NL8001223A - Nieuwe pleisters en pleistermaterialen. - Google Patents

Description

» VO 181 *

Titel: Uieuwe pleisters en pleistermaterialen.

, De uitvinding betreft pleisters die een thermoplastisch elasto meer bevatten en geschikt zijn om direct op een ontstoken gedeelte van de menselijke huid of dergelijke aan te brengen.

De basisbestanddelen van gebruikelijke pleisters, die tot dusver 5 gevoonlijk worden gebruikt, zijn die, die rubber of een acrylplakmiddel bevatten, dat gewoonlijk in hechtende pleisters wordt gebruikt.

De gebruikelijke pleisters zijn voortreffelijk wat betreft hun plak- en hechteigenschappen, wanneer ze op de huid worden aangebracht, maar hebben het nadeel, dat de opgehechte pleisters zich hechten aan 10 het lichaamshaar, en bij afhalen van de huid de huid soms fysisch beschadigen of irriteren. Er wordt daarom uitgebreid gezocht naar nieuwe pleistermaterialen, die hun plak- en hechteigenschappen bij aanbrengen op de huid behouden hebben?maar het lichaamshaar en de huid bij afhalen of verwijderen niet of weinig irriteren. Bij een onderzoek werd 15 nu gevonden, dat pleisters verkregen door oplossen van een thermoplastisch elastomeer in een olie of een hoger vetzuur en verwerken van de verkregen oplossing met een plakkende hars (of harsplakmiddel) en een geneesmiddel, en vervolgens uitspreiden van deze massa op een drager, deze materialen een bevredigende buigzaamheid, plakeigenschappen, 20 hechteigenschappen en verwijderbaarheid bezitten. De uitvinding is gebaseerd op deze vondst.Eet nieuwe pleister volgens de uitvinding wordt verkregen door een geneesmiddel te verwerken in een basismateriaal bestaande uit een thermoplastisch elastcmeer, een olie of een hoger vetzuur en een plakkende hars, waarbij het plakvermogen en het heeht-25 vermogen van het resulterende pleistermateriaal op de gewenste wijze worden geregeld.

Als een voorbeeld van een pleister met een thermoplastisch elastcmeer als basismateriaal is een hechtend preparaat waarin alleen een A-B-A-type blokcopolymeer is verwerkt reeds geopenbaard in de 30 Japanse octrooiaanvrage 17037/69» als "blijkt uit het betreffende uittreksel in de Gazette, was dit hechtende preparaat alleen bruikbaar voor het maken van drukgevoelige stroken (zoals maskerende stroken), plakkende stroken, primers voor andere hechtmiddelen, hechtstroken, electrisch isolerende stroken, laminaten, heet smeltende plakmiddelen, 35 mastica, cement, balkverbindingen, bindmiddelen, lesmiddelen, andere 80 0 1 2 23 -2- drukgevoelige hechtmiddelen, vertraagd plakkende hechtmi ddelen, hechtende latices, schoenzoolplakmiddelen, kledingonderleglagen, tapijtonderlagen e.d. Voorts zegt de Gazette niets omtrent het gebruik van dit plak-preparaat voor medische doeleinden en evenmin wordt iets gezegd of 5 . gesuggereerd ontrent een mogelijk gebruik als pleistermateriaal.

De bestanddelen of componenten van het onderhavige pleistermateriaal zullen hieronder meer in detail worden toegelicht.

Het thermoplastische elastomeer, dat het hoofdbestanddeel is van het basismateriaal van het onderhavige plei stermateriaal, is een bldk-10 copolymeer met de volgende formule: A-B-A of (A-B) X, waarbij A een in hoofdzaak monovinyl gesubstitueerd aromatisch copoly-meerblok, B een in hoofdzaak geconjugeerd alkacLieenpolymeerblok, n een cijfer van 3 tot 7 en X een residu afgeleid van een polyfunctionele 15 verbinding>waarmee 3-7 (n) polymeerketens (A-B) zijn gecombineerd, voorstellen. Meer in het bijzonder is het blok-copolymeer een TR blok-copolymeer, een radiaal TR blok-copolymeer of een mengsel daarvan.

De bovengenoemde moncvinyl gesubstitueerde aromatische verbindingen omvatten styreen, o- of p-vinyltolueen, methylstyreen en ethylstyreen.

20 De geconjugeerde alkadiênen omvatten 1,3-butadieen, 1,3-pentadieen en isopreen. Een combinatie van styreen met 1,3-butadieen, en een combinatie van styreen met isopreen genieten de voorkeur. Het blek A, een polymeer van styreen, is een niet-elastomeer thermoplastisch stijf polymeer met een glasovergangstemperatuur die niet lager ligt dan de 25 kamertemperatuur; het blok B is een polymeer van isopreen of butadieen, en wel een elastomeer polymeer met een glasovergangstemperatuur beneden kamertemperatuur.

Het eindblok A in dit blck-copolymeer is daarin aanwezig in een hoeveelheid van 10-50 gew.$ van het blok-copolymeer.

30 De oliën of hogere vetzuren die in de onderhavige pleister worden gebruikt, worden hieronder meer in detail nader toegelicht.

De oliën en hogere vetzuren moeten een oplosmiddel zijn voor het blok B, maar niet voor blok A. Deze oplosmiddelen voor blok B omvatten amandelolie, olijfolie, camelliaolie, perzikolië, aardnoótelie, sesamolie, 35 sojaolie, nertsolie, katoenzaadolie, maïsolie, saffloerolie,-kokosnoot-olie, wonderolie, 800 1 2 23 *· 4 -3- oliezuur en vloeibare paraffine, waarbij amandelolie,olijfolie, camellia-olie, perzikolie, aardnootolie, oliezuur en vloeibare paraffine de voorkeur verdienen.

Het onderhavige pleister heeft bijzonder bevredigende eigenschap-5 pen, zoals reeds is gezegd, maar tot dit doel is het nodig aan de bovenbeschreven bestanddelen een plakeigenschap-leverende hars toe te voegen. Deze plakèigenschappen-leverende middelen omvatten boomhars, ge-dehydrogeneerde hars, glycerolesters van gedehydrogeneerde harsen, glycerolesters van gomharsen, gehydrogeneerde hars, glycerolesters 10 van gehydrogeneerde hars, pentaerythritolesters van gehydrogeneerde harsen, methylesters van gehydrogeneerde harsen, gepolymeriseerde hars, glycerolesters van gepolymeriseerde hars, cumaron-indeenharsen, gehydrogeneerde petroleumharsen, malei ne zuur anhydride-gemodificeer de harsen en harsderivaten, -petroleumharsen en halfesters van styreen-15 maleinezuurcopolymeren. Deze plakeigenschappen leverende middelen kunnen op zichzelf of in combinatie worden gebruikt afhankelijk van de gewenste plak- en hechtsterkte op het deel, waarop het resulterende pleister moet worden aangebracht.

De verbindingen die als geneesmiddelen bij de uitvinding worden 20 gebruikt omvatten methylsalicylaat, glycolsalicylaat, salicylzuur, mentol, pepermóntolie, kamfer, thymol, acrinol, scopoliaextract, chloorfeniraminemaleaat, difenhydramine, benzylnicotinaat, capsicum-extract, nanylvanillylamide, capsaicine, ibuprofen, indcmethacine, alclofenac, ketqprofen, flurbiprofen, fenoprofen, flufenaminezuur, 25 nifluminezuur, indoprofen, voltaren (diclofenacnatrium), naproxen, clidanac, tolmetine, suprofen, bendazac, esters daarvan, zoals eto-fenamaat en corticosterèïden. Deze geneesmiddelverbindingen kunnen op zichzelf of in combinatie worden gebruikt.

Steroïden, die hierbij kunnen worden gebruikt omvatten 30 cortison-21-acetaat, hydrocortison, hydrocortison-21-acetaat, hydro-cortison-21-caproaat, prednison, prednisolon, prednisolon-21-acetaat, β-methyl-prednisolan, methylprednisolanacetaat, triamcinolon-16^17^-acetonide, dexamethason, dexamethason-21-acetaat, dexamethason-21-natriumfosfaat, betamethason, betamethason-21-dihatriumzoutfosfaat, 35 betamethason-17-valeraat, flurandrenolon-l6ift?17^-acetonide, fluocino- 800 1 2 23 -1+- lon-léo',IT-acetonide, beclcmethason-17.N,21-dipropionaat, flumethason- 21-pivalaat, halcinonide, betamethason-17,21-diprapionaat, betamethason-17 -ben zoaat, clobetasolpropionaat, 17··vdesoxymethas on en difluortolan.

Haar "behoefte kunnen de onderhavige pleisters worden "begiftigd met 5 toeslagstoffen en vulmiddelen, zoals antiverouderingsmiddelen, anti-oxidantia en versterkende vulmiddelen, zonder de gelachtige eigenschappen te verminderen.

De "bestanddelen van het "basismateriaal en de geneesmiddelccmpo-nent van het onderhavige pleister kunnen tezamen worden gemengd in 10 hun respectievelijke hoeveelheden als hieronder nader toegelicht.

De olie of het hogere vetzuur kan in het onderhavige pleister aanwezig zijn in een gewichtshoeveelheid van 25-370 delen op 100 gew.dln thermoplastisch elastomeer. Het gebruik van meer dan 370 gew.dln olie of vetzuur maakt het moeilijk om het "basismateriaal (dit is het thermo-15 plastische polymeer, de olie of hogere vetzuur en de plakkende hars) zijn gelachtige eigenschappen te doen "behouden en heeft een ongunstige invloed op de stabiliteit daarvan, terwijl een toepassing van minder dan 50 gew.dln daarvan het basismateriaal versterkt wat betreft zijn gelachtige eigenschappen, waardoor het verkregen pleister gemakkelijk 20 van het lichaam loslaat, zelfs indien het daarop is aangebracht, hetgeen natuurlijk ongunstig is. De hoeveelheid olie of hoger vetzuur ligt bij voorkeur tussen 50-250, liefst 75-200 gew.dln op 100 gew.dln elastomeer.

De plakkende hars kan in het onderhavige pleister aanwezig zijn 25 in een hoeveelhèid van 25-200 gew.dln op 100 gew.dln thermoplastisch polymeer. Een toepassing van meer dan 200 gew.dln plakkende hars heeft een ongunstig invloed op de gelachtige eigenschappen van het basismateriaal, waardoor het zeer pijnlijk wordt cm het verkregen pleister van het lichaam te verwijderen, terwijl een toepassing van minder dan 30 25 gew.dln hars het moeilijk maakt het resulterende pleister op het lichaam aan te brengen en dit snel loslaat, zelfs indien het kon worden aangebracht, hetgeen uiteraard ongunstig is. De hoeveelheid hars ligt bij voorkeur tussen 50 en 175» liefst tussen 50 en 150 gew.dln.

35 De geneesmiddelverbinding kan worden toegepast in een hoeveelheid 800 1 2 23 -5- * 4 van 0,09-110, bij voorkeur 0,1-90 gew.dln op 100 gew.dln thermoplastisch. elastomeer.

Het pleistermateriaal volgens de uitvinding kan als volgt worden bereid. Een mengsel met daarin een thermoplastisch elastomeer, een olie 5 of een hoger vetzuur en een plakkende hars in een voorbepaalde-verhouding, wordt ander roeren in een stikstofstrocm verhit tot een smelt is verkregen. Dit verhitten wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 120-200°C en het roeren duurt meestal 30 tot 60 minuten. De aldus verkregen smelt wordt op minder dan 130°C afgekoeld en daarna met 10 het geneesmiddelbestanddeel verwerkt. Het verkregen mengsel wordt opnieuw 10-20 minuten gemengd tot een uniforme geneesmiddelhoudende smelt. Het aldus verkregen geneesmiddelhoudende gesmolten materiaal wordt uitgespreid en aangebracht op een drager of een substraat via een rol, een rolbekleder, een bekledingsmiddel, een mesbekleder of der-15 gelijke, waardoor een pleister wordt verkregen. De drager kan b.v. bestaan uit niet geweven textiel, niet geweven papier en films van synthetische hars. Een loslaatbaar overtrek wordt op de geneesmiddelhoudende smelt aangebracht, uitgespréïd en aangebracht op de drager.

Dit loslatend overtrek kan worden gekozen uit loslatend papier, cello-20 faan en plastic films, b.v. van polyetheen of polyprcpeen.

Indien de toe tè passen drager een thermisch en dimensioneel onstabiel dragermateriaal is, wordt de geneesmiddelhoudende smelt eerst op een thermisch en dimensioneel stabiele drager aangebracht, b.v. het bovengenoemde loslatende papier en vervolgens de instabiele 25 drager op de met een smelt beklede stabiele drager geperst, waarbij de beklede smelt van de laatste op de eerste wordt overgebracht en aldus een pleister verkregen.

Dit bovengenoemde procédé voor het maken van een pleister is het meest ideaal, maar het onderhavige pleister kan ook op een andere wijze 30 onder toepassing van dezelfde bestanddelen worden bereid.

Karakteristiek voor deze andere werkwijzen zijn een werkwijze waarbij het basismateriaal en het geneesmiddel in een organisch oplosmiddel worden opgelost, de verkregen oplossing op een drager wordt aangebracht en de met een oplossing beklede drager door een droogoven 35 wordt geleid ter verwijdering van het oplosmiddel. Aldus wordt een 800 1 2 23 -6- redelijk pleister verkregen. Ook kan men een in een organisch oplosmiddel opgelost geneesmiddelhestanddeel op een plakstrook aanbrengen, die tevoren is bekleed met alleen maar het basismateriaal, waarna het organische oplosmiddel op dezelfde wijze als bovenbeschreven wordt ver-5 wijderd.

Het pleistermateriaal volgens de uitvinding kan in elke vorm worden gegoten, door de dikte van de bekledingsmaterialen te regelen. Deze dikte ligt gewoonlijk tussen 30 u en 1 mm.

De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden nader toegelicht. 10 Voorbeeld I: 100 dln van een styreen-isopreen-styreen TR-blok-copolymeer (Cariflex TR 1107 van Shell Chemical Co.), 150 dln vloeibare paraffine (van Wako Pure Chemical Industries) en 50 dln rosine-gemodificeerde maleinezuurhars (Malkyd 2-H van Arakawa Chemical Co.) werden op lh0-150°C 15 verhit tot een smelt. De aldus verkregen smelt van ca. 150°C werd op ca. 120°C af gekoeld en verwerkt met 30 gew.dln methylsalicylaat en 21 dln 1-menthol en het geheel gemengd tot een homogeen preparaat. Het aldus verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 1 mm op een niet geweven stuk textiel uitgespreid, dat als drager fungeerde. Het aldus van een 20 drager voorziene preparaat werd op kamertemperatuur af gekoeld, bedekt met een polyetheenfilm en in de gewenste afmetingen gesneden tot pleis-termonsters. Wanneer deze pleistermonsters werden onderzocht op hun effect bij aanbrengen op een menselijk lichaam, bleken ze de huid van het menselijk lichaam licht te irriteren vanwege de aanwezigheid van de 25 geneesmiddelbestanddelen in het pleister, maar ze gaven een gevoel van dichte hechting cp de huid vanwege de buigzaamheid en de matige hechting van dit pleister, en. zij waren gemakkelijk verwijderbaar, waaruit blijkt, dat als een topicaal geneesmiddel dit pleister beide gunstige eigenschappen bezat (goede hechting en goede verwijderbaarheid), die 30 tót dusver moeilijk waren te combineren.

Voorbeeld'II: 100 dln van een styreen-isopreen-styreenradiaal TR blok-copolymeer (Solprene 1+18 van Phillips Petroleum Co.), 150 dln vloeibare paraffine (Crystol 355 van Esso Standard Oil Co.), Uo dln van een 35 gemodificeerde maleïnehars (Malkyd 2-H) en 10 dln gehydrogeneerde 800 1 2 23 * 4 -7- rosinehars (Estergum H van Arakawa Chemical Co.), werden in een stikstof-gasstroom gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C en begiftigd met 30 gew.dln methylsalicylaat en 21 din 1-menthol, waarna bet geheel tot een homogeen preparaat werd gemengd.

5 Het aldus verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 200 ja uitgespreid op een stuk textiel met behulp van een uitspreider en bedekt met een polypropeenfilm, waarna werd gesneden tot de gewenste pleistermonster-grootte. Wanneer de aldus verkregen pleistermonsters op het menselijk lichaam werden aangebracht, bleken ze nagenoeg dezelfde gunstige eigen-10 schappen te bezitten als de pleisters volgens voorbeeld I.

Voorbeeld III: 75 din van een styreen-isopreen-styreen TR-blok-copolymeer (zie voorbeeld I), 25 dln styreen-butadieen-styreen TE blok-copolymeer (Cariflex TR 1101 van Shell Cheiaical Co.), 250 dln vloeibare paraffine 15 (zie voorbeeld I), 75 dln van een gemodificeerde maleinezuurhars (zie voorbeeld I) en 25 dln van een gehydrogeneerde rosineëster (zie voorbeeld II), werden in een stroom stikstofgas gesmolten. De verkregen smelt van 150°C werd op 120°C afgekoeld, begiftigd met 0,1*5 dln cap-saicine en 13,5 dln glycolsalicylaat en daarna tot een homogeen pre-20 paraat gemengd. Het aldus verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 1 mm op een niet geweven stuk textiel uitgespreid en bedekt met een cellofaanfilm, waarna op de gewenste grootte werd gesneden. Wanneer de aldus verkregen pleistermonsters op een menselijk lichaam werden aangebracht, vertoonden ze hetzelfde gedrag als de pleisters volgens 25 voorbeeld I.

Voorbeeld IV: 100 gew.dln van het in voorbeeld I gedefinieerde styreen-iso- . preen-styreen TR-blok-copolymeer, 210 dln van dezelfde vloeibare paraffine en 100 dln van dezelfde gemodificeerde maleinezuurhars werden 30 in een stikstof stroom gesmolten. De verkregen smelt van 150°C werd op 120°C af gekoeld en begiftigd met l6,i* dln glycols ali cylaat en i*,l dln capsicumextract, waarna tot een homogeen geheel werd gemengd. Het daarbij verkregen materiaal werd in een dikte van ca. 150 yu op een lap textiel uitgespreid en bedekt met een polyetheenfilm,waarna op de 35 gewenste grootte werd gesneden. Bij aanbrengen op menselijke lichamen 800 1 2 23 -8- vertoondoi deze pleisters hetzelfde gedrag als die vaivoorbeeld I. Voorbeeld V: 100 din van het styreen-isopreen-styreen radiaal TR blok-oopoly-meer van voorbeeld II, 250 dln van dezelfde vloeibare paraffine als ge-5 bruikt bij voorbeeld I, 90 dln van de in voorbeeld I gedefinieerde gemodificeerde maleine zuur hars en 10 dln van de in voorbeeld II gedefinieerde gehydrogeneerde hars werden in een stikstofstroom gesmolten.

De verkregen smelt van 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C en begiftigd met 22,5 dln Voltaren (diclofenac natrium) en tot een homogeen preparaat 10 gehomogeniseerd. Dit aldus verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 300/u uitgespreid op een stuk textiel met behulp van een uitspreider, bedekt met een polypropeenfilm en daarna op de gewenste afmetingen gesneden. Bij toepassing op een menselijk lichaam vertoonden deze pleister-monsters dezelfde voordelen als die van voorbeeld I.

15 Voorbeeld VI: 90 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld II, 10 dln van een styreen-butadieen-styreenradiaal TR-blok-copolymeer (Solprene T-iuA van Nippon Elastomer Co.), 300 dln vloeibare paraffine (Crystol 70 van Esso Standard Oil Co.) en 150 dln van de gemodificeerde maleïnezuurhars van 20 voorbeeld I werden in een strocm stikstofgas gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C en begiftigd met 16,5 dln glycolsalicylaat, 16,5 dln 1-mehthol en 5 dln dl-kamfer en het geheel tot een homogeen preparaat gehomogeniseerd. Het aldus verkregen materiaal werd in een dikte van ca. 200 μ uitgespreid op een stuk textiel en 25 bedekt met een cellofaanfilm, waarna op de gewenste grootte werd gesneden. Bij aanbrengen op het menselijke lichaam vertoonden deze pleisters hetzelfde gedrag als die van voorbeeld I.

Voorbeeld VII: 100 dln van het styreen-isopreen-styreen-blok-copolymeer van 30 voorbeeld I, 193 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld I en 125 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden in een stikstof stroom gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op 120°C en begiftigd met 22 dln 2-(p-isobutylfenyl)propion-zuur-2-pyridylmethylester en daarna tot een uniform geheel gemengd.

35 Het aldus verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 50ja uitgespreid 80 0 1 2 23 « * -9- op een lap textiel en "bedekt met een polyetheenfilm, waarna op de gewenste grootte werd gesneden. Bij aanbrengen op het menselijk lichaam gaven de verkregen pleistermonsters een gevoel van dichte hechting op de huid, terwijl ze daarvan op een bevredigende wijze konden worden 5 verwijderd; deze combinatie is bijzonder gunstig.

Voorbeeld VIII: 100 gew.dln van het blok-copolymeer volgens voorbeeld II, 80 dln van de harsester volgens voorbeeld II, 135 dln van de vloeibare paraffine volgens voorbeeld II en 20 dln van de gemodificeerde maleïnezuurhars 10 volgens voorbeeld I werden in een strocm stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C, begiftigd met 1J,6 dln van de ethylester van ketoprofen en tot een homogeen geheel gemengd. Dit preparaat werd in een dikte van ca. 50/u. uitgespreid op een niet geweven stuk textiel, bedekt met een polypropeenfilm en op de ge-15 wenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op menselijke lichamen vertoonden deze pleisters dezelfde eigenschappen als die volgens voorbeeld VII.

Voorbeeld IX: 75 gew.dln van het blok-copolymeer van voorbeeld I, 25 dln van 20 een styreen-butadieen-styreen TR-blokcopolymeer (Cariflex IE 1ID2 van Shell Chemical Co.), 1^5 dln van de vloeibare paraffine volgens voorbeeld I, 100 dln van de harsester van voorbeeld II en 50 dln van de gemodificeerde maleïnezuurhars van voorbeeld I werden in stikstof gesmolten. De verkregen smelt van 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C en 25 begiftigd met 20,8 dln clidanac en tot een homogeen geheel gemengd.

Het verkregen preparaat werd in een dikte van 30/u uitgespreid op een polyesterfilm van 25/u dikte, bedekt met loslatend papier (dit is papier dat zodanig is behandeld, dat het gemakkelijk loslaat) en cp de gewenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op menselijke lichamen - 30 vertoonde dit pleister hetzelfde gedrag als een pleister volgens voorbeeld VII.

Voorbeeld X: 100 dln van het blok-copolymeer volgens voorbeeld I, 185 dln vloeibare paraffine (Moresco-White P-350 van Nippon Oil Co.) en 50 dln van 35 de harsester volgens voorbeeld II werden in een stikstofstrocm gesmolten.

800 1 2 23 -10-

De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C, begiftigd met 10,1* dln ketoprofen en tot een homogeen geheel gemengd. Dit verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 50 vu op een niet geweven stuk textiel uitgesprèid, bedekt met een polypropeenfilm en qp de ge-5 wenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam vertoonden deze pleisters hetzelfde gedrag als die volgens voorbeeld VII. Voorbeeld XI: 90 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld II, 10 dln styreen-butadieen-styreen radiaal·? TR-blok-copolymeer (Solprene T-l+31 van 10 Asahi Kasei Co.), 310 dln van de vloeibare paraffine volgens voorbeeld VI, 110 dln van de gebydrogeneerde harsester volgens voorbeeld II en 65 dln van de gemodificeerde maleinezuurhars volgens voorbeeld I werden in een stroom stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C, begiftigd met 5»9 dln alclofenaa 15 en tot een homogeen geheel gemengd. Het aldus verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 90 jol op textiel uitgespreid, bedekt met een poly-etheenfilm en op de gewenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam vertoonde dit pleister hetzelfde gedrag als dat t volgens voorbeeld VII.

20 Voorbeeld XII: 60 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld I, 1*0 dln van het radiaalblok-copolymeer van voorbeeld II, 300 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld II, 60 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II en 15 dln van de gemodificeerde male ine zuurhar s van 25 voorbeeld I werden in een strocm stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd op ca. 120°C afgékoeld, begiftigd met 25 dln indo-methacine en tot een homogeen geheel gemengd. Het aldus verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 50 /a op een niet geweven stuk textiel uitgespreidr bedekt met loslatend papier en op de gewenste grootte 30· gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam vertoonde dit pleister hetzelfde gedrag als dat volgens voorbeeld VII.

Voorbeeld XIII: 100 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld I, 250 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld II, 60 dln van de gehydrogeneerde 35 harsester van voorbeeld II en 90 dln van de gemodificeerde maleïnezuur- 800 1 2 23 -11- hars van voorbeeld I werden in een stroom stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd op ca. 120°C afgekoeld, begiftigd met 5,1 din flurbiprofen en tot een homogeen geheel gemengd. Dit preparaat werd in een dikte van ca. 90 ji uitgespreid op een stapelvezeldoek en 5 bedekt met een polypropeenfilm waarna op de gewenste grootte werd gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam vertoonde deze pleister-monsters hetzelfde gedrag als die volgens voorbeeld VU.

Voorbeeld XIV: 100 dln van het blokr-copolymeer van voorbeeld I, 150 dln van de 10 vjbeibare paraffine van voorbeeld II en 150 dln van de gehydrogeneerde esterhars van voorbeeld II werden in een stroom stikstof gesmolten.

De verkregen smelt van 150°C werd op 120 °C af gekoeld, begiftigd met 21,05 dln etofenamaat en tot een homogeen geheel gemengd. Het verkregen preparaat werd in een dikte van 90 ji op een loslatend papier uitgespreid 15 en af gekoeld, waarna een 60 ji dikke polyetheenfilm op het beklede loslatende papier werd geperst, waarbij de preparaatlaag op de polyetheenfilm overging. De verkregen op een polyetheenfilm aangebrachte preparaatlaag werd op de gewenste grootte tot pleistermonsters gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam vertoonden deze monsters hetzelfde 20 gedrag als die van voorbeeld VII.

Voorbeeld XV: 60 dln van het blck-copolymeer van voorbeeld I, Uo dln van een radiaal blok-copolymeer van voorbeeld II, 300 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld II, βθ dln van de gehydrogeneerde harsester van voor-25 beeld II en 15 dln van de gemodificeerde maleinezuurhars van voorbeeld I werden in een strocm stikstof gesmolten. De verkregen smelt van.l25°C werd afgekoeld op ca. 120°C en begiftigd met 25 dln carboxymethylester van indcmethacine, waarna tot een homogeen geheel werd gemengd. Dit preparaat werd in een dikte van 50 μ op een loslatend papier uitge-30 spreid en afgekoeld, waarna een polyetheenfilm van 6θ μ op het beklede papier werd geperst, waarbij ctepreparaatlaag op de polyetheenfilm overging. Deze preparaatlaag op de polyetheenfilm werd op de gewenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam vertoonden deze pleistermonsters dezelfde eigenschappen als die van voorbeeld VII.

35 Voorbeeld XVI: 800 1 2 23 -12- 90 din van het radiaalblok-copolymeer van voorbeeld II, 10 din van het radiaal TR-blok-copolymeer van voorbeeld XI, 308,99 din van de vloeibare paraffine van voorbeeld VI, 110 din van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II en 65 din van de gemodificeerde maleinezuurhars 5 van voorbeeld I verden in een stroom stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 125°C werd op ca. 120°C afgekoeld, begiftigd met 5s90 dln n-butylester van fuifenaminezuur en tot een homogeen geheel gemengd.

Het verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 90/u uitgespréid op een loslatend papier en afgekoèld, waarna een polyvinylchloridefilm 10 van 80 μ op dit beklede papier werd geperst en de preparaatlaag op de PVC-film overging, De preparaatlaag op de film werd op de gewenste grootte gesneden en op een menselijk lichaam aangebracht, waarbij de pleistermonsters hetzelfde gedrag vertoonden als die van voorbeeld VII. Voorbeeld XVII: 15 100 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld I, 150 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld I, 90 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II en 60 dln van de gemodificeerde maleinezuurhars van voorbeeld I werden in een stroom stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C en begiftigd met 25 dln 20 glycolsalicylaat alsmede 25 dln 1-menthol, waarna opnieuw homogeen werd gemengd. Het verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 90/u uitgespreid op een loslatend papier en afgekoeld, waarna een 60^1 dikke polyetheenfilm op dit preparaat werd geperst, cm de preparaatlaag pp de film over te brengen. De op een film aangebrachte preparaatlaag 25 werd pp'de gewenste grootte gesneden en op een menselijk lichaam aangebracht, waarbij de pleistermonsters hetzelfde gedrag vertoonden als die van voorbeeld I.

Voorbeeld XVIII: 100 dln van het radiaal-blok-copolymeer van voorbeeld II, 100 dln 30 van de vloeibare paraffine van voorbeeld II en 100 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden in een stroom stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd op ca. 120°C afgekoeld, begiftigd met 20 dln glycolsalicylaat en 20 dln 1-menthol waarna homogeen werd gemengd. Het verkregen preparaat werd in een dikte van 35 ca. 90 μ uitgespreid op een niet geweven stuk textiel, bedekt met een 800 1 2 23 > -13- loslatend papier en op de gewenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam vertoonden de monsters hetzelfde gedrag als die van voorbeeld XVII.

Voorbeeld XIX; 5 75 din van het blok-copolymeer van voorbeeld I, 25 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld IX, 200 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld I, 50 dln van de gemodificeerde maleïnezuurhars van voorbeeld I en 75 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden in een strocrn stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca.

10 150°C werd op ca. 120°C afgekoeld, begiftigd met 27 dln glycolsali- cylaat en 27 dln 1-methol, waarna tot homogeen werd gemengd. Dit preparaat werd in een dikte van ca. 90 .u uitgespreid op een loslatend papier en afgekoeld, waarna een strook zacht polyvinylchloride van 120 n dikte op het met preparaat beklede papier werd geperst en de 15 preparaatlaag op de polymeerstrook overgebracht. Na snijden op de gewenste grootte werden de monsters aangebracht op een menselijk lichaam en vertoonden daarbij hetzelfde gedrag als die van voorbeeld XVII. Voorbeeld XX: 90 dln'van het blok-copolymeer van voorbeeld II, 10 dln var.het 20 radiaal blck-copolymeer van voorbeeld XI, 250 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld X en 175 dln van de gemodificeerde maleïnezuurhars van voorbeeld I werden in een stroom stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op ca. 120°C en begiftigd met 33 dln glycolsalicylaat en 33 dln 1-menthol waarna gemengd werd tot een 25 homogeen preparaat was verkregen. Dit preparaat werd uitgespreid als weergegeven in voorbeeld XVII en de daarbij verkregen pleistermonsters op een menselijk lichaam aangebracht. Deze monsters vertoonden hetzelfde gedrag als die van voorbeeld XVII.

Voorbeeld XXI: 30 80 dln van het radiaal' blok-copolymeer van voorbeeld II, 20 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld IX, 250 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld VI en 100 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden in een strocrn stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd afgekoeld op 120°C en begiftigd met 35 28 dln glycolsalicylaat en 28 dln 1-menthol, waarna tot homogeen werd 80 0 1 2 23 -lU- gemengd. Het verkregen preparaat werd uitgespreid als "beschreven in voorbeeld XVII en de daarbij verkregen pleistermonsters op het menselijk . lichaam aangebracht. Deze monsters vertoonden hetzelfde gedrag als die van voorbeeld XVII.

5 Voorbeeld XXII: 100 dln van een blok-copolymeer van voorbeeld I, 150 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld II en 75 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden in een strook stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd op 120°C afgekoeld, begiftigd met 10 6 dln methylsalicylaat, 15 dln glycolsalicylaat en 20 dln 1-menthol, waarna tot homogeen werd gemengd. Het verkregen preparaat werd op de in voorbeeld XVII beschreven wijze uitgesppeid en op menselijke lichamen aangebracht. Deze pleisters vertoonden hetzelfde gedrag als die van voorbeeld XVII.

15 Voorbeeld XXIII: 100 dln van het blok-copolymer van voorbeeld I, 100 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld II en 50 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden in een strook stikstof gesmolten. De verkregen smelt van ca. 150°C werd ^gekoeld qp 120°C en begiftigd met 20 10 dln pepermunt olie, 6 dln glycolsalicylaat, 10 dln 1-menthol, 5 dln dl-kamfer en 1 dl thymol, waarna tot homogeen werd gemengd. Het verkregen preparaat werd. in een dikte van 90 yu uitgespreid cp een polyesterfilm van 25 yu, bedekt met een loslatend papier en op de gewenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op menselijke lichamen vertoondende 25 verkregen pleistermonsters hetzelfde gedrag als die van voorbeeld XVII. Voorbeeld XXIV; 100 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld I, 182 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld I en 125 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden bij 130-170°C in een'stroom stikstof 30 gesmolten. De verkregen smelt werd afgekoeld beneden 150°C en begiftigd mèrteen oplossing van 0,3336 dln fluorandeolenoride in 10 dln sorbitan-trioleaat (S0-30 van ïïikko Chemicals Co.) en tot een homogeen geheel gemengd. Het verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 50 μ uitgespreid op loslatend papier waarna een 60,u dikke polyetheenfilm op dit 35 preparaat werd geperst cm de preparaatlaag op de film over te brengen, 800 1 2 23 -15- velke in de gewenste grootte werd gesneden. Bij aanbrengen op het menselijk lichaam vertoonden de pleistermonsters hetzelfde gedrag als die van voorbeeld I.

Voorbeeld XXV: 5 100 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld XI, 123 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld II, 80 dln van de gehydrogeneerde hars.-ester van voorbeeld II en 20 dln van de gemodificeerde maleïnezuurhars van voorbeeld I werden in een stroom stikstof gesmolten. De verkregen smelt werd beneden 150°C afgekoeld, begiftigd met een oplossing van 10 0,26^9 dln fludroxycortido in 10 dln sorbitansesquioleaat (S0-15 van

Nikko Chemicals Co.) en daarna tot een homogeen geheel gemengd. Het verkregen preparaat werd als in voorbeeld XXIV beschreven uitgesprèid en tot pleistermonsters verwerkt, die bij aanbrengen op menselijke lichamen hetzelfde gedrag vertoonden als de monsters volgens voorbeeld 15 XXIV.

Voorbeeld XXVI: 75 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld I, 25 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld IX, 128 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld I, 100 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II 20 en 50 dln van de gemodificeerde maleïne zuur hars van voorbeeld I werden in een stroom stikstof gesmolten. De verkregen smelt werd beneden 150°C afgekoeld en begiftigd met een oplossing van 0,6228 dln fluocinolon-acetonide in 10 dln sorbitanmonostearaat (S0-10 van Nikko Chemicals Co.) en daarna tot een homogeen geheel gemengd. Het verkregen prepa-25 raat werd in een dikte van 50 ]X op een loslatend papier uitgespreid en afgekoeld, waarna een niet geweven stuk textiel op het beklede papier werd geperst en de preparaatlaag daarvan op een stuk textiel overgebracht. Na snijden op de gewenste grootte werden de monsters op een menselijk lichaam aangebracht en vertoonden aldaar hetzelfde gedrag 30 als die van voorbeeld XXIV.

Voorbeeld XXVII: 100 dln van het blck-copolymeer van voorbeeld I, 172 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld X en 50 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden in een stroom stikstof gesmolten.

35 De verkregen smelt werd op 150°C afgekoeld, begiftigd met een oplossing 80 0 1 2 23 -16-

Tan 2 din prednisolon in 10 din tripolyoxyethyleenalkyletherfosfaat (TOP-2 van Hikko Chemicals Co.) en daarna tot een homogeen mengsel gemengd. Het Terkregen preparaat werd in een dikte Tan 50 pi op loslatend papier uitgespreid waarna een 120 yu dikke polywinylchloridestrook op dit 5 beklede papier werd geperst ter oyerdracht Tan de preparaatlaag op de polymeerstrook, welke op de gewenste grootte werd gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam Tertoonden de pleistermonsters hetzelfde gedrag als die Tan Toorbeeld XXIV.

Voorbeeld XXVIII: 10 90 dln Tan het blok-copolymeer Tan Toorbeeld II, 10 dln Tan het blok-copolymeer Tan Toorbeeld XI, 298,dln Tan de Tloeibare paraffine Tan Toorbeeld VI, 150 dln Tan de gehydrogeneerdeharsester Tan Toorbeeld II en 65 dln Tan de gemodificeerde maleïnezuurhars TanToorbeeld I werden in een stroom stikstof gesmolten. De smelt werd afgekoeld beneden 150°C 15 en begiftigd met een oplossing Tan 0,U6T1 dln flurandolenoride in 10 dln dipolycacyethyleenalkyletherfosfaat (DOP-2 Tan Nikko Chemicals Co.) en tot een homogeen geheel gemengd. Het Terkregen preparaat werd in een dikte Tan 50yu uitgespreid op een polyesterfilm Tan 25 yu, bedekt met een loslatend papier en op de gewenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op 20 menselijke lichamen Tertoonden deze pleistermonsters hetzelfde gedrag als die Tan Toorbeeld XXIV.

\

Voorbeeld XXIX: 60 dln Tan het blok-copolymeer Tan Toorbeeld I, U0 dln Tan het radiaal blok-copolymeer Tan Toorbeeld II, 287,3 dln Tan de Tloeibare 25 paraffine Tan Toorbeeld II, 60 dln Tan de gehydrogeneerde harsester Tan Toorbeeld II en 15 dln Tan de gemodificeerde maleïnezuurhars Tan Toorbeeld I werden gesmolten in een strocm stikstof. De Terkregen smelt werd afgekoeld beneden 150°C, begiftigd met een oplossing Tan 0,3781 dln fludraxycortido in 10 dln sorbitantrioleaat (S0-30 Tan Hikko Chemicals 30 Co.) .en daarna tot een homogeen geheel gemengd. Het Terkregen preparaat werd als in Toorbeeld XXIV beschreTen op grootte gesneden en daarna aangebracht op een menselijk lichaam, waarna de pleisters hetzelfde gedrag Tertoonden als die Tan Toorbeeld XXIV.

Voorbeeld XXX: 35 100 dln Tan het blok-copolymeer Tan Toorbeeld I, 2^0 dln Tan 800 1 2 23 + * -ιτ- de vloeibare paraffine van voorbeeld II, 60 din van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II en 90 din van de gemodificeerde maleïnezuur-hars van voorbeeld I werden in een stikstofstroom gesmolten. De verkregen smelt werd afgekoeld beneden 150°C, begiftigd met een oplossing 5 van 0,^00¾ dln fluorandolenoride in 10 dln sorbitanmonooleaat (S0-10 van Nikko Chemicals Co.) en daarna tot een homogeen geheel gemengd.

Het verkregen preparaat werd in een dikte van ca. 50 μ op een niet geweven stuk textiel uitgespreid, bedekt met loslatend papier en op de gewenste grootte gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam 10 gedroeg dit pleister zich gelijk aan dat van voorbeeld XXIV.

Voorbeeld XXXI: 100 dln van het blok-copolymeer van voorbeeld I, 195 dln van de vloeibare paraffine van voorbeeld II en 125 dln van de gehydrogeneerde harsester van voorbeeld II werden in een stroom stikstof gesmolten.

15 De verkregen smelt van ca. 150°C werd af gekoeld op ca. 120°C en begiftigd met 17,5 dln indoprefen waarna tot een homogeen geheel werd gemengd. Het verkregen preparaat werd in een dikte van 50 μ op loslatend papier uitgestreken en daarna een 6θ μ dikke polyetheenfilm op het beklede papier geperst ter overbrenging van de laag op de polymeerfilm, 20 waarna op de gewenste grootte werd gesneden. Bij aanbrengen op een menselijk lichaam gedroeg dit materiaal zich gelijk aan dat van voorbeeld VII.

Hieronder volgen nog de verslagen van enige experimenten ter illustratie van het farmacologisch effect van de onderhavige pleisters.

25 Experiment 1. Vergleijking van de topicale anti-inflammatoire activiteit bij door carrageenine veroorzaakte dorsale cutane oedemen bij ratten.

6 of 7 mannelijke ratten van de Wistarstam met een gewicht van 95-105 g werden gedepileerd met Eva-creme van Tokyo Tanabe Pharma-

O

30 ceutical Co. en 2k uur na deze depilatie 0,1 cm van een fysiologische zoutoplossing met daarin 1% carrageenine (Picnin A van Pasco International ) geïnjecteerd in een zijde van de dorsale huid van de ratten en slechts een fysiologische zoutoplossing (zonder carrageenine) aan de andere kant geïnjecteerd; beide zijden lagen symmetrisch tegen-35 over elkaar wat betreft de ruggegraad van de ratten. Onmiddellijk na de 800 1 2 23 -18- injectie werd het pleister (1,5 x 1,5 cm) voorbeeld XIV en een vinyl-harsstrook (l,5 x 1,5 cm) bekleed met het volgende gel en met daarin hetzelfde geneesmiddelbestanddeel en in dezelfde hoeveelheid resp. op de geïnjecteerde plaatsen van de ruggehuid aangebracht. 2,5 uur later

O

5 werd 0,5 cmr per 100 g lichaamsgewicht van een 1%'a oplossing van pontamine sky blue 6b (een kleurstof van Toneyama Pharmaceutical Co.) intraveneus bij de ratten geïnjecteerd en 30 min na deze intraveneuze injectie de ratten zodanig geïnjecteerd, dat ze doodbloedden.De huid van de dode ratten werd afgepeld en daarna zijn dikte gemeten op de 10 met carrageenine geïnjecteerd plaats en wel met een dikheidsmeter (druk kO g, vervaardigd door Peacock Co.). De zwelling in % op de oedeemgedeelten van de huid werd als volgt berekend: huiddikte op carrageenine- huiddikte op fysio- plaats - logische zoutoplossing- inn plaats..

zwelling % = ^^ ^ : ...... 1 — --,,,, — - 15 huiddikte op fysiologische zoutcplossingplaats o

Voorts werd de gekleurde oppervlakte(in cm ) berekend door de lange diameter met de korte diameter van dit deel van de huid te vermenigvuldigen. Verder werd de pontamine sky blue 6B fractie in de huid geëxtraheerd cm de hoeveelheid in με van deze kleurstof te vinden en wel 20 volgens de methode van Harada (J. Pharm. Pharmacol. 23, 218, .(.1971) ·

Bij elke uitvoering van het experiment werdeii- de behandelde groepen vergeleken met onbehandelde (zonder gebruik van pleister en gel) volgens de methode van de t-inspectie of t-proef.

Het als controle gebruikte gel had de volgende samenstelling: 25 etofenamaat 5 gew.dln propyleenglycol . 27 gew.dln: ge züiveïd water 25,^2 gew.dln isopropanol U0 gew.dln carboxyvinylpolymeer 1 gew.dln 30 hydroxypropylcellulose 1,5 gew.dln triethanolamine 0,08 gew. dln.

De proefresultaten zijn weergegeven in tabel A.

35 800 1 2 23 L -5 -19-

Tabel A

ΐ aant. zwelling gekleurd hoeveelh. kleurstof I ratten {%) oppervl. (ug) I______(cm2)__ t ! onbehandelde .

I groep 7 85.5-^.0 0.79-0.13 27-2-¼.3 l f ΐ i pleister j . | + „ + _ groep j 7 I»5.3-3.32^ 1 0.21-0.05 13.5-1 .tr I (U7.0) i (73-U) (50.5) · II I ! } · I ,

< ' I

] : j I

gel— > groep j 6 1+7.6^.3^ 0.20^0.072°^ lU.9-1.8x | ί I (UU-3) (7^.7) (U5.5) !

1 -.-...............-!_!__!_I

( ) : mate van remming vergeleken met de onbehandelde groep, x : P¢0.05, xx: Ρ-^Ο,ΟΙ; dit betekent een significant verschil.

Zoals blijkt uit de resultaten van tabel A vertoonde het pleister volgens de uitvinding hetzelfde effect als het gel en dus eveneens een significant remmend effect onder dezelfde voorwaarden.

Experiment 2: Vergelijking van effecten bij door earrageenine-veroor- zaakte cutane oedemen bi.i ratten._

Experiment 1 werd herhaald met dit verschil, dat het basismateriaal en het pleister volgens voorbeeld VII werden gebruikt. Bij elk van deze experimenten werden de onbehandelde groep en de met pleister behandelde groep vergeleken met de groep die behandeld was met het basismateriaal. De resultaten zijn weergegeven in tabellen B - D.

Tabel B

aant. zwelling gekleurd oppervl. hoeveelh. ratten (JÉ) (car) kleurstof ^ug) ahbeh. groep 8 7^.7-3»5 0.78-0.07 20.2^1.0 met basisma- j . .

jberiaal be- 8 j 61.3-3.2 > 0.70-0.OU 19.b-l.l band. groep j ; j (Vllfbehim- * 7 35-9-2.I** 0.16^0.05^ j 11.9-0.9^ ‘delde groen (Ul.5) (77·ΐ) ; (38,5) ; ' i_!_|_i

o η π ΐ 0 0 X

-20- ( ) : remming vergeleken met de basi s-materiaalgroep. xx : F/(0,01, dit betekent een significant verschil.

Bij elke uitvoering van dit experiment werden pleister en "basismateriaal gebruikt met een grootte van 1,5x1»5 cm· Als blijkt uit de 5 resultaten van tabel B vertoonde het onderhavige pleister een significante remmende invloed op de zwelling, het gekleurde oppervlak en de hoeveelheid kleurstof. Bovendien suggereren deze resultaten dat het geneesmiddel uit het basismateriaal in het pleister was overgegaan.

Tabel C

10 Vergelijking van pleister vlg. voorbeeld XVEI met het geneesmiddel "Secool” van Yutoku Pharmaceutical Co.__ , i ! j aant. | zwelling gekleurdoppervl. hoeveelh. kleur- ratten j {%) (chl ) stof £ug) onbeh. 12 | 75-8^2.6 jo.59-0.02 17.1-0.6 15 groep | met pleister i ! beh. groep 12 1+9.8^1.3** 10.18-0.01 9.2-0.13^ (3U,3) | (69-5) (tó.l) ] t * " 1 met Secool j 20 beh. groep 12 50.5-1.5** : 0.18-0.01** j 9-1-1.2 (33-3) I (69.5) i (tó.6) i___;_j_1_ ( ) : remming vergeleken met de onbeh. groep.

xx : P< 0,01, dit betekent een significant verschil.

De pleister en Secoolmonsters hadden elk een grootte van 1,5x1,5 cm. 25 Uit de resultaten van tabel C volgt; dat het onderhavige pleister hetzelfde effect vertoonde als Secool. Het vertoont dus een significant remmende invloed bij deze proeven.

Tabel D. (vergelijking van een pleister vlg.vb. XXIV met doleglsgn) aant. zwelling gekleurd oppervl. hoeveelheid kleur- 30 _ratten (%)__(&n )__stof fog)_ onbeh. : , .

groep 9 j 75-3-6.2 0.66-0.09 18.2-2.0 : — ____ ___- - ----- - - met pleister 10 1+1. k-2. 1+ xx ' 0.01-0.00 xx 6.8-0.1+ xx

IjfXXTV) beh. (1+5.0) 'I (98.5) (62.6) .groep jme.t dolenison 10; 1+0.5-2.1+ χχ 0.01-0.00 xx 6.6-0.5 xx ^ jbeh. groep (1+6.2) j (98.5) j (63.7) 800 1 2 23 -21- ( ): remming vergeleken met onbeh. groep.

xx : P 0,01, dit "betekent een significant verschil.

Het pleister en de dolenison werden elk gebruikt in een rondje van 1,6 cm diameter. Het pleister en de dolenisonstroken bevatten 8/ug 5 van het actieve geneesmiddel.

Uit de bovenweergegeven resultaten blijkt, dat het onderhavige pleister hetzelfde effect vertoont als dolenisonstroken en dus ook een significante remmende invloed heeft bij deze proeven.

Experiment 3. Vergelijking van effecten bij ultravioletbestraling en 10 daardoor veroorzaakte cutane erythemen bij cavia's.

De hierbij uitgevoerde methode is er een, die algemeen gebruikt wordt voor het beoordelen van oraal toegediende anti-inflarama-toire geneesmiddelen.

Volgens deze methode werd het effect van een onderhavig pleister 15 vergeleken met dat van een gebruikelijk pleister.

Mannelijke cavia's van de Hartley-stam (10 voor elke groep) met een gewicht van 3002-500 g elk werden gedepileerd met een depile-rende creme, een nacht met rust gelaten en daarna de gedepileerde huid van de cavia’s bedekt met een dik ultraviolet lichtonderbrekend stuk 20 textiel met drie ronde openingen (elk van 5 mm diameter) waardoorheen werd bestraald met ultraviolet licht gedurende 20 seconden van een afstand van 25 cm door 500 W x 2 ultraviolet lampen. Onmiddellijk hierna werd het pleister volgens voorbeeld XVII en een gebruikelijk pleister op de geïrriteerde huidsdelen (waar erytheem werd gevonden) 25 aangebracht. 2 uren en 55 min na de bestraling werden de pleisters en het achterblijvende materiaal van de bestraalde huiddelen verwijderd.

3 uren en 2k uren na de bestraling werd de mate van erytheem op elk van de bestraalde huiddelen beoordeeld op een 0,5 schaal waarbij de cijfers 0-i+ werden gegeven (0 is geen wij-ziging, 1 is licht erytheem, 30 2 is matig erytheem, waarvan de grootte niet duidelijk is canlijnd, 3 erytheem met een duidelijk cmlijnde grootte, b erytheem met zwelling en duidelijke omlijning.

Het effect van de onderhavige en gebruikelijke pleisters werd beoordeeld met een totaalcijfer gegeven voor de mate van erytheem bij 35 de drie bestraalde delen van elke cavia. Aldus bedraagt het totaalcijfer 800 1 2 23 -22- hoogstens 12 per cavia.

De proef re suit at en zijn -weergegeven in de tabellen E en F.

Tabel E

(vergelijking van het effect van onderh. pleister en Secool) 5 aant. cavia's Mate van erytheem Mate van erytheem na na 3 uren__2b uren_ cnbeh. groep 10 9-55-0.28 9-05- 0,19 inet pleister; | : 10 I 5.15-0.20^ 6.20-0.28^ 10 ^ i ! (W.1) (31,5) groep ; i i ; i » , J _____ niet Secool , I i beh.groep i 10 j 5-20-0,2O** όΜ-Ο.ΣΓ* \ : (1+5,5) (29,3) i_!_S_ ( ) : remming vergeleken met de onbeh. groep.

15 xx : Ρ^Ο,ΟΙ, dit betekent een significant verschil.

De gebruikte pleisters waren vierkantjes van 1,5 x 1,5 cm-Uit deze resultaten volgt, dat het onderhavige pleister hetzelfde effect had als Secool en dus ook een significant remmend effect bij erytheemvorming.

20 Tabel F

(vergelijking van het effect van pleister (vb. XXIV) en dolenisolstrook).

aant.cavia's Mate van erytheem Mate van erytheem na ___na 3 uren__2b uren_ 25 onbeh. groep 7 9-36^0.1+7 8.1+3-0.1+3 * net pleister , (XXIV) beh. 7 6.61+^3.57^ 7-07-0.37^ groep ' I__(29,1)__(l6,l)_ 30 jmet dolenisonj j ! , „ ( beh. groep 7 j 6.71-0.1+2 ; 6.86-0.1+6 i

__j_I (28,3)_I (18,6)_L

( ) : remming vergeleken met de onbeh. groep.

xx : P ζ 0,01, dit betekent een significant verschil.

800 1 2 23 -23-

De gebruikte proefmonsters varen elk cirkelvormig en hadden een diameter van 1,6 cm. Het pleister van voorbeeld XXIV en de doleni-sontapes bevatten 8 jag elk van geneesmiddelbestanddelen.

Uit deze resultaten volgt, dat het onderhavige pleister het- 5 zelfde effect sorteerde als de dolenisonstroken.

Experiment Experiment voor het remmend effect op konijne-anti-rat-serum en daardoor veroorzaakte cutane oedemen bi.i ratten.

Vier weken oude mannelijke ratten (11-12 ratten per groep) van de Wistarstam met een gewicht van ca. 100 g werden met Evacreme 10 gedepileerd en een nacht met rust gelaten. 2,5 uur voor de injectie werd een pleister met 8 μg actieve stof en cirkelvormig met een diameter van 1,6 cm, volgens voorbeeld XXIV en een dolenisonstrook (met daarin 8 jig dolenison, cirkelvormig, diameter 1,6 cm) resp. op de geïnjecteerde plaatsen van de ruggehuid aangebracht. Vervolgens werden . . 3 15 pleister en strook verwijderd, waarna 0,1 cm komjne-antirattenserum telkens aan een kant van de ruggehuid van de ratten werd geïnjecteerd, terwijl de andere kant werd geïnjecteerd met 0,1 cm van een fysiologische zoutoplossing; beide plaatsen lagen symmetrisch tegenover elkaar wat betreft de ruggegraad van de ratten. Op het tijdstip van de injectie

O

20 werd tevens 0,5 cm"3/100 g lichaamsgewicht van een 1$' s kleurstof oplossing van pontamine sky blue 6B intraveneus bij de ratten geïnjecteerd, waarna hetzelfde pleister en dezelfde strook op de geïnjecteerde plaatsen gedurende 30 minuten werden aangebracht; vervolgens liet men de ratten doodbloeden. De huid van de dode ratten werd af gepeld en de met serum 25 geïnjecteerde plaats van de ruggehuid van de ratten nagegaan op zwelling (l) bij de oedeemstukken van de huid; tevens werd het gekleurde oppervlak en de hoeveelheid kleurstof in de huid gemeten overeenkomstig experiment 1. Bij elke uitvoering van dit experiment werden de behandelde groepen vergeleken met onbehandelde groepen via t-inspectie.

30 De resultaten zijn weergegeven in tabel G. Zoals blijkt uit deze tabel G vertoont het pleister volgens voorbeeld XXJV een even significante remmende invloed als een dolenisonstrook.

35 800 1 2 23 -2k-

Tabel G

(vergelijking van een pleister volgens voort. XXIV met dolenison tape) aant. Jzwelling gekleurd oppervl. hoeveelh.kleurstof 5 ratten {%) (cnr) ^ug) onbeh.

groep 12 55*5*2.7 1.99-0.12 23.1-1.3 . ; j net pleister i . „ i , _ + „ (XXIV) beh, 11 126.6^2.1 j 0.91*0.06 12.3-0.8*7 10 jgroep ! (52,2) I (5^»3) l (k6.B) i ; : ' J . t Γ_ met doleni- : ! j son beh. 11 :28.0^2.7^1 1.00¾. OU** ! 13.^-0.5^ groep (^9.6) ; (^9»7) j (^1.9) i_i , i_I___I_I.

( ) : remming vergeleken met de onbehandelde groep.

15 xx : P<^0,001, dit is een'significant verschil.

Experiment 5. Effect op met picrylchloride veroorzaakte dermatitis bij muizen._

Dit experiment werd uitgevoerd volgens de methode van Natsuume, welk experiment wordt beschouwd als een vertraagde cellulaire aller-20 gische reactie van het type IV volgens Geil.

Mannelijke muizen (iCR-stam, k weken oud en elk met een gewicht van ca. 30 g) werden geschoren tot een oppervlak van 2.5 ς 1,5 cm bij hun buikhuid en 2k uur later gesensitiseerd door een topicale toediening van een 7$’s oplossing van picrylchloride in een oplos-25 middel (aceton/olijfolie U:l) en wel met een vilten roller, 1,3 cm diameter, 1,7 cm lang. Zeven dagen na deze sensitisatie werden beide oren van de muizen geprikt met een clip verbonden met een vilt geïmpregneerd met een 1/2’s oplossing van picrylchloride -in olijfolie, waardoor een huidreactie optrad (eerste prikkeling). Een uur tevoren-30 en 16 uur later werd de dikte van de oorlellen van de muizen gemeten cm die muizen te selecteren die een toereikend oedeem hadden gevormd. Twee dagen later werden de aldus geselecteerde muizen (10 van deze groep) opnieuw geprikt als bij de eerste prikkeling. Een uur later werd een pleister met k jag actief geneesmiddel en een grootte van 35 0,7 x 1,^5 om volgens voorbeeld XXIV aangebracht bij beide oren van 800 1 2 23 -25- een aantal van deze opnieuw geprikte muizen en vel zodanig, dat een klein deel van het oor tussen het gevouwen pleister lag, cm te voorkomen dat het pleister van het oor losliet; terwijl een dolenison-strook (met een zelfde hoeveelheid actief geneesmiddel en dezelfde 5 grootte) bij beide oren van de overige opnieuw geprikte muizen werd aangebracht.

De oorlellen van de muizen werden op hun dikte gemeten 1 uur voor de tweede prikkeling en 16 uur daarna, cm de toename in dikte na te gaan. De verkregen cijfers voor de behandelde groepen werden 10 vergeleken met die verkregen bij een onbehandelde groep. De resultaten zijn weergegeven in tabel H.

Tabel H

(vergelijking van pleister vlg. voorb. XXIV met dolenison tape) aant. muizen Initiële dikte I toename in dikte oorlel 5 oorlel ènbeh. groep 10 21.17 - 0.38 11.00 - 0.7^· * i i I < met pleister fm) beh. 10 20.78 - Q.b5 2.86 - 0.63 ** 20 poep. I___(TM)_ met dolenison tape behandelde kroep 10 20.05 - 0.3¼ 3.50 - 0.87^ j j j (68.2) ( ) : remming verg; met onbeh. groep.

25 e : 0,01, dit betekent een significant verschil.

Het pleister volgens voorbeeld XXIV vertoonde een zelfde effect als de dolenisonstrook.

800 1 2 23

Claims (12)

1. Pleister bevattende 100 gev.dln van een theimoplastisch elastomeer, 25-370 gev.dln van een olie of een hoger vetzuur, 25-200 gev.dln van een plakkende hars en 0,09-llQ gev.dln van een actief geneesmiddel.

2. Pleister verkregen door oplossen van een thermoplastisch elastomeer 5 en een plakkende hars in een olie of een hoger vetzuur, begiftiging van deze oplossing met een actief geneesmiddel, uitspreiden van het verkregen preparaat op een drager en vervolgens bedekken van het preparaat op de drager met een loslatend materiaal.

3. Pleister verkregen door oplossen van een thermoplastisch elasto-10 meer en een plakkende hars in een olie of een hoger vetzuur, begiftiging van deze oplossing met een actief geneesmiddel, uitspreiden van het verkregen preparaat op een"thermisch en dimensioneel stabiele drager, aandrukken vaneen thermisch en dimensioneel instabiele drager op het preparaat op de stabiele drager, overdracht van de laag van de stabiele 15 drager op de instabiele drager en bedekken van het overgedragen preparaat met een loslatend materiaal. 1*. Pleister volgens conclusie 2 of 3, met het kenmerk, dat de drager bestaat uit textiel, niet geveven textiel, niet geveven papier of een film van een synthetische hars.

5. Pleister volgens conclusie 2, vaarbij de drager bestaat uit tex tiel, niet gevezen textiel, niet geveven papier of polyesterfilm.

6. Pleister volgens conclusie 3, vaarbij de thermische en di mensioneel instabiele drager bestaat uit polyesterfilm, polyvinylehloride- 25 -film, polyetheenfila^, textiel, ongeveven textiel of papier.

7. Pleister volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het loslatende materiaal bestaat uit loslatend papier, cellofaan, polyetheen-film of polypropeenfilm.

8. Pleister volgens conclusies 1-3, vaarbij het thermoplastische 30 elastomeer een TR blok-copolymeer of een radiaal TR blok-copolymeer is met de formule A-B-A of (A-B) X vaarbij A een monovinyl gesubstitueerd aromatisch polymeerblok, B een geconjugeerd alkadieen polymeerblok, n;3-7 en X een residu van 35 een polyfunctionele verbinding is, dat de polymere ketens (A-B)^ 800 1 2 23 -27- ccmbineert.

9. Pleister volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de olie of het hoger vetzuur vordt gevormd door amandelolie, olijfolie, camelliaolie, perzikolie, aardnootolie, sesamolie, sojaolie, nerts- 5 olie, katoenzaadolie, maisolie, saffloerolie, kokosnootolie, "wonderolie, oliezuur en vloeibare paraffine.

10. Pleister volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat de plakkende hars bestaat uit boomhars, gedehydrogeneerde hars, glycerol-esters van gedehydrogeneerde hars, glycerolesters van gomhars, 10 gehydrogeneerde boomhars, glycerolesters van gehydrogeneerde hars, pentaerythritolesters van gehydrogeneerde hars, methylesters van gehydrogeneerde hars, gepolymeriseerde hars, glycerolesters van gepolymeriseerde hars, cumaron-indeenharsen, gehydrogeneerde pe-troleumharsen, met maleïne zuur anhydride gemodificeerde hars en 15 harsderivaten, C^-petroleumharsen en half esters van styreen-maleine-zuur copolymer en.

11. Pleister volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het actieve geneesmiddel vordt gevormd door methylsalicylaat, glycol-salicylaat, salicylzuur, mentol, pepermunt olie, kamfer, thymol, 20 acrinol, scopoliaextract, chloorfeniraminemaleaat, difenhydramine, benzylnicotinaat, capsicumextract, nonylvanillylamide, capsalcine, ibuprofen, indcmethacine, alclofenac, ketoprefen, flurbiprofen, fenoprofen, flufenaminezuur, nifluminezuur, indoprefen, voltaren naproxen, clidanac, tolmetine, suprofen, bendazac, esters daarvan 25 en corticosteróxden.

12. Pleister volgens conclusies 1-3, met het kenmerk, dat het geneesmiddelbestanddeel etofenamaat is.

13. Pleistermateriaal bestaande uit de in conclusies 1-12 genoemde materialen. 800 1 2 23