stuttgart，198 4年、26頁）。 本発明のTTSは、活性物質不透性の支持層、該支持層に接触し、ポリマーマト リックスからなる活性物質溜、他の調節機能のない、活性物質の放出を調節する 膜、更に、膏剤を皮膚に定着させるための感圧接着性装置、及び必要な時には、 適用前に除去される、除去可能な保護層を含む膏剤である。適切な膏剤の例は、 例えば、ドイツ特許第3315272号に記載されている。一般に、全ての形態の膏剤 が、例えばDE-A-4110027.1-35に記載されたように、適切なものである。本発明 に好ましいTTSの形態は、活性物質不透性の支持層、活性物質含有自己接着性溜 層及び除去可能な保護層からなるマトリックス系の形態のものである。 活性物質不透性の支持層は、軟質又は非軟質材料からなっていてもよい。それ らの生産のために使用することができる物質は、単独で使用され得るか、高分子 支持体で被覆され得る高分子フィルム及び金属箔（アルミニウム箔等）である。 また、前記溜中の成分が、それらの物理的性質のために、編織物を通過すること ができない該編織物を使用してもよい。好ましい実施態様において、支持層は、 アルミニウムフィルムからなる複合材料である。 溜層は、ポリマーマトリックス及び活性物質を含み、該ポリマーマトリックス は、その系の凝集を確実なものにするものである。前記ポリマーマトリックスは 、ベースポリマー及び任意に共通の添加剤からなる。 ベースポリマーは、ペンテトラゾールの化学的及び物理的性質により選択され る。ポリマーの例は、ゴム；ゴム状の合成ホモポリマー、コポリマー及びブロッ クポリマー；ポリメタクリル酸、ポリメタクリル酸エステル及びそれらのコポリ マー；ポリウレタン及びシリコーンである。基本的には、全てのポリマーが適切 なものであり、感圧接着剤の生産のために使用可能であり、生理学的に許容可能 なものである。特に好ましいものは、スチレンと1,3-ジエンをベースとしたブロ ックコポリマー、並びにポリイソブチレンとアクリレート及び／又はメタクリレ ートをベースとした ポリマーとのコポリマーからなるものである。 スチレンと1,3-ジエンをベースとしたブロックコポリマーのうち、線状のスチ レン−イソプレン又はスチレン−ブタジエンブロックコポリマーが一番多く使用 される。 好ましいアクリレートベースのポリマーは、２-エチルヘキシルアクリレート 、ビニルアセテート及びアクリル酸とチタンキレートエステルとの自己架橋性ア クリレートコポリマーであり、非自己架橋性アクリレートポリマーの場合には、 チタンキレートエステルは含まれない。 ベースポリマーに加えることができる適切なポリマーは、ポリメタクリレート 、水素化されたロジンとポリビニルとのエステルを含む。 好ましいメタクリレートは、ジメチルアミノエチルメタクリレート及び中性の メタクリル酸エステルを基礎としたコポリマーである。水素化されたロジンのエ ステルとして、そのメチルエステル及びグリセリンエステルが特に好ましい。好 ましいポリオレフィンは、ポリイソブチレン及びポリビニルアルコールである。 どのタイプの共通の添加剤も、使用されるポリマーに依存して使用され、それ らは作用によって、例えば、粘着付与剤、安定剤、キャリヤー、可塑剤又は軟化 剤、及び充填剤として分類され得る。この目的のために適切かつ生理学的に許容 可能である物質は、当業者に公知である。 可塑剤又は軟化剤は、ポリマーにより選択する。特に適切なものは、ドデカノ ール、２-オクチルドデカノール、ウンデカノール、オクタノール等の高級アル コール；カルボン酸とポリエトシキ化されたアルコールであり得るアルコールと のエステル；ジカルボン酸のジエステル（例えばジ-ｎ-ブチルアジペート）；及 びトリグリセリド、特にヤシ油のカプリル酸／カプリン酸の中鎖トリグリセリド である。 更に、適切な可塑剤は、グリセリン及び1,2-プロパンジオール等の多価アルコ ールであり、ポリエチレングリコールでエステル化されていてもよい。更なる例 として、飽和又は不飽和の、環状又は線状炭化水素（例えば2,6-ジオクチルシク ロヘキサン）がある。 溜層は、皮膚への長期間の接触を確実にするのに十分な粘着性を有する。ペン テトラゾール濃度は、溜面積のサイズに依存する。それは、ポリマーマトリック スの 0.1〜50重量％であってもよい。 溜層と接触していて、適用前に除去される可剥性保護層は、例えば支持層の生 産（シリコーン化等）のために使用されるものと同一物質からなる。他の除去可 能な保護層として、例えば、ポリテトラフルオロエチレン、処理紙、セロファン 、ポリ塩化ビニル及び類似物質がある。本発明のラミネートを、保護層の適用の 前に、治療に適した形態（膏剤）に分割した場合、その後施される保護層が、該 保護層形態をより容易に除去させる突出先端を示してもよい。 本発明の経皮的治療系は、溶液中において、活性物質、可塑剤又は軟化剤及び 任意に補助剤を、感圧接着性溜層の成分と混合すること、該混合物を活性物質不 透性支持層に塗布すること、並びにその後該溶剤を除去することにより生産する 。この後、前記感圧接着層に保護層を備えつける。 更に、一般的に、逆の手順、つまり、接着剤溶液を保護層上に塗布することが 可能である。この場合もまた、溶剤を除去し、該系を支持層で覆う。一般原則と して、溜も、該メルトから製造することができる。 以下に、前記生産物の生産法を記載する。 室温で、ペンテトラゾール、可塑剤及び任意に更なる補助剤を、感圧接着剤の 溶液中に攪拌しながら溶解する。完全な溶解後、得られた溶液を、除去可能にさ れた厚さ100μmのポリエステルフィルム上に塗布する。適切な塗布ナイフを使用 することにより、単位面積あたりの重量を125g/m²に調整する。乾燥キャビネッ トにおいて10間、80℃で乾燥させることにより溶剤を除去した後、感圧接着剤を 、厚さ約15μmのポリエステルフィルムで被覆し、適切なバイトを使用すること により16cm²の膏剤を打抜く。シリコーン化されたポリエステルフィルムを剥離 した後、前記膏剤をネズミの皮膚に粘着させる。その浸透速度は、Chien(Kestra ry，P.R.，Huag，T.C.，Chien，Y.W.，Drug Develp．＆Ind．Pharm．11，1213-1 254(1985))の拡散細胞において決定されたものである。0.9％塩化ナトリウム溶 液を、受容媒体として使用する。下記表に、ペンテトラゾールTTSの配合成分及 び浸透速度を列挙する。以下に、配合成分及び浸透能力を、実施例１〜10におい て列挙する。 １．下記物質を、マトリックスのためのベース物質として使用した： 酸性ポリアクリレート：２-エチルヘキシルアクリレート、ビニルアセテート 及び アクリル酸の自己架橋性アクリレートコポリマーを使用 した。その酸価は40であった。 塩基性メタクリレート：陽イオンの特性を有する、ジメチルアミノエチルメタク リレート及び中性メタクリル酸エステルを基本としたコ ポリマーを使用した。平均分子量は約150000であった。 そのKOH値は約180（162〜198）であった。 中性メタクリレート：中性、非イオン性の、メタクリル酸メチルエステル及びメ タクリル酸ブチルエステルを基本としたコポリマー。 その酸価は最大1.0であった。 ２．下記実施例は、完全な有効量のペンテトラゾールが前記の皮膚を通して拡散 されたために、該ペンテトラゾールが、優秀な、皮膚への浸透能力を有すること を示す。従って、ペンテトラゾールは、調節された経皮的適用のための最も重要 な要求を満たす。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．少なくとも１種の皮膚適合補助剤及び活性物質部分を含む、血管拡張の予防 及び治療のための経皮的塗布用の医薬品であって、該医薬品が活性物質としてペ ンテトラゾール（6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-テトラゾール（1,5-a）アゼピン） を含むことを特徴とする医薬品。 ２．軟膏であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品。 ３．クリームであることを特徴とする請求項１に記載の医薬品。 ４．ローションであることを特徴とする請求項１に記載の医薬品。 ５．経皮的治療系であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品。 ６．膏剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品。 ７．前記膏剤が、不透性支持層、該支持層に接触し、ポリマーマトリックスから なる活性物質溜、他に調節機能がない場合活性物質の放出を調節する膜、及び膏 剤を皮膚に定着させるための感圧接着装置、及び必要な時には、適用前に除去さ れる保護層を含むことを特徴とする請求項６に記載の医薬品。 ８．0.1〜50重量％、好ましくは3〜25重量％、特に好ましくは5〜15重量％の活 性物質を含むことを特徴とする請求項１〜７の１以上に記載の医薬品。 ９．血管拡張の予防及び治療のための経皮的塗布用の、請求項１及び請求項５〜 ８に記載の医薬品の生産法であって、 ａ）活性物質、可塑剤又は軟化剤、及び任意に補助剤を、溶液中において、感圧 接着剤の溶液の成分と均質に混合し、 ｂ）その溶液を、活性物質不透性支持層に施して、一様に薄い層を形成し、 ｃ）その後、その溶剤を加熱により乾燥させ、 ｄ）得られた感圧接着層を、粘着性にさせられた保護層で覆い、その後、 ｅ）その膏剤を打抜いてラミネートにすることにより、個々の膏剤を製造する 工程により特徴づけられる生産法。 10．活性物質ペンテトラゾールの濃度が、ポリマーマトリックスの0.1〜50重量 ％であることを特徴とする請求項９に記載の方法。 11．マトリックスのベースポリマーとして、以下の物質：ゴム；ゴム状の合成ホ モポリマー、コポリマー及びブロックポリマー；ポリメタクリル酸、ポリメタク リ ル酸エステル及びそれらのコポリマー；ポリウレタン及びシリコーンを使用する ことを特徴とする請求項９及び10に記載の方法。 12．ベースポリマーとして、以下の物質：スチレンと1,3-ジエンをベースとする ブロックコポリマー；ポリイソブチレン；アクリレート及び／又はメタクリレー トをベースとするポリマーを、好ましくは使用することを特徴とする請求項10に 記載の方法。 13．ベースポリマーポリメタクリレートに添加するポリマーとして、水素化され たロジンとポリビニルとのエステルを使用することを特徴とする請求項９〜12の いずれか１項に記載の方法。 14．可塑剤又は軟化剤として、ドデカノール、２-オクチルドデカノール、ウン デカノール、オクタノール等の高級アルコール；カルボン酸と、ポリエトキシ化 されたアルコールであってもよいアルコールのアルコール部分とのエステル；ジ カルボン酸のジエステル、例えばジ-ｎ-ブチルアジペート；及びトリグリセリド 、特にヤシ油のカプリル酸／カプリン酸の中鎖トリグリセリドを使用することを 特徴とする請求項９〜13のいずれか１項に記載の方法。 15．可塑剤又は軟化剤として、好ましくは、以下の物質：ポリエチレングリコー ルでエステル化されていてもよい、グリセリン及び1,2-プロパンジオール等の多 価アルコール；及び飽和又は不飽和の、環状又は線状炭化水素（ジオクチルシク ロヘキサン等）を使用することを特徴とする請求項14に記載の方法。 16．活性物質溜を、単位面積あたりの重量が125g/m²となるように前記溶液を塗 布することにより形成することを特徴とする請求項９〜15の１以上に記載の方法 。