PT92652B - Processo para a preparacao de um sistema terapeutico transdermico contendo fisostigmina como ingrediente activo - Google Patents

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PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE UM SISTEMA TERAPÊUTICO TRANSDÉRMICO CONTENDO FISOSTIGMINA COMO INGREDIENTE ACTIVO

A presente invenção diz respeito a um sistema terapêutico transdérmico que contém fisostigmina como ingrediente activo e a um processo para a sua preparação.

A aplicação da fisostigmina para o tratamento da doença de Alzheimer encontra-se descrita na literatura, sendo a actividade da substância activa avaliada diferentemente por diversos autores. Como o alcaloide possui um elevado efeito de primeira passagem - a biodisponibilidade da fisostigmina após administração por via oral é igual a cerca de 5% - os resultados diferentes devem atribuir-se a diferentes formas de aplicação.

Na memória descritiva da patente de invenção alemã publicada para inspecção pública DE-OS 35 28 979, descreve-se uma composição que, além da fisostigmina, contém um ãcido carboxílico de comprimento de cadeia médio. Esta composição pode ser aplicada sobre uma ligadura, um inserto ou uma compressa, que são aplicados por meio de pensos.

Este tipo de aplicação nao constitui um sistema terapêuti-

-2co per se, razão pela qual se prevê que a ligadura, a compressa ou o inserto sejam dotados de uma camada interior de reserva,de uma folha de protecção impermeável ou de uma película de protecção impermeável e entre a reserva e a pele se coloca uma membrana de controlo da difusão que não é descrita mais pormenorizadamente. Nem a membrana de controlo da difusão nem as folhas de protecção são descritas pormenorizadamente.

Os ácidos carboxílicos são explicitamente mencionados como veículos de transporte activo para a administração do fãrmaco através da pele o qual, caso contrário, não podia penetrar através da barreira da pele. No entanto, esta afirmação não pode ser mantida do ponto de vista científico.

Na memória descritiva da patente de invenção alemã DE-PS 36 06 892, descreve-se uma aplicação retardada de fisostigmina e de outras substâncias activas que pode realizar-se transdermicamente. Não se revela qualquer formulação especial, mas pelo contrário, refere-se uma formulação já descrita (patente de invenção norte-americana US-PS 3 921 363).

Além das apenas vagas referências relativamente aos sistemas terapêuticos transdérmicos, em nenhuma das memórias descritivas anteriormente mencionadas se faz referência ã instabilidade da fisostigmina, que jã era conhecida desde hã muito tempo [W. Eber, Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1888): J. Herzig, H. Mayer,

Mh. Chem. 18, 379 (1597); J. Herzig, H. Lieb, ibidem 39./ 285 (1918); A. A. Solvay, J. Chem. Soc(Londres), 101, 978 (1912)];

a instabilidade devida a uma decomposição rápida limita extremamente a utilização da fisostigmina em composições farmacêuticas .

Assim, o objectivo da presente invenção é proporcionar a fisostigmina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis sob a forma de um sistema terapêutico transdérmico que proporciona a libertação controlada da fisostigmina ou do seu sal farmaceuticamente aceitável durante um intervalo de tempo de vinte e quatro horas e garante que a fisostigmina não se decompõe apreciavelmente durante a armazenagem do sistema terapêutico transdérmico prê-fabricado.

Este objectivo é atingido de acordo com a presente invenção pelo facto de a fisostigmina ou um dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis ficarem contidos numa camada de reserva do sistema terapêutico transdérmico, consistindo a referida camada de reserva num material particularmente escolhido, de maneira que os componentes da mencionada camada da reserva, nomeadamente polímeros, resinas e agentes amaciadores, não contenham grupos hidroxilo livres nem grupos poli-etóxi. Por consequência, foram escolhidos como componentes da resina e da camada de polímero os componentes da classe dos compostos dos ésteres ou hidrocarbonetos.

A estabilidade da substância activa pode ser ainda mais melhorada por meio da escolha de um dissolvente apropriado ou de uma mistura de dissolventes apropriados na produção do sistema terapêutico transdérmico.

Neste caso, utilizam-se dissolventes ou misturas de dissolventes que, com um baixo ponto de ebulição e por consequência com secagem suave, tornam possível a obtenção de uma humidade residual muito pequena, menor do que 0,5, preferivelmente menor do que 0,4%.

Assim, constitui objecto da presente invenção um sistema terapêutico transdérmico para a administração de fisostigmina ã pele por intermédio de uma camada de cobertura que é impermeável ãs substâncias activas, compreendendo a camada da reserva 10 a 90% em peso<de material polimérico, escolhido do grupo que consiste em copolímeros em bloco com base em estireno e 1,3-dienos, poli-isobutilenos, polímeros â base de acrilato e/ou metacrilato e ésteres de colofónia hidrogenada, 0 a 30% em peso de agentes amaciadores com base em hidrocarbonetos e/ou ésteres e 0,1 a 20% em peso de fisostigmina.

Neste caso, a camada de protecção que é impermeável a substâncias activas pode consistir em material flexível ou não flexível. As substâncias que podem ser utilizadas para a sua preparação são folhas de polímeros ou folhas metálicas, tais co-5mo folha de alumínio, que podem ser usadas sozinhas ou revestidas com um substrato polimérico. Também se podem usar tecidos têxteis, se os componentes da reserva, devido ãs suas propriedades físicas, não puderem penetrar através dos tecidos. De acordo com uma forma de realização preferida, a camada de cobertura ê um tecido não urdido de uma folha vaporizada com alumínio .

A camada de reserva consiste numa matriz polimérica e na substância activa, em que a matriz polimérica garante a coerência do sistema.

A matriz consiste num polímero de base e, eventualmente, nos aditivos usuais. A escolha do polímero de base depende das propriedades químicas e físicas da fisostigmina.

Por exemplo, os polímeros são borracha, homopolímeros sintéticos semelhantes a borracha, copolímeros ou polímeros em bloco, ésteres de ãcido poliacrílico e os seus copolímeros.

Em princípio, são apropriados todos os polímeros que são utilizados na produção de adesivos sensíveis à pressão que sejam fisiologicamente aceitáveis e não decomponham a fisostigmina. É particularmente preferido utilizar os polímeros que consistem em copolímeros de blocos ã base de estireno e 1,3-dienos, poli-isobutilenos, ou polímeros de acrilato e/ou de metacrilato.

Dos copolímeros de bloco â base de estireno e de 1,3-dienos,são empregados de maneira particularmente preferida os copolímeros em bloco lineares de estireno-isopreno.

Como polímeros à base de acrilato, preferem-se os copolímeros de acrilato derivados de acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo e ácido acrílico com ou sem éster de quelato de titânio. Como metacrilatos, são preferidos os copolímeros ã base de metacrilatos de dimetilamino-etilo e ésteres de ãcido metacrílico neutros. Como ésteres de colofónia hidrogenada, preferem-se, de maneira muito especialmente preferida, os seus ésteres de metilo e de glicerilo.

tipo dos aditivos possíveis depende do polímero empregado e da substância activa. De acordo com a sua função, eles podem dividir-se em amaciadores, responsáveis pela adesividade, agentes estabilizantes, substâncias veiculares, agentes aditivos reguladores da difusão e da penetração ou cargas. As substâncias fisiologicamente aceitáveis apropriadas para este fim são conhecidas dos entendidos na matéria. A camada de reserva possui uma tal adesividade que se garante um contacto constante com a pele.

Os exemplos de amaciadores apropriados são os diésteres de ácidos dicarboxílicos, tais como adipato de dibutilo normal e triglicéridos, particularmente os triglicéridos de cadeia mé-Ί( dia do ãcido caprílico /cãprico do óleo de coco. Outros exemplos de agentes e amaciadores apropriados são miristato de isopropilo, dioctil-ciclo-hexano, etc.

A camada protectora removível que estã em contacto com a camada de reserva e é removida antes da aplicação consiste, por exemplo, nos mesmos materiais que são utilizados para a produção da camada de cobertura, desde que eles tenham sido tornados removíveis, por exemplo, por meio de tratamento com silicone.

Outras camadas de protecção destacáveis são, por exemplo, politetrafluoroetileno, papel tratado, celofane, cloreto de polivinilo, etc. Se o laminado de acordo com a presente invenção for cortado em tamanhos apropriados (adesivos) antes de se aplicar a camada de protecção, as dimensões da camada de protecção a ser aplicada podem permitir uma extremidade sobreposta de modo que eles possam ser removidos do adesivo mais facilmente.

O sistema terapêutico transdérmico de acordo com a presente invenção é fabricado misturando homogeneamente a substância activa juntamente com os componentes da camada de reserva de adesivo sensível â pressão, opcionalmente em solução e aplicando a mistura sobre a camada de cobertura impermeável à substância activa e removendo então o dissolvente ou dissolventes, se necessário. Subsequentemente, proporciona-se â camada de adesivo uma camada de protecção apropriada.

A invenção ê esclarecida por meio dos seguintes exemplos.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Misturam-se 20 gramas de n-heptano e 80 gramas de metiletilcetona. Em 90 gramas da referida mistura dissolvem-se 7,2 gramas de fisostigmina, sob a forma de base livre. Terminada a dissolução da substância activa, adicionam-se por porções 40 gramas de um éster de glicerilo de colofónia completamente hidrogenada e 40 gramas em várias porções de um copolímero de blocos linear de estireno / isopreno / estireno e 5,6 gramas de triglicéridos dos ãcidos caprílico / cãprico de õleo de coco (triglicéridos de cadeia média DAB 8, isto é, Farmacopeia Alemã, 1978).

Com exclusão de luz, agita-se â temperatura ambiente durante oito horas atê dissolução completa e a solução assim obtida ê aplicada sobre uma folha de polietileno aluminizada e siliconizada com uma lâmina de revestimento de 250 micrõmetros.

Após remoção do dissolvente por secagem durante vinte e cinco minutos a 50° C, a película de adesivo é recoberta com uma folha de poliéster de 15 micrõmetros. Com um punção apropriado, corta-se uma ãrea com 16 centímetros quadrados e os seus

-9rebordos são separados. Os diagramas de libertação do Exemplo de Comparação 1 são representados nas figuras 1 e 2. Os diagramas mostram a libertação controlada da substância activa tanto em solução salina fisiológica como através da pele excisada de roedores.

A curva da Figura 1, cuja linha é contínua, representa as libertações in vitro por amostras que foram examinadas imediatamente após a sua fabricação. A curva descontínua representa a libertação de amostras depois de três meses de armazenagem â temperatura ambiente. Como ambas as curvas são aproximadamente congruentes, a estabilidade mencionada anteriormente pode ser demonstrada de maneira impressionante.

A Figura 2 mostra que a taxa de penetração de amostras examinadas imediatamente após a sua fabricação e depois de três meses de armazenagem, respectivamente, ê aproximadamente igual também.

A estabilidade da substância activa no sistema foi também demonstrada por meio de determinações do teor imediatamente depois da produção e após armazenagem durante três meses, respectivamente .

Neste caso, não foi possível detectar os produtos de decomposição conhecidos da literatura, como a eserolina e a rubrer ί

serina, nem outros produtos desconhecidos. Utilizou-se para o efeito o seguinte método.

Preparação da Amostra

Um penso com folha de cobertura é dividido em quatro partes por meio de uma tesoura. A folha de cobertura ê removida e sacudida com 50,0 ml de tetra-hidrofurano (com o grau de pureza de reagente) durante pelo menos duas horas num vaso de vidro que é capaz de ser fechado e protegido contra a luz conjuntamente com partes do penso, e em seguida submetido a tratamento com ultra-sons e subsequentemente centrifugado. Segue-se a diluição para a cromatografia em fase líquida de elevada pressão (HPLC) com metanol e posterior centrifugação.

Subsequentemente, o teor de fisostigmina existente no líquido centrifugado é determinado por HPLC.

Exemplo 2

A realização deste Exemplo faz-se como no Exemplo 1, com a diferença de, em vez de 5,6 gramas de triglicéridos dos ácidos caprílico / cãprico, se utilizarem 3,2 gramas de adipato de dibutilo normal.

Os gráficos de libertação do exemplo da preparação 2 são

» representados nas Figuras 3 e 4. Os gráficos mostram a libertação controlada da substância activa tanto numa solução de cloreto de sódio fisiológica como também na pele excisada de roedores .

Como no Exemplo 1, a curva com a linha contínua representa a libertação de amostras imediatamente depois da produção. A curva descontínua mostra libertações de amostras que foram armazenadas durante três meses ã temperatura ambiente. Igualmente, as curvas são aproximadamente congruentes neste caso e obtiveram-se também pensos estáveis neste Exemplo.

Como no Exemplo 1, determinou-se o teor de fisostigmina sem que se pudesse detectar qualquer produto de decomposição depois de uma armazenagem durante três meses.

Exemplo 3

Pesaram-se para dentro de um balão 2,0 gramas de fisostigmina, sob a forma de base livre. Sob agitação, adicionam-se 25 gramas de uma solução a 60% de éster de glicerina de colofónia em butanona e 25 gramas de uma solução a 40% de um copolímero em bloco de estireno / butadieno numa mistura de n-heptano e de butanona na proporção de 1 :2.

Depois de se misturar intimamente, adicionam-se sob agitação ainda mais 2,5 gramas de éster metílico de colofónia hidrogenada e 1,95 gramas de triglicéridos de ácidos caprílico / /cãprico. A posterior realização efectuou-se como se descreveu no Exemplo 1.

Os gráficos de libertação estão representados nas Figuras 5 e 6. Os gráficos mostram a libertação controlada da substância activa tanto numa solução de cloreto de sódio fisiológica como também através da pele excisada do roedor.

Tal como no caso dos Exemplos 1 e 2, a curva com a linha contínua mostra a libertação de amostras imediatamente depois da produção. No entanto, em contraste com as amostras anteriores, a libertação foi determinada não só depois da armazenagem durante três meses, mas também depois de armazenagem durante seis meses. Todas as três curvas são aproximadamente congruentes, de modo que após armazenagem durante seis meses se obteve a mesma libertação que imediatamente depois da produção.

Não se pôde detectar por HPLC a presença de produtos de decomposição depois de um período de seis meses de armazenagem, como aconteceu também nos Exemplos 1 e 2.

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Exemplo 4

Dissolvem-se 8,5 gramas de fisostigmina, sob a forma de base livre, em 21,4 gramas de acetato de etilo em conjunto com 21,3 gramas de copolímero catiónico à base de metacrilato de dimetilamino-etilo e ésteres de ãcido metacrílico neutros. Sob agitação, adicionam-se 8,5 gramas de triglicéridos dos ácidos caprílico / cãprico e 68,3 gramas de um copolímero de acrilato que não se reticula, constituído por acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo a ãcido acrílico ( a 50% em acetato de etilo).

Depois de se agitar no mãximo durante meia hora, â temperatura ambiente, a massa adesiva estã homogénea. 0 posterior processamento realiza-se como se descreveu no Exemplo 1. Os dados da libertação estão representados nas Figuras 7 e 8. Os gráficos mostram a libertação controlada da substância activa tanto numa solução fisiológica de cloreto de sódio, como também atravês da pele excisada de um roedor.

Como nos Exemplos anteriores, as curvas com a linha contínua representam a libertação das amostras imediatamente depois da produção. No entanto, em contraste com as amostras anteriores, a libertação foi determinada apõs armazenagem durante seis meses em adição ã determinação apõs armazenagem durante três meses. Igualmente, as três curvas são quase congruentes de modo que, mesmo depois de armazenagem durante seis meses, se consegue

-14a mesma libertação que imediatamente depois da produção.

Como aconteceu nos Exemplos anteriores, não se detectou qualquer produto de decomposição pelo método de HPLC descrito no Exemplo 1, depois de armazenagem durante seis meses.

Exemplo 5

A realização deste Exemplo efectua-se como se descreveu no Exemplo 4, com a diferença de o copolímero de acrilato não se ter dissolvido em 50% de acetato de etilo, mas sim em 40% de uma mistura de dissolventes (acetato de etilo: etanol: heptano: metanol a 64 : 25 : 9 : 2) e conter um agente reticulante.

Os gráficos da libertação estão representados nas Figuras 9 - 10.

Como nos Exemplos anteriores, a curva com a linha contínua representa a libertação das amostras imediatamente depois da preparação. No entanto, de maneira diferente em relação às amostras anteriores, a libertação foi determinada não so após armazenagem durante três meses, mas também após armazenagem durante seis meses. Todas as três curvas são igualmente quase congruentes, de modo que, após armazenagem durante seis meses, se consegue a mesma libertação que imediatamente depois da fabricacao.

-LS-/

V

No Exemplo 5, ê de assinalar ainda que a fisostigmina é submetida a um dissolvente - nomeadamente etanol - que pode decompor hidroliticamente essa substância activa. Js. Pfeiffer, G. Behnsen e L. Kuhn, Pharmazie 27, 639 (1972)]. No entanto, ê decisivo que isso apenas aconteça durante um curto intervalo de tempo e sob exclusão da luz, visto que o dissolvente é eliminado completamente depois do revestimento por meio de secagem cuidadosa. Pelas razões jã mencionadas, nem o polímero básico nem a resina dura nem o agente amaciador atacam a substância activa.

Para a estabilidade da substância activa é decisivo o facto de que os polímeros, resinas e amaciadores utilizados não contenham grupos hidroxilo livres nem grupos polietõxi, visto que nesse caso a parte da substância activa que se encontra presente na forma dissolvida seria submetida a hidrólise. Por este motivo, escolheram-se resinas e amaciadores que pertencem à classe de compostos dos ésteres.

Além disso, a escolha do dissolvente ou da mistura de dissolventes, respectivamente, é decisiva para a estabilidade da substância activa se a fisostigmina for submetida ao dissolvente antes da secagem durante algumas horas. A parte do dissolvente de elevado ponto de ebulição, possivelmente necessário para suprimir a formação de bolhas, tem de ser muito pequena.

De acordo com a presente invenção, isto consegue-se nos

t

Exemplos 1 a 3, pelo facto de a butanona e o n-heptano formarem uma mistura azeotrópica que ê escolhida (proporção de butanona: n-heptano= 70 : 30; ponto de ebulição : 77°C ; ponto de ebulição da butanona : 79,6°C; ponto de ebulição do n-heptano: 98,5°C). Desta forma, consegue-se um máximo de humidade residual menor do que 0,4%, não obstante uma secagem cuidadosa.

Como os poliacrilatos não tendem a formar bolhas, esta maneira de proceder não foi necessária nos Exemplos 4 e 5.

Claims (13)

1.- Processo para a preparação de um sistema terapêutico transdérmico para a administração de fisostigmina através da pele a partir de uma película de cobertura impermeável à substância activa, uma camada de reserva de substância activa sensível a pressão e eventualmente uma camada de protecção removível, caracterizado pelo facto de se dissolverem os componentes da camada de reserva de substância activa, gue inclui 10-90% em peso de material polimérico escolhido dos grupos que consistem em copolímeros em bloco ã base de estireno e 1,3-dienos, poliisobutilenos, polímeros ã base de acrilato e/ou metacrilato e ésteres de colofónia hidrogenada, 0-30% em peso de agentes amaciadores à base de hidrocarbonetos e/ou ésteres e 0,1-20% em peso de fisostigmina, em um dissolvente de baixo ponto de ebulição de modo a possibilitar uma secagem até um teor residual de humidade menor do que

0,4% em peso.

2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolímero em bloco de estireno/isopreno/estireno linear.

3.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolímero em bloco de estireno/butadieno/estireno linear.

4.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolímero de acri lato auto-reticulante de acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de virvi lo, ãcido acrílico e éster de quelato de titânio.

5. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico compreender copolímero de acrilato não auto-reticulante de acrilato de 2-etil-hexilo, acetato de vinilo e ãcido acrílico.

6. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico, como polímero à base de metacrilatos, compreender um copolímero à base de metacrilato de dime-19/ í

tilaminoetilo e ésteres neutros do ãcido metacrílico.

7. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico, como éster de colofónia hidrogenada, conter o seu éster metílico.

8. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o material polimérico, como éster de colofónia hidro genada, conter o seu éster de glicerilo.

9.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada de reserva de ingrediente activo, como agen te amaciador, compreender dioctil-ciclohexano.

10. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada de reserva de ingrediente activo, como agen te amaciador, compreender adipato de di-n-butilo.

11. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada de reserva de ingrediente activo, como agen te amaciador, compreender triglicéridos.

12.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a camada de reserva de ingrediente activo, como agen te amaciador, compreender miristato de isopropilo.

13.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se empregar uma mistura dissolvente de butanona e n-heptano,