CH650271A5

CH650271A5 - Bande ou feuille adhesive sensible a la pression, contenant de la nitroglycerine, et son procede de fabrication.

Info

Publication number: CH650271A5
Application number: CH2012/81A
Authority: CH
Inventors: Toshio Ito; Hiroshi Ninomiya; Kunio Yamagami
Original assignee: Nippon Kayaku Kk; Taiho Pharmaceutical Co Ltd; Nichiban Kk
Priority date: 1980-03-25
Filing date: 1981-03-25
Publication date: 1985-07-15
Also published as: IT8120716A0; FR2479089B1; DK158928B; ES8406835A1; GB2073588B; AU543363B2; AU6874181A; IT1137507B; JPS56133381A; GB2073588A; JPS623811B2; DE3111734C2; US4421737A; CA1144070A; DK158928C; AR231076A1; FR2479089A1; ES500694A0; DK132581A; DE3111734A1

Description

L'invention se rapporte à des bandes ou à des feuilles adhésives à usage médical ainsi qu'à leurs procédés de fabrication et, plus particulièrement, à des bandes ou feuilles adhésives contenant de la nitroglycérine dans les adhésifs et qui sont utilisées pour un traitement médical pour l'angine

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de poitrine, les crises d'infarctus du myocarde et les insuffisances cardiaques et/ou la prévention de ces maladies, ainsi qu'à des procédés de fabrication de ces bandes ou feuilles.

Parmi les traitements internes des maladies ischémiques cardiaques, on a recours à une thérapeutique vaso-dilatatrice dans laquelle la nitroglycérine est utilisée comme vaso-dilatateur coronaire. Il est bien connu que la nitroglycérine exerce des effets dilatateurs des artères coronaires, en rétrécissement des artères coronaires et en dilatant par ailleurs, les vaisseaux collatéraux et les vaisseaux de résistance, ce qui permet d'accroître l'alimentation en oxygène de la région ischémique du muscle cardiaque. Il est également bien connu que la nitroglycérine exerce des effets de dilatation des artères et de réduction de la tension artérielle dans tout le corps humain, entraînant une réduction de la charge appliquée au cœur et, en même temps, une dilatation des veines et une réduction de la quantité de sang en retour par les veines, ce qui provoque une réduction de la charge du sang vers le cœur, de sorte que la consommation d'oxygène dans le muscle cardiaque se trouve réduite.

En raison des effets précités, la nitroglycérine est utilisée pour le traitement des maladies cardiaques telles que l'infarctus du myocarde ou l'angine de poitrine.

La nitroglycérine était administrée conventionnellement par injection intraveineuse, sous forme de comprimés sous-linguaux ou d'onguent, la durée de l'effet étant respectivement de quelques minutes, de 20 à 30 minutes ou de 3 à 5 heures.

Pour le traitement de l'angine de poitrine, on utilise habituellement un comprimé sous-lingual contenant de la nitroglycérine, mais la durée de l'effet est courte.

Lorsqu'il est nécessaire de maintenir l'effet médical de la nitroglycérine pendant une longue durée, par exemple, dans le cas du traitement d'insuffisances cardiaques ou de la prévention de l'angine de poitrine, on utilise un onguent contenant de la nitroglycérine. Lorsque la nitroglycérine est administrée sous forme d'onguent, on utilise généralement un onguent préparé en dispersant 2% de nitroglycérine-lactose dans un composé à base de lanoline-vaseline, cet onguent étant contenu dans un tube. La quantité à administrer de cet onguent est déterminée comme suit. En premier lieu, environ 1,25 cm de l'onguent est expulsé sur un applicateur en papier de parchemin millimétré (6x9 cm), puis appliqué sur la peau de la face de la poitrine; on augmente par la suite la quantité d'onguent d'environ 1,25 cm à chaque fois, jusqu'à ce que le sujet éprouve un mal de tête qui est le symptôme d'effet secondaire. Si cet effet secondaire se manifeste, on diminue la quantité d'onguent. Une quantité correspondant au but recherché pour le traitement médical et tout juste inférieure à la manifestation d'un effet secondaire se traduisant par des maux de tête, est considérée comme la quantité maximale admissible ou une quantité convenable pour l'administration. Dans l'utilisation dans la pratique, l'onguent doit être expulsé sur un papier de parchemin millimétré, en une quantité ne dépassant pas celle qui est fixée conformément à la manière précitée (généralement sur 2,5 à 5 cm de longueur, la quantité d'onguent s'élevant environ de 0,7 à 1,5 g, et la quantité de nitroglycérine d'environ 14 à 30 mg), et ladite quantité d'onguent doit être appliquée sur la peau de la poitrine (la région devant être appliquée est habituellement de 200 cm2 ou plus). En vue d'éviter l'évaporation de la nitroglycérine et d'empêcher l'onguent de tacher les vêtements, la partie du corps où l'onguent est appliqué doit être recouverte d'un film en matière plastique (par exemple d'un film en chlorure de polyvinylidène commercialisé sous la marque «Enveloppe Saran»), lequel doit être fixé au moyen de bandes adhésives. Pour enlever l'onguent appliqué, il est indispensable de laver au moyen d'une solution aqueuse tiède de savon ou de l'éliminer avec de la gaze contenant de l'alcool. Comme déjà mentionné, l'emploi d'un onguent est incommode, et il est très difficile d'en déterminer la quantité exacte à utiliser. Par ailleurs, comme autres moyens d'administration de la nitroglycérine, on a envisagé l'utilisation de microcapsules ou de milieux absorbants véhiculeurs de nitroglycérine, lesquels sont dispersés dans des adhésifs ou combinés avec des cataplasmes ou des emplâtres. Ces méthodes d'administration ne sont toutefois pas pratiques. Le processus de préparation se révèle incommode, du fait que l'on est obligé de prévoir une phase de mise en place de la nitroglycérine dans les capsules ou une phase de formation des milieux absorbants. De plus, dans les méthodes courantes de production de cataplasmes ou d'emplâtres, il y a risque d'explosion de la nitroglycérine.

Un emplâtre contenant de la nitroglycérine a été récemment décrit dans une demande de brevet japonais, publiée sous le N° 2604-1980. Toutefois, dans ce type d'emplâtre, l'adhésif n'est pas amélioré au point d'obtenir une rétention et une émission appropriées de la nitroglycérine.

Pour une prévention ou une guérison efficace des affections corporelles, les bandes ou les feuilles adhésives contenant de la nitroglycérine doivent être capables de libérer des quantités appropriées de nitroglycérine, ainsi que de conserver pendant une longue période la nitroglycérine qu'elles contiennent. En outre, en vue d'assurer, à l'échelle industrielle, un approvisionnement constant en ce produits, il y a lieu de mettre au point un procédé de fabrication exempt de risques.

L'invention a pour but de fournir une bande ou une feuille adhésive (contenant de la nitroglycérine) qui soit en mesure de conserver la nitroglycérine en un état stable, aussi bien que la libérer de façon continue.

Ce but est atteint grâce à l'invention, laquelle a pour objet une bande ou une feuille adhésive sensible à la pression, contenant de la nitroglycérine, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un renfort imperméable à la nitroglycérine, revêtu d'adhésifs sensibles à la pression comprenant:

1) 100 parties en poids d'un constituant adhésif à base de caoutchouc,

2) 20 à 200 parties en poids d'au moins un type d'agent collant choisi dans le groupe comprenant les agents collants à groupes polaires et ceux exempts de groupes polaires,

3) 0 à 50 parties en poids d'au moins un type de ramollissant choisi dans le groupe comprenant les ramollissants à groupes polaires et ceux exempts de groupes polaires,

4) la quantité totale des agents collants à groupes polaires et des ramollissants à groupes polaires étant de 3 à 200 parties en poids, et,

5) 1 à 10% en poids de nitroglycérine par rapport à la quantité totale des adhésifs.

La bande ou la feuille adhésive sensible à la pression, contenant de la nitroglycérine peut encore être constituée par un renfort imperméable à la nitroglycérine revêtu d'adhésifs sensibles à la pression comprenant:

1) 100 parties en poids d'un constituant adhésif à base de caoutchouc,

2) 80 à 125 parties en poids d'au moins un type d'agent collant choisi dans le groupe comprenant les agents collants à groupes polaires et ceux exempts de groupes polaires,

4) la quantité totale des agents collants à groupes polaires et des ramollissants à groupes polaires étant de 25 à 125 parties en poids, et,

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En plus des principaux constituants ci-dessus décrits, la bande ou la feuille adhésive sensible à la pression peut renfermer divers types de produits auxiliaires habituellement utilisés dans les adhésifs pour des bandes ou des feuilles sensibles à la pression.

En outre, conformémement à l'invention, une bande ou une feuille adhésive sensible à la pression, contenant de la nitroglycérine, peut être produite en enduisant un renfort avec des adhésifs à base de caoutchouc, afin de former une bande ou une feuille adhésive sensible à la pression, en appliquant sur la surface du revêtement adhésif, une couche d'une solution de ramollissant pour adhésifs à base de caoutchouc, la nitroglycérine se trouvant dissoute, ou une couche d'un onguent contenant de la nitroglycérine, et en recouvrant ledit revêtement du ramollissant ou de l'onguent, d'une feuille de protection imperméable, puis en maintenant la bande ou la feuille adhésive ainsi préparée à la température à laquelle la nitroglycérine est stable, de sorte que la bande ou la feuille est vieillie et la nitroglycérine est transférée dans les adhésifs, conjointement avec le ramollissant ou l'onguent.

Conformémement à un autre procédé de production selon l'invention, des bandes ou feuilles adhésives sensibles à la pression, contenant de la nitroglycérine, peuvent être produites en enduisant un papier de dégagement, d'un adhésif comprenant un produit adhésif à base de caoutchouc, un agent collant, de la nitroglycérine et, le cas échéant, un ramollissant, puis en recouvrant d'un renfort la surface du revêtement adhésif.

L'invention est décrite en se référant au dessin annexé, sur lequel:

- la figure 1 représente les variations de pression artérielle observées lorsqu'on applique des feuilles contenant de la nitroglycérine selon l'invention;

- la figure 2 représente les variations du rythme cardiaque observées lorsque des feuilles contenant de la nitroglycérine selon l'invention sont appliquées sur le corps humain.

Du caoutchouc naturel ou synthétique peut être utilisé dans l'invention comme constituant pour l'adhésif à base de caoutchouc.

Comme exemples de caoutchouc synthétique pouvant être utilisé, on mentionne le caoutchouc synthétique à base d'isoprène, à base d'isobutylène et à base de styrène. En d'autres termes, un caoutchouc synthétique d'un type quelconque peut être utilisé, pour autant qu'il puisse être utilisé comme base d'adhésifs sensibles à la pression et qu'il n'entraîne pas d'effets défavorables pour les produits de nitroglycérine.

Comme agents collants à groupes polaires, on peut utiliser la colophane naturelle avec l'acide abiétique comme principal élément etl'esterde glycérine et le pentaérythrithol-ester de la colophane hydrogénéé. Comme agents collants exempts de groupes polaires, on peut utiliser la résine poly-p-pinène et les agents collants dits à base de pétrole, obtenus par polymérisation de fractions de craquage du pétrole (notamment de fractions de craquage de C5 à C9).

Du fait que les agents collants à groupes polaires présentent de l'affinité pour la nitroglycérine, des adhésifs obtenus en mélangeant des agents collants à groupes polaires avec des constituants d'adhésifs à base de caoutchouc et ayant une faible affinité pour la nitroglycérine, peuvent être ajustés en réglant les proportions des deux constituants, de manière à présenter un degré approprié de libération de la nitroglycérine. La proportion d'agents collants à groupes polaires pour 100 parties en poids de constituant adhésif à

base de caoutchouc, est d'environ 20 à 200 parties en poids ou, de préférence, d'environ 50 à 130 parties en poids. Par ailleurs, une proportion préférable d'agents collants à groupes polaires pour 100 parties en poids de constituants adhésifs à base de caoutchouc est d'environ 80 à 125 parties en poids.

Du fait que des substances avec ou sans groupes polaires peuvent être utilisées comme agents collants, des mélanges des deux types peuvent être utilisés.

Des agents collants à base de pétrole, de structure alicyclique, sans groupes polaires, ont moins d'affinité pour la nitroglycérine, et des adhésifs formés de résine et de caoutchouc ont une capacité de rétention inférieure pour la nitroglycérine, de sorte que la nitroglycérine qu'ils contiennent filtre à la surface des adhésifs comme s'il s'agissait d'un chlorure de polyvinyle combiné à un plastifiant de compatibilité moindre. Il s'ensuit que des agents collants de ce type ne conviennent pas pour l'utilisation. Toutefois, leur capacité de libération de nitroglycérine peut être ajustée en mélangeant des agents collants sans groupes polaires et des agents collants à groupes polaires. De façon courante, les propriétés adhésives et la capacité de libération de nitroglycérine peuvent être ajustées en mélangeant 100 parties en poids d'agents collants sans groupes polaires avec environ 20 parties en poids, ou davantage, d'agents collants à groupes polaires ou, de préférence, environ 50 à 200 parties en poids d'agents collants à groupes polaires, et en combinant environ 20 à 200 parties en poids dudit mélange (dans lequel sont contenues 3 parties en poids, ou davantage, d'agents collants à groupes polaires) ou, de préférence, environ 50 à 120 parties en poids dudit mélange (dans lequel sont contenues 17 à 80 parties en poids d'agents collants à groupes polaires) avec 100 parties en poids de constituants adhésifs à base de caoutchouc.

Dans l'invention, des ramollissants avec ou sans groupes polaires peuvent être utilisés comme ingrédients des adhésifs. Des adhésifs contenant des ramollissants présentent une excellente adhésion initiale. Comme ramollissants sans groupes polaires, on peut utiliser des huiles minérales, du polybutène et de la vaseline, et, comme ramollissants à groupes polaires, des esters d'acides gras à longue chaîne,

tels que l'isopropylmyristate, de l'isopropyl-langlate et analogues, des graisses et des huiles, des graisses et des huiles hydrogénées, telles que l'huile de lin hydrogénée et analogue, de la lanoline ou ses dérivés, tels que la lanoline purifiée, la lanoline hydrogénée, l'alcool-lanoline, la lanoline acétate et analogues, des monoglycérides d'acides gras tels que le monostéarate de glycérine et analogues, et des résines à bas point de ramollissement, telles que des méthylesters de colophane hydrogénée et analogues. Du fait qu'un ramollissant renfermant uniquement de l'isopropyl-lanolate dans lequel de la nitroglycérine est dissoute, ne fournit pas un enduit homogène sur un séparateur pour le dégagement, la nitroglycérine contenue dans le ramollissant se disperse aussi de façon non homogène dans l'adhésif. Cependant, un ramollissant formé d'isopropyl-lanolate et de lanoline hydrogénée fournira un enduit homogène sur un séparateur pour le dégagement, de sorte que la nitroglycérine qu'il contient se dispersera de façon homogène dans l'adhésif. Les bandes ou les feuilles adhésives ainsi produites sont préférables en raison de la libération homogène de nitroglycérine qu'elles procurent. Les proportions courantes de ramollissants pour 100 parties en poids de constituants adhésifs à base de caoutchouc sont de 0 à 100 parties en poids, de préférence, d'environ 5 à 50 parties en poids. Dans l'invention, les proportions de la quantité totale d'agents collants à groupes polaires et de ramollissants à groupes polaires sont, pour 100 parties en poids de constituants adhésifs à base de s

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caoutchouc, en vue de régler l'équilibre de rétention et de libération de la nitroglycérine, d'environ 3 à 200 parties en poids, de préférence d'environ 20 à 130 parties en poids et, plus avantageusement, d'environ 25 à 125 parties en poids. En outre, il convient d'utiliser des ramollissants sans groupes polaires parmi les ramollissants précités, par exemple, le polybutène et la vaseline, ou d'utiliser des ramollissants à groupes polaires, comme la lanoline, un ester de colophane à bas point de ramollissement, en vue d'ajuster avec finesse la libération de la nitroglycérine par des groupes polaires dans les agents collants. Des ramollissants contenant de la nitroglycérine peuvent aussi être utilisés dans ce but.

Dans l'invention, les adhésifs peuvent contenir des charges, si on le désire. Les charges peuvent être du même type que celui utilisé habituellement dans les adhésifs pour les bandes adhésives courantes, à condition qu'elles n'accélèrent pas la décomposition de la nitroglycérine et qu'elles présentent une légère acidité. Du fait que le kaolin et l'argile sont des charges présentant une faible acidité, elles exercent une action énergique dans l'absorption de la nitroglycérine, de sorte qu'elles peuvent être utilisées pour régler la libération de nitroglycérine.

Dans l'invention, les proportions dans le mélange de charges avec les constituants adhésifs à base de caoutchouc sont de 0 à environ 200 parties en poids pour 100 parties en poids ou, de préférence, de 0 à environ 120 parties en poids pour 100 parties en poids.

Dans l'invention, les adhésifs peuvent contenir des antioxydants destinés à empêcher que les qualités des adhésifs à base de caoutchouc se dégradent au repos.

Comme antioxydants, on peut utiliser des dérivés phénoli-ques tels que le butylhydroxytolnène. La quantité d'antioxy-dants par rapport à la quantité totale d'adhésifs est habituellement de 0 à 2% en poids et, de préférence, d'environ 1 % en poids.

Lorsqu'on utilise des agents collants à groupes polaires, les proportions avantageusee des constituants des adhésifs dans l'invention sont les suivantes: constituant adhésif à base de caoutchouc, 100 parties en poids; agents collants à groupes polaires, environ 20 à 120 parties en poids; agents collants sans groupes polaires, 0 à environ 120 parties en poids; charges, 0 à environ 100 parties en poids; ramollissants, 0 à environ 50 parties en poids (si nécessaire, environ 1 % en poids d'antioxydants par rapport à la quantité totale d'adhésifs); et environ 1 à 10% en poids de nitroglycérine par rapport à la base.

Lorsqu'on utilise des agents collants sans groupes polaires, les proportions sont par exemple les suivantes: constituant adhésif à base de caoutchouc, 100 parties en poids; agent collants sans groupes polaires, environ 20 à 120 parties en poids; charges, environ 20 à 120 parties en poids; ramollissants à groupes polaires, environ 5 à 50 parties en poids; 0 à 2% en poids ou, de préférence, environ 1% en poids d'antioxydants par rapport à la quantité totale d'adhésifs, et environ 1 à 10% en poids de nitroglycérine comme base.

Les bandes ou les feuilles adhésives contenant de la nitroglycérine selon l'invention sont produites par enduction de l'adhésif contenant de la nitroglycérine de façon à obtenir une épaisseur appropriée d'adhésif contenant de la nitroglycérine sur le renfort desdites bandes ou feuilles adhésives, en d'autres termes, de façon que celles-ci présentent, sur une certaine zone, une certaine quantité de nitroglycérine.

Comme renfort pour les bandes adhésives selon l'invention, on peut utiliser tous les renforts pour bandes adhésives courantes, ne se laissant pas traverser par la nitroglycérine et notamment, n'exerçant aucun effet défavorable sur la nitroglycérine, par exemple un effet empêchant sa libération.

Comme exemples remplissant les conditions précitées, on mentionne les polyoléfines, les polyesters, le polychlorure de vinyle, le papier, la toile. Du point de vue stabilité de la nitroglycérine, des films de polyoléfine, par exemple de polyéthylène et de polypropylène sont les plus appropriés comme renforts.

Les bandes contenant de la nitroglycérine peuvent être laminées. Il est toutefois préférable qu'elles soient sous forme de feuilles dont les surfaces d'adhésion sont recouvertes d'aspérités pour le dégagement, en vue d'empêcher les modifications au repos dues à la volatilisation de la nitroglycérine. Dans le cas d'adhésifs en forme de feuilles, il est préférable de les sceller feuille par feuille dans des enveloppes d'aluminium.

Pour les séparateurs utilisés pour le dégagement, il est avantageux d'empêcher que la nitroglycérine combinée dans les adhésifs soit transférée dans les séparateurs au repos. Des films en matière plastique, par exemple en polyester, en polyéthylène ou en polypropylène, conviennent comme séparateurs pour le dégagement. Parmi ceux-ci, les films de polyoléfine, par exemple de polyéthylène et de polypropylène sont plus avantageux. Toutefois, même ce dernier type de séparateurs peut être utilisé de façon satisfaisante seulement après le traitement de dégagement, comme l'enduction aux silicones. Si les séparateurs sont utilisés uniquement pour protéger provisoirement la surface d'adhésion, on peut utiliser du papier plaqué au polyéthylène avec enduit aux silicones sur la surface, employé pour les étiquettes courantes, des produits adhésifs de scellage et une partie des bandes à usage médical. D'autre part, lorque des séparateurs nécessitent une protection de la surface d'adhésion pendant un certain temps, un tel papier n'est pas approprié, du fait que la nitroglycérine incluse dans les adhésifs migre vers le papier au repos, la quantité de nitroglycérine se trouvant ainsi réduite.

La nitroglycérine étant un produit utilisé pour les explosifs et étant, parmi les explosifs, le plus dangereux et le plus explosif, le maximum de précautions doit être pris pour son traitement, afin d'assurer toute sécurité. Même lorsqu'elle est utilisée comme explosif, elle est absorbée par la nitrocellulose (dans le cas des poudres sans fumée), par des terres de diatomées (dans le cas de la dynamite), etc.

En outre, bien que la nitroglycérine soit relativement stable à 50 °C et en-dessous de cette température, elle est sensible aux chocs et aux frottements, de sorte qu'elle explose facilement, et est par ailleurs volatile. C'est la raison pour laquelle le transport de la nitroglycérine en tant que simple substance est interdit.

Il est donc nécessaire, dans la fabrication des bandes ou des feuilles contenant de la nitroglycérine, de prendre les précautions suffisantes quant à la sécurité et aux variations de la quantité de nitroglycérine provoquées par la volatilisation lors du procédé de fabrication.

Tenant compte de ces problèmes, les inventeurs ont amélioré la méthode de production des bandes adhésives, de manière à assurer un haut niveau de sécurité, à empêcher la volatilisation de la nitroglycérine et à produire avec rentabilité des bandes et des feuilles contenant de la nitroglycérine.

De façon générale, les méthodes de production des bandes adhésives sont divisées approximativement comme suit: méthode d'enduction par calandrage, méthode d'enduc-tion thermofusible, méthode d'enduction par solution et méthode d'enduction par émulsion. La nitroglycérine étant très explosive, toutes les méthodes précitées, à l'exception de la méthode d'enduction par solution, ne sont pas appropriées pour la production de bandes ou de feuilles adhésives selon l'invention. Toutefois, une méthode améliorée par rapport à la méthode conventionnelle d'enduction par

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solution s'est révélée convenir pour la production de bandes ou de feuilles selon l'invention.

La méthode d'enduction par calandrage et la méthode d'enduction thermo-fusible sont les seules à appliquer des adhésifs fondus à température élevée. Dans la première méthode, les adhésifs doivent être préparés de façon appropriée pour le procédé. A cet effet, les adhésifs sont préparés tout d'abord par mastication du caoutchouc, puis en leur ajoutant des agents collants, des charges et des ramollissants et enfin, en malaxant les produits de façon homogène. On peut utiliser, dans ce cas, des rouleaux ouverts, des malaxeurs, des mélangeurs internes, etc.... Toutefois, quelles que soient les machines utilisées, des adhésifs de haute viscosité (généralement, de plusieurs milliers à plusieurs dizaines de milliers de poises) sont malaxés à température élevée (habituellement, de 90 à 120 °C), avec une vitesse de cisaillement élevée, (1 x 103 à 5 x 103/sec.). Dans cette méthode, du fait que les adhésifs sont laminés à chaud entre plusieurs rouleaux en acier chauffés et que des frottements se produisent par suite de la différence de vitesse circonféren-cielle des rouleaux répandant les adhésifs sur le tissu de base, le procédé risque trop de rendre la nitroglycérine explosive et volatile lors des processus de préparation des adhésifs et de leur enduction, pour qu'on entreprenne de traiter des substances explosives comme la nitroglycérine. Ce procédé ne peut donc pas être envisagé comme méthode de production de bandes renfermant de la nitroglycérine.

Dans le cas de la méthode d'enduction thermo-fusible, bien que des substances de haute thermoplasticité soient ajoutées aux adhésifs, et que les adhésifs soient utilisés à faible viscosité (généralement, de plusieurs centaines à plusieurs milliers de poises), la température est habituellement de l'ordre de 120 à 180 °C. En outre, du fait que les adhésifs sont enduits à vitesse élevée, la vitesse de cisaillement est accrue (généralement, de 5 x 104 à 1 x 105/sec.). Il s'ensuit que cette méthode ne peut nullement être appliquée en tant que méthode de production de bandes contenant une substance extrêmement dangereuse telle que la nitroglycérine.

En ce qui concerne la méthode d'enduction par émulsion, celle-ci pose divers problèmes. En premier lieu, à moins que la nitroglycérine soit émulsionnée de façon stable, ses gouttelettes sont entraînées, ce qui est très dangereux. En second lieu, il est assez difficile de former une émulsion stable d'adhésifs contenant de la nitroglycérine, du fait que la nitroglycérine elle-même est instable en alcalinité. En troisième heu, en raison de la température élevée, supérieure à 100 °C, et de la quantité de chaleur élevée requise pour l'élimination de l'eau dans le milieu, la nitroglycérine se volatilise, ce qui complique l'enduction sur le plan quantitatif, cependant que la nitroglycérine volatilisée porte atteinte à la sécurité.

Dans la méthode d'enduction par solution, la combinaison de la nitroglycérine est aisée, du fait qu'elle peut être habituellement traitée sous forme de solution dans un solvant organique de faible concentration, par mise en solution des composants de l'adhésif dans un solvant. Conformément à cette méthode, bien qu'une température élevée, de 60 à 100 °C soit habituellement requise pour le séchage des produits enduits, on peut appliquer la méthode de chauffage par conduction, laquelle est une méthode plus longue, à basse température, sans apport élevé de chaleur. Si l'on utilise cette méthode de chauffage, elle permet, en dépit d'une certaine volatilisation de la nitroglycérine, de mettre en œuvre dans la pratique, la production de bandes contenant de la nitroglycérine. Dans ce cas, des précautions sont nécessaires en procédant à des remises en état régulières, afin d'empêcher la condensation de nitroglycérine volatilisée à

l'intérieur de la conduite de ventilation. S'écartant des méthodes mentionnées ci-dessus, un exemple de combinaison de substances explosives volatiles, telles que la nitroglycérine, avec des adhésifs, est décrit dans l'invention. En premier lieu, sur la surface d'adhésion des bandes préalablement enduites d'adhésifs, on applique un ramollissant (contenant de la nitroglycérine) ayant une excellente compatibilité avec les adhésifs. Ensuite, après protection de la surface au moyen d'un séparateur ou analogue, on procède à un vieillissement de ce ramollissant pendant une durée convenable, généralement plusieurs jours, pour diffuser de façon homogène la nitroglycérine dans les adhésifs.

Dans ce procédé, les bandes adhésives sont fabriquées selon la méthode de production habituelle. Comme adhésifs pour les bandes ou les feuilles selon l'invention, on utilise de préférence des adhésifs à base de caoutchouc, tout en tenant compte de l'équilibre entre la rétention et la libération de la nitroglycérine.

Sur la surface de l'adhésif, on applique et l'on soumet au vieillissement une certaine quantité de nitroglycérine uniformément dissoute dans un ramollissant utilisé pour les adhésifs ou, par exemple, la nitroglycérine soluble à 10% (y compris l'onguent), avec la lanoline raffinée comme principal élément. Ce processus permet de diffuser et de dissoudre les ramollissants et la nitroglycérine dans les adhésifs. Dans ce cas, on peut appliquer sur la surface adhésive, un séparateur préalablement enduit d'une solution ou d'un onguent contenant de la nitroglycérine. Dans cette méthode, du fait que les produits contenant de la nitroglycérine ne sont nullement chauffés, et que la surface adhésive est recouverte d'un séparateur ou d'un film de polyéthylène et laminée immédiatement après enduction, la volatilisation de la nitroglycérine est empêchée.

Les bandes ou les feuilles adhésives contenant de la nitroglycérine, fabriquées de la manière précitée, exercent les effets suivants. Dans le cas de l'emploi d'adhésifs à base acrylique, constitués généralement de copolymères d'ester acrylique, la libération de la nitroglycérine n'est pas suffisante. Par exemple, lorsque le test de dissolution de la nitroglycérine dans une solution saline contenant un tampon au phosphate (pH 6,0) est effectué à 37 °C, le taux de dissolution n'est que de 18% après 60 minutes. Lors de ce test, si un élément de bande de 5 x 7 cm2 (teneur mesurée en nitroglycérine: 2,8 mg) est appliqué sur des sujets humains normaux, on n'observe aucune réaction. D'autre part, dans l'invention, on effectue le test de dissolution des adhésifs contenant 100 parties en poids de caoutchouc naturel et 100 parties en poids d'ester de glycérine, de colophane hydrogénée ou, en d'autres termes, un agent collant à groupes polaires, dans une solution saline physiologique contenant un tampon au phosphate (pH 6). On constate alors que le taux de dissolution est d'environ 73% après 60 minutes. Lorsque l'élément de bande de 5 x 7 cm2 (teneur mesurée en nitroglycérine: 2,5 mg) est appliqué sur des sujets humains normaux, de légers maux de tête sont observés une heure plus tard, sous l'effet de la nitroglycérine.

Du fait que les bandes ou les feuilles de nitroglycérine selon l'invention sont stables en dissociation par réserve, la quantité de nitroglycérine dans les adhésifs est homogène aussi bien que quantitative. Ainsi, si la dose requise est déterminée, il est aisé de choisir la zone d'application assurant la commodité de l'usage général. Ces bandes ou feuilles sont, par ailleurs, d'un emploi commode, car il suffit d'enlever la feuille appliquée lorsqu'on désire interrompre le traitement en raison de réactions contraires, etc.

L'un des grands avantages de l'invention est que la nitroglycérine peut être efficacement libérée à partir d'adhésifs spécialement composés. L'emploi de films de polyoléfine

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ou autres films comme bases pour les bandes, films dont la perméabilité à la nitroglycérine est faible, permet d'empêcher presque parfaitement la volatilisation de la nitroglycérine, ce qui était le défaut des onguents. En outre, du fait que les bandes ou les feuilles exercent un effet d'amélioration de l'absorption percutanée, en raison du scellage, il suffira de disposer de 30 à 60 cm2 de la zone appliquée de la bande selon l'invention, ou de 2 à 5 mg de nitroglycérine, pour obtenir un effet suffisant, alors que l'effet équivalent peut être obtenu sur 100 à 200 cm2 de zone appliquée avec un onguent conventionnel, ou 14 à 30 mg de nitroglycérine. De plus, la bande selon l'invention présente l'avantage selon lequel la durée de l'effet médical se manifeste durant 8 heures après l'application, la stabilité au repos de la nitroglycérine étant excellente; en outre, il n'y a aucun risque d'explosion dû aux chocs, un haut degré de sécurité se trouvant ainsi garanti.

L'invention sera maintenant décrite en se référant eux exemples ci-après, donnés à titre non-limitatif.

Exemple 1

10 g de caoutchouc naturel mastiqué (du genre crêpe mat), 10 g de glycéride de colophane hydrogénée (Staybelite Ester N° 10, fabriqué par Hercules Inc. Co.) utilisé comme agent collant à groupes polaires, 2,5 g de polybutène (HV-300, fabriqué par Nippon Petrochemicals Co., Ltd.) utilisé comme ramollissant sans groupes polaires, et 0,1 g de butylhydroxytoluène utilisé comme antioxydant, sont mélangés sous agitation et dissous dans un solvant composé de 85 g de n-hexane et 15 g de toluène. On ajoute ensuite et on mélange convenablement 9,04 g de solution d'acétate d'éthyle dans laquelle la nitroglycérine est dissoute à la concentration de 5%. La solution ainsi obtenue est appliquée sur une surface, traitée aux silicones, d'un film de polypropylène, d'une épaisseur de 90 u, qui est préalablement traité aux silicones, de façon que la quantité de matière solide appliquée sur la surface traitée aux silicones soit de 40 g/m2, le solvant étant ensuite volatilisé progressivement. On confère sur une face du film un fini mat, cependant qu'on applique, sur l'autre face, une surface, traitée par effet Corona, d'un film de polyéthylène également traité par effet Corona, d'une épaisseur de 80 u. L'adhésif est ensuite transféré. Des feuilles contenant de la nitroglycérine, ayant le film de polypropylène comme séparateur et le film de polyéthylène comme renfort, sont fabriquées conformément au procédé précité.

Après être découpées à des dimensions déterminées, ces feuilles sont scellées dans des sacs en polyéthylène doublé d'aluminium et conservées. La teneur en nitroglycérine de ces feuilles est d'environ 8 mg/100 cm2. Pour leur utilisation, la grandeur requise de la feuille est découpée et la surface maximale de la feuille n'occasionnant pas de réactions contraires, telles que des maux de tête, est appliquée sur la peau de la poitrine, etc.

Lorsque des petits morceaux de feuille, d'une surface respective de 1 cm2 furent appliqués sur trois sujets humains normaux, on a obtenu, après avoir déterminé au bout de quelques heures la quantité de nitroglycérine restant dans les morceaux, les résultats suivants: après 1 heure, 97% de la teneur initiale en moyenne; après 2 heures, 90%; après 4 heures, 76%; et après 8 heures, 61 %. Dans ce cas, lorsque la teneur initiale est prise égale à 100%, les différences entre celle-ci et les autres valeurs indiquent le taux d'absorption percutanée.

On a appliqué un morceau de feuille de 5 x 7 cm2 (la teneur mesurée en nitroglycérine étant de 2,4 mg) sur l'arrièrebras gauche d'un sujet normal; le sujet a éprouvé un léger mal de tête après environ 1 heure. Toutefois, le mal de tête était si peu prononcé que l'essai n'a pas été interrompu, ce mal de tête ayant persisté avec la même intensité, même après application du morceau pendant 8 heures.

Exemple 2

10 g de caoutchouc naturel mastiqué (du genre crêpe mat), 5 g d'ester de glycérine de colophane, utilisé comme agent collant à groupes polaires (Ester Gum AAG, fabriqué par Arakawa Chemical Industries), 7,5 g d'agent collant à base de pétrole, de structure alicyclique saturée, sans groupes polaires (Arkon P-100, fabriqué par Arakawa Chemical Industries) et 0,1 g butylhydroxytoluène utilisé comme antioxydant, sont mélangés sous agitation et dissous dans un solvant renfermant un mélange de 80 g de n-hexane et 10 g de toluène. On ajoute ensuite 9,04 g de la solution de toluène à 5% de nitroglycérine au solvant précité et l'on mélange convenablement; cette solution est appliquée sur la surface, traitée aux silicones, d'un film de polyéthylène doublé d'aluminium, de 65 u d'épaisseur, de façon que la quantité de matière solide soit de 40 g/m2, le solvant étant ensuite volatilisé progressivement. La surface, traitée par effet Corona, d'un film de polyéthylène de 80 u d'épaisseur est ensuite appliquée sur la surface adhésive, et les adhésifs sont transférés. Des feuilles contenant de la nitroglycérine (de teneur en nitroglycérine égale à 80 mg/100 cm2), avec le film de polyéthylène doublé d'aluminium comme séparateur et le film de polyéthylène comme renfort, sont ensuite préparées.

Après être découpées à des dimensions déterminées, ces feuilles sont scellées dans des sacs en polyéthylène doublé d'aluminium et conservées.

En appliquant sur trois sujets volontaires, des petits morceaux de feuille de 1 cm2 de surface, et en déterminant la quantité de nitroglycérine restant dans les morceaux après un certain nombre d'heures, on obtient les résultats suivants: après 1 heure, 95%; après 2 heures, 91 %; après 4 heures, 72%; et après 8 heures, 43%. Ceci constitue une indication d'une bonne absorption percutanée.

En appliquant un morceau de feuille de 5 x 7 cm2 (de teneur en nitroglycérine égale à 2,5 mg) sur la partie gauche de la poitrine d'un sujet normal, celui-ci commença à éprouver de légers maux de tête après 30 minutes. Au bout de 6 heures, le mal de tête et les palpitations devienrent si accentués que le morceau fut retiré. On démontre ainsi que la libération de la nitroglycérine par la feuille était si efficace qu'une plus petite surface de morceau de feuille pouvait fournir un effet suffisant dans un traitement dans la pratique.

Exemple 3

10 g de caoutchouc synthétique isoprène légèrement mastiqué (Kraprene IR-10, fabriqué par Kuraray Co., Ltd.), 8 g de glycéride de colophane hydrogénée comme agent collant à groupes polaires, et 0,1 g de butylhydroxytoluène comme antioxydant, sont mélangés sous agitation et dissous dans un solvant composé d'un mélange de 90 g de n-hexane et de 10 g de toluène. Cet adhésif est appliqué sur la surface, traitée aux silicones, d'un film de polyéthylène doublé d'aluminium, de 80 u d'épaisseur, et séché ensuite, ce qui fournit 32 g/m2 d'enduit solide.

Un onguent à 10% de nitroglycérine à lanoline hydrogénée comme principal constituant est ensuite uniformément appliqué sur la surface de l'adhésif précité, à une épaisseur de 8 g/m2. Immédiatement après ce traitement, la surface adhésive de la feuille est recouverte par la face, traitée par effet Corona, d'un film de polyéthylène de 80 u d'épaisseur, l'autre face étant mate. L'ensemble est maintenu à une température de 40 °C et soumis au vieillissement en 5 jours.

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Un onguent de lanoline est uniformément transféré dans l'adhésif et la couche adhésive est transférée sur le film de polyéthylène. On obtient ainsi une feuille de polyéthylène contenant de la nitroglycérine (de teneur en nitroglycérine égale à 8 mg/100 cm2), avec séparateur doublé d'aluminium. Cette feuille est découpée en des dimensions déterminées et enveloppée et scellée dans la feuille de polyéthylène doublé d'aluminium.

On détermine par des essais la quantité restante de nitroglycérine sur ces feuilles après un certain temps: après 1 heure, 96%; après 2 heures, 89%; après 4 heures, 85% et après 8 heures, 64%.

Cette feuille, découpée suivant les dimensions 5x7 cm2 (de teneur mesurée en nitroglycérine égale à 2,7 mg), fut appliquée sur l'arrière-bras gauche d'un sujet normal. Au bout de 1 xh heure, le patient se plaignit d'un léger mal de tête, mais ne se manifestant pas dans une mesure nécessitant l'arrêt du test. Même après 8 heures, on n'observa aucun changement notable du symptôme.

Exemple 4

8 g de caoutchouc naturel mastiqué (du genre crêpe mat) et 2 g de caoutchouc polyisobutylène (Vistanex LMMH, fabriqué par Esso Chemicals) sont mélangés. 10 g de glycéride de colophane hydrogénée comme agent collant à groupes polaires (Stebelite Ester N° 10, fabriqué par Hercules Company), 2,5 g de lanoline purifiée comme agent de ramollissement à faibles groupes polaires, et 0,1 g de butylhydroxytoluène, sont mélangés sous agitation et dissous dans un solvant composé d'un mélange de 85 g de n-hexane et de 15 g de toluène. 9,04 g d'une solution d'acétate d'éthyle contenant 5% de nitroglycérine sont ensuite ajoutés et convenablement agités avec le mélange précité. Le produit est appliqué, en tant qu'élément solide, sur la face traitée aux silicones d'un film de polypropylène traité aux silicones, de 60 u d'épaisseur, à un taux de 40 g/m2. Après volatilisation progressive du solvant, la face traitée par effet Corona d'un film de polyéthylène de 80 u d'épaisseur est appliquée sur cette surface. On réalise le transfert de l'adhésif sur la feuille formée du film de polyéthylène et contenant la nitroglycérine (teneur en nitroglycérine égale à 8 mg/100 cm2) avec le film de polypropylène comme revêtement. Cette feuille est découpée en des dimensions déterminées et scellée et conservée dans un sac formé par un film de polyéthylène doublé d'aluminium.

Le résultat du traitement médical au moyen de cette feuille se révéla aussi efficace que celui de l'exemple 3 précité.

Exemple 5

10 g de caoutchouc naturel mastiqué (crêpe mat), 4 g d'agent collant à groupes polaires (Ester Gum H, fabriqué par Arakawa Chemical Industries), 4 g de résine alicyclique saturée à base de pétrole, à groupes non polaires (FTR-6100, fabriqué par Mitsui Petrol-Chemical Industries, Ltd.), et 0,1 g de butylhydroxytoluène comme antioxydant, sont mélangés sous agitation et dissous dans un solvant composé d'un mélange de 90 g de n-hexane et de 10 g de toluène.

Cet adhésif est appliqué sur la face, traitée aux silicones, d'un revêtement laminé de polyéthylène, également traité aux silicones, de façon que la matière solide soit appliquée à raison de 32 g/m2 puis séchée ultérieuremenl. Sur cette face adhésive, on applique la face, traitée par effet Corona, d'un film de polyéthylène de 80 u d'épaisseur, avec traitement mat sur l'autre face, et l'on prépare une feuille de polyéthylène avec séparateur.

Ensuite, tout en enlevant le séparateur de cette feuille de polyéthylène, un onguent à 10% de nitroglycérine à lanoline hydrogénée comme principal ingrédient, est appliqué sur la face adhésive à raison de 8 g/m2. Immédiatement après, cette face est recouverte par la face, traitée aux silicones, d'un film de polyéthylène doublé d'aluminium, traité aux silicones, de 65 u d'épaisseur. L'ensemble est soumis au vieillissement à une température de 40 °C pendant 5 jours. On obtient ainsi une feuille à base de polyéthylène, contenant de la nitroglycérine (de teneur en nitroglycérine égale à 8 mg/100 cm2), avec un film de polyéthylène doublé d'aluminium comme séparateur.

Après découpage de cette feuille à des dimensions données, celle-ci est scellée et conservée dans un sac en polyéthylène doublé d'aluminium.

On détermine par un essai, la quantité restante de nitroglycérine sur ces feuilles: après 1 heure, 96%; après 2 heures, 93%; après 4 heures, 88%; après 8 heures 65%. En appliquant cette feuille, de dimensions 5x7 cm2 (de teneur mesurée en nitroglycérine égale à 2,8 mg) sur l'arrière-bras gauche d'un sujet normal, ce dernier se plaignit d'un léger mal de tête après 1 heure, mais toutefois pas dans une mesure nécessitant l'arrêt du test. Le morceau de feuille a été enlevé après 8 heures.

Exemple 6

8 g de caoutchouc naturel mastiqué (crêpe mat) et 2 g de caoutchouc thermoplastique styrène-isoprène (Kraton TR-1107, fabriqué par Shell Chemical Co.) sont mélangés. 4 g de pentaérythritol ester de colophane hydrogênée (Pentalyn-H, fabriqué par Hercules Co.), comme agent collant, 6 g d'agent collant alicyclique à base de pétrole, sans groupes polaires (Quinton D-100, fabriqué par Nippon Zeon Co.), 2,5 g de polybutène (HV-300, fabriqué par Japan Petroche-mical Co.), comme agent de ramollissement, et 0,1 g de butylhydroxytoluène comme antioxydant, sont mélangés sous agitation avec 90 g de n-hexane et dissous. On ajoute ensuite 9,04 g de solution de toluène à 5% de nitroglycérine et l'on mélange convenablement. Cette solution est appliquée sur la face, traitée aux silicones, d'un film de polyéthylène doublé d'aluminium, de 65 u d'épaisseur, de façon que la teneur en élément solide soit de 40 g/m2. Après l'application précitée, ce film est placé, sa face adhésive dirigée vers le haut, sur une plaque chauffée à environ 40 °C et le solvant est volatilisé progressivement. La face traitée par effet Corona d'un film de polyéthylène de 80 u d'épaisseur, dont une face est soumise au traitement Corona, est liée au film précité et, par transfert de l'agent adhésif, on obtient une feuille à base de polyéthylène contenant de la nitroglycérine (de teneur en nitroglycérine égale à 8 mg/ 100 cm2) ayant un film de polyéthylène doublé d'aluminium comme séparateur. Après découpage de cette feuille à des dimensions données, celle-ci est scellée et conservée dans un sac de polyéthylène doublé d'aluminium.

Le résultat de l'effet médical est aussi bon que celui de l'exemple 5 précité.

Exemple 7

10 g de caoutchouc naturel (crêpe mat), 10 g d'agent collant alicyclique à base de pétrole, sans groupes polaires (Escorez 1202-U, fabriqué par Esso Chemicals), 2,5 g de lanoline purifiée, comme ramollissant contenant une petite quantité d'un groupe ester comme groupe polaire, et 0,1 g de butylhydroxytoluène comme antioxydant, sont mélangés sous agitation et dissous dans un solvant formé d'un mélange de 85 g de n-hexane et de 15 g de toluène. On ajoute ensuite 9,04 g de solution d'acétate d'éthyle à 5% de nitroglycérine et l'on agite convenablement pour préparer la solution adhésive.

La solution adhésive précitée est ensuite appliquée sur la face, traitée aux silicones, d'un film de polypropylène de 90 u s

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d'épaisseur, de façon que la quantité de matière solide soit de 40 g/m2; le solvant est volatilisé progressivement, puis la surface adhésive est liée à la face, traitée par effet Corona, d'un film de polyéthylène de 80 u d'épaisseur, dont l'autre face est d'un fini mat, et les adhésifs sont transférés. On prépare ensuite des feuilles contenant de la nitroglycérine (de teneur en nitroglycérine égale à 8 mg/100 cm2), avec film de polyéthylène comme renfort et film de polypropylène comme séparateur. Une fois découpées à des dimensions données, ces feuilles sont scellées dans les sacs de polyéthylène doublé d'aluminium et conservées.

La quantité restante de nitroglycérine est déterminée par des tests sur ces feuilles: 1 heure après l'application, 93%; 2 heures après, 88%; 4 heures après, 70%; et 8 heures après, 35%. Les résultats indiquent une bonne absorption percutanée. En appliquant un morceau de la feuille de 5 x 7 cm2 (de teneur mesurée en nitroglycérine égale à 2,5 mg) sur l'arrière-bras gauche d'un sujet normal, ce dernier commença à se plaindre d'un mal de tête 20 minutes après l'application. Trois heures après l'application, le mal de tête et les palpitations étaient si accentués que le test fut interrompu. Ce fait démontre que des morceaux de feuille de plus petite surface peuvent procurer un effet suffisant.

Exemple 8

10 g de caoutchouc synthétique isoprène (Kraprène IR-10, fabriqué par Kuraray Co., Ltd.) et 10 g de terre de kaolin (Kaolin NN, fabriqué par Tsuchiya Kaolin) sont mastiqués. On mélange ensuite sous agitation, avec ces deux produits, 8 g de résine poly-ß-pin0ne comme agent collant sans groupes polaires (Piccolite S-100, fabriqué par Esso Chemicals), 4,5 g de lanoline purifiée comme ramollissant à groupes faiblement polaires, et 0,1 g de butylhydroxytoluène comme antioxydant, mélange que l'on dissout dans un solvant comprenant 90 g de n-hexane et 10 g de toluène. On ajoute ensuite 13,04 g de la solution de toluène à 5% de nitroglycérine à la solution précitée, on agite convenablement et l'on applique sur la face, traitée aux silicones, d'un film de polypropylène de 90 u d'épaisseur, de façon que la quantité de matière solide soit de 40 g/m2, et le solvant se volatilise progressivement. En outre, la face adhésive est recouverte par la face, traitée par effet Corona, d'un film de polyéthylène de 80 u d'épaisseur, dont l'autre face est d'un fini mat, et les adhésifs sont transférés. On prépare ensuite des feuilles contenant de la nitroglycérine (de teneur en nitroglycérine égale à 8 mg/100 cm2), avec le film de polyéthylène comme renfort et le film de polypropylène comme séparateur. Une fois découpées aux dimensions données, ces feuilles sont scellées dans des sacs de polyéthylène doublé d'aluminium et conservées.

Les résultats du test sur l'effet de ces feuilles sont aussi favorables que ceux de l'exemple 7.

Exemple 9

10 g de caoutchouc naturel mastiqué (crêpe mat), 10 g d'agent collant à groupes polaires (Ester Gum-H, fabriqué par Arakawa Chemical Industries), 2 g de lanoline purifiée, comme ramollissant, ayant une petite quantité de groupes polaires, 0,5 g de vaseline blanche, comme ramollissant sans groupes polaires, et 0,1 g de butylhydroxytoluène comme antioxydant, sont mélangés sous agitation et dissous dans un solvant formé par un solvant formé par un mélange de 90 g de n-hexane et 10 g de toluène. On ajoute au solvant précité, 9,04 g d'une solution d'acétate d'éthyle à 5% de nitroglycérine, on agite convenablement et on applique sur la face, traitée aux silicones, d'un film de polyéthylène doublé d'aluminium, de 90 u d'épaisseur, de façon que la quantité de matière solide soit de 40 g/m2, et on laisse évaporer le solvant progressivement. On recouvre ensuite la surface adhésive par la face, traitée par effet Corona, d'un film de polyéthylène de 80 u d'épaisseur, dont l'autre face est d'un fini mat, les adhésifs étant ensuite volatilisés progressivement. On prépare ensuite des feuilles contenant de la nitroglycérine (de teneur en nitroglycérine égale à 8 mg/ 100 cm2), ayant le film de polyéthylène comme renfort et le film de polyéthylène doublé d'aluminium comme séparateur. Une fois découpées aux dimensions données, ces feuilles sont scellées dans des sacs de polyéthylène doublé d'aluminium et conservées.

La quantité restante de nitroglycérine est déterminée par des tests d'application des feuilles: 1 heure après l'application, 94%; 2 heures après, 88%; 4 heures après, 76%; et 8 heures après, 57%. En appliquant un morceau de feuille de 5 x 7 cm2 (de teneur mesurée en nitroglycérine égale à 2,6 mg) sur la partie gauche de la poitrine d'un sujet normal, ce dernier commença à se plaindre d'un léger mal de tête environ 20 minutes après l'application. Toutefois, le mal de tête était si peu prononcé que le test ne fut pas interrompu jusqu'à ce que ce mal de tête s'accentua et devient trop prononcé, 6 heures plus tard.

On a représenté aux figures 1 et 2, les variations de la tension artérielle et du rythme cardiaque pour un sujet normal sur lequel la feuille a été appliquée. Sur ces deux figures, on a indiqué le temps, en minutes, en abscisse, cependant qu'on a représenté en ordonnée, à la figure 1, la tension artérielle en mmHg et, à la figure 2, le rythme cardiaque, en pulsations/minutes.

Le test a été effectué en appliquant un morceau de feuille de 7 x 10 cm2 (la teneur en nitroglycérine était de 5,4 mg) pendant 60 minutes. En d'autres termes, le morceau de feuille a été appliqué au temps 0 minute et retiré au temps 60 minutes. Environ 10 minutes après application de ce morceau, les palpitations du sujet devinrent plus accentuées.

Bien que 30 minutes après le début du test, le sujet ait éprouvé de légers maux de tête, ses palpitations et ses maux de tête disparurent environ 20 minutes après que le morceau ait été enlevé. On a également observé que l'absorption percutanée de nitroglycérine abaissait la pression systolique et augmentait le rythme cardiaque.

En même temps que le test précité, on a enregistré Pélectrocardiogramme (ECG) (canal II). Presque aucun changement dans l'ECG n'a été observé à la suite de l'application du morceau de feuille.

On a ainsi établi que la feuille était appropriée pour le traitement et la prophylaxie des maladies cardiaques, ceci par un choix convenable de la surface appliquée de la feuille.

Exemple 10 Test de stabilité de la nitroglycérine

On effectue un test de stabilité de la nitroglycérine, test dans lequel la nitroglycérine est contenue dans les feuilles fabriquées conformément aux exemples précités et scellées et conservées dans des emballages en aluminium. La stabilité s'est révélée assez bonne, comme on le voit au tableau 1. Les conditions de conservation sont celles indiquées sur ce tableau.

Tableau I.

Conditions de conservation (teneur initiale: 100%)

Exemples 37 °C, après 1 mois 50 °C, après 1 mois

1. 98 95

2. 100 97

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4. 102 99

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Tableau I. (Suite)

Conditions de conservation (teneur initiale: 100%)

Exemples

37 °C, après 1 mois

50 "C, après 1 mois

5.

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7.

8.

9.

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103 94

98

95 94 98 90

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Exemple 11 Test sur les effets et la pharmacologie En utilisant un chien (de race briquet) anesthésié au pentobarbital, on a étudié les variations hémodynamiques observées avec des bandes contenant de la nitroglycérine (dont les dimensions étaient de 7 x 10 cm2 et dont la teneur en nitroglycérine était de 2,6 mg), fabriquées conformément à l'exemple 9 et appliquées sur le sujet.

Le chien avait un poids de 9,8 kg. La bande de l'exemple 9 et appliquée pendant 90 minutes sur le poitrail gauche du chien, préalablement rasé sur la zone d'application. Les résultats sont représentés au tableau 2.

Conformément aux résultats trouvés, la pression sanguine systolique, la pression dans le ventricule gauche et celle dans l'atrium droit se sont abaissées, tandis que l'écoulement du sang dans l'artère coronaire augmentait au bout de 15 minutes après application de la bande. De telles modifications disparurent 60 minutes après enlèvement de la bande. En d'autres termes, il fut ainsi démontré que l'application des feuilles fabriquées selon l'invention était efficace pour les maladies ischémiques cardiaques, ceci en réduisant la charge avant l'entrée et après la sortie du cœur, soulageant ainsi le travail du cœur et augmentant le débit sanguin coronaire.

Tableau II.

Avant application

Après application (min.) 15 30 45

60

75

90

Après libération (min.)

30 60

Tension Pression sanguine

artérielle systolique

160

141

130

135

140

160

Pression diastolique

85

80

75

80

85

Rythme cardiaque (puls./min.)

176

184

176

Volume cardiaque par minute

1000

950

925

950

1050

(ml/min.)

Pression atriale droite (mm H20)

10

6

4

8

12

10

Pression intra-atriale gauche

167

145

130

135

147

(mm Hg)

Débit sanguin artère coronaire

25

30

35

31

(ml/min.)

Débit sanguin artère vertébrale

50

70

75

65

50

45

(ml/min.)

Volume urinaire (ml/15 min.)

0,90

0,85

0,80

Exemple 12

Cas clinique - Prophylaxie de l'angine de poitrine spontanée.

Le cas est celui d'un sujet masculin de 45 ans. Ce sujet éprouvait depuis 4 ans, à certains moments, des douleurs sourdes sous le sternum, qui se manifestaient pendant 5 minutes entre 1 h et 5 h. Ce phénomène se déclarait fréquemment depuis 1 an, et les douleurs s'étaient étendues aux épaules et au menton. Lorsque la feuille obtenue dans l'exemple 9, contenant la dose maximale admissible de nitroglycérine (la feuille était, dans ce cas, de dimensions 5 x 6 cm2 et d'une teneur en nitroglycérine de 2,2 mg) fut appliquée, au lieu d'un antagoniste au calcium, sur la partie gauche de la poitrine du patient, au moment du coucher, les crises purent être enrayées presque totalement.

45

Cas clinique l'effort.

Exemple 13 - Traitement de l'angine provoquée par

55

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Une feuille obtenue dans l'exemple 6, contenant la dose maximale admissible de nitroglycérine (dans ce cas, les dimensions de la feuille étaient de 5 x 8 cm2, et la teneur en nitroglycérine était de 3,0 mg) fut appliquée sur la partie gauche de la poitrine du patient, lequel était un sujet masculin de 58 ans, souffrant d'environ 5 crises d'angine par semaine. Après cette application, on procéda à un test d'exercice progressif (GET). Avant l'application, les douleurs de poitrine se manifestaient par une réduction ST de 1,5 mm et une durée supportable du GET de 300 secondes. Au contraire, 3 heures après l'application, la réduction ST n'était que de 1,0 mm, et la durée supportable du GET, de 705 secondes. Au bout de 5 heures, la réduction ST était de 0,8 mm, et la durée supportable du GET, de 685 secondes. On constate donc qu'il se produit une amélioration sensible de la réduction ST et un accroissement de la capacité d'exercice après application de la feuille.

1 feuille dessins

Claims

650 271

1) 100 parties en poids de caoutchouc naturel, de caoutchouc synthétique isoprène, de caoutchouc isobutylène, de caoutchouc styrène-butadiène, de caoutchouc thermoplastique styrène-isoprène, d'un mélange de caoutchouc naturel et de caoutchouc isobutylène, d'un mélange de caoutchouc naturel et de caoutchouc styrène-isoprène thermoplastique ou d'un mélange de caoutchouc synthétique isoprène et de terre de kaolin,

1) 100 parties en poids d'un constituant adhésif à base de caoutchouc,

1. Bande ou feuille adhésive sensible à la pression, contenant de la nitroglycérine, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un renfort imperméable à la nitroglycérine, revêtu d'adhésifs sensibles à la pression comprenant:

2) 5 à 120 parties en poids d'un mélange de 0,5 à 2 parties en poids d'agent collant à groupes polaires comprenant la colophane, la colophane hydrogénée, un ester de colophane, un ester de colophane hydrogénée et une résine hydrocarburée maléique modifiée, et de 1 partie en poids d'agent collant exempt de groupes polaires comprenant une résine hydrocarburée alicyclique, une résine hydrocarburée hydrogénée et une résine de poly-p-pinène,

2. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1, caractérisée en ce que les adhésifs sensibles à la pression comprennent:

80 à 125 parties en poids d'au moins un agent collant choisi dans le groupe comprenant les agents collants à groupes polaires et ceux exempts de groupes polaires,

la quantité totale des agents collants à groupes polaires et des ramollissants à groupes polaires étant de 25 à 125 parties en poids.

2) 20 à 200 parties en poids d'au moins un agent collant choisi dans le groupe comprenant les agents collants à groupes polaires et ceux exempts de groupes polaires,

2

REVENDICATIONS

3) 5 à 50 parties en poids de ramollissant formé d'isoproplymyristate, d'isopropyllanolate, de lanoline purifiée et de lanoline hydrogénée,

3. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le constituant adhésif à base de caoutchouc est choisi parmi le caoutchouc naturel, le caoutchouc synthétique isoprène, le caoutchouc isobutylène, le caoutchouc styrène-butadiène, le caoutchouc thermoplastique styrène-isobutylène, un mélange de caoutchouc naturel et de caoutchouc isobutylène, un mélange de caoutchouc naturel et de caoutchouc styrène-isoprène thermoplastique et un mélange de caoutchouc synthétique isoprène et de terre de kaolin.

3) 0 à 50 parties en poids d'au moins un ramollissant choisi dans le groupe comprenant les ramollissants à groupes polaires et ceux exempts de groupes polaires,

4) 1 à 10% en poids de nitroglycérine par rapport à la quantité totale d'adhésif.

4. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent collant à groupes polaires est choisi parmi la colophane, la colophane hydrogénée, un ester de colophane, un ester de colophane hydrogénée et une résine hydrocarburée maléique modifiée.

5. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent collant exempt de groupes polaires est choisi parmi une résine hydrocarburée alicycli-que, une résine hydrocarburée hydrogénée et une résine de poly-p-pinène.

6. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que l'agent collant à groupes polaires est choisi parmi un ester de colophane et un ester de colophane hydrogénée, et en ce que le ramollissant à groupes polaires est choisi parmi l'isopropylmyristate, l'isopropyllanolate, la lanoline purifiée et la lanoline hydrogénée.

7. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le ramollissant à groupes polaires est choisi parmi un ester d'acide gras à longue chaîne, tel que l'isopropylmyristate, l'isopropylate d'acide gras de lanoline et analogue, la lanoline ou des dérivés de la lanoline, tels que la lanoline purifiée, la lanoline hydrogénée, la lanoline alcool, la lanoline acétate et analogue, des graisses et des huiles telles que l'huile de ricin hydrogénée et analogues, et des résines à faible point de ramollissement, telles qu'un méthylester de colophane hydrogénée et analogues.

8. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le ramollissant est choisi parmi une huile minérale, un polybutène et la vaseline.

9. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le renfort imperméable est choisi parmi le polyéthylène, le polypropylène et le polyéthylène téréphtalate.

10. Bande ou feuille adhésive selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle est constituée par un film de polyoléfîne revêtu d'adhésifs sensibles à la pression comprenant:

11. Procédé de fabrication d'une bande ou d'une feuille adhésive selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on forme une bande ou une feuille adhésive comportant des adhésifs à base de caoutchouc sur la surface de renfort, en ce qu'on enduit la surface adhésive d'une solution de ramollissants des adhésifs à base de caoutchouc, en quoi on dissout de façon homogène une quantité donnée de nitroglycérine, on recouvre la surface enduite de solution, avec une feuille de protection imperméable, ou on enduit préalablement un séparateur avec la solution précitée, puis on applique ledit séparateur sur la surface adhésive, et l'on maintient à la température à laquelle la nitroglycérine est stable en vue de son vieillissement, de façon à transférer dans les adhésifs la nitroglycérine conjointement avec les ramollissants.

12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que les adhésifs préparés à partir de constituants adhésifs à base de caoutchouc, d'agents collants, de nitroglycérine et, le cas échéant, de ramollissants, sont appliqués sur un papier à dégagement, et en ce que la surface adhésive est recouverte d'un renfort.

13. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que la concentration en nitroglycérine dans les ramollissants est d'environ 10%.

14. Procédé selon la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que la température de vieillissement ne dépasse pas 40 °C ou, de préférence, 30 °C.

15. Procédé selon l'une des revendications 11 à 14, caractérisée en ce que le séparateur est choisi parmi le polyéthylène, le polyéthylène plaqué avec l'aluminium, le polypropylène et le polyéthylène téréphtalate.