JPS63270621A - 薬剤放出性可変型貼付製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （ａ）産業上の利用分野 本発明は、皮膚に貼付することによって、経皮的に薬物
を投与できる透湿性可変型貼付製剤に関するものであり
、詳しくは、担持体が有する透湿性、即ちＯＣＴ効果と
薬物の経皮吸収性及びむれによる皮膚刺激性（人によっ
て刺激の発現程度が異なる）との相関関係を考慮し、個
々の患者の治療目的及び皮膚刺激等の副作用の低減に適
した透湿性を選択しうる透湿性可変型貼付製剤に関する
。

（ｂ）従来の技術 皮膚に貼付することによって薬物を局所又は全身系に投
与し、疾患治療や予防を行うための貼付剤は種々提案さ
れている。

薬物の経皮或いは経粘膜投与は、経口、注射、座薬など
に比べて投与時の煩わしさが少なく、又、肝臓代謝を受
は難いこと、胃腸障害を生じないこと、薬物の放出速度
が制限され、長期間に亘って薬効を発現するので投与回
数を減することができるなどの利点があり、今後ますま
す多種の薬物が経皮或いは経粘膜投与されることが予想
される。

（ｃ）発明が解決しようとする問題点 しかしながら、従来の貼付剤は、いずれも変化させるこ
とのできないその製剤固有の透湿性を有しており、■多
少の副作用（皮膚刺激）が発現しても、特に、治療効果
を優先したい場合、又は■皮膚の感受性が非常に高く皮
膚刺激性が発現し易いため、治療効果をある程度犠牲に
しても皮膚刺激性を低減したい場合には、同一の貼付製
剤を用いることは非常に困難であった。

又、従来の貼付剤では、薬物の徐放性を実現するための
手段として主に薬物貯′ｉ＆層の上に薬物放出制御層が
８１層されているが、これによって、一層透湿性が制限
されたり、保存時に薬物が放出制御層に移行してしまい
放出特性が変化してしまうとか、個々の患者の治療目的
に適するように放出特性を変化させることができない等
の欠点があった。

（ｄ）問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記従来の製剤が有する問題点に鑑み、
貼付型の医薬製剤として比較的構造が簡単であり、個々
の患者の症状の程度及び皮膚刺激の感受性の程度に応じ
た薬物の放出特性及び貼付部位における皮膚のムレ具合
をコントロールできる製剤を得るべく鋭意検討を重ねた
結果、担持体が有する透湿性を貼付時に変化させること
によりて上記問題、１．７．を解決しうろことを見い出
し、本発明を完成するに至ったものである。

即ち、本発明の透湿性可変型貼付製剤は薬物含有粘着剤
層の片面に設けた担荷体が、二層以上の積層構造を有し
、且つこの任意の層間で剥離しうるよう構成してなるこ
とを特徴とするものである。

以下、本発明の詳細な説明する。

本−発明に用いられる担持体としてはフィルム状もしく
はシート状で薬物含有粘着剤層を担持しうるちのであれ
ば特に制限なく積層して用いることＪ）（できるが、皮
膚面に貼付した際、皮膚の伸縮に追随するように、柔軟
性や伸縮性を有する材料を用いることが好ましい。

そして、本発明の特徴は上記担持体が、二層以上の積層
構造を有し、且つこの任意の層間で剥離しうるよう構成
してなる点にある。

この場合、担持体同士が剥離可能で且つ貼付時に衣服等
のこすれによって自然に剥離することがない程度の層間
接着力を有するのが望ましく、このための方法としては
、熱による圧着又は粘着剤を介した接着が考えられるが
、皮膚に貼付製剤を貼着した後に担持体の一部を剥離除
去することを＃慮すると、担持体同士の接着力は、薬物
含有粘着前層の皮膚に対する接着力よりも低い方が好ま
しく、この場合、エンボスシートやエンボスフィルム等
を用い、接着有効面積をフントロールすることによって
接着力を制御しうるのである。

また、任意の担持体を剥離し易くするために積層した各
担持体に、容易につまめる部分を設けることが好ましい
。

本発明に用いられる担持体の具体例としては、ポリウレ
タン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、
ポリ塩化ビニル、ポリブタノエン、ポリプロピレン、セ
ロファン、ポリクロロプレン、ポリアミノ酸、ニトリル
ゴム、ブチルゴム、シリコンゴムなとで形成したフィル
ム又はシート、紙、繊布、不織布などから選ばれた一種
もしくは二種以上のものを二層以上積層して用いること
ができる。

上記担持体の中で比較的透湿性の低いものとしてはポリ
エチレン、ポリ塩化ビニル、ポリブタノエン、ポリプロ
ピレン等で形成したフィルムやシートがあり、透湿性の
高いものとしては、ポリウレタン、紙、繊布、不織布な
どが挙げられる。またエチレン−酢酸ビニル共重合体は
共重合比を変えることによって種々の透湿性を有するフ
ィルムやシートを得ることができるので好ましい。

本発明では、薬物含有粘着剤層の片面に設けた担持体を
一種もしくは二種以上のフィルム及び／又はシートを二
層以上積層して構成し、各フィルム及び／又はシート間
は貼付前又は貼付後に剥離可能であり、任意の層間で剥
離しうるよう溝成し、これによって、貼付製剤の透湿性
を変化させうろことを特徴とするものである。

そして、本発明の好ましい実施態様は担持体として透湿
性の異なるフィルム及び／又はシートを二種以上用い、
且つ薬物含有粘着剤層から、より外層にいくに従って透
湿性の低いフィルム及び／又はシートで構成されている
ものである。

このように構成することにより、任意の層間で剥離して
所望の透湿性にコントロールしうるのである。

本発明に用いられる薬物含有粘着剤層としては粘着前り
層に経皮吸収性の薬物を含有させたものであり、該薬物
含有粘着剤層に用いられる粘着剤としては含有する薬物
を拡散移動によって皮膚面に放出できるものであれば特
に限定されるものではなく、天然高分子や合成高分子な
どを用いることができる。。

上記粘着剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸ブチ
ルエステル、（〆り）アクリル酸ペンチルエステル、（
メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アクリル
酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチルエス
テル、（メタ）アクリル酸７ニルエステル、（メタ）ア
クリル酸デシルエステル、０り）アクリル酸ウンデシル
エステル、（メタ）アクリル酸ドデシルエステル、（メ
タ）アクリル酸トリデシルエステルの如き（メタ）アク
リル酸アルキルエステルのうち少なくとも一種からなる
重合体、又は該エステルと共重合可能な単量体との共重
合体などからなるアクリル系粘着剤が挙げられる。

共重合体可能な単量体としては、例えば、（メ・　　タ
）アクリル酸、イタフン酸、クロトン酸、マレイン酸、
無水マレイン酸、７マール酸の如きカルボキシル基含有
単層体、スチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、スル
ホプロピルアクリレート、（メタ）アクリロイルオキシ
ナフタレンスルホン酸、アクリルアミドメチルプロパン
スルホン酸、アクリロイルオキシベンゼンスルホン酸の
如きスルホキシル基含有単量体、（メタ）アクリル酸ヒ
ドロキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸ヒドロキ
シプａビルエステルの如きヒドロキシル基ｔ　有、ＱＬ
　ｆｔ体、（メタ）アクリルアミド、ジメチル（メタ）
アクリルアミド、Ｎ−ブチルアクリルアミド、テトラメ
チルブチルアクリルアミド、Ｎ−７チロール（メタ）ア
クリルアミドの如きアミド基含有アクリル系単量体、（
メタ）アクリル酸アミ７エチルエステル、（メタ）アク
リル酸ジメチルアミ／エチルエステル、（メタ）アクリ
ル酸ジエチルアミ／エチルエステル、（メタ）アクリル
酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの如きアルキルアミノアル
キル基含有アクリル系単量体、（メタ）アクリル酸メト
キシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシエチ
ルエステル、（メタ）アクリル酸ブトキシエチルエステ
ル、（７Ｆ）アクリル酸テトラヒドロフルフリルエステ
ル、（メタ）アクリル酸メトキシエチレングリコールエ
ステル、（メタ）アクリル酸メトキシノエチレングリフ
ールエステル、（メタ）アクリル酸メトキシポリエチレ
ングリコールエステル 酸メトキシポリプロピレングリコールエステルの如きア
ルコキシ基（又は側鎖にエーテル結合）含有単敢体、Ｎ
−（メタ）７クリロイルアミノ酸の如きビニル系単量体
、アクリル酸のウレタン、尿素、インシアネートエステ
ルの如きアクリル系単量体などの官能性単量体、及び（
メタ）アクリロニトリル、ｆｆｌｊ酸ヒニル、フロピオ
ン酸ビニル、ビニルピロリドン、ビニルピリノン、ビニ
ルピラジン、ビニルピペラジン、ビニルピペリドン、ビ
ニルビワミジン、ビニルビａ−ル、ビニルオキサゾール
、ビニルカプロラクタム、ビニルオキサゾール、ビニル
チアゾール、ビニルモルホリン、スチレン、α−メチル
スチレン、ビス（Ｎ，Ｎ’−ツメチルアミ／エチル）マ
レエートなどのビニル系単量体が挙げられ、これらの単
量体は粘着剤組成物中に２〜６０重１％、好ましくは５
〜５０重量％の範囲で配合し、重合することができる。

これらの範囲外では充分な粘着性や内部凝集性が得られ
ない場会があるので好ましくない。

他の使ｍでさる粘着剤としては、例えばシリコーンゴム
、ポリイソプレンゴム、ポリイソブチレンゴム、ポリブ
タジェン、スチレン−ブタジェン（又はイソプレン）−
スチレンブロック共重合体ゴム、アクリル系ゴム、天然
ゴムを主体としたゴム系粘着性物質、ポリビニルアルキ
ルエーテル、ポリ酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニルの部分鹸
化物、ポリビニルアルコールを主体としたビニル系粘着
性物質、メチルセルロース、カルボキンメチルセルびー
ス、ヒドロキシプロピルセルロースの如きセルロース誘
導体、プルラン、デキストリン、寒天の如き多糖類や、
ポリアクリル酸（又はそれらの塩）・ポリメタクリル酸
（又はそれらの塩）、カルホキジビニル重合体の如き水
溶性高分子に１グリセリンノ如き多価アルコール類、ト
リグリシツルイソシアネートの如き架橋剤、及び水を配
合したゲル様のものも含有する薬物の種類、目的とする
粘着力などに応じてその種類を適宜選択することができ
る。

また、上記粘着剤を使用する際に、内部凝集力の不足に
よって皮膚面貼付後、薬物含有粘着剤層が凝集破壊や、
これに起因する皮膚面への糊残りを起こす恐れがある場
合は、通常用いられる架橋剤を配合したり、架橋性単量
体を共重合成分として配合して凝集力を向上させたり、
電子線、紫外線などの照射によって架橋することもでき
る。

本発明において用いられる粘着剤は含有する薬物をでき
るかぎり分解させないために、用いる薬物種によって種
々選択する必要があるが、一般的に反応性が高いとされ
るカルボキシル基、アミ７基、酸７ミド基などの反応性
部位を有する単量体を用いるときはその配合量を減少さ
せたり、該部位をマスキングすることによって反応性を
低下させることができる。

上記薬物含有粘着剤層に含有する薬物は、経皮的に生体
内へ吸収されるものであればよく、例えば下記薬物が使
用できる。

イ）フルチフステロイドＭ： 例えばハイドロコーチシン、プレドニゾロン、バラメタ
シン、ベクロメタゾンプロピオネート、フルメタシン、
ベタメタシン、ベタメタシンバレレート、デキサメタシ
ン、トリアムシメロン、トリアムシ／ロンアセトニド、
フルオシ７０ン、フルオシノロンアセトニド、フルオシ
ノロンアセトニドアセテート、プロピオン酸クロベタゾ
ールなど、 口）鎮痛消炎剤： 例えばアセトアミノ７エン、メフェナム酸、７ル７エナ
ム酸、インドメタシン、ジクロ７エナツク、ジクロ７エ
ナツクナトリウム、アルクロ７エナツク、オキシ７エン
プタゾン、フェニルブタシン、イブフロ７エン、７ルル
ビプロ７エンプロ７エン、サリチル酸、サリチル酸メチ
ル、！ーメントール、カン７７−、スリンダック、トル
メチンナトリウム、ナプロキセン、７エンプ７エンなど
、 ハ）催眠鎮靜剤： 例えば７エ／バルビタール、アモバルビクール、シクロ
パルビタールー、トリアゾラム、ニトラゼパム、フルニ
トラゼバム、ロラゼバム、ハロペリドールなど、 二）精神安定剤： 例えばフル７エナノン、テオリタノン、ジアゼパム、フ
ルジアゼパム、フルジアゼパム、クロルプロマノンなど
、 ホ）抗高血圧剤： 例えばクロニジン、塩酸クロニジン、ピンドロール、プ
ロプラノロール、塩酸プロプラノロール、ブ７ラノール
、インデノロール、ニバノビン、ニモジピン、ロアニジ
キシン、ニトレンジピン、ニプラノロール、ブクモロー
ル、二フェノビンなど、へ）降圧利尿剤： 例えばハイドロサイアザイド、ベンドロフルメサイアザ
イド、シクロベンチアザイドなど、ト）抗生物質： 例えばペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサ
イクリン、硫酸７ラジオマイシン、エリスロマイシン、
クロラムフェニコールなど、チ）麻酔剤： 例えばりドカイン、塩酸ノブ力イン、ベンシカイン、ア
ミ７安息香酸エチルなど、 ワ）抗菌性物質： 例えば塩化ベンザルコニウム、ニトロ７ラゾン、ナイス
クチン、アセトスルファミン、クロトリマゾールなど、 ヌ）抗真菌剤： 例えばペンタマイシン、アムホテリシンＢ１ビロールニ
ドリン、クロトリマゾールなど、ル）ビタミン剤： 例えばビタミンＡ１ビタミンＥ１ビタミンＫ、エルゴカ
ルシフェロール、コレカルシフェロール、オクトチアジ
ン、リボフラビン酪酸エステルなど、ヲ）抗てんかん剤
： 例えばニトラゼパム、メプロバメート、クロナゼパムな
ど、 ワ）冠血管拡張剤： 例えばニトログリセリン、ニトログリコール、インソル
ビドジナイトレート、エリスリトールテトラナイトレー
ト、ペンタエリスリトールテトラナイトレート、プロパ
チルナイトレート、ノビリグモール、モリシドミンなど
、 力）抗ヒスタミン剤： 例えば塩酸ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、
ノフェニルイミグゾールなど、ヨ）鎮咳剤： 例えば臭化水素酸デキストロメトルファン、デキストロ
メトルファン、テルブタリン、硫酸テルブタリン、エフ
ェドリン、塩酸エフェドリン、硫酸サルブタモール、サ
ルブタモール、塩酸イソプロテレメール、イソプロテレ
ノール、硫酸イソプロテレメールなど、 り）性ホルモン： 例えばプロプステロン、エストラジオールなど、し）抗
営剤： 例えばドキセピン ソ）脳循環改善剤： 例えばヒデルギン、ニルゴツトアルカロイド、イアエン
プロジルなど、 ツ）制吐剤、抗潰瘍剤： 例えばメトクロプラミド、クレボプライド、トンベリト
ン、スフボラミン、臭化水素酸スフボラミンなど、 ネ）生体医薬： 例えば、ポリペプチド類（ＴＲＨ，ＬＨＲＨの誘導体）
など す）その他： 例えば、７エンタニール、デスモプレシン、ジゴキシン
、５−フルオロウラシル、メルカプトプリンなど、 このような薬物は上記粘着剤層中に０．０５〜４０重量
％、貼付型医薬製剤の単位面積当たりの含有量として２
〜８００　／ｊ　ｇ／　ａｍ２の範囲で含有させるが、
これらの薬物は治療の目的、作用などに応じて二種類以
上併用することもできる。

また、本発明においては薬物のみの経皮吸収性によって
生体内へ薬物を吸収させることが、製造上や薬物の安定
性などの点から好ましいが、有効量の吸収が望めない場
合には経皮吸収性を促進する助剤、例えばグリコール類
およびこれらのアルキルエステル、アルキルエーテルや
、油脂類、尿素誘導体、各種極性溶剤（ツメチルスルホ
キシド、ドデシルピロリドンなど）、各種界面活性剤な
どを粘着剤層の皮膚接着特性や薬物の安定性を損なわな
い範囲で含有させて薬物吸収を向上させることができる
。

以上のように構成される貼付製剤において、各層の厚み
は特に制限されないが、薬物含有粘着剤層を５−１００
０μｍ１好ましくは１０〜１００μ【ｎの厚みとし、担
持体は各種フィル気及び／又はシートを積層した後の合
計が１０〜２０００μ輸、好ましくは５０〜１０００／
ｉｍの厚みとすることによって良好に貼付することがで
きる。

（ｅ）作用 本発明の透湿性可変型貼付製剤は、上記構成を有し、薬
物含有粘着剤層の片面に設けた担持体が、二層以上の積
層構造を有し、且つこの任意の層間で剥離しうるよう構
成してなり、上記担持体をその外方から一枚づつ順次剥
離することにより当該担持体の透湿性を変えることがで
きる作用を有するのである。

（ｆ）実施例 以下、本発明を実施例に基づき詳細に説明するが、本発
明は何等これらに限定されるものではない。

なお、以下の文中にて部とあるのは重量部の値を意味す
るものである。

［重合体溶液の調製１ 各実施例に使用する粘着剤溶液（以下、重合体溶液と略
す）を以下のように調製した。

重合体Ａ 不活性ガスの雰囲気下にてフラスコ内に２−エチルへキ
シルアクリレート（２−ＥＨＡ）８５部、Ｎ−ビニル−
２−ピロリドン１５部、重合開始剤としてアゾビスイソ
ブチロニトリル（ＡＩＢＮ）０゜３部を仕込み重合反応
を開始し、酢酸エチルの滴下を行いながら約６０°Ｃに
反応温度を維持して重合を行い、重合体溶液を得た。

重合体Ｂ 重量体として２−ＥＨＡＧＳ部、２−メトキシエチルア
クリレ−１１５部、酢酸ビニル２０部、重合開始剤とし
て過酸化ベンゾイル（ＢＰ○）０゜３部を仕込み、重合
体Ａと同様の操作にて重合体溶液を得た。

重合体Ｃ ポリイソブチレン（重量平均分子量１６０万）１００部
、ポリイソブチレン（重量平均分子量６万）７０部、脂
環式飽和炭化水素樹脂（重量平均分子量７００、融点１
００℃）３０部をトルエンに溶解して重合体溶液を得た
。

各実施例に使用する担持体を以下のように作成した。

担持体Ａ ポリエステル不は布＜４０ｇ／ｍ２）とポリエチレンフ
ィルム（厚み３０μｍ）を約１００°Ｃで熱圧着し、剥
離可能な二層担持体を得た。

担持体Ｂ 片面を剥離処理したボリクレタンフイルム（７み３０μ
ｍ）の処理面と、片面を剥離処理したエチレン−酢酸ビ
ニル共重合体フィルム（酢酸ビニル含景２８％）（厚み
５０μｍ）の非処理面とを厚み１０μＩｎの粘着剤層（
重合体Ｂ）を介して積層し、更にエチレン−酢酸ビニル
共重合体フィルムの処理面とポリエチレンフィルム（厚
み３０μＩｎ　）とを厚み１０μｍの粘着剤層（重合体
Ｂ）を介して積層し、三層積層の担持体を得た。

実施例１ 重合体Ａの溶液にノク口７エナンクを添加混合し、乾燥
後の厚みが４０μｍとなるように離型ライナー上に塗布
、乾燥して薬物含有粘着剤層（ノク口７エナック４００
μｇ／ｃｍ２）を得た。

該薬物含有粘着剤層を担持体Ａのポリエステル不織布に
転着して本発明の透湿性可変型貼付製剤を得た。

実施例２ 重合体Ｃの溶液にクロニノンを添加混合したこと以外は
実施例１と同様の方法で本発明の透湿性可変型貼付製剤
を得た。

実施例３ 重合体Ｂの溶液にチモロールを添加混合し、乾燥後の厚
みが４０μｍとなるように離型ライナー上に塗布、乾燥
して薬物含有粘着剤層（チモロール４００　ｕｇ／ｃ＋
ｎ２）を得た。

該薬物含有粘着剤層を担持体Ｂのポリウレタンフィルム
側に転着して本発明の透湿性可変型貼付製剤を得た。

［ヒトバッチテスト］ ボランティア１０名の背部に実施例１〜３で得られた透
湿性可変型貼付製剤、及び実施例１．２の透湿性可変型
貼付製剤において担持体のポリエチレンフィルムを剥離
除去したもの、更に実施例３の透湿性可変型貼付製剤に
おいて、ポリエチレンフィルム、又はポリエチレンフィ
ルムとエチレン−酢酸ビニル共重合体フィルムを剥離除
去したもの（いずれも、サイズ３０＋ｎｍφ）を２４時
間県付し、除去後１．２４．４８時間における皮膚刺激
の判定を行った。

尚、判定は本邦バッチテスト基準に従った。

その結果を第１表に示す。

第１表 メ ト 夫 ＰＥ：ポリエチレンフィルム ＰＵ：ポリウレタンフィルム ＥＶＡ　：エチレンー酢酸ビニル共重合体フイルム血中
濃度測定 ヒトバッチテストで泪いたものと同一の透湿性可変型貼
付製剤［（■）〜（■）の７種Ｍ］を予め除毛したラッ
トの腹側部（ｇ１５　ｃｍ、横３ｃ＋ｎ）に貼付し、−
・定時間後の薬物の血中濃度を〃スクロマトグラフイー
によって画定した。

その結果をｆｊＳ１図〜ｆＰＪ３図に示す。

第１表より担持体を順次剥離することにより透湿度が向
上し、皮膚刺激性が大幅に改善することが認められる。

又、第１図〜第３図より担持体を部分的に剥離すること
により薬物の除放性が改善されることも認められる。

（ビ）発明の効果 本発明の透湿性可変型貼付製剤すは、上記構成を有し、
薬物含有粘着剤層の片面に設けた担持体が一種もしくは
二種以上のフィルム及Ｖ／又はシートを二層以上積層し
た構造を有し、各フィルム及び／又はシート間が剥離可
能であり、該各フィルム及び／又はシートを順次剥離す
ることによって透湿性を変化させることができ、この結
果、一種の製剤を各患者の皮膚のカブレ易さと、治療効
果との両面より最適なものに調製して適用しうる効果を
有するのである。

また、担持体の透湿性を変化させることによって、薬物
の放出性をコントロールし、−ｍの！！！剤で即効性と
持続性のどちらかを選択して使用することができる効果
を有するのである。

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１においてそのまま適用したときの薬物
の除放性とその外側のポリエチレンフィルムを剥離した
ときの薬物の除放性を示す図、第２図は実施例２におい
てそのまま適用したときの薬物の除放性とその外側のポ
リエチレンフィルムを剥離したときの薬物の除放性を示
す図、第３図は実施例３においてそのまま適用したとき
の薬物の除放性とその外側のポリエチレンフィルムを剥
難したときの薬物の除放性更にそのポリエチレンフィル
ムとエチレン−酢酸ビニル共重合体を剥離したときの薬
物の除数性を示す図である。 第１　図 第２図 第３図

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬物含有粘着剤層の片面に設けた担持体が、二層
   以上の積層構造を有し、且つこの任意の層間で剥離しう
   るよう構成してなる透湿性可変型貼付製剤。
2. （２）積層構造を有する担持体の各積層物がそれぞれ透
   湿性の異なるフィルム及び／又はシートであって、薬物
   含有粘着剤層から、より外層にいくに従って透湿性の低
   いフィルム及び／又はシートで構成されている特許請求
   の範囲第１項に記載の透湿性可変型貼付製剤。