LT3785B - Transdermal therapeutical system and process for the production thereof - Google Patents

Transdermal therapeutical system and process for the production thereof Download PDF

Info

Publication number
LT3785B
LT3785B LTIP1842A LTIP1842A LT3785B LT 3785 B LT3785 B LT 3785B LT IP1842 A LTIP1842 A LT IP1842A LT IP1842 A LTIP1842 A LT IP1842A LT 3785 B LT3785 B LT 3785B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
therapeutic system
transdermal therapeutic
reservoir
styrene
polymeric material
Prior art date
Application number
LTIP1842A
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Dr Hille
Hans-Rainer Dr Hoffmann
Hans-Joachim Dr Huber
Axel Dr Knoch
Gerhard Dr Schneider
Fritz Dr Stanislaus
Original Assignee
Lohmann Therapie Syst Lts
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lohmann Therapie Syst Lts filed Critical Lohmann Therapie Syst Lts
Publication of LTIP1842A publication Critical patent/LTIP1842A/xx
Publication of LT3785B publication Critical patent/LT3785B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)

Description

Išradimas liečia transderminę terapinę sistemą, kurios aktyviąja dalimi yra fizostigminas, o taip pat jos pagaminimo būdą.
Fizostigmino panaudojimas Alchaimerio ligos gydymui yra aprašytas literatūroje, o medžiagos poveikis įvairių autorių yra vertinamas skirtingai. Kadangi šis alkaloidas pasižymi aukštu pirmojo praėjimo efektu - fizostigmino biorezorbcija priėmus peroraliai sudaro 5%-ta rezultatų įvairovė aiškinama nuo priėmimo būdo.
Vokietijos akceptuotoje paraiškoje -DE-OS Nr. 3528979 aprašyta sudėtis, kurioje šalia fizostigmino yra vidutinio ilgio grandinės karboninė rūgštis; ši sudėtis gali būti užtepta ant binto, tarpinės arba kompreso, kurie pritvirtinami raiščiu. Toks naudojimo būdas nesudaro terapinės sistemos, kuriai numatoma, kad bintas, tarpinė arba kompresas aprūpinti rezervuaro vidiniu sluoksniu, nelaidžia perforuota apsaugine plėvele arba nelaidžia apsaugine folija, o tarp rezervuaro ir odos patalpinama anksčiau neaprašyta reguliuojama difuzinė membrana. Nei reguliuojama difuzinė membrana, nei apsauginės plėvelės anksčiau nebuvo aprašytos. Karboninės rūgštys nurodomos specialiai kaip aktyvi transporto priemonė vaisto perėjimui per odą, nes negalima kitaip nurodyti vaisto praėjimą per odos barjerą. Tačiau ši nuomonė nėra moksliškai pagrįsta.
Vokietijos patente DE-PS Nr. 3606892 aprašytas prolonguotas fizostigmino ir kitų biologiškai aktyvių medžiagų panaudojimas transdermaliai. Tiksli receptūra neatskleista, o priešingai, nurodoma į jau aprašytą receptūrą (JAV patentas -PS Nr. 3921363).
Šalia neapibrėžtų panaudojimo transderminės terapinės sistemos pavyzdžių, nei vienoje iš šių akceptuotų paraiškų nenurodoma jau apie žinomą fizostigmino neštaLT 3785 B bilumą (Eber W., Pharmaz. Ztg., 37, 483(1988); Herzig
J., Mayer H., Mh. Chem., 18, 379 (1897); Herzig J.,
Liet. H., ten pat, 39, 285(1918); Solvay A.A., J. Chem. Soc. (London), 101, 978(1912).
Fizostigmino nestabilumas dėl jo greito skilimo, labai susiaurina jo panaudojimo galimybes farmacijoje.
Todėl išradimo tikslu yra pagaminti fizostigmino arba jo farmaciškai tinkamų druskų transderminės terapinės sistemos vaistine formą, kuri per 24 valandas kontroliuojamai atiduotų fizostigminą arba jo farmaciškai tinkamą druską ir garantuotų, kad fizostigminas pagamintoje transderminėje sistemoje laikant žymiai neskiltų .
Tikslas pasiekiamas, kai iš specialios medžiagos pagamintame rezervuaro sluoksnyje laikomas fizostigminas arba jo farmaciškai tinkama druska, be to, šios transderminės sistemos rezervuaro sluoksnio komponentai, būtent polimerai, dervos arba plastifikatoriai neturi nei laisvų hidroksilinių grupių, nei polietoksigrupių. Dervoms ir plastifikatoriams polimeriniam sluoksniui pagaminti parenkami junginiai iš esterių arba angliavandenilių klasės.
Aktyvios medžiagos stabilumas, gaminant transderminė sistemą, gali būti pagerintas parenkant tinkamą tirpiklį arba jų mišinį.
Duotu atveju pirmenybė teikiama tokiems tirpikliams arba jų mišiniams, kurie virdami žemoje temperatūroje, o, be to, atsargiai džiovinami, užtikrina labai nežymų kiekį liekamosios drėgmės, mažiau negu 0,5%, dar geriau, kai mažiau negu 0,4%.
Todėl išradimo objektu yra transderminė terapinė sistema, leidžianti uždėti fizostigminą ant odos, susidedanti iš nelaidaus aktyviai medžiagai dengiamojo sluoksnio, lipnaus rezervuarinio sluoksnio, ir, jeigu reikia, atskiriamo apsauginio sluoksnio; rezervuaro sluoksnis susideda iš 10-90 svorio % polimerinės medžiagos, parinktos iš blok-kopolimerų stireno ir 1,3dieno pagrindu, poliizobutilenų, akrilat- ir/arba metakrilat- polimerų ir hidrintos kanifolijos esterių pagrindu:, iš 0-30 svorio % plastifikatoriaus angliavandenilių ir/arba esterių pagrindu ir 0,1-20 svorio % fizostigmino.
Be to, nelaidus aktyviai medžiagai dengiamasis sluoksnis gali būti iš elastingos arba neelastingos medžiagos. Medžiagos, naudojamos jo gamybai - tai polimerinės plėvelės arba metalinė folija, tokia, kaip aliuminio folija - gali būti panaudotos kaip tokios, arba padengtos polimeriniu substratu. Be to, gali būti panaudotos tekstilės skiautės, jeigu rezervuaro komponentai dėl jų fizikinių savybių, neprasiskverbia pro jas. Pirmenybė teikiama tokiai formai, kurioje dengiamasis sluoksnis sudarytas iš kompozicinės medžiagos plėvelė, gaunama užpurškiant aliuminio. Rezervuaro sluoksnis susideda iš polimerinės matricos ir aktyviosios medžiagos, be to, polimerinė matrica pasižymi tokiomis savybėmis, kurios užtikrina sistemos patvarumą. Matrica susideda iš pagrindinio polimero ir, atskirais atvejais, iš įprastų priedų. Pagrindinis polimeras parenkamas atsižvelgiant į fizostigmino chemines ir fizikines savybes. Polimerų pavyzdžiais yra kaučiukas, į ji panašūs polimerai, sintetiniai homo- ir ko- arba blok-polimerai, poliakrilo rūgšties esteris arba jo kopolimerai. Iš principo kalbama apie visus polimerus, naudojamus kontaktinių klijų gamybai, fiziologiškai nekenksmingi ir neardo fizostigmino. Ypač tinkamais yra tokie polimerai, kurie susideda iš blokLT 3785 B polimerų stireno ir 1,3-dienų pagrindu, poliizobutilenų arba iš polimerų akrilatų ir/arba metakrilatų pagrindu. Iš blok-kopolimerų stireno ir 1,3-dienų pagrindu, tinkamiausiu yra linijinis stireno-izopreno-blok-kopolimeras.
Tinkamiausiu polimeru akrilatų pagrindu yra 2-etilheksilakrilato ir akrilato kopolimeras, vinilacetato ir akrilo rūgšties su arba be titano chelatinio esterio. Kaip metakrilatai, tinkami yra kopolimerai dimetilaminoetilmetakrilato ir neutralaus metakrilo rūgšties esterio pagrindu.
Hidrintos kanifolijos esterių pavyzdžiu gali būti iš dalies jos metilo arba glicerino esteriai.
Galimų priedų pobūdis priklauso nuo naudojamo polimero ir aktyviosios medžiagos: pagal jų veikimą jie skirstomi į plastifikatorius, lipnumo modifikatorius, stabilizatorius, nešiklius, priedus, reguliuojančius difuziją ir prasiskverbimą, ir užpildus. Medžiagos, kurios yra fiziologiškai nekenksmingos, apie kurias čia kalbama, specialistams yra žinomos.
Rezervuaro sluoksnis pasižymi tokiomis lipnumo savybėmis, kurios užtikrina ilgalaiki kontaktą su oda. Tinkamų plastifikatorių pavyzdžiais galima nurodyti dikarboninių rūgščių diesterius, pvz., di-n-butiladipatą, o taip pat trigliceridus, iš dalies, kokoso aliejaus kaprilo/kaprino rūgščių su vidutinio ilgio grandine trigliceridus. Kitu tinkamo plasti fikatoriaus pavyzdžiu yra izopropilmiristatas, dioksilcikloheksanas ir kt.
Galimas atskirti apsauginis sluoksnis, kuris liečiasi su rezervuaro sluoksniu ir kuris prieš naudojimą nuimamas, susideda, pavyzdžiui, iš tokių pat medžiagų, kurios buvo naudojamos dengiamojo sluoksnio gamybai ir numatoma, kad jis bus gaminamas nuimamu, pvz., apdorojant silikonu. Kiti atskiriami apsauginiai sluoksniai tai, pvz., politetrafluoretilenas, apdorotas popierius, celofanas, polivinilchloridas ir kt.
Jeigu siūlomas išradime liminentas prieš užnešant apsauginį sluoksnį bus padalintas pagal terapinio poveikio formatą (pleistrą), tai apsauginio sluoksnio formatas gali turėti atsikišusius kraštus, kurių dėka šis sluoksnis gali būti lengvai pašalintas nuo pleistro .
Gaunama siūloma išradime transderminė terapinė sistema taip, kad aktyvią medžiagą sumaišo su lipnaus rezervuaro sluoksnio komponentais homogeniškai, po to užtepa ant nelaidaus aktyviai medžiagai dengiamojo sluoksnio, o po to tirpiklis/tirpikliai pašalinami.
Pabaigoje lipnus sluoksnis aprūpinamas apsauginiu sluoksniu .
Išradimas detaliau gali būti paaiškintas šiais pavyzdžiais
Pavyzdys.
g n-heptano ir 80g metiletilketono gerai sumaišoma. Šio tirpalo 90-yje gramų ištirpinama 7,2 g fizostigmino laisvos bazės pavidalu. Aktyviai medžiagai visiškai ištirpus, prideda 40 g porciją pilnai hidrintos kanifolijos glicerino esterio ir 40 g porciją linijinio stireno-izopropeno-stireno-blok-kopolimero, o taip pat
5,6 g kokoso aliejaus karpilo/kaprino rūgšties triglicerido (trigliceridai su vidutinio ilgio grandine, DAV 8) . Šį mišinį maišo tamsoje 8 vai. kambario temperatūroje, o gautą mišinį 250 mkm pločio rakele užtepa ant padengtos aliuminiu ir silikonu polietileninės plėvelės.
Po 25 minučių džiovinimo 50°C temperatūroje pašalina tirpiklį ir klijingą sluoksnį uždengia 15 mk storio poliesterine plėvele. Su atitinkamu pjaunančiu instrumentu išpjauna 16 cm2 plokštelę ir atskiria kraštus išpjauta gardele. Fig. 1 ir 2 vaizduoja 1 receptūros pavyzdžio grafikus. Grafikai parodo kontroliuojamą aktyvios medžiagos išsiskyrimą tiek natrio chlorido fiziologiniame tirpale, tiek ir per graužiko odos pavyzdį .
Fig.l pavaizduota kreivė vientisa linija in vitro mėginiams, kurie buvo ištirti iš karto po pagaminimo. Štrichuota linija atitinka pavyzdžius, kurie buvo 3 mėnesius laikyti kambario temperatūroje. Kadangi abi kreivės beveik vienodos, tai jos akivaizdžiai demonstruoja aukščiau minėtą stabilumą. Fig. 2 taip pat parodo, kad pavyzdžių išsiskyrimo norma, kurie buvo tirti iškart po pagaminimo arba po 3 mėnesių laikymo, irgi apytikriai vienodos.
Aktyvios medžiagos stabilumas sistemoje nustatytas taip pat nustatant kiekį iš karto pagamintoje sistemoje ir po 3 mėnesių laikymo. Be to, pateikti tiek žinomi iš literatūros skilimo produktai - ezerolinas ir rubrezerinas, tiek ir kiti, iki šiol literatūroje neaprašyti produktai.
Mėginio paruošimas.
pleistrą su apsaugine plėvele sukarpo žirklėmis į 4 dalis, apsauginę plėvelę atskiria, ir kartu su pleistro gabaliukais patalpina į sandarų, šviesai nelaidų stiklinį indą, kuriame įpilta 50 ml tetrahidrofurano ir purto bent 2 vai., po to 10 min. veikia ultragarsu ir galiausiai centrifūguoja.
Mėginį aukšto slėgio dujų chromatografijai skiedžia metanoliu ir dar kartą centrifuguoj a. Pabaigai fizostigmino kiekis centrifūgate nustatomas aukšto slėgio dujų chromatografijos metodu.
Pavyzdys.
Vykdo 1 pavyzdžio metodiką, tik su tuo skirtumu, kad vietoje 5,6 g kaprilo/kaprino rūgščių trigliceridų naudoja 3,2 g di-n-butiladipato. Receptūros 2 išsiskyrimo grafikai pateikti fig. 3-4. Grafikai parodo kontroliuojamą aktyvios medžiagos išsiskyrimą tiek fiziologiniame natrio chlorido tirpale, tiek ir per graužiko odą.
Kaip ir 1 pavyzdyje, vientisa linija parodo mėginio išsiskyrimą tuoj po jo pagaminimo. Štrichuota kreivė parodo mėginių išsiskyrimą, kurie buvo saugomi 3 mėn. kambario temperatūroje. Šių mėginių kreivės praeina taip pat beveik sutapdamos, taigi ir šiame pavyzdyje gautas stabilus pleistras.
Kaip ir pirmame pavyzdyje, buvo nustatytas fizostigmino kiekis po 3 mėnesių laikymo, nenustatant skilimo produktų .
Pavyzdys.
Į kolbą patalpino 2,0 g fizostigmino laisvos bazės pavidalu. Maišant pridėjo 25 g glicerino-kanifolijos 60%-nio esterio butanolyje ir 25 g 40%-nio stiren-butadienblok-kopolimero tirpalo n-heptano ir butanono mišinyje santykiu 1:2. Gerai išmaišius, dar maišant prideda
2,5 g hidrintos kanifolijos metilo esterio ir 1,95 g kaprilo/kaprino rūgščių triglicerido.
Kitas operacijas atlieka taip, kaip tai aprašyta 1 pavyzdyje, o išsiskyrimo grafikai pavaizduoti fig. 5-6.
Grafikai parodo kontroliuojamą aktyvios medžiagos išsiskyrimą tiek fiziologiniame natrio chlorido tirpale, tiek ir per graužiko odą.
Kaip ir 1 bei 2 pavyzdžiuose, vientisa linija parodo mėginio išsiskyrimą tuoj po pagaminimo. Kitaip, negu ankstesniuose pavyzdžiuose, buvo nustatytas išsiskyrimas ne tik po 3 mėn., bet ir po 6 mėnesių. Visos trys kreivės irgi beveik sutampa, todėl net ir po 6 mėnesių laikymo, išsiskyrimas bus toks pat, kaip ir ką tik pagamintame mėginyje.
Kaip ir 1 bei 2 pavyzdžiuose, aukšto slėgio dujų skysčio chromatografijos metodas neparodo skilimo produktų po 6 mėnesių laikymo.
Pavyzdys.
8,5 g fizostigmino laisvos bazės pavidale kartu su 21,3 g katijoninio kopolimerizato dimetilaminoetilmerkaptilato pagrindu ir metakrilo rūgšties neutralių esterių ištirpina 21,4 gramuose etilacetato. Maišant prideda
8,5 g kaprilo/kaprino rūgščių trigliceridų ir 68,3 g nesotaus 2-etilheksilakriiat-akrilatkopolimero, vinilacetato ir akriio rūgšties (50%-nio etilacetate). Ilgiausiai, po pusės valandos maišymo kambario temperatūroje, klijinga masė tampa homogeniška. Tolesnį apdirbimą atlieka taip, kaip tai aprašyta 1 pavyzdyje.
Išsiskyrimo duomenys pateikti fig. 7-8. Grafikai vaizduoja kontroliuojamą aktyvios medžiagos išsiskyrimą tiek fiziologiniame natrio chlorido tirpale, tiek ir per graužiko odą.
Taip pat, kaip ir ankstesniuose pavyzdžiuose, vientisa linija vaizduoja išsiskyrimą tuoj po jo pagaminimo. Tačiau kitaip, negu ankstesniuose pavyzdžiuose, buvo nustatytas išsiskyrimas ne tik po 3 mėnesių, bet ir po 6 laikymo. Visos 3 kreivės irgi beveik sutampa, tai parodo, kad ir po 6 mėnesių laikymo, išsiskyrimas yra toks pat, kaip ir tuoj pagaminus.
Taip pat, kaip ir ankstesniuose pavyzdžiuose, aukšto slėgio dujų-skysčio chromatografijos metodu, aprašytu 1 pavyzdyje, nėra skilimo produktų.
Pavyzdys.
Operacijas atlieka kaip ir 4 pavyzdyje, tik su tokių skirtumu, kad akrilato kopolimeras tirpinamas ne iki 50% etilacetate, o tirpiklių mišinyje (etilacetatas:etanolis:heptanas:metanolis = 64:25:9:2) iki 40%, ir turi susiuvimo agentą. Išsiskyrimo grafikai pateikti fig. 9-10.
Kaip ir aukščiau aprašytuose pavyzdžiuose, vientisa linija parodo mėginio išsiskyrimą tuoj po jo pagaminimo. Tačiau išsiskyrimas nustatytas ne tik po 3 mėnesių, bet ir po 6 mėnesių laikymo. Visos 3 kreivės irgi beveik sutampa, taigi ir po 6 mėnesių laikymo bus toks pat išsiskyrimas, kaip ir tuoj pagaminus.
pavyzdžio atveju reikia paminėti, kad fizostigminas nusodinamas tirpikliu, t.y. etanoliu, kuris gali hidrolitiškai skaldyti šią biologiškai aktyvią medžiagą (S. Phaipher, G. Bensen, L. Kiun, Pharmazic, 27, 639 (1972), tačiau be abejonių tai vyksta labai trumpai, ir be šviesos, o tirpiklis po užtepimo, bus visiškai išgarintas atsargiai džiovinant. Remiantis šiuo aiškinimu nei pagrindinis polimeras, nei kieta derva, nei plastifikatorius neveiks i biologiškai aktyvią medžiagą.
io
Lemiamu veiksniu biologiškai aktyvios medžiagos stabilumui yra tai, kad naudojami polimerai, dervos ir plastifikatorius neturėtų laisvų hidroksilo ir polietoksigrupių, nes ta biologiškai aktyvios medžiagos dalis, kuri turi ištirpti, gali būti paveikta hidrolizės. Todėl dervos ir plastifikatoriai parinkti iš esterių klasės.
Biologiškai aktyvios medžiagos stabilumui įtakos turi tirpiklio, arba, atitinkamai, tirpiklių mišinio parinkimas. Tuo atveju, jeigu tirpiklis prieš džiovinimą kelias valandas veiks į fizostigminą, tai, būtinas kiekis aukštoje temperatūroje verdančio tirpiklio tam, kad nesusidarytų burbuliukų, būtų kuo mažesnis. Šiame išradime tai pasiekiama pavyzdžiuose 1-3 dėka to, kad parinktas mišinys iš butanono ir n-heptano, kuris sudaro azeotropinį mišinį - santykis butanono su nheptanu sudaro 70:30, virimo temperatūra - 77°C;
butanono virimo temperatūra - 79,6°C, o n-heptano 98,5°C. Dėka to, atsargiai džiovinant, galima pasiekti liekamąją drėgmę mažesnę už 0,4%.
Kadangi poliakrilatai nelinkę sudaryti burbuliukų, tai pavyzdžiuose 4 ir 5 tokių priemonių nesiimta.

Claims (14)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Transderminė terapinė sistema, susidedanti iš aktyviai medžiagai nepralaidaus dengiamojo sluoksnio, lipnaus rezervuaro sluoksnio ir, jeigu reikia, atskiriamo apsauginio sluoksnio, leidžianti uždėti fizostigrniną ant odos, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnį sudaro 10 - 90 svorio % polimerinės medžiagos, parinktos iš blok-kopolimerų stireno ir
    1,3-dieno pagrindu, poliizobutilenų, polimerų akrilatų ir/arba metakrilatų pagrindu ir hidrintos kanifolijos esterių; iki 30 svorio % plastifikatoriaus angliavandenilių ir/arba esterių pagrindu; 0,1 - 20 svorio % fizostigmino .
  2. 2. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga sudaryta iš linijinio stiren-izopren-stiren-blok-kopolimero.
  3. 3. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga sudaryta iš linijinio stiren-butadien-stiren-blok-kopolimero.
  4. 4. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga sudaryta iš savaime susisiuvančio 2-etilheksilakrilato, vinilacetato, akrilo rūgšties ir chelatinio titano esterio akrilat-kopolimero.
  5. 5. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinė medžiaga turi nesavaime susisiuvančio 2-etilheksilakrilato, vinilacetato akrilo rūgšties akrilat-kopolimero.
  6. 6. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinės medžiagos polimeras metakrilato pagrindu sudarytos iš kopolimero dimetilaminoetilmetakrilato ir metakrilo rūgšties neutralaus esterio pagrindu.
  7. 7. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinės medžiagos hidrintos kanifolijos esteriu yra jos metilo esteris.
  8. 8. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad polimerinės medžiagos hidrintos kanifolijos esteriu yra jos glicerino esteris.
  9. 9. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnio plastifikatorius turi dioktilcikloheksano.
  10. 10. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnio plastifikatorius turi di-n-butiladipato.
  11. 11. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnio plastifikatorius turi triglicerido.
  12. 12. Transderminė terapinė sistema pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad rezervuaro sluoksnio plastifikatorius turi izopropilmiristato.
  13. 13. Transderminės terapinės sistemos, nurodytos bet kuriame iš 1 - 12 punktų, gavimo būdas, besiskiriantis tuo, kad rezervuaro sluoksnio komponentus ištirpina žemai verdančiame tirpiklyje ir išdžiovina iki maksimalios liekamosios drėgmės mažesnės negu 0,4 svorio %.
  14. 14. Transderminės terapinės sistemos gavimo būdas pagal 13 punktą, besiskiriantis tuo, kad naudoja tirpiklių mišinį, susidedantį iš butanono ir nheptano.
LTIP1842A 1988-12-22 1994-01-31 Transdermal therapeutical system and process for the production thereof LT3785B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3843239A DE3843239C1 (lt) 1988-12-22 1988-12-22

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1842A LTIP1842A (en) 1995-08-25
LT3785B true LT3785B (en) 1996-03-25

Family

ID=6369855

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1842A LT3785B (en) 1988-12-22 1994-01-31 Transdermal therapeutical system and process for the production thereof

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5089267A (lt)
EP (1) EP0376067B1 (lt)
JP (1) JPH0784379B2 (lt)
KR (1) KR950015058B1 (lt)
CN (1) CN1045355A (lt)
AT (1) ATE105488T1 (lt)
AU (1) AU614209B2 (lt)
CA (1) CA2006404C (lt)
CS (1) CS277066B6 (lt)
DD (1) DD290580A5 (lt)
DE (2) DE3843239C1 (lt)
DK (1) DK651289A (lt)
ES (1) ES2056185T3 (lt)
FI (1) FI95775C (lt)
GE (1) GEP19960440B (lt)
HU (1) HU205252B (lt)
IE (1) IE64200B1 (lt)
IL (1) IL92680A (lt)
LT (1) LT3785B (lt)
MY (1) MY104491A (lt)
NO (1) NO180072C (lt)
NZ (1) NZ231907A (lt)
PH (1) PH25853A (lt)
PL (1) PL162690B1 (lt)
PT (1) PT92652B (lt)
RU (1) RU2011384C1 (lt)
UA (1) UA18868A (lt)
YU (1) YU47077B (lt)
ZA (1) ZA899878B (lt)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3843238C1 (lt) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts
US5332577A (en) * 1988-12-27 1994-07-26 Dermamed Transdermal administration to humans and animals
US5241925A (en) * 1988-12-27 1993-09-07 Dermamed Apparatus and techniques for administering veterinary medicaments
US5324521A (en) * 1989-12-18 1994-06-28 Dermamed Systems for transdermal administration of medicaments
NZ237241A (en) * 1990-03-02 1993-11-25 Pharmetrix Corp Method for increasing the storage stability of physostigmine
DE4010079A1 (de) * 1990-03-29 1991-10-02 Lohmann Therapie Syst Lts Pharmazeutische formulierung zur behandlung des alkoholismus
EP0523150A4 (en) * 1990-04-06 1993-09-29 Pharmetrix Corporation Device and method for enhanced administration of physostigmine
DE4020144A1 (de) * 1990-06-25 1992-01-09 Lohmann Therapie Syst Lts Pflaster mit hohem gehalt an weichmachenden inhaltsstoffen
DE4238223C1 (de) * 1992-11-12 1994-05-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Physostigmin an die Haut und Verfahren zu dessen Herstellung
US5409948A (en) * 1992-11-23 1995-04-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Method for treating cognitive disorders with phenserine
DE4301782C1 (de) * 1993-01-23 1994-08-25 Lohmann Therapie Syst Lts Verwendung von Galanthamin zur Behandlung der Nicotinabhängigkeit
DE4301783C1 (de) * 1993-01-23 1994-02-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil
DE4342174C1 (de) 1993-12-10 1995-05-11 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System sowie ein Verfahren zur Herstellung eines transdermalen therapeutischen Systems zur kombinierten transdermalen Anwendung von Physostigmin und Scopolamin für die Prophylaxe und zur Vorbehandlung einer Vergiftung durch hochtoxische phosphororganische Nervengifte, insbesondere Soman und seine Verwendung
DE4400770C1 (de) * 1994-01-13 1995-02-02 Lohmann Therapie Syst Lts Wirkstoffhaltiges Pflaster zur Abgabe von Estradiol mit mindestens einem Penetrationsverstärker, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung
CN1130184C (zh) 1994-10-28 2003-12-10 金伯利-克拉克环球有限公司 自粘合吸收用品
TW304167B (lt) * 1995-01-30 1997-05-01 Lilly Co Eli
US5810960A (en) * 1995-03-08 1998-09-22 Nitto Denko Corporation Paint film-protective sheet
DE19706824C1 (de) * 1997-02-21 1998-03-26 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales oder topisches Plastersystem mit Polyacrylatmatrix mit verbesserten physikalischen Eigenschaften
DE19906979B4 (de) 1999-02-19 2004-07-08 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung der Nikotinabhängigkeit
DE10119862A1 (de) 2001-04-24 2002-11-07 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Verwendung von Galanthamin zur Behandlung von Krankheitserscheinungen des zentralen Nervensystems aufgrund von Intoxikationen mit psychotropen Substanzen
DE10119863A1 (de) * 2001-04-24 2002-11-07 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Verwendung von Desoxypeganin zur Behandlung von psychiatrischen oder zerebralen Krankheitserscheinungen
DE10129265A1 (de) * 2001-06-18 2003-01-02 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Sucht- oder Rauschmitteltherapie
DE10134038A1 (de) * 2001-07-12 2003-02-06 Hf Arzneimittelforsch Gmbh Wirkstoff-Kombination zur medikamentösen Therapie der Nikotinabhängigkeit
DE10159745A1 (de) 2001-12-05 2003-07-03 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales Therapeutisches System mit verbessertem Langzeittragekomfort
WO2004020189A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Alza Corporation Embossable and writable multilaminate backing construction
DE10318714B4 (de) * 2003-04-25 2006-03-23 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Wirkstoff-Kombinationen und Therapien zur Bekämpfung des Alkoholmissbrauches
US20050182044A1 (en) * 2004-02-17 2005-08-18 Bruinsma Gosse B. Combinatorial therapy with an acetylcholinesterase inhibitor and (3aR)-1,3a,8-trimethyl-1,2,3,3a,8,8a-hexahydropyrrolo[2,3,-b]indol-5-yl phenylcarbamate
AT500143A1 (de) * 2004-04-22 2005-11-15 Sanochemia Pharmazeutika Ag Cholinesterase-inhibitoren in liposomen sowie deren herstellung und verwendung
CA2508585A1 (en) * 2004-06-01 2005-12-01 Axonyx, Inc. Transdermal delivery system for treatment of cognitive disorders
EP1604686A1 (en) * 2004-06-08 2005-12-14 Axonyx, Inc. Use of phenserine and a HMG CoA reductase inhibitor for delaying Alzheimer's disease progression
CN1326894C (zh) * 2005-03-24 2007-07-18 上海交通大学 包含酯基部分带烷氧基的丙烯酸酯的组合物
CN1320009C (zh) * 2005-03-24 2007-06-06 上海交通大学 包含酯基部分带羟基基团的丙烯酸酯的组合物
CN1320005C (zh) * 2005-03-24 2007-06-06 上海交通大学 包含酯基部分带烷烃基的丙烯酸酯的组合物
CN1320008C (zh) * 2005-03-24 2007-06-06 上海交通大学 包含酯基部分带羧基基团的丙烯酸酯的组合物
CN1320006C (zh) * 2005-03-24 2007-06-06 上海交通大学 包含酯基部分带酯基基团的丙烯酸酯的组合物
CN1994290B (zh) * 2006-01-04 2011-03-16 上海医药工业研究院 卡巴拉汀透皮贴剂及其制备方法
GB0809905D0 (en) * 2008-06-02 2008-07-09 Secr Defence A Transdermal drug delivery device
KR101317158B1 (ko) 2011-02-18 2013-10-15 조선대학교산학협력단 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제
DE102019201431A1 (de) 2019-02-05 2020-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Feststoffreservoir
DE102019201430A1 (de) 2019-02-05 2020-08-06 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermales Therapeutisches System (TTS) mit Transportmedium

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3921363A (en) 1974-05-17 1975-11-25 Preston Metal & Roofing Prod Cross member with end connector
DE3528979A1 (de) 1984-08-14 1986-02-27 State Of Israel Represented By The Prime Minister's Office Israel Institute For Biological Research, Ness-Ziona Arzneimittelfreigabesystem
DE3606892A1 (de) 1985-03-05 1986-09-18 Ciba-Geigy Ag, Basel Pharmazeutische formulierungen und verfahren zur behandlung von gedaechtnisstoerungen

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3996934A (en) * 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
JPS5620514A (en) * 1979-07-27 1981-02-26 Nitto Electric Ind Co Ltd Plaster for remedy of skin disease
JPS596285B2 (ja) * 1980-09-22 1984-02-10 日東電工株式会社 外用部材
JPS57116011A (en) * 1981-01-08 1982-07-19 Nitto Electric Ind Co Ltd Pharmaceutical preparation
JPS6066758A (ja) * 1983-09-21 1985-04-16 日東電工株式会社 医薬製剤
DE3344691A1 (de) * 1983-12-10 1985-06-20 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Wirkstoffabgasesysteme
ATE42901T1 (de) * 1984-03-05 1989-05-15 Nitto Denko Corp Haftendes arzneimittelpraeparat fuer perkutane absorption.
US4765985A (en) * 1985-03-05 1988-08-23 Ciba-Geigy Corporation Devices and methods for treating memory impairment
US4668506A (en) * 1985-08-16 1987-05-26 Bausch & Lomb Incorporated Sustained-release formulation containing and amino acid polymer
DE3629304A1 (de) * 1986-08-28 1988-03-24 Lohmann Gmbh & Co Kg Transdermales therapeutisches system, seine verwendung und verfahren zu seiner herstellung
US4911707A (en) * 1987-02-13 1990-03-27 Ciba-Geigy Corporation Monolithic user-activated transdermal therapeutic system
DE3743945A1 (de) * 1987-09-01 1989-03-09 Lohmann Gmbh & Co Kg Vorrichtung zur abgabe von stoffen, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung
DE3843238C1 (lt) * 1988-12-22 1990-02-22 Lohmann Therapie Syst Lts

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3921363A (en) 1974-05-17 1975-11-25 Preston Metal & Roofing Prod Cross member with end connector
DE3528979A1 (de) 1984-08-14 1986-02-27 State Of Israel Represented By The Prime Minister's Office Israel Institute For Biological Research, Ness-Ziona Arzneimittelfreigabesystem
DE3606892A1 (de) 1985-03-05 1986-09-18 Ciba-Geigy Ag, Basel Pharmazeutische formulierungen und verfahren zur behandlung von gedaechtnisstoerungen

Also Published As

Publication number Publication date
MY104491A (en) 1994-04-30
EP0376067A2 (de) 1990-07-04
HUT54889A (en) 1991-04-29
RU2011384C1 (ru) 1994-04-30
FI896099A0 (fi) 1989-12-19
CA2006404A1 (en) 1990-06-22
NO895171L (no) 1990-06-25
US5089267A (en) 1992-02-18
KR950015058B1 (ko) 1995-12-21
NO180072C (no) 1997-02-12
KR900009065A (ko) 1990-07-02
ATE105488T1 (de) 1994-05-15
CN1045355A (zh) 1990-09-19
LTIP1842A (en) 1995-08-25
HU896713D0 (en) 1990-02-28
NO895171D0 (no) 1989-12-21
DK651289D0 (da) 1989-12-20
AU614209B2 (en) 1991-08-22
CS719189A3 (en) 1992-06-17
YU47077B (sh) 1994-12-28
IE64200B1 (en) 1995-07-12
FI95775C (fi) 1996-03-25
UA18868A (uk) 1997-12-25
NZ231907A (en) 1991-10-25
IL92680A (en) 1993-06-10
IE894079L (en) 1990-06-22
EP0376067B1 (de) 1994-05-11
YU240789A (en) 1991-04-30
DE3843239C1 (lt) 1990-02-22
JPH0784379B2 (ja) 1995-09-13
GEP19960440B (en) 1996-08-30
PT92652A (pt) 1990-06-29
PL162690B1 (pl) 1993-12-31
NO180072B (no) 1996-11-04
DK651289A (da) 1990-06-23
FI95775B (fi) 1995-12-15
CS277066B6 (en) 1992-11-18
CA2006404C (en) 1995-10-24
JPH0315477A (ja) 1991-01-23
ES2056185T3 (es) 1994-10-01
HU205252B (en) 1992-04-28
AU4684589A (en) 1990-06-28
EP0376067A3 (en) 1990-12-27
PT92652B (pt) 1995-09-12
DE58907647D1 (de) 1994-06-16
DD290580A5 (de) 1991-06-06
IL92680A0 (en) 1990-09-17
ZA899878B (en) 1990-09-26
PH25853A (en) 1991-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
LT3785B (en) Transdermal therapeutical system and process for the production thereof
RU2052997C1 (ru) Трансдермальная терапевтическая система для нанесения лекарственного средства и способ ее получения
KR960005142B1 (ko) 활성 성분으로서 툴로부테롤을 함유하는 경피성 치료 시스템
IL108235A (en) A skin-to-skin healing system that contains galatamine
NO311404B1 (no) Plaster for transdermal administrering av flyktige, farmasöytisk aktive, kjemisk basiske bestanddeler, samtfremgangsmåte for fremstilling av plasteret
JPH09503755A (ja) 活性物質としてアセチルサリチル酸を用いる経皮吸収治療システム
KR100674768B1 (ko) 데옥시페가닌 경피 치료 시스템
FI95772B (fi) Menetelmä aktiivisena aineosana norpseudoefedriiniä sisältävän transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi
JP3980634B2 (ja) 活性物質モルフィン−６−グルクロニドを含む全身的経皮投与用医薬組成物
RU2108812C1 (ru) Трансдермальная терапевтическая система и способ ее получения
SI8912407A (sl) Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema z fizostigminom kot dejavno sestavino
HRP930588A2 (en) Therapeutic transdermal system having physostigmine as an active ingredient, and process for its development
JPH0725752A (ja) 貼付剤用支持体
SI8912405A (sl) Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema z norpseudoefedrinom kot dejavno sestavino

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20010131