KR20000064560A - 질산이소소르비드함유첩부제및이의제조방법 - Google Patents

Abstract

점착성 조성물로 이루어진 점착층이 유연한 담지체 위에 형성되어 이루어진 첩부제로서, 점착성 조성물이 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C) 및 질산 이소소르비드(D)로 이루어지고, 각 성분의 중량 비율이,

1) A:B가 70:30 내지 10:90이고,

2) 점착성 조성물 중의 C의 비율이 10 내지 40중량%이고,

3) 점착성 조성물 중의 D의 비율이 20 내지 35중량%임을 만족시키는 질산 이소소르비드 함유 첩부제가 기재되어 있다.

경피 흡수성, 취급성, 피부 자극성, 서방성, 점착성 등이 우수한 첩부제가 제공된다.

Description

질산 이소소르비드 함유 첩부제

종래, 질산 이소소르비드를 함유하는 첩부제가 공지되어 있고, 이들 첩부제에 사용되는 점착제로서 실리콘계, 고무계, 아크릴계 등의 점착제가 바람직한 것은, 예를 들면, 일본 특허공개 소 57-116011호 공보 등에 기재되어 있다. 또한, 일본 약학회 제 5 연회(평성 원년 9월 26일 내지 28일)에서 사이구니(小國) 등은 질산 이소소르비드를 함유하는 첩부제에 관해서 아크릴계, 실리콘계 및 고무계 점착제를 비교하고, 이들 점착제는 경피 흡수성이 거의 같다고 보고하고 있다.

상술한 일본 특허공개 소 57-116011호 공보에는, 각종 점착제 중에서 특히 아크릴계 점착제가 바람직하다고 하여 그 후 보정을 행하여 공고(일본 특허공고 평 4-74329호)되어 있다.

즉, 종래, 질산 이소소르비드(ISDN)를 함유하는 첩부제에 있어서, 질산 이소소르비드의 경피 흡수성과 점착제와 관련하여, 아크릴계 점착제를 바람직한 것으로 생각하거나, 상기 아크릴계 내지 고무계 점착제는 동등하다고 생각하고 있었다.

그런데, 첩부제의 결점의 하나는 접촉 피부염의 발생이고, 이 접촉 피부염의 발생을 적게 하는 방법으로서 여러가지의 제안이 이루어지고 있다. 그 하나는, 제제의 크기를 작게함으로써 접촉 피부염이 발생하는 부분을 작게 하는 것이지만, 이를 위해서는 단위 면적당 경피 흡수성을 높일 필요가 있다. 그래서, 경피 흡수성을 높이기 위해서 각종 흡수 촉진제를 첩부제(점착층)에 첨가하는 방법이 제안되었다. 그러나, 흡수 촉진제는 일반적으로 저분자량인 것도 관계하며, 이러한 첩부제에서는 피부 자극성이 확인되는 일이 많다. 또한, 흡수 촉진제를 다량으로 첨가하면 점착력이 저하하는 등의 문제도 있다. 즉, 접촉 피부염의 발생을 적게 하는 동시에 경피 흡수성 내지 점착력도 우수한 첩부제를 제공하는 데 반드시 성공하고 있다고는 말할 수 없다.

예를 들면, 점착성과 피부 자극성의 균형이 양호한 질산 이소소르비드 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 하여, 아크릴계 점착제에 가소화(可塑化) 작용 성분으로서 미리스틴산 이소프로필을 고농도로 사용하는 것이 공지되어 있다(일본 특허공개 평 3-223212호 공보). 그러나, 아크릴계 점착제는 질산 이소소르비드와의 상용성(相溶性)이 충분히 높지 않고, 질산 이소소르비드는 약 10 내지 15중량% 보다 고농도의 영역에서는, 점착층 중에서 결정으로 되어 석출된다. 따라서, 이와 같은 고농도 이상으로 질산 이소소르비드를 함유시키더라도, 경피 흡수성을 높이는 작용은 적으며, 단지 방출 지속성을 길게 만드는 효과가 주(主)가 된다고 생각된다.

경피 흡수성을 높이기 위해서는, 질산 이소소르비드를 고농도로 상용시키는 점착성 조성물이 바람직하고, 이러한 점착제로서 폴리비닐 아세테이트계 점착제가 바람직한 것으로 밝혀졌다(일본 특허공개 평 6-329539호 공보, 일본 특허공개 평 6-345640호 공보, WO95/22970호 명세서).

이러한 비닐 아세테이트계 점착제에서는, 종래의 점착제에 비하여 보다 우수한 경피 흡수성 향상의 효과가 얻어지고 있다. 그렇지만, 함께 대표적인 경피 흡수성의 관상(冠狀)혈관 확장제인 질산 이소소르비드와 니트로글리세린을 함유하는 첩부제라 하더라도, 니트로글리세린 함유 첩부제 시판품으로는 20㎠ 크기의 제품이 있는데 대하여, 질산 이소소르비드 함유 첩부제의 시판품으로는 30㎠ 제품이 최소이다. 즉, 질산 이소소르비드 함유 첩부제의 경피 흡수성을 높이고, 환자의 컴플라이언스(compliance)를 높이기 위해서는, 한층더 경피 흡수성의 향상이 필요하다. 그리고, 이에 따라서 크기를 작게 하여, 피부 자극성을 줄일 필요가 있다.

즉, 본 발명은 피부 자극성이 적고, 경피 흡수성이 양호한 질산 이소소르비드 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 하고 있다. 또한 본 발명은, 피부 자극성이 적고, 경피 흡수성이 양호하고, 서방성인 질산 이소소르비드 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, 적절한 점착력을 가지고 있어, 첩부제를 떼어낼 때에 통증을 느끼기 어려운 질산 이소소르비드 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, 점착력이 강하지 않음에도 불구하고 첩부시에는 잘 떨어지지 않는 안정된 질산 이소소르비드 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한, 본 발명은, 환자 비율이 높은 고령자라도 용이하게 취급할 수 있도록 만들어진 질산 이소소르비드 함유 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

이러한 과제를 해결하기 위하여, 본 발명자 등은 예의 검토를 거듭한 결과, 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C) 및 질산 이소소르비드(D)를 특정 중량 비율로 조합함으로써, 종래의 기술로서는 도달할 수 없었던 본 발명의 목적을 달성할 수 있는 것을 발견하여, 본 발명에 도달한 것이다.

발명의 개시

즉, 본 발명은, 점착성 조성물로 이루어진 점착층이 유연한 담지체 위에 형성되어 이루어진 첩부제로서, 점착성 조성물이 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C) 및 질산 이소소르비드(D)로 이루어지고, 또한 각 성분의 중량 비율이,

1) A:B가 70:30 내지 10:90이고,

2) 점착성 조성물 중의 C의 중량 비율이 10 내지 40중량%이고,

3) 점착성 조성물 중의 D의 중량 비율이 20 내지 35중량%임을 동시에 만족시키는 질산 이소소르비드 함유 첩부제, 및 이러한 첩부제의 제조법에 관한 것이다.

본 발명은 질산 이소소르비드 함유 첩부제(貼付劑)에 관한 것이다. 더욱 자세하게는, 점착성 조성물로 이루어진 점착층이 유연한 담지체 위에 형성된 첩부제로서, 이 점착성 조성물이, 특정 중량 비율의 아크릴계 점착제, 폴리비닐 아세테이트계 점착제, 가소화 작용 성분 및 질산 이소소르비드로 이루어지고, 예를 들면, 우수한 서방성 및 양호한 경피 흡수성 등의 이점을 갖는 첩부제에 관한 것이다.

도 1은 참고도로서, 실시예 12에서 작성된, 지름이 57mm이며, 등가름을 갖는 통상의 첩부제이다.

도 2는 실시예 12에서 작성된, 지름이 57㎜이며, 등가름을 갖는 본 발명의 첩부제이다.

본 발명의 아크릴계 점착제(A)로서는, 알킬기의 평균 탄소수 3 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르를 적어도 25중량% 이상 공중합시켜 수득한 점착제가 바람직하다. 그 중에서도, 피부 자극성이 적고, 적절한 점착성, 접착성과 고도의 내부 응집력, 및 우수한 내용제성(耐溶劑性)을 가지고 있다고 하는 관점에서, ① 알킬기의 평균 탄소수 4 이상, 바람직하게는 알킬기의 평균 탄소수 4 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르를 적어도 50중량% 이상, 바람직하게는 50 내지 98중량%를 공중합한 아크릴계 점착제가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 ② 알킬기의 평균 탄소수 4 이상, 바람직하게는 알킬기의 평균 탄소수 4 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르를 적어도 50중량% 이상, 바람직하게는 50 내지 98중량%와 아크릴산 및/또는 메타 아크릴산 2 내지 50중량%를 공중합시킨 아크릴계 점착제가 특히 바람직하다.

여기서, 알킬기의 평균 탄소수 3 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르의 예로서는, 부틸(메타)아크릴레이트, 아밀(메타)아크릴레이트, 헥실(메타)아크릴레이트, 헵틸(메타)아크릴레이트, 옥틸(메타)아크릴레이트, 노닐(메타)아크릴레이트, 데실(메타)아크릴레이트, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 등을 들 수 있다.

본 발명의 아크릴계 점착제로서는, 상기한 바와 같이 예시한 아크릴계 점착제를 1종 또는 2종 이상 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 아크릴계 점착제 중에는, 공지된 유기 또는 무기 가교제가 0.01 내지 10중량% 함유되어 있어도 좋다.

또한, 본 발명의 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)로서는, 적어도 비닐 아세테이트의 공중합 비율이 50중량% 이상인 점착제가 바람직하다. 이와 같은 점착제로서, 예를 들면, 비닐 아세테이트와, (메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체; 비닐 아세테이트와 비닐부틸에테르 등의 비닐 에테르류와의 공중합체 등을 들 수 있다.

여기서, (메타)아크릴산 알킬에스테르로서는, 예를 들면, 알킬기의 평균 탄소수 3 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르가 바람직하고, 이들의 예로서는, 상기의 아크릴계 점착제에 있어서의 예시와 같은 것을 들 수 있다.

본 발명의 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)로서는, 상기한 것 중에서도 비닐 아세테이트와 (메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체가 바람직하고, 그 중에서도 특히 비닐 아세테이트와, 알킬기의 평균 탄소수 3 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체가 바람직하다. 그 중에서도 비닐 아세테이트와, 알킬기의 평균 탄소수 3 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르와 (메타)아크릴산과의 공중합체, 구체적으로는 비닐 아세테이트와 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와 (메타)아크릴산과의 공중합체가 바람직하다.

본 발명의 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)가, 비닐 아세테이트와 (메타)아크릴산의 평균 탄소수 3 내지 14의 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체인 경우, 공중합 비율은, 비닐 아세테이트:(메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산이 50:50 내지 90:10이고, 그 중에서도 60:40 내지 80:20, 또는 70:30이 바람직하다. 특히 비닐 아세테이트:(메타)아크릴산 알킬에스테르(그 중에서도, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트):(메타)아크릴산의 공중합 비율이 70:27.5:2.5인 것을 바람직한 것으로서 들 수 있다. 또한, 비닐 아세테이트과, (메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체에서의 (메타)아크릴산의 공중합 비율은, 0 내지 10중량%가 바람직하고, 특히 1 내지 5중량%가 바람직하다.

이러한 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)의 분자량은, 폴리스티렌 환산된 중량 평균 분자량(Mw)이 150,000 내지 1,000,000인 것이 바람직하다. 분자량이 150,000 미만인 경우에는 유동화나 첩부제를 피부에 첩부한 후, 첩부제를 떼어내는 때에 점착제의 일부가 피부에 잔류한다. 소위 풀찌꺼기가 남는 점에서 반드시 만족할 수 있는 것은 아니며, 또한 1,000,000을 초과하는 것은 점착력이 불충분한 경향이 있다. 그 중에서도 분자량은 200,000 내지 1,000,000을 바람직한 것으로서 들 수 있다. 이 때, 수평균분자량(Mn)은 통상의 범위, 즉 Mw(중량 평균 분자량)/Mn이 3 내지 10의 범위, 바람직하게는 4 내지 8의 범위 이내에 있으면 좋다.

본 발명의 가소화 작용 성분(C)으로서는, 예를 들면, 미리스틴산, 올레인산, 팔미틴산 및 라우릴산 등; 예를 들면 미리스틴산 이소프로필, 올레인산 에틸, 팔미틴산 이소프로필, 팔미틴산 옥틸, 및 라우릴산 에틸 등과 같은 탄소수 12 이상의 포화 또는 불포화 지방산 및 이의 에스테르류, 시트르산 트리에틸, 아디핀산 이소프로필, 트리아세틴 등을 들 수 있다. 이들 가소화 작용 성분(C) 중에서도, 탄소수 12 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산 에스테르류가 바람직하고, 이 중에서도 특히 미리스틴산 이소프로필과 올레인산 에틸이, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B) 또는 아크릴계 점착제(A)와의 상용성이 좋기 때문에, 특히 바람직하다.

즉, 본 발명의 점착층의 점착성 조성물을 구성하는 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B) 및 가소화 작용 성분(C)의 바람직한 조합으로는, ① 아크릴계 점착제(A)가, 알킬기의 평균 탄소수 3 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르를 적어도 25중량% 이상 공중합시켜 얻어진 점착제이고, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)가, 적어도 비닐 아세테이트의 공중합 비율이 50중량% 이상인 점착제이고, 가소화 작용 성분(C)이, 탄소수가 12 이상의 포화 또는 불포화 지방산 및 이의 에스테르류인 경우, 그 중에서도 ② 아크릴계 점착제가, 알킬기의 평균 탄소수 4 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르를 적어도 50 내지 98중량% 공중합한 점착제이고, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)가, 적어도 비닐 아세테이트의 공중합 비율이 50중량% 이상이며 비닐 아세테이트와 (메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체이고, 가소화 작용 성분(C)이 탄소수 12 내지 20의 포화 또는 불포화 지방산 에스테르류인 경우, 특히 바람직하게는 ③ 아크릴계 점착제가, 알킬기의 평균 탄소수가 4 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르를 50 내지 98중량%와 아크릴산 및/또는 메타아크릴산 2 내지 50중량%를 공중합시킨 점착제이고, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)가, 적어도 비닐 아세테이트의 공중합 비율이 50중량% 이상이고, 비닐 아세테이트과, 알킬기의 평균 탄소수 3 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체, 그 중에서도 비닐 아세테이트와, 알킬기의 평균 탄소수 3 내지 14의 (메타)아크릴산 알킬에스테르와 (메타)아크릴산과의 공중합체이고, 가소화 작용 성분(C)이 미리스틴산 이소프로필 또는 올레인산 에틸인 경우, 그 중에서도 특히 ④ 아크릴계 점착제가, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트 90중량%와 (메타)아크릴산 10중량%를 공중합시킨 점착제이고, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)가, 비닐 아세테이트와 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트와 (메타)아크릴산과의 공중합체, 특히 비닐 아세테이트:(메타)아크릴산 알킬에스테르(그 중에서도, 2-에틸헥실(메타)아크릴레이트):(메타)아크릴산의 공중합 비율이 70:27.5:2.5인 것이고, 가소화 작용 성분(C)이 미리스틴산 이소프로필 또는 올레인산 에틸인 경우를 바람직한 것으로서 들 수 있다.

또한, 상기 적합한 조합에 있어서, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)가, 비닐 아세테이트와, (메타)아크릴산의 평균 탄소수 3 내지 14의 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체인 경우, 공중합 비율, 즉 비닐 아세테이트:(메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산은 50:50 내지 90:10, 그 중에서도 60:40 내지 80:20, 또는 70:30이 바람직하다. 또한, 비닐 아세테이트와, (메타)아크릴산 알킬에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체에 있어서의 (메타)아크릴산의 공중합 비율은, 0 내지 10중량%가 바람직하고, 특히 1 내지 5중량%가 바람직하다.

본 발명의 점착성 조성물은, 주로 이러한 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C)과 질산 이소소르비드(D)로 이루어지지만, 각 성분의 중량 비율은,

1) A:B가 70:30 내지 10:90이고,

2) 점착성 조성물 중의 C의 중량 비율이 10 내지 40중량%이고,

3) 점착성 조성물 중의 D의 중량 비율이 20 내지 35중량%임을 만족시킨다. 이와 같이 특정 중량 비율로 정함으로써, 예를 들면, 경피 흡수 촉진 효과를 높이고, 점착력도 첩부제로서 바람직한 범위로 최적화시킬 수 있는 등의 상술한 본 발명의 목적을 달성할 수 있다.

경피 흡수 촉진 효과, 점착력 등의 점에서 특히 바람직한 각 성분의 중량 비율은,

1) A:B가 50:50 내지 10:90이고,

2) 점착성 조성물 중의 C의 중량 비율이 20 내지 40중량%이고,

3) 점착성 조성물 중의 D의 중량 비율이 20 내지 35중량%임을 만족시키는 것이다.

본 발명에 있어서, 아크릴계 점착제(A)와 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)를 A:B가 70:30 내지 10:90이 되도록 사용하는 것이 본 발명의 목적인 경피 흡수성 등의 효과가 얻어지기 때문에 바람직하지만, 그 중에서도 A:B가 50:50 내지 10:90인 경우가 경피 흡수 촉진 효과 및 점착력의 점에서 특히 양호한 결과를 얻을 수 있기 때문에 바람직하다.

점착성 조성물 중의 가소화 작용 성분(C)의 중량 비율이 10 내지 40중량%의 범위 이내에서 높을수록 경피 흡수성은 양호하게 된다. 한편, 40중량%를 초과하면, 점착제의 내부 응집력의 저하가 커져, 사람에게 첩부시 일어나는 풀찌꺼기 등의 트러블의 원인이 되는 것이 분명하다.

또한, 점착성 조성물 중의 질산 이소소르비드(D)의 중량 비율이 20 내지 35중량%의 범위 이내에서 높을수록, 점차 경피 흡수성이 높아지는 경향이 있지만, 30중량% 이상에서는 경피 흡수성이 약간 작아지는 경향이 있고, 35중량%를 초과하면 반대로 경피 흡수성이 감소하거나 점착력이 현저히 저하된다.

일반적으로, 점착층 중의 가소화 작용 성분(C)의 중량 비율도, 질산 이소소르비드(D)의 중량 비율도, 높은 값을 채용하는 쪽이 경피 흡수성이 향상된다고 예견된다. 그렇지만, 이와 같이 가소화 작용 성분(C)과 질산 이소소르비드(D)의 중량 비율을 높이면, 첩부제로서 또 하나의 중요한 특성인, 환자가 안심하고 첩부하는데 필요한 특성인 점착력이 저하되고, 또한 풀찌꺼기가 남는 현상도 많아지는 경향이 있다.

이에 대하여, 본 발명에서는, 상술한 바와 같이 가소화 작용 성분(C)과 질산 이소소르비드(D)의 중량 비율을 높이더라도, 예를 들면, 경피 흡수성의 향상과 적절한 점착력의 유지와 같은 본 발명의 목적이 달성된다.

이러한 기작(mechanism)에 관해서 본 발명자 등은, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)가 질산 이소소르비드를 고농도로 결정화시키지 않고서 유지시키는 역할을 가지며, 아크릴계 점착제(A)가 질산 이소소르비드를 확산되기 쉽게 하는 역할을 가지며, 이 아크릴계 점착제(A)와 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)의 분자가 얽혀진 빈틈에 가소화 작용 성분(C)이 개재하여 질산 이소소르비드의 분자의 이동 확산을 돕고 있는 것은 아닌가하고 추정하고 있다.

즉, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)의 단독 점착제에, 가소화 작용 성분(C)과 질산 이소소르비드(D)를 본 발명의 바람직한 범위로 첨가하여도, 이러한 점착제를 사용한 첩부제에서는, 충분한 경피 흡수성은 얻어지지 않았다. 또한, 이 첩부제는, 첩부제로서 중요한 점착력도 충분하지 않았다.

또한, 아크릴계 점착제(A)의 단독 점착제에, 가소화 작용 성분(C)과 질산 이소소르비드(D)를 본 발명의 바람직한 범위로 첨가하여도, 이러한 점착제를 사용한 첩부제에서는, 경피 흡수성은 낮은 수준이다. 아크릴계 점착제(A) 단독인 경우, 가소화 작용 성분(C)을 사용하지 않은 경우보다, 사용한 경우 쪽이 경피 흡수성은 높지만, 본 발명이 목적으로 하는 수준으로는 매우 낮다.

본 발명의 점착층은, 상기 각 성분 (A) 내지 (D)를, 상기 조합 및 중량 비율로, 동시에 혼합하거나, 다음에 언급하는 바와 같이 미리 실질적으로 성분(D)를 함유하지 않은 점착성 조성물을 수득한 후, 이 점착성 조성물로 이루어진 점착층에 성분(D)을 함유시키는 등, 종래 공지되어 있는 기타 방법으로 혼합하여, 점착성 조성물을 수득하여 본 발명의 점착층을 형성시킬 수 있다.

일반적으로 이러한 점착층의 두께는, 첩부제의 점착층의 두께로서 채용되고 있는 두께로 조정할 수 있지만, 다음에 설명하는 본 발명의 바람직한 양태에서 특히 단정하지 않는 한, 50 내지 120㎛의 두께가 바람직하고, 특히 60 내지 100㎛의 두께를 바람직한 것으로서 들 수 있다.

다음에, 본 발명자 등은 이들 성분을 또한 교묘하게 사용하여, 보다 바람직한 제제로 할 수 없을까 하여 이에 관해서 검토하였다. 그 결과, 본 발명의 점착층을, ① 점착력을 거의 무시할 수 있고, 질산 이소소르비드를 고용량으로 유지시키면서, 확산과 흡수 촉진을 중시한 점착성 조성물로 이루어진 층(여기서, 리저버층이라고 한다)과, ② 점착력을 주안점으로 하고, 동시에 피부로의 질산 이소소르비드의 방출성·이행성을 중시한 점착성 조성물로 이루어진 층(여기서, 점착 방출층이라고 한다)으로 분할하는 것(본 발명의 점착층을 리저버층으로서 사용하고, 다시 점착 방출층을 설치하는 것)과 그 최적화에 대하여 여러가지 검토한 결과, 보다 바람직한 본 발명의 양태에 도달하였다.

즉 본 발명에 있어서, 점착층이, 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C) 및 질산 이소소르비드(D)로 이루어진 점착성 조성물로 이루어지는 2층 또는 3층 이상의 점착층으로 이루어지고, 하나의 층(리저버층)의 점착성 조성물이,

1) A:B가 60:40 내지 10:90이고,

2) 리저버층 중의 C의 중량 비율이 20 내지 40%이고,

3) 리저버층 중의 D의 중량 비율이 25 내지 35%이고,

4) 리저버층의 두께가 10 내지 100㎛임을

만족시키고, 첩부제의 사람 피부측에 배치된 층(점착 방출층)의 점착성 조성물이,

1) A:B가 0:100 내지 100:0이고,

2) 점착 방출층 중의 C의 비율이 0 내지 40%이고,

3) 점착 방출층 중의 D의 비율이 10 내지 30%이고,

4) 점착 방출층 중의 두께가 3 내지 25㎛임을

만족시키는 경우, 이러한 리저버층과 점착 방출층이 점착층으로서 유연한 담지체의 위에 형성되는 본 발명의 질산 이소소르비드 함유 첩부제가, 질산 이소소르비드를 고용량으로 유지시키면서 질산 이소소르비드의 방출성을 최대로 할 수 있고, 피부에의 점착성이 우수한 첩부제인 것으로 밝혀졌다.

이러한 리저버층과 점착 방출층으로 이루어진 점착층의 경우, 각 층에 함유되어 있는 질산 이소소르비드의 존재 상태로서는, 리저버층 중에서는 질산 이소소르비드가 일부 결정이 되어 석출하고, 점착 방출층에서는 질산 이소소르비드가 일부 결정이 되어 석출하거나 오히려 결정이 없는 상태의 쪽이 점착력이 높은 경향이 있어 바람직하다. 특히 본 발명의 첩부제가 장기 보존적으로 안정되기 위해서는, 질산 이소소르비드 농도가 점착 방출층보다도 리저버층에서 고농도인 것이 바람직하고, 더우기 이 경우에, 리저버층 중에는 일부 결정이 있고, 점착 방출층에는 결정이 없거나, 일부의 결정이 있는 상태가 좋다.

또한 바람직한 리저버층의 조성은,

1) A:B가 60:40 내지 10:90이고,

2) 리저버층 중의 C의 중량 비율이 25 내지 40%이고,

3) 리저버층 중의 D의 중량 비율이 28 내지 35%임을 만족시키는 경우이다.

리저버층의 두께는 10 내지 100㎛이면 무방하지만, 바람직하게는 30 내지 80㎛, 보다 바람직하게는 40 내지 70㎛이다. 한편, 점착 방출층의 두께는 3 내지 25㎛이면 좋지만, 바람직하게는 7 내지 20㎛, 보다 바람직하게는 5 내지 15㎛이다. 두께가 3㎛ 미만이면 충분한 점착력을 기대할 수 없고, 25㎛를 초과하면 방출성이 저하되는 경향이 있다.

특히 바람직한 첩부제는, 리저버층의 조성이,

1) A:B가 60:40 내지 10:90이고,

2) 리저버층 중의 C의 중량 비율이 30 내지 40중량%이고,

3) 리저버층 중의 D의 중량 비율이 28 내지 35중량%이고,

4) 리저버층의 점착층의 두께가 30 내지 80㎛임을

만족시키고, 점착 방출층의 조성이,

1) A:B가 60:40 내지 10:90이고,

2) 점착 방출층 중의 C의 중량 비율이 30 내지 40중량%이고,

3) 점착 방출층 중의 D의 중량 비율이 10 내지 30중량%이고,

4) 점착 방출층의 점착층의 두께가 7 내지 20㎛임을

만족시키며, 또한 질산 이소소르비드 농도가 점착 방출층보다도 리저버층에서 고농도이고, 리저버층 중의 질산 이소소르비드의 적어도 일부가 결정으로서 석출되는 경우이다.

본 발명에 있어서, 점착성 조성물 중에 가소화 작용 성분(C) 또는 질산 이소소르비드(D)를 고농도로 함유시켜 사용하기 때문에, 점착성 조성물의 내부 응집력을 높이기 위해서, 아크릴계 점착제(A) 또는 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)의 분자 중에 존재하는 카르복실기의 성질을 이용하거나, 다른 방법으로 점착제의 분자끼리 가교시키는 공지된 가교제를 사용하는 것이 바람직하다. 이러한 가교제의 예로서는, 폴리비닐피롤리돈을 점착제(A+B)에 대하여 0.005 내지 2중량% 사용하는 방법; 알루미늄아세틸아세테이트를 점착제(A+B)에 대하여 0.1 내지 5중량% 사용하는 방법; 알루미늄아세틸아세테이트와 같이, 분자 중에 2가, 3가의 금속 이온을 포함하는 화합물을 0.1 내지 5중량% 사용하는 방법; 그 자체가 겔화 작용을 갖는 화합물을 점착제(A+B)에 대하여 1 내지 10중량% 사용하는 방법 등을 사용할 수 있다. 또한, 카르복실기와 반응하는 에폭시기 등의 관능기를 분자 중에 2개 이상 갖는 분자를 0.1 내지 5중량% 가교제로서 첨가하여 반응시켜 사용하는 방법도 사용할 수 있다.

본 발명의 유연한 담지체로서는, 예를 들면 필름; 예를 들면 직물, 편물, 부직포 등의 직포(천); 또는 이들 필름과 직포의 복합물 등이 사용된다. 이러한 필름의 두께로서는 0.5 내지 100㎛가 바람직하다. 이러한 필름 또는 직포의 재질로서는, 폴리에틸렌 테레프탈레이트와 같은 폴리에스테르; 폴리에틸렌, 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀; 나일론 6과 같은 폴리아미드; 에틸렌-비닐 아세테이트 공중합체 등을 사용할 수 있다. 이러한 재질 중에서도 안정성 및 안전성의 면에서 폴리에스테르가 바람직하다.

이러한 폴리에스테르 필름으로서는, 두께가 0.5 내지 4.9㎛인 필름이, 예를 들면 강도가 충분하고, 취급성이 우수하고, 접촉 피부염이 적고, 밀봉성이 우수하다는 점에서 바람직하다. 0.5㎛ 미만인 경우에는 강도, 취급성 등이 불충분한 경우가 있고, 또한 4.9㎛를 초과하면 피부에의 추종성, 접촉 피부염 등의 점에서 문제가 있는 경우가 있다. 그 중에서도 약 1.0 내지 3.5㎛가 강도, 취급성, 추종성, 접촉 피부염의 점에서 보다 바람직하다.

그 중에서도, 수분 반투과성이고, 필름의 실질적으로 직교하는 두 방향의 강도가 각각 8 내지 100g/㎜이고, 실질적으로 직교하는 두 방향의 신도(伸度)가 각각 30 내지 150%이고, 두 방향의 신도의 비가 1.0 내지 4.0(단, 두 방향의 신도가 동일하지 않은 경우, 작은 신도 쪽을 분모로 한다)이고, 두께가 0.5 내지 4.9㎛의 폴리에스테르 필름 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름이 강도, 취급성, 추종성, 접촉 피부염의 점에서 보다 우수한 효과를 가지기 때문에 바람직하다.

본 발명의 담지체로서의 직포로는, 폴리에스테르 섬유로 이루어지고 단위 면적당중량이 5 내지 60g/㎡인 직포, 그 중에서도 8 내지 40g/㎡인 피륙이 접촉 피부염, 취급성의 점에서 바람직하지만, 또한 10 내지 25g/㎡인 피륙이 질산 이소소르비드의 확산성 및 흡수성이 우수하기 때문에 바람직하다. 이 경우, 섬유의 굵기는, 상기의 단위 면적당중량을 갖는 직포가 수득된다면 특별히 한정되지는 않지만, 예를 들면, 후술하는 바와 같은 폴리에스테르 중공 섬유 직포를 구성하는 섬유의 굵기와의 관계에 있어서, 단사(單絲)가 0.1 내지 5de로 이루어지는 약 20 내지 75de인 섬유의 경우에 상기 각 단위 면적당중량의 것이 바람직하며, 예를 들면, 약 20de에서 약 12 내지 16g/㎡, 약 50de에서 약 17 내지 24g/㎡, 약 75de에서 약 25 내지 30g/㎡인 경우를 들 수 있다. 또한, 이 경우의 직포의 형태로서는 직물, 편물, 부직포 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 편물이 신축성이 높고, 피부에 친숙하므로 바람직하다.

첩부제로부터 질산 이소소르비드가 빠져나가기 어렵고, 안정성이 높아지는 유연한 담지체로서 위에서 예시한 필름을 사용하는 경우, 첩부제의 취급성을 개선할 목적으로, 필름의 내측 또는 외측면에 접착제 또는 점착제를 사이에 두고, 예를 들면, 상술한 필름과 직포와의 복합물의 양태를 취하는 경우, 수득되는 첩부제는 안정성이 높고, 취급성이 양호하게 된다. 이 경우, 필름과 직포의 바람직한 조합으로서는, 수분 반투과성이고, 예시한 바와 같은 특정한 두께, 강도, 신도를 가지는 폴리에스테르 필름 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름과 상기의 단위 면적당중량을 가지는 폴리에스테르 섬유로 이루어지는 직포를 들 수 있다.

이러한 본 발명의 첩부제의 담지체로서는, 예를 들면,

두께가 O.5 내지 100㎛인 최외층 필름층(a),

두께가 1 내지 100㎛인 접착층(b),

직포(c),

두께가 1 내지 100㎛인 접착층(d) 및

두께가 0.5 내지 100㎛인 필름층(e)

으로부터 선택된 층으로 이루어진 적층물을 사용하면 첩부제의 취급성도 양호하게 되어 바람직하다. 이 담지체에 있어서, 예를 들면, 최외층으로부터 (a), (b), (c), (d), (e)의 순, (a), (c), (d), (e)의 순, (a), (b), (c), (e)의 순, (c), (d), (e)의 순, 또는 (a), (b), (c)의 순서로 적층하여 담지체로 할 수 있다.「(a) 와 (e)」 또는 「(c) 와 (e)」를 직접 가열 압착하여도 좋다. 여기서, 접착제층 (b), (d)의 접착제로서는, 본 발명의 점착제 또는 종래 공지된 아크릴계, 고무계, 실리콘계 점착제를 사용할 수 있다. 또한, 예를 들면 (a), (c), (d), (e)의 순서로 적층하고, 접착층(b)을 생략하는 경우에 (a) 와 (c)는, 예를 들면, 가열 압착 등에 의해서 적층할 수 있다.

이들 중에서도 특히 바람직하게는 (a) 및 (e)가, 두께 0.5 내지 4.9㎛의 폴리에스테르 필름, 그 중에서도 수분 반투과성이고, 필름의 실질적으로 직교하는 두 방향의 강도가 각각 8 내지 100g/㎜이고, 실질적으로 직교하는 두 방향의 신도가 각각 30 내지 150%이고, 두 방향의 신도의 비가 1.0 내지 4.0(단, 두 방향의 신도가 동일하지 않은 경우, 작은 신도의 쪽을 분모로 한다)이고, 두께가 0.5 내지 4.9㎛인 폴리에스테르 필름 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름이고, (c)가 단위 면적당중량 8 내지 40g/㎡의 폴리에스테르 편물이고, (b) 및 (d)가 두께 5 내지 50㎛의 접착제이고, (a), (b), (c), (d), (e)의 순서로 압착 적층한 것이다. 이는 첩부제의 취급성 및 치수 안정성도 좋고, 또한 생산성도 바람직하다.

또한 별도의 바람직한 형태로서는, 본 발명의 점착층에 필름층(e)을 배치하고, 필름층(e)의 사람 피부 첩부면측에 직포(c)를 점착층에 매몰시키거나, 상술한 2층 또는 3층 이상의 복수의 점착층으로 직포(c)를 삽입한 것을 들 수 있다. 이는 첩부제의 유연성이 높고, 또한 취급성도 좋다. 또는, 점착층 중의 잔류 용매를 제거할 때, 이러한 직포 층이 있는 곳에서, 이 직포 층이 점착성 조성물 중의 기체의 통과로가 되기 때문에, 잔류 용매를 제거하기 쉽고, 이 점이 첩부제의 안전성의 향상에 유리하기 때문에 특히 바람직하다.

또한, 별도의 바람직한 양태로서, 분리형의 담지체로 하는 경우를 들 수 있고, 이를 위해서 담지체가, 예를 들면 (a), (b), (c), (d), (e)로 이루어지는 때, (c), (d), (e)로 이루어지는 때, 또는 (a), (c), (d), (e)로 이루어지는 때, (d)의 점착력을 극단적으로 약하게 하여 둘 수 있다. 또한, (a), (b), (c), (e)로 이루어지는 때는 (b)의 점착력을 극단적으로 약하게 하여 두는 것도 가능하다. 예를 들면 후자에 의해서, 첩부제를 취급할 때는 질산 이소소르비드를 함유하는 점착층과 이들의 일련의 적층물로 이루어지는 담지체를 일체로서 취급하고, 첩부제를 사람 피부에 첩부하여 계속적으로 사용하고 있을 때는, 질산 이소소르비드를 함유하는 점착층의 부분과 담지체로서의 필름(e)만을 사람 피부에 남기는 것이 가능하게 된다. 즉, 유연한 담지체를, 담지체를 용이하게 제거 가능한 서포터를 포함하는 담지체로 하는 것이 가능하다. 이러한 담지체를 사용하면, 위화감을 극단적으로 적게 한 첩부제로 할 수 있기 때문에 바람직하다.

(e)와의 접착성을 결정하는 (d) 또는 (b)의 접착력을 극단적으로 약하게 하는 방법으로서는, 예를 들면 아크릴계 점착제 중에 고형분의 20 내지 50중량%의 미리스틴산 이소프로필 등의 액체 성분을 넣거나, 또한 아크릴계 점착제의 고형분 중의 카르복실기에 대하여 20 내지 70중량%를 가교시키도록 2가, 3가의 금속 이온을 가하거나, 2가 이상의 작용기를 가지는 화합물로 가교하거나, 폴리비닐피롤리돈 등의 화합물로 가교 효과를 내기도 하는 방법이 사용된다.

이러한 분리형 담지체를 가지는 첩부제를 사용하여, 환자가 용이하게 조작할 수 있도록 하기 위해서는, (a), (b), (c), (d), (e)의 어느것인가 또는 전부, 특히 생산 비용상으로는 직포(c)에, 빨강, 파랑, 살색 등의 착색을 시행하는 것이 바람직하다. 그 중에서도, 분리형 담지체가 2개 이상으로 이루어지고, 담지체가 2가지 이상의 색상으로 착색되는 경우가 특히 바람직하다.

본 발명의 첩부제는, 예를 들면 이상에서 설명한 바와 같은 점착성 조성물로 이루어진 점착층을 유연한 담지체 위에 형성시킴으로써 제조된다. 본 발명에 있어서, 점착층이 리저버층과 점착 방출층으로 이루어진 2층인 경우, 리저버층은 담지체의 근처에 배치되고, 점착 방출층은 첩부제의 사람 피부에의 첩부측에 배치된다. 통상적으로 리저버층과 점착 방출층은 서로 직접 압착되어 접촉하고 있지만, 방출성에 영향이 없는 개재층이 존재할 수 있다. 점착 방출층과 접하지 않는 리저버층의 또 하나의 면은 직접 담지체에 압착될 수 있고, 다른 접착제 또는 점착제를 사이에 두고 압착될 수 있다. 이 경우, 이러한 개재층은 질산 이소소르비드를 흡착하기 어려운 것이 바람직하고, 흡착하는 경우에는, 미리 흡착량을 예상하여, 리저버층에 질산 이소소르비드를 많이 함유시켜 둘 수 있다.

본 발명에 있어서, 리저버층과 점착 방출층의 2층 이상을 가지는 첩부제를 제조하는 경우에, 질산 이소소르비드의 농도가 소정의 농도인 리저버층과 점착 방출층을 미리 형성시키고, 이들을 적층하여, 예를 들면 담지체 위에 점착층을 형성시킬 수 있다.

그러나, 비용면에서 보다 바람직한 제조법으로서는, 예를 들면, 점착 방출층으로 이행하는 양도 포함하여 미리 리저버층에 질산 이소소르비드를 함유시켜 리저버층을 작성하고, 즉 질산 이소소르비드를 22 내지 45% 함유하는 리저버층을 작성하고, 질산 이소소르비드를 함유하지 않거나 소량 함유하는 점착 방출층을 작성하고, 이 2층을 직접 적층하거나 다른 층을 개재시켜 적층한 후, 40 내지 100℃로 가열함으로써, 질산 이소소르비드를 리저버층에서 점착 방출층으로 이행시키는 것이 바람직하다. 질산 이소소르비드의 이행량은 가열하는 온도와 시간에 의존하고, 바람직하게는 40 내지 60℃에서 8시간 내지 48시간 가열한다. 특히, 40 내지 45℃로 가열하는 경우, 20시간 내지 1주간이나 넓은 허용폭으로 가열하여도, 같은 성질의 제제를 작성할 수 있다.

또한, 본 발명의 효과를 높이는 별도의 양태는, 점착성 조성물로 이루어진 점착층이 유연한 담지체 위에 형성되어 이루어진 첩부제로서, 점착성 조성물이 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C)과 질산 이소소르비드(D)로 이루어지고, 또한 각 성분의 중량 비율이,

1) A:B가 50:50 내지 10:90이고,

2) 점착성 조성물 중의 C의 비율이 20 내지 40중량%이고,

3) 점착성 조성물 중의 D의 비율이 20 내지 30중량%이고,

4) 점착성 조성물 중의 수분 함유율이 0.5중량% 이하임을 만족시키는 첩부제이다.

점착성 조성물 중의 수분 함유율을 소정의 값 이하로 정함으로써, 본 발명의 첩부제의 성능을 또한 한 단계 높일 수 있기 때문이다. 특히, 점착성 조성물 중의 수분 함유율이 0.5중량% 이하, 특히 바람직하게는 0.2중량% 이하인 경우 그 효과가 크다.

종래의 질산 이소소르비드 함유 첩부제의 대부분은, 첩부제 중에서 질산 이소소르비드가 결정으로 석출된다. 그러나 한편, 질산 이소소르비드 함유 첩부제에 있어서, 질산 이소소르비드는 경피 흡수성이 비교적 높은 약물로 공지되어 있다. 이는 질산 이소소르비드의 결정이 석출하여도, 점착성 조성물 중의 질산 이소소르비드 농도가 경피 흡수에 의해서 저하되면, 결정 질산 이소소르비드가 용이하게 재용해하고, 결과적으로 경피 흡수성을 장시간 유지하기 때문이다.

그러나, 본 발명이 목적으로 하고 있는 종래의 첩부제보다 훨씬 높은 경피 흡수 영역에서는, 점착성 조성물 중에 용해된 질산 이소소르비드의 농도가 높을수록 바람직하다. 게다가, 첩부함으로써 높은 용해 상태의 질산 이소소르비드의 활동도가 높아지도록 하는 것이 바람직하다.

상술한 바와 같이, 점착성 조성물 중에 질산 이소소르비드의 결정이 석출되는 계, 예를 들면 아크릴계 점착제(A) 중에서 질산 이소소르비드의 결정이 석출하고 있는 계라도, 가소화 작용 성분(C)을 첨가함으로써 경피 흡수성은 높아진다. 그러나, 본 발명의 첩부제는, 이러한 점착제 단독계보다도 훨씬 높은 경피 흡수성을 나타낸다. 게다가, 이러한 높은 경피 흡수성을 나타내는 본 발명의 첩부제에서, 점착성 조성물 중의 수분율은 0.5% 이하인 경우에 더욱 높은 경피 흡수성을 수득할 있다.

즉, 본 발명자 등은, 점착성 조성물 중의 수분 함유율이 0.5중량% 이하인 경우, 점착성 조성물 중의 질산 이소소르비드의 상용성은 높아지고, 게다가 첩부에 의해 생체로부터의 수분이 점착성 조성물 중에 침입하는 경우, 첩부제 중에 용해된 질산 이소소르비드의 활동도가 높아져 흡수성이 한단계 높아짐을 밝혀냈다.

또한, 놀랍게도 본 발명의 점착성 조성물은, 첩부하여 수분 함유율이 높아져도, 질산 이소소르비드가 점착성 조성물 중에서 결정이 되는 것은 아니고, 결정이 되고자 하는 약물의 작용이 높은 경피 흡수 촉진이 되어 나타나기 때문인지, 첩부 중에도 결정은 거의 석출되지 않는다.

본 발명에서 말하는 점착 조성물 중의 수분 함유율은, 첩부제가 점착제로 주로 이루어지는 경우에는 점착제의 수분 함유율이고, 첩부제에 점착제의 중량 이상의 지지체 또는 고면 피복재가 제공된 경우에는, 이들을 포함시킨 전체중량 중의 수분 함유율로 측정하여 나타낸다.

통상의 아크릴계 점착제를 사용하는 경우, 에틸 아세테이트 등의 비수계 용매를 사용하여 질산 이소소르비드 함유 첩부제를 작성한다. 즉, 질산 이소소르비드를 함유하는 아크릴계 점착제의 에틸 아세테이트 용액을 도포하여, 건조시켜, 질산 이소소르비드를 함유하는 첩부제를 수득한다. 그리고, 이 경우, 도포 직후에 첩부제 중의 수분 함유율은 0.5중량% 이하라 할 수 있도록 발생 될 수 있다고 생각된다. 그렇지만, 아크릴계 점착제의 통상 상태에서의 평형 수분 함유율은 1중량% 이상이고, 더구나, 첩부제는 10 내지 100㎛로 대단히 얇은 막이기 때문에, 통상의 환경에서 수분 함유율을 0.5중량% 이하로 유지하는 것이 특히 중요하다. 따라서, 예를 들면, 제조 공정에서 수분 함유율을 충분히 관리하여 제조하지 않는 경우 또는 포장을 제조하지 않는 경우에는, 안정된 첩부제를 수득하기는 어렵다. 질산 이소소르비드 함유 첩부제에 있어서, 본 발명과 같이 질산 이소소르비드의 상용성이 높은 본 발명의 점착성 조성물과, 이것을 더욱 높이는 방책으로서의 수분 함유율을 저감시키는 방법의 조합은 종래에는 공지되어 있지 않다.

본 발명의 첩부제를 제조하는 경우, 통상의 방법으로 도포하여 수득한 질산 이소소르비드 함유 첩부제를 가열, 감압 등에 의해 수분 함유율을 저하시킬수도 있지만, 특히 바람직한 제조법은

[제1 공정]

아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C)의 중량 비율이,

1) A:B가 50:50 내지 10:90이고,

2) 점착층 중의 C의 비율이 25 내지 57중량%이고,

질산 이소소르비드(D)를 포함하지 않거나, 소량 포함하는 1층 또는 2층 이상의 점착층(「L1」또는「L1 및 L2」)을 미리 작성하고,

[제2 공정]

단위 면적당중량이 8 내지 30g/㎡인 직포와 질산 이소소르비드(D)를 소량으로 포함하는 점착층(「L1」또는「L1 및 L2」)을 적층하거나, 단위 면적당중량이 8 내지 30g/㎡인 직포와 질산 이소소르비드(D)를 포함하지 않는 점착층(L1)을 적층한 후, 예를 들면, 아세톤, 에틸 아세테이트, 에탄올 등의 용매에 용해한 용액 상태의 질산 이소소르비드(D) 용액을, 예를 들면 피복, 분무 등의 방법으로 직포에 함침시키고, 용매를 제거하여 질산 이소소르비드(D)를 직포에 함유시키고, 잔류하는 점착층(L2)이 있는 경우, 이를 직포에 가압 적층하고, 질산 이소소르비드를 함유한 적층물로서의 첩부제 원단(原緞)을 작성하고,

[제3 공정]

제2 공정에서 수득한 질산 이소소르비드(D)를 함유하는 첩부제 원단을, 재단한 후 또는 재단하기 전에 가열 및/또는 감압으로 첩부제 중의 수분 함유율을 0.5중량% 이하가 되도록 하고, 필요한 경우, 흡습을 방지하도록 하여 밀봉 포장하는 방법이 있다.

이상 3개의 공정에 있어서, 본 발명의 유연한 담지체는, 제1 공정에서 점착층의 자유롭게 되어 있는 면에 설치할 수 있다. 또한, 이들 3개의 공정을 경유함으로써, 결과적으로, 점착성 조성물 중의 각 성분의 중량 비율은, 상기 본 발명의 수치 범위이내로 조정할 수 있다.

또한, 제1 공정 중의「소량」이란, 질산 이소소르비드 함유 첩부제로서 기대되는 약효를 발현하는 데 필요한 양 미만, 예를 들면 5중량% 이하, 10중량% 이하와 같이 약효는 발현하지 않지만, 결정이 석출되지 않는 정도의 농도를 말한다.

이 공정에서 수득한 첩부제 원단의 주로 직포에 존재하는 질산 이소소르비드(D)는, 가열 등에 의해 적층한 점착층 전체로 확산되지만, 이 가열 공정은 밀봉 포장하기 전의 첩부제 원단 상태에서 또는 재단 후에 행하거나, 밀봉 포장후에 포장 봉지와 함께 행할 수도 있다.

본 발명의 점착성 조성물은 다량의 액체 성분(C)을 포함하기 때문에, 안전상 문제가 있는 잔류 용매를 제거하기가 곤란하다. 게다가, 질산 이소소르비드(D)가 승화성을 가지고 있기 때문에, 질산 이소소르비드(D)는 승화시키지 않으면서 용매만을 제거할 필요가 있고, 제조상, 이들을 양립시키는 것은 각별히 곤란하다.

그러나, 본 발명의 바람직한 제조법에서, 질산 이소소르비드(D)를 포함하지 않거나, 소량으로 포함하는 점착성 조성물을 제조할 때 충분히 잔류 용매를 제거할 수 있기 때문에, 제2 공정에서 질산 이소소르비드(D)를 함침시키는데 사용한 용매만을 제거하는 것이 바람직하고, 용매의 사용량을 적게 하거나 휘발성이 높은 용매를 사용함으로써 대폭 개선시킬 수 있다.

점착성 조성물 중의 바람직한 수분 함유율은 0.5중량% 이하, 더욱 바람직하게는 0.2중량% 이하, 특히 바람직하게는 0.1중량% 이하이다.

이러한, 낮은 수분 함유율의 점착성 조성물을 안정하게 수득하기 위해서, 우선 점착성 조성물 중의 수분을 충분히 저하시키는 것이 필수적이지만, 본 발명의 첩부제를 포장할 때에 감습하에 또는 가열하에 또는 질소 등의 건조 기류하에서 작업을 행하여 긴밀하게 포장하는 것이 바람직하다.

이상 설명한 바와 같은 제조법에 의해서 본 발명의 첩부제를 수득할 수 있지만, 이러한 첩부제의 크기로는 30㎠ 이하, 그 중에서도 10 내지 27㎠가 바람직할 수 있다.

그런데, 질산 이소소르비드 함유 첩부제는, 협심증에 주로 적응되지만, 이러한 질환에는 고령의 환자가 많아, 첩부제의 취급성이 중요하다. 본 발명의 첩부제는 충분히 작아 안전성도 높지만, 취급성을 또한 한단계 높인 별도의 양태로서, 예를 들면, 본 발명의 첩부제(크기가 30㎠보다 작은 첩부제)의 고면 피복재(膏面被覆材: 이형지(離型紙))의 면을 위로 하여, 첩부제의 중심이 직교하는 XY 좌표 평면의 원점이 되도록 둘 때, 첩부제의 고면 피복재를 분할하는 절단선이 제4 상한, 제1 상한, 제2 상한을 통과하며, 또한 제2 상한에서의 절단선은, -(마이너스)X축 방향으로, 첩부제의 말단면까지의 -(마이너스)X축 방향의 길이(X2)의 1/2의 길이(X2/2) 이상으로 신장시키고, 또한 이 절단선은 제2 상한, 제3 상한의 전체 면적을 2 대 1 이하로 분할하도록 한 질산 이소소르비드 함유 첩부제이면 바람직하다.

첩부제에는, 통상 2개로 분할한 고면 피복재가 제공되어 있고, 첩부할 때 한 쪽의 분할된 고면 피복재를 벗겨서 피부에 첩부하지만, 한 쪽을 벗겼을 때 유연한 첩부제에서는, 노출된 점착층이 비틀어져 버리기 때문에 취급하기 어렵다. 이 때, 지지체를 딱딱하게 하면 비틀림은 방지할 수 있지만, 피부 자극성이 커진다. 이러한 문제를 해결하기 위해서, 취급하는 때에만 사용하는 고면 피복재를 개선시키면 바람직하다고 생각하여 검토하였다. 그 결과, 이상과 같은 바람직한 양태에 도달하였다. 즉, 고면 피복재의 하나를 벗겼을 때, 첩부제를 피부에 붙이기 쉽게 하는 것이 매우 중요하고, 이를 위해서는, 고면 피복재 하나를 벗겼을 때, 제3 상한에는 점착층이 없고, 또한 제2 상한에도 점착층이 적은 쪽이 좋은 것을 알았다. 통상의 첩부제에서는, 제2 상한 및 제3 상한에 고면 피복재가 없거나, Y축에 평행한 선으로 제2 상한 및 제3 상한 쪽으로 절단선을 이동시키지만, 이러한 방법으로 비틀림의 문제를 해결할 수 없다. 또한, 첩부하기 어렵게 된다. 따라서, 상기한 바와 같이 제3 상한에는, 고면 피복재가 없고, 제2 상한에도 적게 하고, 더구나 제2 상한의 고면 피복재를 -X축 방향으로 내밀도록 함으로써 이를 대폭 개선시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.

이상 설명한 바와 같은 본 발명의 질산 이소소르비드 함유 첩부제는, 종래의 첩부제로서는 도달할 수 없었던 높은 경피 흡수성과, 안정하게 첩부할 수 있는 점착력을 동시에 높은 수준으로 만족시킬 수 있다.

현재, 시판되고 있는 질산 이소소르비드를 40㎎ 함유하는 첩부제는 일부 30㎠인 것도 있지만, 40㎠ 이상이 대부분인데 대하여, 본 발명의 첩부제는 27㎠ 이하, 또는 20㎠ 이하일 수 있다.

실시예

이하, 실시예, 비교예 등을 참고하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다. 실시예에서 부, % 및 비율은 중량을 기준으로 한다.

실시예에서 사용하는 혈중 질산 이소소르비드의 농도 측정 방법, 폴리비닐 아세테이트계 점착제, 아크릴계 점착제 및 직포 시료의 작성은 다음과 같다.

(1) 혈중 질산 이소소르비드(이하, ISDN이라 약기한다)의 농도 측정 방법

1㎖의 채혈 혈액으로부터, 혈장을 분리한 후, 4㎖의 n-헥산을 사용하여 ISDN을 추출하고, 농축하여, 이 농축물에 에틸 아세테이트 100㎕를 가하여 시료를 수득하고, 이 시료 중의 ISDN을 GC-ECD법으로 정량한다.

(2) 폴리비닐 아세테이트계 점착제 용액(B 도프)의 작성

비닐 아세테이트(와코준야쿠제) 70부, 2-에틸헥실아크릴레이트 27부, 아크릴산 3부, 과산화벤조일 1부 및 초산 에틸 150부를 환류냉각기 및 혼합기가 장착된 반응 용기에 사입하고, 질소 기체하에 60℃에서 천천히 교반하면서, 12시간 동안 계속 중합시킨다. 중합 전화율(轉化率)은 99.9%이다. 수득한 중합체 용액에 에틸 아세테이트 250부를 가하여 고형분 농도를 약 20%로 조절하여 폴리비닐 아세테이트계 점착제 용액을 수득한다. 비닐 아세테이트계 점착제의 중량 평균 분자량(Mw)은 510,000이고, 수평균 분자량(Mn)은 78,000이고, 잔류하는 단량체는 1% 이하이다.

(3) 아크릴계 점착제(AP) 용액(A 도프)의 작성

2-에틸헥실아크릴레이트 90부, 메타아크릴산 7부, 아크릴산 3부, 과산화벤조일 1.0부 및 에틸 아세테이트 100부를 환류냉각기 및 혼합기가 장착된 반응 용기에 사입하고, 질소 기체하에 60℃에서 천천히 교반하면서 10시간 동안 계속 중합시킨다. 중합 전화율은 99.9%이다. 수득한 중합체 용액에 에틸 아세테이트 500부를 가하여 고형분 농도를 약 20%로 조절하여 점착제 용액을 수득한다.

수득한 아크릴계 점착제의 중량 평균 분자량(폴리스티렌 환산)은 585,000이다.

(4) 직포 시료의 작성

테레프탈산 디메틸 297부, 에틸렌 글리콜 265부, 3,5-디(카르보메톡시)벤젠설폰산 나트륨 53부(테레프탈산 디메틸에 대하여 11.7mol%), 초산 망간4수염 0.084 부 및 초산 나트륨3수염 1.22부를 정류탑 부착 플라스크에 넣고, 통상적인 방법에 따라서 에스테르 교환 반응을 행하여, 이론량의 메탄올이 유출한 후, 반응생성물을 정류탑 부착 중축합용 플라스크에 넣고, 안정제로서 양 인산의 56% 수용액 0.090 부 및 중축합 촉매로서 삼산화안티몬 0.135부를 가하고, 온도 275℃에서 상압하에 20분간 반응시키고, 30㎜Hg의 감압하에 15분간 반응시킨 후, 고진공하에서 100분간 반응시킨다. 최종 내압은 0.39㎜Hg이고, 수득된 공중합체의 극한 점도는 0.402이며, 연화점은 약 200℃이다. 반응 종료후, 공중합체를 통상적인 방법에 따라 칩화한다.

이 공중합체의 칩 15부와 극한 점도가 0.640인 폴리에틸렌 테레프탈레이트의 칩 85부를 나우타·믹서(호소가와뎃고샤제) 속에서 5분간 혼합한 후, 질소 기류 중에서 110℃에서 2시간 및 150℃에서 7시간 건조시킨 후, 2축 스크류식 압출기를 사용하여 285℃에서 용융 혼련시켜 칩화한다. 이 칩의 극한 점도는 0.535이고, 연화점은 261℃이다.

이 칩을 통상적인 방법으로 건조시키고, 폭이 0.05㎜이고 직경이 0.6㎜인 원형 슬릿의 2개소가 닫힌 원호상의 개구부를 갖는 방사구금(紡絲口金)을 사용하여, 통상적인 방법에 따라서 방사하고, 외경과 내경의 비가 2:1인 중공 섬유(중공율 25%)를 제조한다.

수득한 중공 섬유는, 미세 구멍이 중공 섬유 단면 전체에 산재하고, 섬유 방향으로 배열되어 있고, 미세 구멍은 적어도 일부가 중공부까지 연결되어 통하고 있다. 이 원사(原絲)는 300데니어(denier)/24 필라멘트이고, 이 원사를 사용하여, 통상적인 방법에 따라 연신 배율 4.2배로 연신하여, 71데니어/24필라멘트의 멀티 필라멘트를 수득한다. 본 필라멘트의 단사의 굵기는 지름이 11㎛이다.

이 멀티필라멘트를 메리야스 편직지로 만들고, 통상적인 방법으로 정련하고 건조시킨 후, 1% 가성소다 수용액으로 비점에서 2시간 처리하여 알칼리 감량율 20%의 편물을 수득한다. 수득한 편물을 종방향으로 1.5배 신장시키고, 100℃에서 1분간 열을 가해 히트셋하여 단위 면적당중량 17g/㎡의 편직지, 즉 직포 시료를 수득한다.

[실시예 1]

폴리비닐 아세테이트계 점착제 용액(B 도프) 87.5부, 아크릴계 점착제 용액(A 도프) 87.5부, 미리스틴산 이소프로필(C) 35부, 질산 이소소르비드(D) 30부, 에틸 아세테이트 193부 및 알루미늄아세틸아세테이트 0.14부를 거의 균일하게 혼합한 후, 두께 75㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터(약첨기(藥添基)) 위에 건조 후의 두께가 45㎛가 되도록 도포하고, 잔존하는 에틸 아세테이트가 100ppm 이하가 될 때까지 충분히 건조시킨다. 질산 이소소르비드를 30중량% 함유하는 두께 45㎛의 리저버층의 자유롭게 되어 있는 면에 두께 2.0㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(PET 필름)(테이진가부시키가이샤제, F3 타입을 압착시킨다.

별도로, B 도프 117.5부, A 도프 117.5부, 미리스틴산 이소프로필(C) 35부, 질산 이소소르비드(D) 18부를 거의 균일하게 혼합한 후, 두께 75㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터(약첨기) 위에, 건조후의 두께가 15㎛가 되도록 도포하고, 잔존하는 초산 에틸이 100ppm 이하가 될 때까지 충분히 건조시킨다. 질산 이소소르비드를 18부 함유하는 두께가 15㎛인 점착 방출층을 수득한다.

이어서, 먼저 만든 리저버층의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터를 벗기면서 노출된 점착면에 두께 15㎛의 점착 방출층의 자유롭게 되어 있는 면을 압착한다.

이리하여, 외측에서 2.0㎛ PET 필름, 두께 45㎛의 리저버층, 두께 15㎛의 점착 방출층, 두께 75㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터로 이루어진 첩부제 원단을 수득한다. 이 첩부제 원단을 크기 25㎠(종방향으로 3.5㎝, 횡방향으로 7.1 ㎝)로 재단하여, 크기가 25㎠이고, 질산 이소소르비드 함유량이 40㎎인 첩부제(첩부제 TC-1)를 수득한다.

TC-1을 4등분하고, 크기 6.25㎠의 시험용 첩부제로서, 배부(背部)를 제모한 8주된 수컷의 헤어레스 래트(n=4, 평균 체중 165g)의 배부에 첩부하고, 첩부 전, 첩부 2시간 후, 첩부 5시간 후에 꼬리 부분에서 매회 약 1.0㎖ 채혈하고, 혈장을 분리하고, 혈장 중의 질산 이소소르비드 농도를 측정했다(n=4). 그 결과, 첩부 전, 첩부 2시간 후, 첩부 5시간 후의 농도는, 각각 0ng/㎖, 1244ng/㎖, 938ng/㎖로 AUC는 4517ng·hr/㎖이다.

또한, TC-l에 관해서 일본 약국방의 반창고 점착력 시험법에 준하여 점착력을 측정한 바 100g/12㎜이다. TC-1을 헤어레스 래트에 첩부한 결과, 피부 자극도 적고, 제거시에 풀찌꺼기도 없어, 양호하였다. 결과는 표 1에 나타낸다. 표에서, 리저버층을 나타내고, 방출층은 점착 방출층을 나타내고, AUC는 다음 비교예 1에 있어서의 첩부제의 AUC에 대한 비이고, 풀찌꺼기가 있는 경우에는 「유(有)」라고 기재하고, 없는 경우의 기재는 공란으로 한다.

실험 번호	조성(%)	두께(㎛)	점착력(g/12mm)	풀찌꺼기	AUC의비
	A					B	C	D
비교예 1	단순	80	-	-	20	80	200		1.0
" 2	"	70	-	-	30	53	150		0.9
" 3	"	50	-	30	20	80	70		1.9
" 4	"	40	-	30	30	53	30		1.7
" 5	"	-	80	-	20	80	60		1.1
" 6	"	-	70	-	30	53	60		1.3
" 7	"	-	50	30	20	80	10	유	1.6
" 8	"	-	40	30	30	53	10	유	2.4
" 9	"	21	49	-	30	53	70		1.3
" 10	"	21	49	10	20	53	80		1.7
실시예 3	"	12	28	30	30	53	30		2.8
" 4	"	17.5	17.5	35	30	53	40		2.5
실시예 1	리저버	17.5	17.5	35	30	45	100		3.5
	방출층	23.5	23.5	35	18	15
실시예 2	리저버	15	15	40	30	45	70		4.1
	방출층	21	21	40	18	15

[실시예 2]

실시예 1에서는, 점착성 조성물 중의 미리스틴산 이소프로필이 35부이지만, 이를 40부가 되도록 표 1에 기재한 바와 같이 각 성분의 중량 비율을 조정, 변경하는 점 이외에는 같은 방법으로 질산 이소소르비드 함유 첩부제(TC-2)를 만들고, 실시예 1과 같은 방법으로 평가한 결과를 표 1에 나타낸다. 점착력이 약간 저하하는 경향이 있지만, 실시예 1보다도 높은 경피 흡수성을 나타낸다.

[실시예 3]

B 도프 60부, A 도프 140부, 미리스틴산 이소프로필(C) 30부, 질산 이소소르비드(D) 30부, 에틸 아세테이트 140부 및 알루미늄아세틸아세테이트(E) 0.16부를 거의 균일하게 혼합한 후, 두께 75㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터(약첨기) 위에, 건조후의 두께가 53㎛가 되도록 도포하고, 잔존하는 에틸 아세테이트가 100ppm 이하가 될 때까지 충분히 건조시킨다.

질산 이소소르비드를 30% 함유하는 점착층의 자유 면에 두께 2.0㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(테이진가부시키가이샤제, F3 타입)을 압착하여 첩부제 원단으로 한다. 첩부제 원단을, 크기 25㎠(종방향으로 3.5㎝, 횡방향으로 7.1㎝)로 재단하고, 크기가 25㎠이고 질산 이소소르비드 함유량이 40㎎인 첩부제(첩부제 TC-3)를 얻었다. TC-3에 대하여 실시예 1과 같이 평가한 결과를 표 1에 나타낸다.

[실시예 4, 비교예 1 내지 10]

실시예 3에 있어서, A, B, C, D의 중량 비율을 표 1에 기재한 바와 같이 바꾸고, 실시예 3과 같은 방법으로 첩부제(실시예 4, 비교예 1 내지 10)를 수득하여, 평가한 결과를 표 1에 나타낸다.

실시예 1 내지 4의 결과로부터, 표 1에 나타낸 바와 같이, A, B, C, D의 특정한 조합으로 경피 흡수성을 현저하고 높일 수 있고, 특히 실시예 1 및 실시예 2의 조건에서는, 경피 흡수성도 높고, 더구나 점착력도 충분히 크게 할 수 있음을 알았다. 한편, 비교예 1 내지 10의 결과로부터, 예를 들면, B 중에 ISDN을 고농도로 상용(相溶)하여도, B 중에서의 ISDN의 확산 속도가 크지 않기 때문이거나, 경피 흡수 속도는 그만큼 비례하여서는 커지지 않는 것을 알았다. 또한 B에 C를 고농도로 함유시키면 경피 흡수성은 증가하지만, 그 비율은 비교적 작은 것을 알았다. 게다가, B는 원래 점착력이 약하지만, C의 농도가 높게 되면 점착력이 더욱 저하되고, 풀찌꺼기가 있는 등, 안정한 첩부제가 되기 어렵다는 것을 알았다. 또한 A와 B를 혼합하면 경피 흡수성은 커지지만, 경피 흡수 효과는 본 발명의 첩부제에 비교하면 매우 뒤떨어지는 것을 알았다.

[실시예 5]

A 도프를 75㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터 위에, 건조 후의 두께가 10㎛가 되도록 도포하고, 충분히 건조시켜 두께 10㎛의 라미네이트용 점착층(LA층)을 수득한다.

실시예 1에서 수득한 첩부제 원단의 2.0㎛ 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름층의 자유 면에 LA층을 압착시키고, LA층의 자유 면에 직포 시료를 압착시키고, 직포 시료의 자유 면에 LA층을 압착시키고, LA 층의 자유 면에 2.0㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 압착시킨 후, 첩부제 원단을 크기 25㎠로 재단하여 첩부제(TC-5)를 수득한다.

TC-5에 대하여 실시예 1과 같은 평가를 한 바, 경피 흡수성은 AUC면에서 실시예 1의 1.12배이지만, 점착력은 거의 변하지 않았다.

TC-5는, TC-1에 비하여 첩부시 및 제거시의 취급성이 양호하다.

[실시예 6]

실시예 5에서 2.0㎛ 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(2층 모두) 대신에 1.3㎛ 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름을 사용한 첩부제(TC-6)를 제조하고, 실시예 5와 같은 평가를 행하지만, 이는 경피 흡수성, 점착력에 대해서는 실시예 5와 유의할 만한 차가 없었지만, 유연성에 있어서는 TC-5보다 유연하고, 본 발명의 목적상 보다 바람직한 것이다.

[실시예 7]

A 도프 중의 고형분에 대하여 35%의 미리스틴산 이소프로필, 및 A 도프 중의 고형분에 대하여 4%의 알루미늄아세틸아세테이트를 함유시켜 도프 건조후의 두께가 10㎛가 되도록 도포하여 점착층을 수득하고, 이 점착층의 한 면에 단위 면적당중량 55g/㎡로 하여 떠서 만들고, 살색으로 착색한 부피가 큰 직포 시료를 제공한다(이를 서포터라고 한다).

이 점착층의 자유롭게 되어 있는 면을 실시예 1에서 수득한 첩부제 원단의 2.0㎛ 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 자유 면에 압착시킨다.

이렇게 수득한 첩부제 원단을 크기 25㎠로 재단하여, 첩부제(TC-7)를 수득한다.

TC-7에서, 2.0㎛ 필름과 서포터를 자유롭게 제거하거나 장착할 수 있다. 따라서, 첩부하는 때는 서포터부에 첩부하면 대단히 편안하게 제제의 취급이 가능하고, 첩부시는 서포터를 제거함으로써, 필름형의 제제가 유연하고, 박리 등이 일어나지 않고, 안정성이 높은 제제의 특징을 최대한으로 발휘할 수 있다.

[실시예 8]

실시예 7의 서포터는 2㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 자유 면에 1층으로 설치되어 있지만, 여기서는, 첩부제의 크기를 3.5㎝ × 7.1㎝로 하고, 서포터는 백색의 3.5㎝ × 4.5㎝와, 적색의 3.5㎝ × 4.5㎝의 2종으로 하고, 2㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름의 한 말단면에 적색의 서포터를 설치하고, 이어서, 또 다른 말단면에 백색의 서포터를 설치하고, 적색의 서포터와 백색의 서포터가 겹치는 부분은, 백색의 서포터가 위에 겹치도록 하여 실시예 7과 같은 서포터형 첩부제를 수득한다. 실시예 8의 첩부제는, 특히 취급성이 좋고 바람직한 것이다.

[실시예 9]

미리스틴산 이소프로필 대신에 올레인산 에틸을 사용하는 점 이외에는, 실시예 1과 같은 목표 첩부제를 수득하여 시험 평가한다.

그 결과, 미리스틴산 이소프로필과 올레인산 에틸은, 효과에 있어서 차이가 거의 없는 것으로 확인되었다.

[실시예 10]

실시예 8에 있어서 2.0㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름 대신에 1.3㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(테이진가부시키가이샤제, HT 타입)을 사용하여 시험한 결과, 경피 흡수성이나 취급성에 대해서는 차이가 없다. 그러나, 이 첩부제는, 실시예 8의 첩부제보다 한층더 유연하고, 위화감이 극단적으로 적다.

[실시예 11]

폴리비닐 아세테이트계 점착제 용액(B 도프) 174부, 아크릴계 점착제 용액(A 도프) 31부, 미리스틴산 이소프로필(C) 35부, 질산 이소소르비드(D) 24부, 초산 에틸 130부 및 알루미늄아세틸아세테이트 0.04부, 아세틸아세톤 4부를 거의 균일하게 혼합한 후, 두께 75㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터(약첨규(藥添規))의 위에, 건조 후의 두께가 각각 29㎛(L1), 59㎛(L2)로 되는 각각 질산 이소소르비드를 24% 함유하는 2층의 점착층을 수득한다.

이어서, 2개의 점착층(L1 및 L2), 2.0㎛의 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름(테이진가부시키가이샤제, F3 타입), 및 직포 시료(3)를, 최외층으로부터 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 점착층 Ll, 직포 시료, 점착층 L2, 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터의 순서가 되도록 압력 4㎏/㎠G으로 가압하여 압착시켜, 첩부제 원단을 수득한다. 이 첩부제 원단을, 면적 18㎠의 4개의 각을 둥글게 한 직사각형(직경 57㎜, 단경 35㎜) 모양으로 펀칭하여(꿰뚫어), 70℃에서 24시간 가열하고, 첩부제 전체의 수분 함유율이 0.09%이 되도록 하고, 흡습을 피하도록 제조한 즉시 크기 8㎝ × 9㎝의 사방 밀봉 알루미늄 봉지에 밀봉한다. 이렇게 수득한 크기가 18㎠이고, 질산 이소소르비드를 40㎎ 함유하는 첩부제에서, 질산 이소소르비드는 점착성 조성물 속에서 상용되어 있어(결정이 석출되지 않고), 6개월 이상 시간이 경과하여도 결정 석출은 확인되지 않는다.

수분 함유율이 0.09%인 채 흡습을 막아 포장한 본 발명의 첩부제를 4 등분하여 크기 4.5㎠인 첨부제에 대하여, 실시예 1과 동일하게 헤어레스 래트를 사용하여 경피 흡수성 시험을 행하고, 혈장 중의 질산 이소소르비드 농도를 측정한다(n=4). 그 결과, 첩부 전, 첩부 2시간 이내, 첩부 5시간 후의 농도는, 각각 0ng/㎖, 1678ng/㎖, 1305ng/㎖이고 AUC는 6152ng·hr/㎖이고, 초기 방출성이 특히 우수한 첩부제가 된다. 이의 점착력은 107g/12㎜이고, 헤어레스 래트에 대한 피부 자극성도 적고, 풀찌꺼기도 없다.

한편, 첩부제 전체의 수분 함유율은 0.09%이지만, 사방 밀봉에 의한 알루미늄 봉지 포장시에 통상의 작업에서는 보통이라고 생각되는 수단으로 수시간 외기에 노출하였기 때문에 수분 함유율이 0.7%가 된 첩부제의 경우, 1 내지 2주 이내에 모든 샘플에서 결정 석출이 확인된다. 이 결정 석출이 확인된 첩부제로 경피 흡수시험을 행한 바, AUC는 3646ng·hr/㎖이다. 수분을 저하시키고, 또한 완전히 방습하여 포장함으로써, 본 발명의 점착제 조성에서는 질산 이소소르비드의 상용성을 높일 수 있고, 이 때문에 첩부제의 흡수성의 대폭적인 향상과 장기적인 안정성을 도모할 수 있는 것으로 확인되었다.

또한, 본 실시예의 첩부제에 관해서, 일본 약국방 반창고의 점착력 시험에 준하여 점착력 시험을 행하는 경우, 수분 함유율을 0.09% 이하로 유지한 것은, 점착력이 100 내지 120(g/12㎜)으로 안정되어 있었다.

[실시예 12]

실시예 11에서 수득한 첩부제의 고면 피복재인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터(약첨규)에 관해서, 도면의 2종류의 등가름을 위한 절단선을 넣었다(도 1 및 도 2). 양쪽 첩부제에 있어서, 통상의 첩부시와 같이 등가름의 한 쪽을 벗겨 반복하여 첩부 시험을 행하였다. 그 결과, 통상의 등가름(도 1)의 경우, 등가름의 반을 벗겼을 때, 노출이 된 점착면이 비틀려서 첩부된다. 이에 대하여, 상기한 바와 같이 첩부제의 중심이 직교하는 XY 좌표 평면의 원점이 되도록 하고, 절단선이 상기한 바와 같이 특정한 조건으로 제4 상한, 제1 상한, 제2 상한을 통과하고, 또한 제2 상한, 제3 상한의 전체 면적을 특정한 비율로 분할하도록 한 도 2의 경우, 몇번 반복하여도 비틀리지 않고, 첩부하기 쉬웠다. 또한, 예시한 도 2에서, 분할선이 다소 도면의 아래쪽으로 어긋나서 기재되어 있다.

[실시예 13]

폴리비닐 아세테이트계 점착제 용액(B 도프) 174부, 아크릴계 점착제 용액(A 도프) 31부, 미리스틴산 이소프로필(C) 35부, 에틸 아세테이트 130부 및 알루미늄 아세틸아세테이트 0.04부, 아세틸아세톤 4부를 거의 균일하게 혼합한 후, 두께 75㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 세퍼레이터(약첨규) 위에, 건조 후의 두께가 각각 22㎛(L1), 44.8㎛(L2)가 되는 각각 질산 이소소르비드를 함유하지 않는 2층의 점착층을 수득한다.

이어서, 이 점착층(L1), 2.0㎛의 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(테이진가부시키가이샤제, F3 타입) 및 직포 시료(3)를, 최외층으로부터 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 점착층 L1, 직포 시료의 순서가 되도록 압력 4㎏/㎠G로 가압하여 압착시켜, 적층물을 수득한다. 이어서 질산 이소소르비드 24부를 아세톤 76부에 용해시킨 용액을, 이 적층물의 직포 시료(3)면에 대략 균일하게 되도록 분무하고, 질산 이소소르비드를 함유하는 적층물을 수득한다. 이 질산 이소소르비드를 함유시킨 적층물의 직포 시료(3)면에 점착층(L2)의 점착층면이 오도록 겹쳐 맞추어, 압력 4㎏/㎠G로 가압하여, 첩부제 원단을 수득한다.

이렇게 수득한 첩부제 원단을, 실시예와 완전히 같은 방법으로, 크기 18㎠의 첩부제로서 평가한 바, 이 첩부제는 실시예 11에서 수득한 첩부제와 성능이 동등한 것으로 확인되었다. 또한, 이 제조법에서는, 질산 이소소르비드를 함유하지 않은 점착층을 최초로 만들기 때문에, 건조 시간을 실시예 11의 제조법의 경우 보다도 길게 하여도 질산 이소소르비드가 증발하거나, 분해하거나 할 우려가 없는 것으로 확인되었기 때문에, 첩부제 중의 잔류 용매도 적어질 수 있는 것이 판명되었다.

Claims (16)

1. 점착성 조성물로 이루어진 점착층이 유연한 담지체 위에 형성되어 이루어진 첩부제로서, 점착성 조성물이 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C) 및 질산 이소소르비드(D)로 이루어지고, 각 성분의 중량 비율이,

   1) A:B가 70:30 내지 10:90이고,

   2) 점착성 조성물 중의 C의 비율이 10 내지 40중량%이고,

   3) 점착성 조성물 중의 D의 비율이 20 내지 35중량%임을 만족시키는 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
2. 제1항에 있어서, 가소화 작용 성분(C)이 탄소수 12 이상의 포화 또는 불포화 지방산 또는 이의 에스테르류인 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B)가, 비닐 아세테이트와 (메타)아크릴산 알킬 에스테르 및/또는 (메타)아크릴산과의 공중합체이고, 적어도 비닐 아세테이트의 공중합 비율이 50중량% 이상인 점착제인 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 아크릴계 점착제(A)가, 알킬기의 평균 탄소수가 4 이상인 (메타)아크릴산 알킬 에스테르를 적어도 50중량% 이상 공중합시킨 점착제인 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 점착층이 2층 또는 3층 이상의 점착층으로 이루어지고, 하나의 층(리저버층)의 점착성 조성물이,

   1) A:B가 60:40 내지 10:90이고,

   2) 리저버층 중의 C의 중량 비율이 20 내지 40중량%이고,

   3) 리저버층 중의 D의 중량 비율이 25 내지 35중량%이고,

   4) 리저버층의 두께가 10 내지 100㎛임을 만족시키고, 첩부제의 사람 피부측에 배치된 층(점착 방출층)의 점착성 조성물이,

   1) A:B가 0:100 내지 100:0이고,

   2) 점착 방출층 중의 C의 중량 비율이 0 내지 40중량%이고,

   3) 점착 방출층 중의 D의 중량 비율이 10 내지 30중량%이고,

   4) 점착 방출층의 두께가 3 내지 25㎛임을 만족시키는 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 점착층의 두께가 50 내지 120㎛인 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 유연한 담지체가, 수분 반투과성이고, 필름의 실질적으로 직교하는 두 방향의 강도가 각각 8 내지 100g/㎜이고, 실질적으로 직교하는 두 방향의 신도(伸度)가 각각 30 내지 150%이고, 두 방향의 신도의 비가 1.0 내지 4.0(단, 두 방향의 신도가 동일하지 않은 경우, 작은 신도를 분모로 한다)이고, 두께가 0.5 내지 4.9㎛인 폴리에스테르 필름인 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
8. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 유연한 담지체가, 수분 반투과성이고, 필름의 실질적으로 직교하는 두 방향의 강도가 각각 8 내지 100g/㎜이고, 실질적으로 직교하는 두 방향의 신도가 각각 30 내지 150%이고, 두 방향의 신도의 비가 1.0 내지 4.0(단, 두 방향의 신도가 동일하지 않은 경우, 작은 신도를 분모로 한다)이고, 두께가 0.5 내지 4.9㎛인 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름으로 이루어지고,

   1) 점착층의 두께가 60 내지 100㎛이고,

   2) 첩부제의 크기가 10 내지 27㎠이고, 첩부제 중의 질산 이소소르비드의 함량이 약 40㎎임을 만족시키는 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 유연한 담지체가,

   두께가 0.5 내지 100㎛인 최외층 필름층(a),

   두께가 1 내지 100㎛인 접착층(b),

   직포(c),

   두께가 1 내지 100㎛인 접착층(d) 및

   두께가 0.5 내지 100㎛인 필름층(e)으로부터 선택되고, 최외층으로부터 (a), (b), (c), (d), (e)의 순서, (a), (c), (d), (e)의 순서, (a), (b), (c), (e)의 순서, (c), (d), (e)의 순서 또는 (a), (b), (c)의 순서로 적층된 담지체인 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
10. 제7항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 유연한 담지체가, 담지체를 용이하게 제거 가능한 서포터를 포함하고, 서포터가 상이한 2색 이상의 착색물로 이루어지는 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
11. 제1항에 있어서, 점착성 조성물 중의 수분 함유율이 0.5중량% 이하인 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
12. 제1항에 있어서, 점착성 조성물로 이루어진 점착층이 유연한 담지체 위에 형성되어 이루어진 첩부제로서, 점착성 조성물이 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C) 및 질산 이소소르비드(D)로 이루어지고, 각 성분의 중량 비율이,

    1) A:B가 50:50 내지 10:90이고,

    2) 점착성 조성물 중의 C의 비율이 20 내지 40중량%이고,

    3) 점착성 조성물 중의 D의 비율이 20 내지 30중량%이고,

    4) 점착성 조성물 중의 수분 함유율이 0.5중량% 이하임을 동시에 만족시키는 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
13. 제1항에 있어서, 크기가 30㎠보다 작고 점착층의 자유 면에 고면 피복제(膏面 被覆劑)가 제공되어 있는 첩부제로서, 고면 피복재의 면을 위로 하여 첩부제의 중심이 직교하는 XY 좌표 평면의 원점이 되도록 첩부제를 위치시키는 경우, 고면 피복재를 분할하는 절단선이 제4 상한, 제1 상한 및 제2 상한을 통과하고, 제2 상한에서의 절단선이, -(마이너스)X축 방향으로, 첩부제의 말단면까지의 -(마이너스)X축 방향의 길이(X2)의 1/2의 길이(X2/2) 이상으로 신장하고, 절단선이 제2, 제3 상한의 전체 면적을 2 이상 : 1 이하로 분할하도록 하는 질산 이소소르비드 함유 첩부제.
14. 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B), 가소화 작용 성분(C) 및 질산 이소소르비드(D)로 이루어지고, 각 성분의 중량 비율이,

    1) A:B가 70:30 내지 10:90이고,

    2) 점착성 조성물 중의 C의 비율이 10 내지 40중량%이고,

    3) 점착성 조성물 중의 D의 비율이 20 내지 35중량%임을 만족시키는 점착성 조성물로 이루어진 점착층을 수득하고, 점착층을 유연한 담지체 위에 형성시키는 질산 이소소르비드 함유 첩부제의 제조법.
15. 제14항에 있어서, 점착층이, 제5항에서 기재한 리저버층과 점착 방출층으로 이루어진 첩부제이고, 질산 이소소르비드를 고농도로 함유하는 리저버층과, 질산 이소소르비드를 함유하지 않거나 소량밖에 함유하지 않는 점착 방출층을 적층하고, 이어서 수득한 적층물을 40 내지 80℃로 가열 처리하고, 점착 방출층으로 질산 이소소르비드를 이행시킴을 특징으로 하는 질산 이소소르비드 함유 첩부제의 제조법.
16. 아크릴계 점착제(A), 폴리비닐 아세테이트계 점착제(B) 및 가소화 작용 성분(C)의 중량 비율이,

    1) A:B가 50:50 내지 10:90이고,

    2) 점착층 중의 C의 비율이 25 내지 57중량%이고,

    질산 이소소르비드(D)를 포함하지 않거나 소량밖에 포함하지 않는 1층 또는 2층 이상의 점착층을 미리 작성하는 제1 공정,

    단위면적당 중량이 8 내지 30g/㎡인 직포와 질산 이소소르비드(D)를 소량밖에 포함하지 않는 점착층을 적층하거나, 단위면적당 중량이 8 내지 30g/㎡인 직포와 질산 이소소르비드(D)를 포함하지 않는 점착층을 적층한 후, 질산 이소소르비드(D) 용액을 직포에 함침시키고, 잔류하는 점착층이 존재하는 경우, 이를 직포에 가압 적층하여, 질산 이소소르비드를 함유하는 적층물로서의 첩부제 원단을 작성하는 제2 공정 및

    제2 공정에서 수득한 질산 이소소르비드(D)를 함유하는 첩부제 원단을 가열 및/또는 감압 처리함으로써 첩부제 중의 수분 함유율이 0.5중량% 이하로 되도록 하고, 각 성분(A) 내지 (D)의 중량 비율이 제1항에서 기재한 바와 같은 첩부제를 수득하는 제3 공정을 특징으로 하는 질산 이소소르비드 함유 첩부제의 제조법.