SI8912407A - Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema z fizostigminom kot dejavno sestavino - Google Patents

Abstract

Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema za dajanje fizostigmina na kožo iz za dejavno snov nepropustnega pokrivnega sloja, oprijemno-lepljivega rezervoarnega sloja in eventualno ponovno odstranljivega varovalnega sloja, označen s tem, da je dejavna snov fizostigmin skupaj s sestavinami oprijemno-lepljivega rezervoarnega sloja, eventualno v raztopini homogeno zmešana in nanešena na za dejavno snov nepropustni pokrivni sloj eventuelno topilo odstranjeno in lepljivi rezervoarni sloj se prekrije z varovalnim slojem, pri čemer vsebuje rezervoarni sloj 10-90 masnih % polimernega materiala, izbranega iz skupin, obstoječih iz blokkopolimerov na bazi stirola in 1,3 dienena, poliizobutilena, polimerov na akrilatni in/ali metakrilatni bazi in estrov hidriranega kolofonija, 0-30 masnih % mehčalcev na bazi ogljikovodikov in/ali estrov in 0,1-20 masnih % fizostigmina.ŕ

Description

Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema z čizoatigminom kot dejavno sestavino

Področje tehnike v katero spada izum

Izum spada v področje tekočih življenjskih potreb in farmacije. Simboli mednarodne klasifikacije patentov so: A 61 L 15/06, A 61 L 15/03, A 61 K 31/645, C 09 J 7/02 in C 09 J 3/14.

Tehnični problem

Tehnični problem je kako izdelati sistem za transdermalno dajanje zdravilne sestavine, kar se doseže z izdelavo zdravilne oblike, ki se z lepljenjem nanese na kožo in iz sistema, v katerem je deponirana zdravilna sestavina in ki je sestavljen iz več primernih slojev na bazi polimernih materialov primerno sestavljenih in takih lastnosti, da ne vplivajo na stabilnost aktivne sestavine in ki počasi spušča aktivno sestavino, da se lahko resorbira skozi kožo.

Stanje tehnike

Aplikacija fizostigmina za obravnavo Alzheimerjeve bolezni je opisana v literaturi, pri čemer ocenjujejo učinkovitost snovi različni avtorji različno. Ker ima alkaloid visok prvi učinek (first pass effect)-bio-razpoložljivost fizostigmina po oralnem dajanju leži pri 5% - moramo iskati vzroke za odstopajoče rezultate v variantah aplikacije.

V DE-OS 35 28 979 je opisana sestava, ki vsebuje poleg fizostigmina karbonsko kislino srednje dolžine verige; ta sestava se lahko nosi na bandaži, vložku ali kompresi, ki se pritrdi z obvezo. Ta vrsta aplikacije ne predstavlja sama po sebi nobenega terapevtskega sistema, zaradi česar je predvideno, da se bandažo, kompresso ali vložek opremi z rezervoarnim notranjim slojem nepropustne varovalne zaporne folije ali z nepropustnim varovalnim filmom in namesti rned rezervoarjem in kožo na podrobneje opisano membrano za krmiljenje difuzije. Bližje niso opisani niti membrana za krmiljenje difuzije niti varovalna folija. Karbonska kislina je označena izrecno kot učinkovito transportno sredstvo za dajanje zdravila skozi kožo, ki sicer ne bi moglo vstopiti skozi kožno bariero. Ta izjava vendar znanstveno ni obranljiva.

V DE-PS 36 06 892 je opisana retardirana aplikacija fizostigmina in drugih aktivnih snovi, ki se lahko, izvede transdermalno. Specialna formulacija ni obelodanjena, pač pa se sklicuje na že opisano formulacijo (US-PS 3, 921,363).

Poleg zelo nejasnih izvajanj transdermalnih terapevtskih sistemov ni v nobenem od obeh prej omenjenih razkritvenih spisov omenjena nestabilnost fizostigmina, ki je bil že zgodaj spoznan (liber, W. , Pharmaz. Ztg. 37, 483 (1888); Herzig, J. Mayer, H., Mh. Chem. 10, 379 (1897); Henzig J., Lieb, H.,ebenda 39, 285 (1918): Solvay, A.A., J. chem. Soc. (London) 101, 978, (1912). Nestabilnost na osnovi hitrega razpada postavlja uporabi fizostigmina v farmaciji ozke meje.

Rešitev tehničnega problema z opisom izvedbenih primerov

Naloga izuma je torej priprava fizostigmina ali ene njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli v obliki transdermalnega terapevtskega eitema, ki oddaja fizostigmin ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli kontrolirano v razdobju 24 ur in zagotavlja, da se fizostigmin med skladiščenjem predi zdelanega transdermalnega terapevtskega sistema ne bo opazno razkrojil.

Ta naloga je po izumu rešena tako, da je fizostigmin ali ena njegovih farmacevtsko sprejemljivih soli vsebovan v iz posebej izbranega materiala obstoječem rezervoarnem sloju, pri čemer sestavine tega rezervoarnega sloja, namreč polimeri, smole in mehčalci ne vsebujejo niti hidroksilnih skupin niti polietoksiskupin. Kot sestavine za smolo in za mehčanje polimernega sloja so bili izbrani zato takšni iz razreda spojin estrov ali ogljikovodikov.

Stabilnost aktivne snovi se lahko nadalje izboljša z izbiro primernega topila oz. zmesi topil pri izdelavi transdermalnega terapevtskega sistema. Pri tem se uporabljajo prednostno topila oz. zmesi topil, ki omogočajo pri nizkem vrelišču in s tem obvarujočem sušenju doseganje izredno majhne preostale vlage manjše od 0,5, prednostno manj od 0,4%.

Predmet izuma je postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema za dajanje fizostigmina na kožo iz za dejavno snov nepropustnega pokrivnega sloja, oprijemno-lepljivega rezervoarnega sloja in eventualno ponovno odstranijivega varovalnega sloja, označen s tem, da je dejavna snov fizostigmin skupaj s sestavinami oprijemno-lepljivega rezervoarnega sloja eventualno v raztopini homogeno zmešana in nanešena na za dejavno snov nepropustni pokrivni sloj, eventualno topilo odstranjeno in lepljivi rezervoarni· sloj se prekrije z varovalnim slojem, pri čemer vsebuje rezervoarni sloj 10-90 masnih % polimernega materiala, izbranega iz skupin, obstoječih iz blokkopolimerov na bazi stirola in 1,3 dienena, poliizobutilena, polimerov na akrilatni in/ali metakrilatni bazi in estrov hidriranega kolofonija,. 0-30 masnih % mehčalcev na bazi ogljikovodikov in/ali estrov in 0,1-20 masnih % fizostigmina.

Predmet izuma je nadalje nosilec za uporabo pri transdermalnem dajanju fizostigmina, obstoječ iz za dejavno snov nepropustnega hrbtnega sloja, oprijemno-lepljivega sloja, primernega za sprejem dejavne snovi, kakor tudi eventualno ponovno odstranijivega varovalnega sloja, označen s tem, da je rezervoarni sloj oprijemno-lepljiv in da vsebuje 50-100 masnih % polimernega materiala kakor tudi 0-50 masnih % mehčalcev.

Pri tem lahko obstoji za dejavno snov nepropustni pokrivni sloj iz fleksibilnega ali nefleksibilnega materiala. Snovi, ki se lahko uporabijo za njegovo izdelavo, so polimerne folije ali kovinske folije, kot aluminijska folija, ki se uporabi sama ali oslojena s polimerno podlago. Lahko se uporabijo tudi tekstilne ploskovne tvorbe, če jih sestavine rezervoarja zaradi njihovega fizikalnega stanja ne morejo predreti. Pri prednostni izvedbeni obliki je pokrivni sloj vezana snov, iz folije, naparjene z aluminijem.

Rezervoarni sloj obstoji iz polimerne matrike in iz dejavne snovi, pri čemer ima polimerna matrika lastnost, da jamči konsistentnost sistema. Obstoja iz osnovnega polimera in eventualno iz običajnih dodatkov. Izbira osnovnega polimera so ravna po kemičnih in fizikalnih lastnostih fizostigmina. Primerni polimeri so kaučuk, kauČuku podobni sintetični homo, ko- ali blokpolimeri, ester poliakrilne kisline in njegovi kopolimeri. Principialno pridejo v poštev vsi polimeri, ki se uporabljajo pri izdelavi oprijemnih lepil, so fiziološko neoporečni in ne razkrajajo fizostigmina. Zlasti prednostni so takšni, ki obstoje iz blokkopolimerov na bazi stirola in 1,3-dienena, poliizobutilena ali polimerov iz akrilata in/ali metakrilata. Med blokkopolimeri na bazi stirola in 1,3-dienena se zlasti uporabljajo linearni stirol-izopren-blokkopolimeri.

Kot polimeri na akrilatni bazi irnajo prednost akrilatkopolimeri iz 2-etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline z oz. brez estra titankelata. Kot metakrilati imajo prednost kopolimeri na bazi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralenga estra metakrilne kisline. Kot ester hidriranega kolofonija se uporabljajo prednostno zlasti njegovi metilni in glicerinski estri.

Vrsta možnih dodatkov zavisi od uporabljenega polimera in od dejavne snovi: po njihovi funkciji se lahko razdele v mehčalce, lepljivce, stabilizatorje, nosilce, dodatke za regulacijo difuzije in penetracije . ali polnilce. Snovi, ki prihajajo za to v poštev so strokovnjaku znane. Rezervoarni sloj ima takšno lastno lepljivost, da je zagotovljen trajen kontakt s kožo.

Primeri za primerne mehčalce so diester dikarbonske kisline, npr. di-n-butiladipat kakor tudi trigliceridi, zlasti srednje-verižni trigliceridi kaprilne/kaprinske kisline kokosovega olja. Nadaljnji primeri za primerni mehčalec so izopropilmiristat, dioktilcikloheksan in drugi.

Odstranljivi varovalni sloj, ki je v dotiku z rezervoarnim slojem ter se odstrani pred uporabo, obstoji primeroma iz istih materialov, ki se uporabljajo za izdelavo pokrivnega sloja, pod pogojem.

da se lahko napravijo odstrani j ivi, kot npr. s silikonsko o b de. lavo. Drugi odstranljivi varovalni sloji so npr. politetrafluoretilsn, obdelani papir, celofan, polivinilklorid in slično, če se razdeli laminat po izumu pred namestitvijo varovalnega sloja v formate, primerne za terapijo (obliže), imajo lahko formati varovalnega sloja, ki se morajo nato namestiti, preko-stoječ konec, s čigar pomočjo se lahko lažje potegnejo z obliža.

Transdermalni terapevstki sistem po izumu se izdela tako, da se dejavna snov skupaj s sestavinami oprijemno-lepljivega rezervoarnega sloja eventualno homogeno zmeša v raztopini ter se namaže na za dejavno snov neprepustni pokrivni sloj, nakar se eventualno topilo ali topila odstranijo.

Nato se opremi lepilni sloj z odgovarjajočim varovalnim slojem. Izum bomo razložili na osnovi sledečih primerov:

Primer 1:

g n-heptana in 80 g metiletilketona se zmeša. V 90 g te zmesi raztopimo 7,2 g fizostigmina, prosta baza. Po popolni raztopitvi dejavne snovi dodamo po porcijah 40 g glicerinestra popolnoma hidriranega kolofonija in po porcijah 40,0 g linearnega stirolizopren-stirol-blokkopolimera kakor tudi 5,6 g triglicerida kapril/kaprinske kisline kokosovega olja (srednjeverižni trigliceridi, DAB 8). Pri izločitvi svetlobe mešamo pri sobni temperaturi 8 ur do popolne raztopitve in namažemo na aluininizirano in silikonizirano polietilensko folijo.

Potem ko odstranimo topilo s 25 minutnim sušenjem pri 50’C, prekrijemo lepilni film s poliestersko folijo 15 pm. S primernimi rezilnimi orodji izsekamo ploskev 16 cm² in odstranimo robove z mrežo. Grafike sproščanja recepturnega primera 1 so podane v sl. 1-2. Grafike kažejo kontrolirano sproščanje dejavne snovi tako v fiziološko raztopino kuhinjske soli kot tudi skozi ekscidirano kožo glodalca.

Pri tem izhaja krivulja na sl. 1, katere črta ni prekinjena, od sproščanj in-vitro z vzorci, ki so bili raziskani neposredno po njihovi izdelavi. Prekinjena krivulja je bila dobljena s sproščanjem z vzorci po trimesečnem skladiščenju pri sobni temperaturi. Ker se obe krivulji približno enako prekrivata, se lahko zgoraj navedena stabilnost zelo učinkovito demonstrira. Slika 2 kaže, da je stopnja penetracije vzorcev, ki so bili raziskani direktno po izdelavi oz. po trimesečnem skladiščenju, prav tako približno enaka.

Stabilnost dejavne snovi v sistemu je bila pa tudi dokazana z določitvijo vsebnosti direktno po izdelavi oz. po trimesečnem skladiščenju·. Pri tem ni bilo mogoče zaslediti iz literature znanih produktov razpada eserolina in rubreserina niti drugih, ki doslej še niso bili opisani. V ta namen je bila uporabljena sledeča metoda:

Priprava Skuškov:

En obliž s pokrivno folijo je bil s škarjami razčetverjen, pok- 9 rivna folija je bila odstranjena in skupaj z deli obliža v zaprti, pred svetlobo zaščiteni stekleni posodi s 50,0 ml tetrahidrofurana (p.a) najmanj 2 uri stresana, 10 minut obdelana ultrazvočno in nato centrifugirana. Razredčenje za HPLC z metanolom in ponovno centrifugiranje.

Nato se je določila vsebnost fizostigrnina v centrifugatu s HPLC.

Primer 2:

Izvedba poteka tako kot pri primeru 1 z razliko, da se uporablja namesto 5,6 g triglicerida kapril/kaprinska kislina 3,2 g di-nbutiladipata. Grafike sproščanja so podane za recepturni primer 2 na slikah 3-4. Grafike kažejo kontrolirano sproščanje dejavne snovi tako v fiziološko raztopino kuhinjske soli kot tudi skozi ekscidirano kožo glodalca. Kot pri primeru 1 kaže krivulja z neprekinjeno črto sproščanje vzorca direktno po izdelavi. Prekinjena črta. izvira iz sproščanja vzorcev, ki so bili vskladiščeni tri mesece pri sobni temperaturi. Tudi pri teh vzorcih potekajo krivulje skoraj enako prekrivano, tako da so bili tudi pri tem primeru stabilni obliži.

Kot pri primeru 1 je bila določena tudi vsebnost fizostigrnina, ne da bi bilo mogoče dokazati produkt razpada po trimesečnem vležajenju.

Primer 3:

2,0 g fizostigrnina, prosta baza, se odtehta v retorto. Med mešanjem dodamo 25 g 60 odstotne raztopine estra glicerinkolofo10 nija v butanonu in 25 g 40 odstotne raztopine stiro-butadienblokkopolimera, v zmesi n-heptana in butanona v razmerju 1:2. Po notranjem premešanju se doda med mešanjem še 2,5 g metilostra hidriranega kolofonija in 1,95 g triglicerida kapril/kaprinske kisline. Nadaljnja izvedba poteka kot je opisano pri primeru 1, grafike sproščanja so prikazane na slikah 5-6. Grafike kažejo kontrolirano sproščanje dejavne snovi tako v fiziološko raztopino kuhinjske soli kakor tudi skozi ekscidirano kožo glodalca.

Kot pri primeru 1 in 2 kaže krivulja z neprekinjeno črto sproščanje vzorca direktno po izdelavi. Drugače kot pri predstavljenih vzorcih ni bilo sproščanje določeno samo po trimesečnem, marveč po šestemesečnem skladiščenju. Vse tri krivulje zopet tečejo tako, da se približno prekrivajo, tako da se tudi po pol leta doseže isto sproščanje kot direktno po izdelavi.

Kot na primerih 1 in 2 ni bilo mogoče s HPLC dokazati nobenega produkta razpada po šestmesečnem skladiščenju.

Primer 4:

8,5 g fizostigmina, prosta baza, se raztopi skupaj z 21,3 g kationičnega kopolimerizata na bazi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnega estra metakriine kisline v 21,4 g etilacetata. Med mešanjem se doda 8,5 g triglicerida kapril/kaprinske kisline in 68,3 g ne-samooveri ženega ak r i latakopol ime rzi iz 2etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline (50 odstotno v etilacetatu). Po največ polurnem mešanju pri sobni temperaturi je lepilna masa homogena.

Nadaljnja obdelava poteka kot opisano pri primeru 1. Podatki sproščanja so podani na slikah 7-8. Grafike kažejo kontrolirano sproščanje dejavne snovi tako kot v fiziološko raztopino kuhinjske soli kot tudi skozi ekscidirano kožo glodalca.

Kot v prejšnjih primerih kaže krivulja z neprekinjeno črto sproščanje vzorcev direktno po izdelavi. Drugače kot pri. prejšnjih vzorcih ni bilo določeno sproščanje samo po trimesečnem, marveč tudi po šestmesečnem skladiščenju. Vse tri. krivulje potekajo zopet približno z enakim prekrivanjem, tako da se doseže tudi po pol leta skladiščenja enako sproščanje kot direktno po izdelavi.

Kot v prejšnjih primerih ni bilo mogoče zajeti s pomočjo metode HPLC, opisane pri primeru 1, nobenega produkta razpada po šestmesečnem vskladiščenju.

Primer 5:

Izvedba poteka kot opisano pri primeru 4 z razliko, da se akrilatkopolimer ne raztopi 50 odstotno v etilacetatu, marveč 40 odstotno v zmesi topil (etilacetat:etanol:heptan: metanol 64:25:9:2) in da vsebuje omreževalec. Grafike sproščanja so podane na slikah 9-10.

Kot v prejšnjih primerih kaže krivulja z neprekinjeno črto sproščanje vzorca direktno po izdelavi. Drugače kot pri prejšnjih primerih ni bilo določeno sproščanje samo po trimesečnem, marveč tudi po šestmesečnem skladiščenju. Vse tri krivulje potekajo zopet približno z enakim prekrivanjem, tako da se tudi po polletnem skladiščenju doseže isto sproščanje kot direktno po izdelavi.

Opozoriti je treba pri primeru 5 še to, da je fizostigmin izpostavljen sicer topilu- namreč etanolu-, ki lahko to dejavno snov hidrolitsko razcepi (Pfeifer,S.; Behusen, G. in Kuhn., L., Pharmazie 27, 639 (1972)), vendar je odločilno, da deluje to samo kratko in ob izključitvi svetlobe, ker je po razmazanju zaradi obvarujočega sušenja brez ostanka odstranjeno.

Iz že razloženih razlogov ne napadejo dejavne snovi niti osnovnea polimera niti trde smole ali mehčalca.

Za stabilnost dejavne snovi je odločilno, da ne vsebujejo uporabljeni polimeri, smole in mehčalci niti prostih hidroksilnih skupin niti polietoki skupin, ker bi delež dejavne snovi, ki obstoja raztopljen, sicer podlegel hidrolizi. Zato so bili izbrani smole in mehčalci iz razreda spojine estrov.

Za stabilnost dejavne snovi je odločilna tudi izbira topila oz. zmesi topil, če to deluje pred sušenjem ure dolgo na fizostigmin. Delež za zatiranje tvorbe mehurjev eventualno potrebnega višje vrelega topila mora biti majhen. To se pri tem izumu pri primerih 1 do 3 doseže tako, da se izbere zmes iz butanona in n-heptana.

ki tvorijo azeotropsko zmes (razmerje .butanon: n-heptan 70:30, vrelišče 77*C, vrelišče butanona 79,6’C, vrelišče n-heptana 90,5C). S tem se lahko doseže kljub obvarujočemu sušenju maksimalna preostala vlaga manjša od 0,4%.

Ker poliakrilati ne teže k tvorbi mehurjev, ta postopek ni bil potreben pri primerih 4 in 5.

Claims (15)

1. PATENTNI ZAHTEVKI

   1. Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema za dajanje fizostigmina na kožo iz za dejavno snov nepropustnega pokrivnega sloja, oprijemno-lepljivega rezervoarnega sloja in eventualno ponovno odstranijivega varovalnega sloja, označen s tem, da je dejavna snov fizostigmin skupaj s sestavinami oprijemno-lepljivega rezervoarnega sloja eventualno v raztopini homogeno zmešana in nanesena na za dejavno snov nepropustni pokrivni sloj, eventualno topilo odstranjeno in lepljivi rezervoarni sloj se prekrije z varovalnim slojem, pri čemer vsebuje rezervoarni sloj 10-90 masnih % polimernega materiala, izbranega iz skupin, obstoječih iz blokkopolimerov na bazi stirola in 1.3 dienena, poliizobutilena, polimerov na akrilatni in/ali metakrilatni bazi in estrov hidriranega kolofonija, 0-30 masnih % mehčalcev na bazi ogljikovodikov in/ali estrov in 0,1-20 masnih % fizostigmina.
2. 2. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje polimerni material linearni stirol-izopren-stirol-blokkopolimer.
3. 3. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje polimerni material linearni stirol-butadien-stirol-blokkopolimer.
4. 4. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje polimerni material samoomrežujoči akrilatkopolimer iz 2-etilheksilakrilata, vinilacetata, akrilne kisline in estra.titankelata.
5. 5. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje polimerni material nesamoomrežujoči akrilatkopolimer iz 2etilheksilakrilata, vinilacetata in akrilne kisline.
6. 6. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje polimerni material kot polimer na bazi metakrilatov kopolimer na bazi dimetilaminoetilmetakrilata in nevtralnega estra metakrilne kisline.
7. 7. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje polimerni, material kot ester hidriranega kolofonija njegov metilester.
8. 8. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje polimerni material kot ester hidriranega kolofonija njegov glicerinester.
9. 9. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje rezervoarni sloj kot mehčalec dioktilcikloheksan.
10. 10. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje rezervoarni sloj kot mehčalec di-n-butiladipat.
11. 11. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje rezervoarni sloj kot mehčalec triglicerida.
12. 12. Postopek po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje rezervorani sloj kot mehčalec izopropilmiristat.
13. 13. Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema po enem med zahtevki 1 do 12, označen s tem, da se sestavine rezervoarnega sloja raztope v topilu z nizkim vreliščem, ki omogoča sušenje do maksimalne preostale vlage manj od 0,4 masnih %.
14. 14. Postopek za izdelavo transdermalnega terapevtskega sistema po zahtevku 13, označen s tem, da se uporabi zmes topil iz butanona in n-heptana.
15. 15. Nosilec za uporabo pri transdermalnem dajanju fizostigmina, obstoječ iz za dejavno snov nepropustnega hrbtnega sloja, oprijemno-lepljivega sloja, primernega za sprejem dejavne snovi, kakor tudi eventualno ponovno odstranijivega varovalnega sloja, označen s tem, da je rezervoarni sloj opri jemno-lepl j iv in da vsebuje 50-100 masnih % polimernega mate,riala kakor tudi 0-50 masnih % mehčalcev.