DK158928B - Fremgangsmaade til fremstilling af et nitroglycerinholdigt trykfoelsomt klaebebaand eller -ark - Google Patents

Description

DK 158928 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til. fremstilling af et nitroglycerinholdigt, trykfølsomt klæbebånd eller klæbeark, ved hvilken der mellem et daklag og et nitroglycerin-impermeabelt bagsidelag anbringes et trykfølsomt kla±>emateriale inde-5 holdende nitroglycerin. Klæbebåndet eller -arket anvendes til medicinsk behandling af og/eller forebyggelse mod angina pectoris, anfald af hjerteinfarkt og hjerteinsufficiens.

Til intern behandling af iskæmiske hjertesygdomme kan anvendes vasodilatatorterapi, hvor nitroglycerin anven- 10. des som coronarvasodilatator. Det er kendt, at nitroglycerin har forskellige virkninger såsom udvidelse af coronararterien, frigørelse af kontraktion i coronar-arterien og endvidere udvidelse af underordnede kar og kar med modstand, hvorved der sker en forøgelse af oxy-15 gentilførslen til det iskæmiske område i hjertemusklen.

Det er endvidere kendt, at nitroglycerin har den virkning, at det udvider arterier og formindsker blodtrykket i legemet, hvilket fører til en formindskelse af belastningen på hjertet, og samtidig udvider vener og formind-20 sker mængden af venøst returblod, hvilket bevirker en formindskelse af den ekstreme belastning (forward-load) af hjertet, og følgelig formindskes oxygenforbruget i hj ertemusklen.

Som følge af de ovennævnte virkninger anvendes nitrogly-25 cerin til behandling af hjertesygdomme såsom myocardial infarkt og angina pectoris.

Sædvanligvis administreres nitroglycerin ved intravenøs injektion, i form af sublinguale tabletter eller salve, og den effektive virkningstid for de enkelte præparat-30 former er henholdsvis nogle få minutter, 20-30 minutter eller 3-5 timer.

Til behandling af anfald af angina pectoris anvendes sædvanligvis sublinguale tabletter indeholdende nitroglycerin, men virkningstiden er kort.

DK 158928 B

2 Når det er nødvendigt at opretholde den medicinske virkning af nitroglycerin i lang tid, f.eks. i tilfælde af behandling af cardialinsufficiens eller til at forebygge angina pectoris, anvendes en salve indeholdende nitroglycerin.

5 Når nitroglycerin administreres i form af en salve, fremstilles denne ved at dispergere 2%'s nitroglycerinlacto-se i et lanolin-vaseline-grundlag, og salven emballeres i en tube. En administreringsmængde af denne salve fastlægges på følgende måde. Først trykkes ca. 1,25 cm af 10 salven ud på en inddelt pergamentpapirapplikator (6x9 cm) og anbringes derpå på huden på brystkassens forside.

Mængden af salven forøges med ca. 1,25 cm ved hver efterfølgende påføring, indtil der optræder hovedpine, som er symptom på bivirkning. Når denne bivirkning optræder, 15 formindskes salvemængden. En mængde, som tilfredsstiller formålet med den medicinske behandling, og som netop er mindre end den mængde, som fremkalder hovedpinebivirkning, betragtes som den maksimalt tilladelige mængde eller en rigtig administreringsmængde. Ved den aktuelle anvendelse 20 skal salven trykkes ud på et inddelt stykke pergamentpapir i en mængde, som ikke overstiger den mængde, som er fastsat på den ovenfor beskrevne måde (sædvanligvis 2,5-5 cm*s længde, hvilket svarer til en salvemængde på ca. 0,7-1,5 g og en nitroglycerinmængde på ca. 14-30 mg), og denne 25 mængde salve skal anbringes på huden på brystkassens forside (området, hvorpå salven skal påføres, er sædvanligvis 200 cm eller større). For at undgå fordampning af nitroglycerin og for at forhindre salven i at plette tøjet, skal den salvebelagte del af kroppen dækkes med en plast-30 folie, f.eks. en polyvinylidenchloridfolie, som fås kommercielt under betegnelsen "Saran Wrap*, οσ som skal fastgøres ved hjælp af klæbestrimler. Til fjernelse af den påførte salve er det nødvendigt at foretage afvaskning med en lunken vandig sæbeopløsning eller ved anvendelse 35 af gaze indeholdende alkohol. Som anført ovenfor er anvendelsen af salve besværlig, og det er meget vanskeligt at bestemme den nøjagtige mængde, som præcis skal anvendes.

Til administrering af nitroglycerin kendes andre fremgangsmåder, f.eks. anvendelse af mikrokapsler eller absorptions-

DK 158928B

3 medier indeholdende nitroglycerin dispergeret i adhæsiver eller kombineret med kataplasma eller plaster.

Imidlertid er ovennævnte administreringsmåder ikke praktiske. Da det er nødvendigt at anbringe nitroglycerinet 5 i kapsler eller at danne absorptionsmedier, er fremstillingsprocessen besværlig. Ved de gængse fremgangsmåder til fremstilling af kataplasma eller plaster er der endvidere fare for, at nitroglycerinet eksploderer.

I beskrivelsen til offentliggjort japansk patentansøg-10 ning nr. 2604/1980 er omtalt et plaster indeholdende nitroglycerin. Imidlertid er formålet med dette klæbe-middelplaster ikke at tilvejebringe egnet tilbageholdelse og frigørelse af nitroglycerin.

Fra beskrivelsen til GB-patentansøgning nr. 2.021.950 kendes 15 en bandage til kontrolleret afgivelse af nitroglycerin, hvor et område, som afgiver nitroglycerin, er omgivet af et klæbeområde. Klæbematerialet indeholder ikke nitroglycerin og tjener blot til at fastholde bandagen. Fra US-patentskrift nr. 3.742.951 kendes plastre med kontrolleret afgivelse af nitro-20 glycerin, hvor det nitroglycerinholdige lag og klæbematerialet udgør særskilte lag.

Til effektiv forebyggelse eller helbredelse af hjertesygdomme skal klæbemiddelstrimlerne eller klæbemiddel-arkene kunne frigøre passende mængder nitroglycerin sam-25 tidig med, at de skal kunne tilbageholde nitroglycerinet i et længere tidsrum. Med henblik på at kunne opretholde en industrielt stabil forsyning af sådanne produkter er det endvidere nødvendigt, at der findes en risikofri fremgangsmåde til fremstilling deraf.

30 Det er formålet med opfindelsen at tilvejebringe en klæbemiddelstrimmel eller et klæbemiddelark indeholdende nitroglycerin, og som i høj grad er i stand til at tilbageholde nitroglycerinet i stabil tilstand samt til kontinuert at frigøre det.

DK 158928 B

4

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne.

Foruden de væsentlige bestanddele/ som er beskrevet ovenfor/ kan den trykfølsomme klæbestrimmel eller det trykføl-5 somme klæbeark indeholde forskellige typer hjælpemidler, der sædvanligvis anvendes i klæbemidler til trykfølsomme klæbestrimler eller klæbeark.

I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse kan der endvidere fremstilles en trykfølsom klæbestrimmel eller 10 et trykfølsomt klæbeark indeholdende nitroglycerin ved at overtrække et bagsidelag med kauts jukbas er et klæbemid-delmateriale til dannelse af en trykfølsom klæbemiddel- i ‘ strimmel eller et trykfølsomt klæbemiddelark, overfladen af klæbemiddelbelægningen påføres derpå et overtræk af en op-15 løsning af et blødgøringsmiddel for kautsjukbaserede klæbe-middelmaterialer, hvori nitroglycerinet er opløst, eller et overtræk af en salve indeholdende nitroglycerin, hvorefter overtrækket af blødgøringsmidlet eller salven overtrækkes med et. -impermeabelt dæklag, hvorpå den 20 således fremstillede klæbemiddelstrimmel eller det således fremstillede klæbemiddelark opbevares ved en temperatur, hvorved nitroglycerinet er stabilt, således at klæbe-middelstrimlen eller klæbemiddelarket lagres, og således at nitroglycerinet overføres sammen med blødgøringsmidlet 25 eller salven til klæbemidlerne.

Ifølge en anden fremgangsmåde ifølge opfindelsen kan der fremstilles trykfølsomme klæbemiddelstrimler eller klæbemiddelark indeholdende nitroglycerin ved at belægge et dæklagmed et klæbemiddelmateriale indeholdende et 30 kautsjukbaseret klæbemiddelgrundmateriale, klæber, nitroglycerin og et blødgøringsmiddel, hvorefter klæbematerialets overflade overtrækkes med et bagsidelag.

DK 158928 B

5

Opfindelsen forklares nærmere under henvisning til tegningen, hvor fig. 1 angiver ændringerne i blodtrykket, når ark indeholdende nitroglycerin fremstillet i overensstemmelse med 5 den foreliggende opfindelse er anbragt og fig. 2 viser ændringerne i hjertefrekvensen, når ark indeholdende nitroglycerin fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anbringes på det menneskelige legeme.

Naturkauts juk og/eller syntetisk kauts juk kan anvendes som 10 kauts jukbaseret klæbemiddelbasismateriale-ved den foreliggende opfindelse.

Som eksempler på syntetisk kauts jul·* som kan anvendes, kan nævnes syntetisk kauts juk på isoprenbasis, isobutylenbasis og styrenbasis. Med andre ord kan der anvendes syntetisk 15 kautsjuk af enhver art, forudsat at det kan anvendes som basismateriale i trykfølsomme klæbemidler og ikke har nogen uheldig indvirkning på nitroglycerinprodukter.

Som klæber med polære grupper kan anvendes naturharpiks indeholdende abietinsyre som hovedbestanddel og glycerol-20 ester og pentaerythritholester af hydrogeneret harpiks. Som klæber uden polære grupper kan der anvendes poly-|3-pinen-harpiks og såkaldt jordoliebaseret klæber dannet ved polymerisation af krakkede jordoliefraktioner (hovedsagelig til Cg krakningsfraktioner).

25 Da klæbere med polære grupper har affinitet til nitroglycerin kan klæbemiddelmaterialer fremstillet ved blanding af klæbere med polære, grupper og kautsjukbaseret klæbemiddelbasis med ringe affinitet til nitroglycerin indstilles ved at regulere blandingsforholdet mellem de 30 to bestanddele, således at der opnås en passende grad af nitroglycerinfrigørelse. Der anvendes fra ca. 20 til ca. 200 vægtdele klæber med polære grupper pr. 100 vægtdele kautsjukbaseret klæbemiddelbasismateriale, fortrinsvis ca. 50 til ca. 130 vægtdele. Et endnu mere foretruk-

DK 158928 B

6 ket forhold mellem klæber med polære grupper og kautsjuk-baseret adhæsivbasismateriale er ca. 80 til ca. 125 vægtdele pr. 100 vægtdele.

Da der som klæber kan anvendes stoffer med eller uden 5 polære grupper, kan der anvendes blandinger af begge typer.

Jordoliebaserede klæbere af alicyclisk struktur uden polære grupper har mindre affinitet til nitroglycerin, og klæbemidler bestående af sådanne harpikser og kautsjuk er ringere med hensyn til tilbageholdelse af nitro-10 glycerin, således at nitroglycerinet deri trænger ud til klæbematerialets overflade· som om de var polyvinylchlorid kombineret med et blødgøringsmiddel med mindre forenelighed. Klæbere af denne type er således ikke velegnede til anvendelse. Imidlertid kan deres nitroglycerinfri-15 gørelsesevne reguleres ved at blande klæbere uden polære grupper med klæbere med polære grupper. Sædvanligvis kan der ved blanding af 100 vægtdele klæber uden polære grupper med mindst ca. 20 vægtdele klæber med polære grupper, fortrinsvis 50-200 vægtdele klæber med polære grupper, og ved 20 at kombinere fra ca. 20 til ca. 200 vægtdele af denne blanding (som indeholder mindst 3 vægtdele klæber med polære grupper beregnet^på samme basis), fortrinsvis fra ca. 50 til ca.

120 vægtdele af denne blanding (som indeholder 17-80 vægtdele klæber med polære grupper beregnet på samme basis) med 100 25 vægtdele kautsjuk foretages regulering af klæbemiddelbasisma-terialet, klæbeegenskaberne og· nitroglycerinfrigørelsen.

Ved den foreliggende opfindelse kan der anvendes blødgørings-midler med eller uden polære grupper som bestanddele i klæbemidlet. Klæbemidler, soifi indeholder blødgøringsmidler, har 30 en udmærket begyndelsesadhæsion. Som blødgøringsmidler uden polære grupper kan der anvendes polybuten og vaseline, og som blødgøringsmidler med polære grupper kan der anvendes lanolin eller derivater deraf, såsom renset lanolin, hydrogeneret lanolin, lanolinalkohol, lanolinacetat og lignende.

DK 158928 B

7

Ved den foreliggende opfindelse kan klæbemidlerne om ønsket indeholde fyldstoffer. Der kan anvendes samme type fyldstoffer/ som traditionelt anvendes i klæbemidler til almindelige klæbestrimler, når blot de ikke fremskynder 5 nedbrydningen af nitroglycerin, og de har svag aciditet. Da kaolin og lerjord er fyldstoffer, som indicerer svag aciditet, har de kraftig absorberende virkning på nitroglycerin. De kan således anvendes til at regulere nitroglycerinfrigørelsen .

10 Ved den foreliggende opfindelse er blandingsforholdet mellem fyldstoffer og kautsjukbaseret klæbemiddelgrund-materiale fra ca. 0 til. ca. 200, fortrinsvis fra ca. 0 til ca. 120 vægtdele pr. 100 vægtdele kautsjukbaseret klæbemiddelgrundmateriale.

15 Klæbemidlerne kan indeholde antioxidanter for at forhindre at det kautsjukbaserede klæbemiddelgrundmateriale nedbrydes ved opbevaring. Som antioxidanter kan anvendes phenolderivater såsom butylhydroxytoluen. Der anvendes sædvanligvis 0-2, fortrinsvis ca.l vægt-% antioxidanter, 20 beregnet på den samlede mængde klæbemiddel.

Når der anvendes klæbere med polære grupper, indeholder de omhandlede klæbemidler fordelagtigt følgende bestanddele: kautsjukbaseret klæbemiddelgrundmateriale 100 vægtdele, klæber med polære grupper fra ca. 20 til ca. 120 25 vægtdele, klæber uden polære grupper fra ca. 5 til ca.

120 vægtdele, fyldstoffer fra ca. 5 til ca. 100 vægtdele, blødgøringsmidler fra ca. 0 til ca. 50 vægtdele (om nødvendigt ca. 1 vægtdel antioxidanter, beregnet på den samlede klæbemiddelmængde) og nitroglycerin fra ca.

30 1 til ca. 10 vægt-%, beregnet på den samlede klæbemiddel mængde .

Ved anvendelse af klæbere uden polære grupper anvendes eksempelvis følgende blandingsforhold: kautsjukbaseret 35 klæbemiddelgrundmateriale 100 vægtdele, klæbere uden polære grupper fra ca. 20 til ca. 120 vægtdele, fyldstoffer fra ca. 20 til ca. 120 vægtdele, blødgøringsmidler med polære

DK 158928 B

8 grupper fra ca. 5 til ca. 50 vægtdele, antioxidanter fra 0 til 2 vægtdele, fortrinsvis ca. 1 vægtdel, beregnet på den samlede mængde klæbemiddel, og fra ca. 1 til ca. 10 vægtdele nitroglycerin.

5 De omhandlede nitroglycerinholdige klæbestrimler eller klæbeark fremstilles ved belægning med nitroglycerinholdigt klæbemateriale i en passende tykkelse, således at de har en vis mængde nitroglycerin på et givet areal.

Som bagsidemateriale til de omhandlede klæbestrimler kan 10 anvendes alle typer bagsidematerialer, der kan anvendes som bagsidematerialer til almindelige klæbestrimler, og som nitroglycerin ikke permeerer, og især som ikke har nogen skadelig virkning på nitroglycerin, såsom inhibering af dets frigørelse. Som eksempler på materialer, som opfyl-15 der ovennævnte betingelser, kan nævnes polyolefin, polyester, polyvinylchlorid, papir og klæde. Af hensyn til nitroglycerinets stabilitet er folier af polyolefin, såsom polyethylen og polypropylen, de mest velegnede bagsidematerialer .

20 De nitroglycerinholdige klæbebånd kan oprulles. Imidlertid foretrækkes arkformen med klæbeoverfladen dækket af et dæklag for at forhindre ændringer ved opbevaring som følge af fordampning af nitroglycerin. Når produktet foreligger som ark, foretrækkes det at forsegle disse i aluminiumpakninger.

25 Det er fordelagtigt, at dæklagene til frigørelse har den egenskab, at nitroglycerin kombineret i klæbematerialet ikke overføres til dæklaget ved henstand. Som dæklag til frigørelse er plastfolier af f.eks. polyester, polyethylen og polypropylen velegnede. Blandt disse foretrækkes folier 30 af polyolefin, såsom polyethylen og polypropylen. Der kan opnås endnu bedre resultater, når sidstnævnte type dæklag er forsynet med et slipmiddel, f.eks. et siliconeovertræk.

Hvis dæklagene blot anvendes til midlertidig beskyttelse af klæbéoverfladen, kan der anvendes polyethylenlamineret 35 papir med siliconebelægning på overfladen,ligesom det der 9

DK 158928B

anvendes til forsegling af almindelige etiketter, klæbemid-delprodukter og en del medicinske bånd. Når imidlertid dæklagene skal beskytte klæbeoverfladen i et vist tidsrum, er sådanne papirdæklag uhensigtsmæssige, da nitroglycerin inde-5 holdt i klæbemidler migrerer til papir ved henstand, hvilket bevirker en formindskelse af nitroglycerinmængden.

Da nitroglycerin er et materiale, som anvendes i sprængstoffer, og da det er det mest farlige og eksplosive blandt mange sprængstoffer, må der af hensyn til sikkerheden udvises 10 størst mulig omhu ved behandlingen deraf. Selv når det anvendes som et sprængstof, er det derfor absorberet i nitrocellulose (i tilfælde af røgfrit krudt), i diatoméjord (i tilfælde af dynamit) osv.

Selv om nitroglycerin er relativt stabilt ved en temperate; tur på 50°C og derunder, er det imidlertid følsomt overfor stød, rystelser og friktioner, hvorved det let eksploderer, og det er tillige flygtigt. Som følge heraf er transport af nitroglycerin som et isoleret stof forbudt.

Ved fremstillingen af nitroglycerinholdige bånd eller ark 20 må der derfor udvises tilstrækkelig omhu ^f hensyn til sikkerheden og ændringer i den indeholdte nitroglycerinmængde forårsaget af fordampning under fremgangsmåden.

Under hensyntagen til sådanne problemer er det lykkedes at udvikle en fremgangsmåde til fremstilling af klæbe-25 strimler, ved hvilken der opnås høj sikkerhed, undgåelse af fordampning af nitroglycerin og effektiv fremstilling af nitroglycerinholdige bånd og ark.

Generelt kan fremgangsmåden til fremstilling af klæbestrimler stort set opdeles i kalandreringsovertrækningsmetoden, 30 varmsmelteovertrækningsmetoden, opløsningsovertrækningsmetoden og emuisionsovertrækningsmetoden. Da nitroglycerin er meget eksplosivt, er alle ovennævnte metoder bortset

DK 158928 B

10 fra opløsningsovertrækningsmetoden ikke egnede til fremstilling af de omhandlede klæbestrimler eller klæbeark.

Det har vist sig, at en videreudvikling af den konventionelle opløsningsovertræksmetode er velegnet til frem-5 stilling af de omhandlede klæbebånd eller klæbeark.

Ved såvel kalanderovertrækningsmetoden som varmsmelteover-trækningsmetoden påføres smeltede klæbemidler ved høj temperatur. Ved den førstnævnte fremgangsmåde skal adhæsiverne være fremstillet passende til fremgangs-10 måden. Til dette formål fremstilles adhæsiver først ved masticering af kautsjuk, hvortil der sættes klæbestoffer, fyldstoffer og blødgøringsmidler, hvorpå der til sidst æltes til en homogen masse, i dette tilfælde kan der anvendes åbne valser, æltere eller andre blandere. Lige-15 gyldigt hvilke maskiner der anvende^ æltes klæbemidler med høj viskositet (sædvanligvis fra flere tusinde til flere titusinde poisé ved høj temperatur (sædvanligvis Λ 90-120°C) under høj forskydningshastighed (1 x 10J til 5 x 10 /sek.). Med denne fremgangsmåde valses klæbemid-20 lerne mellem varme stålvalser, og friktionen fremkaldt af forskellen i periferihastigheden for valserne spreder klæbemidlet over grundklædet. Denne fremgangsmåde vil sandsynligvis få nitroglycerinet til at eksplodere eller fordampe under fremgangsmåden til fremstilling af klæbe-25 midlerne og overtrækning deraf ved behandling af eksplosive stoffer såsom nitroglycerin. Denne fremgangsmåde, kan derfor ikke anvendes ved fremstillingen af nitro-glycerinholdige bånd.

Selv om der ved varmsmelteovertrækningsmetoden sættes 30 stoffer med stor termoplasticitet til klæbemidlerne, og klæbemidlerne anvendes med lav viskositet (sædvanligvis flere hundrede til flere tusinde poisé , er temperaturer på op til 120-180°C almindelige. Da klæbestofferne endvidere påføres med stor hastighed, forøges for-35 skydningshastigheden (sædvanligvis 5 x 10^ til 1 x 10^ m/sek.).

Denne fremgangsmåde kan således aldrig anvendes som en produktionsfremgangsmåde til fremstilling af bånd eller strimler indeholdende det ekstremt farlige stof nitroglycerin.

DK 158928 B

11

Der er forskellige problemer forbundet med emulsionsover-trækningsmetoden. For det første, med mindre nitroglyceri-net er emulgeret stabilt, vil dets dråber medføres, hvilket er særdeles farligt. For det andet er det vanskeligt at 5 danne stabile emulsioner af nitroglycerinholdige klæbemidler, da nitroglycerin selv er ustabilt under basiske betingelser. Endvidere vil den høje temperatur på over 100°C og den store varmemængde, som kræves til at fjerne vandet, få nitroglycerin til at fordampe, hvilket gør 10 størsteparten af overtrækket hårdt, og fordampning af nitroglycerin medfører sikkerhedsproblemer.

Ved opløsningsovertrækningsmetoden er iblandingen af nitroglycerin let, da den kan behandles på sædvanlig måde som en opløsning i et organisk opløsningsmiddel af lav koncen-15 tration ved opløsning af klæbemiddelbestanddelene i et opløsningsmiddel. Selv om der sædvanligvis kræves høje temperaturer på 60-100°C til tørring af ov^træksmate-rialern^ kan der ved denne fremgangsmåde anvendes opvarmning ved ledning, der er en langvarig proces, som 20 forløber ved lav temperatur uden tilførsel af varme ved høj temperatur. Ved anvendelse af denne opvarmnings-metode kan der til trods for, at der sker en vis fordampning af nitroglycerin, i praksis fremstilles nitroglycerinholdige bånd eller strimler. I dette tilfælde er det 25 nødvendigt at undgå kondensation af fordampet nitroglycerin i blæseledningen. Forskellig fra de ovennævnte fremgangsmåder giver den foreliggende opfindelse en anvisning på et eksempel på kombination af flygtige eksplosive stoffer såsom nitroglycerin med klæbemidler. Dvs.

30 at der på båndets eller strimlens klæbeoverflade først påføres klæbemidler, hvorefter der påføres et blødgørings-middel (nitroglycerinholdigt), som har særdeles god forenelighed med klæbemidlet. Efter beskyttelse af overfladen med et separatorlag eller andet opbevares det i et pas-35 sende tidsrum, sædvanligvis i flere dage, for at nitro-glycerinet homogent kan diffundere ind i klæbematerialet.

DK 158928 B

12

Ved denne fremgangsmåde kan der fremstilles klæbestrimler under anvendelse af gængse produktionsmetoder. Som klæbemidler til de omhandlede bånd eller ark anvendes fortrinsvis kautsjukbaserede klæbemidler af hensyn til balan-5 een mellem tilbageholdelse og frigørelse af nitroglycerin.

På klæbematerialeoverfladen overtrækkes en vis mængde nitroglycerin homogent opløst i et blødgøringsmiddel, som anvendes til klæbematerialer, eller f.eks. 10%'s nitroglycerinopløsning (inklusive salve) med raffineret lanolin 10 som en hovedbestanddel, hvorefter materialet oplagres. Ved denne fremgangsmåde diffunderer og opløses blødgørings-midlerne og nitroglycerinet ind i klæbematerialerne. I dette tilfælde kan der på klæbeoverfladen anbringes et dak-lag, som tidligere er blevet overtrukket med en opløsning 15 eller en salve indeholdende nitroglycerin. Da de nitro-glycerinholdige materialer overhovedet ikke opvarmes, og klæbeoverfladen er dækket med et dæklag eller en poly-ethylenfilm og lamineret umiddelbart efter overtrækningen, kan det ved denne fremgangsmåde undgås, at nitroglycerinet 20 fordamper.

Nitroglycerinholdige klæbebånd eller klæbeark fremstillet på den ovenfor beskrevne måde har følgende virkninger.

Når der anvendes aerylbaserede klæbemidler bestående af en almindelig aerylestercopolymer som klæbemiddel, er 25 afgivelsen af nitroglycerin ikke tilstrækkelig. Når eksempelvis opløsningstesten for nitroglycerin i saltopløsning indeholdende phosphatpuffer -værdi 6,0) gennemføres ved 37°C, er den opløste mængde kun 18% efter 60 minutters forløb. Ved forsøg, hvor stykker af bånd på 5 x 7 cm 30 (målt nitroglycerinindhold på 2,8 mg) anbringes på normale mennesker, konstateres ingen reaktioner. Når på den anden side opløsningstesten gennemføres med klæbemidler indeholdende 100 vægtdele naturkautsjuk og 100 vægtdele glycerolester af hydrogeneret harpiks? eller med andre ord 35 en klæber med polære grupper, i saltopløsningen indeholden-

DK 158928 B

13 de phosphatpuffer (pH-værdi 6,0), er den opløste mængde ca.

73% efter 60 minutters forløb. Når stykker af bånd på 5 x 7 cm- (målt nitroglycerinindhold på 2,5 mg) anbringes på normale mennesker, konstateres nitroglycerinets virkning, dvs.

5 svag hovedpine, efter 1 times forløb.

Da de omhandlede nitroglycerinholdige bånd eller -ark er stabile, er mængden af nitroglycerin i klæbematerialet homogent fordelt såvel som kvantitativt bestemt. Hvis derfor den nødvendige dosis er fastlagt, er det let at foretage afgørel-10 se med hensyn til påføringsareal, hvilket sikrer den lette generelle anvendelse. Disse bånd eller strimler er tillige hensigtsmæssige, da aftrækning af det påførte bånd eller ark er det eneste, der kræves, når behandlingen må afbrydes som følge af skadelige eller uheldige virkninger.

15 En af de store fordele ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er, at nitroglycerin kan afgives effektivt fra klæbemidler med særlig sammensætning. Anvendelsen af poly-olefinfolier eller andre som bånd- eller arkgrundmateriale, hvis permeabilitet overfor nitroglycerin er lav, forhindrer 20 næsten fuldstændigt, at nitroglycerinet fordamper, hvilket har været en ulempe ved salver. Da endvidere båndene eller arkene har fremskyhdende virkning på percutan absorp- 2 tion som følge af forsegling, kan blot 30-60 cm af det med det omhandlede bånd eller ark belagte område eller 25 2-5 mg nitroglycerin fremkalde tilstrækkelig virkning, hvorimod den tilsvarende virkning kun opnås med mere end 100-200 cm påført areal med konventionel salve eller 14-30 mg nitroglycerin. Endvidere har det omhandlede bånd den fordel, at varigheden af de medicinske virkninger 30 udstrækker sig til over 8 timer efter påføringen, nitroglycerinets stabilitet ved henstand er udmærket, der er ingen eksplosionsfare ved slag og derfor stor sikkerhed.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres nærmere i de efterfølgende eksempler.

14

DK 158928B

Eksempel 1 10 g findelt naturkautsjuk (lys rågummi), 10 g glycerid af hydrogeneret harpiks CStaybelite"ester nr. 10 fremstillet af Hercules Incorporated) som klæber med polære 5 grupper, 2,5 g polybuten ('iiV-300" fremstillet af Nippon Petrochemicals Co., Ltd.) som blødgører uden polære grupper og 0,1 g butylhydroxytoluen som antioxidant omrøres og opløses i et opløsningsmiddel bestående af 85 gn-hexan og 15 g toluen. Derpå tilsættes 9,04 g af en 5%'s nitro-10 glycerinopløsning i ethylacetat, hvorefter der omrøres grundigt. Den således fremstillede opløsning anbringes på en siliconebehandlet overflade af en polypropylen-folie med en tykkelse på 90μ, som forinden er blevet siliconebehandlet på en sådan måde at mængden af fast 15 stof, som anbragt på den siliconebehandlede overflade, 2 er 40 g/m , hvorefter opløsningsmidlet fordampes gradvis. Undersiden af folien finishbehandles, og på den modsatte side anbringes den coronabehandlede (elektrisk lysbue) overflade af en coronabehandlet polyethylenfolie med en 20 tykkelse på 80 μ. Ark indeholdende nitroglycerin med polypropylenfolien som dæklag og polyethylenfolien som bagsidematerialet fremstilles i overensstemmelse med ovennævnte fremgangsmåde. Arkene opskæres i en given størrelse, hvorefter de forsegles i poser af aluminiumlamineret poly- 25 ethylenfolie. Nitroglycerinindholdet i disse nitroglycerin- 2 holdige ark er ca. 8 mg pr. 100 cm . Ved anvendelse af arkene afskæres den nødvendige arkstørrelse, og den maksimale størrelse, som ikke bevirker uheldige reaktioner, såsom hovedpine, anbringes på brysthuden etc.

30 Der anbringes små arkstykker med et areal på 1 cm på tre normale mennesker, og mængden af tilbageblevet nitroglycerin i stykkerne bestemmes som funktion af tiden. Der opnås følgende resultater: Efter 1 times forløb forefindes i gennemsnit 97% af begyndelsesindholdet, efter 2 timers 35 forløb 90%, efter 4 timers forløb 76% og efter 8 ti-

DK 158928 B

15 mers forløb 61%. Når begyndelsesindholdet sættes til 100%, angiver forskellene mellem dette tal og de øvrige tal den perkutane absorptionshastighed.

Når et arkstykke på 5 x 7 cm (det målte nitroglycerin-5 indhold er 2,4 mg) anbringes på den venstre overarm hos en normal person, optræder efter ca. 1 times forløb mild hovedpine. Hovedpinen er imidlertid så svag, at det ikke var nødvendigt at afbryde forsøget, og hovedpinen har samme styrke* selv efter at stykket har siddet i 8 timer.

10 Eksempel 2 10 g findelt naturkautsjuk (lys rågummi), 5 g harpiks-glycerolester som klæber med polære grupper (ester gum "MG"fremstillet af Arakawa Chemical Industries), 7,5 g klæber med jordoliebaseret mættet alicyclisk struktur 15 uden polære grupper ('Arkon P-100" fra Arakawa Chemical Industries) og 0,1 g butylhydroxytoluen som antioxidant omrøres og opløses i en blanding af 80 g n-hexan og 10 g toluen. Derpå tilsættes 9,04 g 5%'s nitroglycerinopløsning i toluen, hvorpå der omrøres grundigt, og den sili-20 conbehandlede overflade af en aluminiumlamineret poly-ethylenfolie med en tykkelse på 65y overtrækkes med opløsningen, således at der påføres en mængde fast materΙο ale på 40 g/m , hvorefter opløsningsmidlet gradvis fordampes. Derpå anbringes den corona-behandlede over- 25 flade af en polyethylenfolie med en tykkelse på 80y på klæbematerialeoverfladen. Derefter fremstilles nitrogly- 2 cerinholdige ark (nitroglycerinindhold på 8 mg/100 cm ) med den aluminiumlaminerede polyethylenfolie som dæklag og polyethylenfolien som bagsidemateriale.

30 De fremstillede ark opskæres i stykker af en given størrelse, hvorefter stykkerne forsegles i poser af aluminiumlamineret polyethylen.

2

DK 158928 B

16

Små arkstykker med et areal på 1 cm anbringes på 3 frivillige forsøgspersoner, og mængden af nitroglycerin i stykkerne bestemmes som funktion af tiden, hvorved der findes følgende gennemsnitlige restmængder: Efter 1 times 5 forløb 95%, efter 2 timers forløb 91%, efter 4 timers forløb 72% og efter 8 timers forløb 43%. Dette er en indikation på god perkutan absorption.

Arkstykker på 5 x 7 cm (nitroglycerinindholdet målt til 2,5 mg) anbringes på den venstre side af brystkassen af 10 et normalt individ, og efter 30 minutters forløb klager forsøgspersonen over svag hovedpine. Efter 6 timers forløb er hovedpinen og hjertebanken blevet så kraftig, at arkstykket må fjernes. Dette forsøg viser, at afgivelsen af nitroglycerin fra arket er så effektiv, at små arkstykker 15 kan tilvejebringe tilstrækkelig virkning ved behandling i praksis.

Eksempel 3 10 g let findelt syntetisk isoprenkautsjuk ("Krapene IR-10", fremstillet af Kuraray Co., Ltd.), 8 g glycerid af hydro-20 generet harpiks som klæber med polære grupper og 0,1 g butylhydroxytoluen som antioxidant omrøres og opløses i en opløsningsmiddelblanding af 90 g n-hexan og 10 g toluen. Dette klæbemateriale overtrækkes på den silicon-behandlede overflade af en aluminiumlamineret polyethylen-25 folie med en tykkelse på 80μ, hvorpå der tørres, således at der fås et fast overtræk i en mængde på 32 g/m .

Derefter påføres en nitroglycerinholdig salve indeholdende 10% nitroglycerin og 90% hydrogeneret lanolin ensartet på overfladen af ovennævnte klæbemateriale i en tykkelse svarende 30 til 8 g/m . Umiddelbart derpå overdækkes arkets klæbe- materialeoverflade belagt med nitroglycerinholdig salve med den corona-behandlede overflade af en polyethylenfolie med en tykkelse på 80 μ, hvis modstående side er finishbehandlet. Derpå opbevares materialet ved 40°C i 5 dage.

DK 158928 B

17

Lanolinolien er ensartet overført til klæbematerialet, og klæbematerialelaget er overført til åen corona-behandlede polyethylenfolie. Der fås således nitroglycerinholdige 2 polyethylenark (nitroglycerinindholdet er 8 mg/100 cm ) med 5 det aluminiumlaminerede dæklag. Dette ark opskæres i stykker af en given størrelse og forsegles og emballeres i et aluminiumlamineret polyethylenark.

Den resterende mængde nitroglycerin bestemmes ved forsøg med disse ark efter et givet tidsrum. Efter 1 time 10 findes 96%, efter 2 timer 89%, efter 4 timer 85% og efter 8 timer 64%.

Dette ark opskæres i stykker på 5 x 7 cm (nitroglycerinindhold målt til 2,7 mg), og stykkerne anbringes på den venstre overarm hos en normal person. Efter 1 1/2 time 15 klager forsøgspersonen over svag hovedpine, som imidlertid ikke er så kraftig, at forsøget må afbrydes. Selv efter 8 timers forløb er der ingen væsentlig ændring af symptomet.

Eksempel 4 20 8 g findelt naturkautsjuk (lys rågummi) og 2 g polyiso— butylenkautsjuk ("Vistanex LMMH" fremstillet af Esso Chemicals) blandes. 10 g glycerid af hydrogeneret harpiks som klæber med polære grupper ("Staybelite" ester nr. 10 fremstillet af Hercules Company) 2,5 g raffineret lanolin 25 som blødgøringsmiddel med svagt polære grupper og 0,1 g butylhydroxytoluen omrøres og opløses i en opløsningsmiddelblanding af 85 g n-hexan og 15 g toluen. Derpå tilsættes 9,04 g ethylacetatopløsning indeholdende 5% nitroglycerin, og der omrøres grundigt. Denne blanding påføres 30 som den faste bestanddel på den siliconbehandlede overflade af siliconbehandlet polypropylenfolie med en tyk-kelse på 60μ i en mængde på 40 g/m . Derpå fordampes opløsningsmidlet gradvis, og på denne overflade anbringes den coronabehandlede overflade af en på den ene 35 side coronabehandlet . polyethylenfolie med en tykkelse på 80μ. Ved overføring af klæbematerialet fås polyethylen-

DK 158928B

.18 foliebaserede ark indeholdende nitroglycerin (nitrolly- o cerinindhold på 8 mg/100 cm ) med polypropylenfolien som bagsidelag. Dette ark opskæres i stykker, som forsegles og konserveres i poser af aluminiumlamineret polyethylen-5 folie.

Arkets medicinske virkning er lige så god . som virkningen af arket fremstillet i ovenstående eksempel 3.

Eksempel 5 10 g findelt naturkautsjuk (lys rågummi), 4 g klæber med 1G polære grupper ("Ester Gum-H" fremstillet af Arakawa Chemicals Industries), 4 g mættet alicyclisk jordoliebaseret harpiks uden polære grupper ("ΗΤΕ-βΙΟΟ" fremstillet af Mitsui Petrochemical Industries, Ltd.) og 0,1 g butylhydroxy-toluen som antioxidant omrøres og opløses i en opløsnings-15 middelblanding af 90 g n-hexan og 10 g toluen.

Dette klæbemateriale anbringes på den siliconebehandlede overflade af siliconebehandlet polyethylenlamineret underlagspapir, således at det faste materiale vil blive påført i en mængde på 32 g/m , hvorpå der tørres. På denne klæbe-20 middeloverflade anbringes den coronabehandlede overflade af coronabehandlet polyethylenfolie med en tykkelse på 80μ og med matteringsbehandlingen på den anden side som dæklag.

Medens dæklaget på dette polyethylenark fjernes, påfø-25 res en nitroglycerinholdig salve indeholdende 10% nitroglycerin og 90% hydrogeneret lanolin på klæbematerialeover- 2

fladen i en mængde på 8 g/m . Umiddelbart derefter overtrækkes der med den siliconbehandlede overflade af en silicon-behandlet aluminiumlamineret polyethylenfolie med en tyk-30 kelse på 65 μ. Materialet opbevares ved en temperatur på 40°C

i 5 dage. På denne måde fås et polyethylenbaseret nitroglyce- 2 rinholdigt ark (nitroglycerinindhold 8 mg/100cm ) med aluminiumlamineret polyethylenfolie som dæklag.

DK 158928 B

19

Efter opskæring af dette ark i stykker af en given størrelse forsegles disse, hvorpå de konserveres i poser af alu-miniumlamineret polyethylen.

Den resterende mængde nitroglycerin bestemmes kvantitativt 5 ved forsøg med disse arkstykker. Efter 1 time findes 96%, efter 2 timer 93%, efter 4 timer 88% og efter 8 timer 65%.

Et arkstykke på 5 x 7 cm (nitroglycerinindholdet målt til 2,8 mg) anbringes på den venstre overarm hos en normal forsøgsperson, og efter 1 time klager forsøgsperso-10 nen over mild hovedpine, som imidlertid ikke er så kraftig, at det er nødvendigt at afbryde forsøget. Efter 8 timers forløb fjernes arket.

Eksempel 6 8 g findelt naturkautsjuk (lys rågummi) og 2 g styren-iso-15 pren-termoplastisk kautsjuk ("Kraton TR-1107" fremstillet af Shell Chemical Co.) sammenblandes. 4 g pentaerythritolester af hydrogeneret harpiks ("Pentalyn-H" fremstillet af Hercules Co.) som klæber, 6 g jordoliebaseret alicyclisk klæber uden polære grupper ("Quinton D-100" fremstillet af Nippon 20 Zeon Co.), 2,5 g polybuten ("HV-300" fremstillet af Japan Petrochemical Co.) som blødgøringsmiddel og 0,1 g butylhy-droxytoluen som antioxidant omrøres og opløses i 90 g n-hexan. Derpå tilsættes 9,04 g 5%'s nitroglycerinopløsning i toluen, og der omrøres grundigt. Blandingen påføres på 25 den siliconbehandlede overflade af en aluminiumlamineret polyethylenfolie med en tykkelse på 65μ, således at folien indeholder fast stof i en mænade på 40 g/m . Denne folie anbringes efter den ovenfor anførte påføring med klæbe-middeloverfladen opad på en opvarmet plade ved en tempe-30 ratur på ca. 40°C, og opløsningsmidlet fordampes gradvis Den corona-behandlede overflade af en polyethylenfolie med en tykkelse på 80μ, hvis ene side er coronabehandlet, fæstnes dertil, og ved overføring af klæbemidlet fremstilles et polyethylenbaseret nitroglycerinholdigt ark 30 (nitroglycerinindhold på 8 mg/100 cm ) med aluminiumlamineret polyethylenfolie som dæklag.

DK 158928 B

20

Efter opskæring af arket i stykker forsegles disse, hvorpå de konserveres i poser af aluminiumlamineret polyethylen.

Den opnåede medicinske virkning er lige så god som den i eksempel 5 opnåede.

5 Eksempel 7 •10 g findelt naturkautsjuk (lys rågummi), 10 g jordolie-baseret alicyclisk klæber uden polære grupper ("Escorez 1202-U"fremstillet af Esso Chemicals), 2,5 g raffineret lanolin som blødgøringsmiddel indeholdende en lille mæng-10 de estergrupper som polær gruppe og 0,1 g butylhydroxy-toluen som antioxidant omrøres og opløses i en opløsningsmiddelblanding bestående af 85 g n-hexan og 15 g toluen.

Derpå tilsættes 9,04 g 5%'s nitroglycerinopløsning i ethylacetat, og der omrøres grundigt til dannelse af en 15 klæbemiddelopløsning.

Derpå anbringes den ovenfor fremstillede klæbemiddelopløsning på den siliconbehandlede overflade af en polypropylen-folie med en tykkelse på 90y, således at der opnås en mængde fast stof på 40 g/m efter gradvis fordampning af 20 opløsningsmidlet, hvorpå klæbeoverfladen fæstnes på den corona-behandlede overflade af en polyethylenfolie med en tykkelse på 80μ, hvis modsatte side har en mat finish-behandling, og klæbematerialerne overføres. Derpå fremstilles nitroglyeerinholdige ark (nitroglycerinindhold o 25 på 8 mg/100 cm ) med polyethylenfolie som bagsidemateriale og polypropylenfolie som dsklag. Disse ark opskæres i stykker af en given størrelse, hvorpå de forsegles i poser af aluminiumlamineret polyethylen.

Restindholdet af nitroglycerin bestemmes ved forsøg med 30 disse ark, og 1 time efter påføringen findes 93%, efter 2 timer 88%, efter 4 timer 70% og efter 8 timer 35%. Dette resultat indicerer god perkutan absorption. Et arkstykke på 5 x 7 cm (nitroglycerinindhold målt til 2,5 mg) anbringes på den venstre overarm hos en normal person, og efter 20 35 minutters forløb begynder forsøgspersonen at klage over

DK 158928 B

21 hovedpine. 3 timer efter anbringelsen er hovedpinen og hjertebanken blevet så voldsom, at forsøget må afbrydes.

Dette viser, at små arkstykker kan tilvejebringe en tilstrækkelig virkning.

5 Eksempel 8 10 g syntetisk isopren-kautsjuk ("Krapene r.R-10" fremstillet af Kuraray Co., Ltd.) og 10 g kaolinjord ("MM Kaolin" fremstillet af Tsuchiya Kaolin) findeles sammen. Derpå tilblandes 8 g poly-3-pinenharpiks som klæber uden polære 10 grupper ("Picolite S-100" fremstillet af Esso Chemicals) , 4,5 g raffineret lanolin som blødgøringsmiddel med svagt polære grupper og 0,1 g butylhydroxytoluen som antioxidant, og blandingen omrøres og opløses i en opløsningsmiddelblanding bestående af 90 g n-hexan og 10 g toluen. Til den-15 ne blanding sættes derpå 13,04 g 5%'s nitroglycerinopløsning i toluen, der omrøres grundigt, og den siliconbehand-lede overflade af en polypropylenfolie med en tykkelse på 90y overtrækkes med opløsningen, således at der efter gradvis fordampning af opløsningsmidlet findes en belægning 20 med fast stof i en mængde på 40 g/m . Derpå dækkes klæbemater ialeo-verfladen med den coronabehandlede overflade af en polyethylenfolie med en tykkelse på 80y, hvis anden side har fået mat finish behandling, og klæbematerialerne overføres. Derpå fremstilles nitroglycerinholdige ark 2 25 (nitroglycerinindhold på 8 mg/100 cm ) med polyethylen-folien som bagside og polypropylenfolien som dæklag.

Derefter opskæres arkene i stykker af en given størrelse, hvorefter de forsegles i poser af aluminiumlamineret polyethylene 30 Resultater af forsøg over virkningen af arkstykkerne er lige så gunstige som de i eksempel 7 opnåede resultater.

Eksempel 9 10 g findelt naturkautsjuk (lys rågummi), 10 g klæber med polære grupper ("Ester 'Gum-H" fremstillet af Arakawa Chemical 35 Industries), 2 g raffineret lanolin som blødgøringsmiddel

DK 158928 B

22 med lavt indhold af polære grupper, 0,5 g hvid vaseline som blødgøringsmiddel uden polære grupper og 0,1 g butyl-hydroxytoluen som antioxidant omrøres og opløses i en opløsningsmiddelblanding bestående af 90 g n-hexan og 5 10 g toluen. Til opløsningen sættes derpå 9,04 g 5%'s nitroglycerinopløsning i ethylacetat, hvorefter der omrøres grundigt, og den siliconbehandlede overflade af aluminiumlamineret polyethylenfolie med en tykkelse på 90y overtrækkes med opløsningen i en sådan mængde, at der efter 10 gradvis fordampning af opløsningsmidlet fås en faststof-mængde på 40 g/m . Derpå dækkes klæbematerialeoverfladen med den coronabehandlede overflade af en polyethylenfolie med en tykkelse på 80μ, hvis anden side er mat finish behandlet, og opløsningsmidlerne fordampes gradvis. Derpå fremstil-15 les nitroglycerinholdige ark (nitroglycerinindhold på 8 mg/ 100 cm ) med polyethylenfolien som bagside og den aluminiumlaminerede polyethylenfolie som dæklag. Derpå opskæres arkene i stykker af en given størrelse, som forsegles i poser af aluminiumlamineret polyethylen.

20 Ved forsøg gennemført på samme måde som tidligere beskrevet bestemmes den resterende mængde nitroglycerin som funktion af påføringstiden: Efter 1 times forløb 94%, efter 2 timer 88%, efter 4 timer 76% og efter 8 timer 57%. Et arkstykke på 5 x 7 cm (nitroglycerinindholdet måles til 25 2,6 mg) anbringes på den venstre side af brystet på en normal person, og ca. 20 minutter efter påføringen begynder forsøgspersonen at klage over mild hovedpine. Imidlertid er hovedpinen så mild, at det først er nødvendig at afbryde forsøget 6 timer senere, hvor hovedpinen bliver 30 for kraftig.

Ændringerne i blodtryk og hjertefrekvens hos en normal person, som påføres arket, er vist på tegningen i fig. 1 og 2.

I fig. 1 og 2 angiver de vandrette akser tidsforløbet i minutter, og den lodrette akse i fig. 1 angiver blodtryk-35 ketimm Hg, medens den lodrette akse i fig. 2 angiver hjertefrekvensen i slag pr. minut.

DK 158928 B

23

Forsøget gennemføres på den måde, at et arkstykke på 7 x 10 cm (nitroglycerinindhold på 5,4 mg) anbringes i 60 minutter. Med andre ord anbringes arkstykket til tiden 5 0, og det fjernes efter 60 minutters forløb. Ca. 10 minutter efter påføringen af stykket har forsøgspersonen kraftig hjertebanken. Selv om forsøgspersonen 30 minutter efter forsøgets start klager over mild hovedpine, er hjertebanken og hovedpine forsvundet ca. 20 minutter efter fjernelsen af 10 arkstykket. Det konstateres tillige, at den perkutane absorption af nitroglycerin formindsker det systoliske tryk og forøger hjertefrekvensen.

Samtidig med gennemførelsen af ovenstående forsøg optages et elektrokardiogram. Arkstykket frembringer praktisk ta-15 get ingen ændringer i elektrokardiogrammet.

Det ér derfor påvist, at arket er velegnet til behandling og profylakse . af hjertesygdomme, når arkets påføringsområde vælges hensigtsmæssigt.

Eksempel 10 . 20 Stabilitetsforsøg med nitroglycerin

Der foretages stabilitetsforsøg med nitroglycerin, hvor nitroglycerinet er indeholdt i ark fremstillet på samme måde som beskrevet i eksemplerne ovenfor, og arkene forsegles og konserveres i aluminiumsemballage. Det fremgår 25 af de i tabel I anførte resultater, at stabiliteten er ret god. Konserveringsbetingelserne er anført i tabel I

DK 158928 B

24

Tabel I

Konserveringsbetingelser (begyndelsesindhold 100%) Eksempel nr. 37°C, én måned_50°C, én måned_ 1 98 95 5 2 100 97 3 99 96 4 102 99 5 97, 95 6 96 94 10 7 103 98 8 94 90 9 98 96

Eksempel 11

Forsøg med hensyn til virkning og farmakologi 15 Til forsøget anvendes en pentobarbital anæstetiseret beaglehund. Ændringerne i de hæmodynamiske forhold undersøges ved påføring af nitroglycerinholdige båndstykker (størrelse 7 x 10 cm, nitroglycerinindholdet er 2,6 mg) fremstillet som beskrevet i eksempel 9.

20 Hunden har en vægt på 9,8 kg. Båndet fremstillet ifølge eksempel 9 anbringes på den venstre side af hundens brystkasse, som forinden er blevet barberet, i 90 minutter. Resultaterne er anført i den efterfølgende tabel II.

Det viser sig, at det systoliske blodtryk, trykket i 25 den venstre ventrikel og trykket i det højre hjerteforkammer er formindsket, medens blodstrømmen i coronararterien er forøget 15 minutter efter påføring af båndet. Disse ændringer er forsvundet 60 minutter efter båndets fjernelse. Det viser sig med andre ord, at påføring af de 30 omhandlede bånd eller ark er virksom til behandling af iskaemiske hjertesygdomme, idet der sker en formindskelse af for- og efterbelastningen af hjertet, formindskelse af hjertearbejdet og forøgelse af coronarblodstrømmen.

25 DK 158928 B

Φ to

r-H

Φ _ C ° ρ 00 <u * •r-ι o o m vo o o r^r-t in o 4-r vo vo oo r- lo i—i st* ro ^ Η H O H o P~ H 00

φ C

4J -r-ι o o in id o ni i> m o o m g π ^t*oor- m h ro in

fkj —- r-t Η O H

o oo o in o o oo mm m o cn ro oo oo lo ro ro vo

Η Η σ' H

o oo h.

lo m o ^ o oo m m m o i— ro oo oo m rococo Η Η ΟΊ h o oo <k> 6 o in o ^ o oo in m in o H io ro oo oo in roro vo

g Η H cn H

-C- o oo β '

Oinino'i o oo min in o H'vprooooo m roro vo

+) Η Η σ> H

cd o v oo

H

h · o o tn vo m ^ om m o d ro ro r- r·· cn roro r-

H di Η Η σν H

H « m Η P 00 φ Φ +j ' m H o vo o vo mo o o (ΰΜ-ιΗ^οοΓ" m "tf ro r-

E-ι H H H O H

•ri H ^ d ° dfi ^ id 0 H o m vo o o r-- m o o <_i 4J νοοοι> o H vo cm m

(ΰ Η Η O H

h ^ 1-1 α

•H

g

\ I

S' η φ a ί β nJ Q -H ’d 44 m Φ ·Η β M g i» ^ g 44 Ρ ·η Φ \

CO H B >1 -P Ig-PH

-rlr-1 CO Η Ρ Φ Φ \ P g HO CO -Ρ nj •Hr-jtd'-' 0-P Φ > H P ^ P g +J 44 CD 44 > -Ρ id jJtJiO'—'HWOi^

CO >ι Φ >i 44 C -H CK-P HCC

>ιΡ·ΗΡΦβ P 'H - b .§ .§ d ,"3 ‘2

C/1+JQ-PPH — -P·— gtd’S.S.idipg ipgdcdOOgPPPPS

ΦΦ-Η oap^fd-P-PrQdm

I -P-PgOtrl-P β CO CO Φ P H

rd 44 p p \ P CO 44 Ο T3 Ό -P C \

0 >1 φ φ H to g C >ι Ρ Ο Ο Ρ ·Η H

HP -ro-ngS.gOPOHHOPg CQ-P M S3 ^ K > -P U43 pq > !d

DK 158928 B

26

Eksempel 12

Klinisk tilfalde - Profylakse af spontan angina pectoris

Tilfældet er en 45-årig mand. Han har somme tider dumpe smerter af 5 minutters varighed under sternum i tidsrum-5 met mellem kl. 1.00 til 5.00. Dette har stået på i de sidste 4 år. Smerterne er begyndtat optræde oftere i det sidste år og smerterne har bredt sig til skuldrene og hagen. Ved anbringelse af den maksimalt tilladelige dosis nitroglycerinholdigt ark (i dette tilfælde er arket 5x6 10 cm, nitroglycerinindholdet er 2,2 mg) fremstillet som beskrevet i eksempel 9 på den venstre side af patientens brystkasse ved sengetid opnås næsten fuldstændig blokering' af anfaldene.

Eksempel 13 15 Klinisk tilfælde - Behandling af angina ved kraftanstrengelse_

Den maksimalt tilladelige dosis af nitroglycerinholdige ark (i dette tilfælde er størrelsen 5 x 8 cm, nitroglycerinindholdet 3,0 mg) fremstillet som beskrevet i eksem-20 pel 6 anbringes på den venstre side af brystkassen hos en 58-årig mand, som har ca. 5 anfald af angina om ugen. Efter påføring af plasteret gennemføres den graduerede træningstest (Graded Exercise Test - GET). Inden påføring af arket registreres smerterne med 1,5 mm-ST-reduktion, 25 og den tålelige varighed af GET er 300 sekunder. 3 timer efter påføringen af det nitroglycerinholdige ark er ST-reduktionen imidlertid kun 1,0 mm, og den tålelige varighed af GET er 705 sekunder. 5 timer efter er ST-reduktio-nen 0,8 mm og den tålelige varighed af GET 685 sekunder.

30 Det fremgår heraf, at der efter påføringen af arket opnås en stor forbedring i ST-reduktionen og en forøgelse af træningskapaciteten .

Claims (7)

1. Fremgangsmåde til fremstilling af et nitrogly-cerinholdigt, trykfølsomt klæbebånd eller klæbeark, ved hvilken der mellem et dæklag og et nitroglycerinimpermea- 5 belt bagsidelag anbringes et trykfølsomt klæbemateriale indeholdende nitroglycerin, kendetegnet ved, at det trykfølsomme klæbemateriale indeholder (1) 100 vægtdele kautsjukbaseret klæbemiddelbasis valgt blandt naturkautsjuk, syntetisk isoprenkautsjuk, isobut-10 ylenkautsjuk, styren-butadienkautsjuk, termoplastisk styren-isoprenkautsjuk, en blanding af naturkautsjuk og isobutylenkautsjuk, en blanding af naturkautsjuk og termoplastisk styren-isoprenkautsjuk og en blanding af syntetisk isoprenkautsjuk og kaolinler, 15 (2) 5-120 vægtdéle af mindst en type klæber valgt blandt klæbere med polære grupper og klæbere uden polære grupper, som igen er valgt blandt henholdsvis naturlige, eventuelt hydrogenerede harpikser og harpiksestere og maleinmodifi-cerede carbonhydridharpikser og alicycliske carbonhydrid-20 harpikser, hydrogenerede carbonhydridharpikser og poly-β-pinenharpikser, (3) 5-50 vægtdele af mindst én type blødgøringsmiddel valgt blandt blødgøringsmidler med polære grupper og blødgøringsmidler uden polære grupper, som igen er valgt 25 blandt henholdsvis lanolin og vaseline og polybuten, idet den samlede mængde klæbere med polære grupper og blødgøringsmidler med polære grupper udgør 10-170 vægtdele, og (4) 1-10 vægt-% nitroglycerin, beregnet på klæbemateri-30 alets samlede vægt.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at en blanding af nitroglycerin og blødgøringsmiddel påføres ensartet på et lag bestående af komponenterne (1) og (2), og at det samlede klæbebånd lagres på en sådan måde, at 35 blandingen diffunderer ind i laget. DK 158928 B

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det impermeable bagsidelag er valgt blandt polyethylen, polypropylen og polyethylen-terephthalat.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 5 en polyolefinfolie belægges med trykfølsomt klæbemateriale indeholdende (1) 100 vægtdele naturkautsjuk, syntetisk isoprenkaut-sjuk, isobutylenkautsjuk, styren-butadienkautsjuk, termoplastisk styren-isoprenkautsjuk, en blanding af naturkaut- 10 sjuk og isobutylenkautsjuk, en blanding af naturkautsjuk og termoplastisk styren-isoprenkautsjuk eller en blanding af syntetisk isoprenkautsjuk og kaolinler, (2) 5-120 vægtdele af en blanding af 0,5-2 vægtdele klæber med polære grupper valgt blandt naturlige, eventuelt 15 hydrogenerede harpikser og harpiksestere og maleinmodifi-ceret carbonhydridharpiks og 1 vægtdel klæber uden polære grupper valgt blandt alicycliske carbonhydridharpikser, hydrogenerede carbonhydridharpikser og poly-Ø-pinenharpikser, 20 (3) 5-50 vægtdele blødgøringsmiddel valgt blandt renset lanolin og hydrogeneret lanolin, og (4) 1-10 vægt-% nitroglycerin, beregnet på klæbemateri alets samlede vægt, og dækkes med et dæklag.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at der dannes et klæbebånd eller en klæbestrimmel med kaut-sjukbaserede klæbemateriale på bagsideoverfladen, klæbe-materialeoverfladen overtrækkes med en opløsning af blød-gøringsmidler for kautsjukbaserede klæbemidler, hvori der 30 homogent er opløst en given mængde nitroglycerin, den opløsningsovertrukne overflade dækkes med et impermeabelt beskyttelsesark, eller at en dækfolie overtrukket med ovennævnte opløsning anbringes på klæbematerialeoverfla-den, idet der opretholdes en temperatur hvorved nitrogly-35 cerin er stabil til opbevaring, således at nitroglycerinet DK 158928 B sammen med blødgøringsmidlerne diffunderer ind i klæbematerialerne.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at klæbematerialet indeholdende komponenterne (1)-(4) anbrin- 5 ges på et slippapir, og at klæbematerialeoverfladen dækkes med et bagsidelag.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 5 eller 6, kendetegnet ved, at nitroglycerinkoncentrationen i blødgøringsmidlet er ca. 10%. O