ES2230666T3 - Parche que contiene dinitrato de isosorbida. - Google Patents
Parche que contiene dinitrato de isosorbida.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN PARCHE QUE CONTIENE DINITRATO DE ISOSORBIDA, EN EL QUE SE FORMA UNA CAPA ADHESIVA, QUE INCLUYE UN COMPUESTO ADHESIVO, SOBRE UN SOPORTE FLEXIBLE, CONSISTIENDO LA COMPOSICION ADHESIVA EN UN ADHESIVO DE BASE ACRILICA (A), UN ADHESIVO A BASE DE ACETATO DE POLIVINILO (B), UN COMPONENTE PLASTIFICANTE (C) Y DINITRATO DE ISOSORBIDA (D), CUMPLIENDOSE LAS SIGUIENTES RELACIONES EN PESO (1) A (3) DE CADA UNO DE LOS COMPONENTES: (1) A:B = 70:30 A 10:90 (2) LA RELACION EN PESO DEL COMPONENTE C, BASADO EN LA COMPOSICION ADHESIVA ES DEL 10 AL 40% EN PESO, Y (3) LA RELACION EN PESO DEL COMPONENTE D, BASADO EN LA COMPOSICION ADHESIVA ES DEL 20 AL 35% EN PESO. SE PROPORCIONA UN PARCHE EXCELENTE EN CUANTO A SU ABSORCION PERCUTANEA, MANEJABILIDAD, RESISTENCIA A LA IRRITACION CUTANEA, LIBERACION RETARDADA, ADHESIVIDAD, ETC.
Description
Parche que contiene dinitrato de isosorbida.
La presente invención se refiere a un parche que
contiene dinitrato de isosorbida. Más específicamente, la presente
invención se refiere a un parche, por ejemplo, que tiene puntos
ventajosos tales como liberación mantenida excelente y buena
absorción percutánea, en el que se forma un capa adhesiva que
comprende una composición adhesiva sobre un soporte flexible y la
composición adhesiva consiste en un adhesivo con base acrílica, un
adhesivo con base de poli(acetato de vinilo), un componente
activo plastificante y dinitrato de isosorbida con relaciones en
peso específicas.
Los parches que contienen dinitrato de isosorbida
se conocen comúnmente y se indica, por ejemplo, en la publicación de
patente japonesa sin examinar nº 57-116011, etc.,
que los adhesivos sensibles a la presión tales como los adhesivos
con base de silicona, con base de caucho o con base acrílica son
preferibles como adhesivos sensibles a la presión usados en estos
parches. Además, en el 5º congreso de la Japan Pharmacology
Association (septiembre 26-28, 1989), Okuni, y cols.
reseñaron que, en referencia a los parches que contienen dinitrato
de isosorbida, ellos compararon los adhesivos con base acrílica, con
base de silicona y con base caucho entre sí y observaron que la
absorción percutánea de los tres es, en líneas generales, igual.
La publicación de patente japonesa sin examinar
nº 57-116011 mencionada anteriormente se publicó
después de su examen (publicación de patente japonesa examinada nº
4-74329) con una enmienda que declaraba que los
adhesivos sensibles a la presión con base acrílica son
particularmente preferibles entre varios tipos de adhesivos
sensibles a la presión.
En concreto, en los parches que contienen
dinitrato de isosorbida, con respecto a la relación entre la
absorción percutánea de dinitrato de isosorbida y el adhesivo
sensible a la presión, se consideró que los adhesivos con base
acrílica son preferibles o que los adhesivos con base acrílica que
se mencionan anteriormente y los adhesivos con base de caucho son
igualmente preferibles.
Una de las deficiencias de los parches es la
aparición de irritaciones en piel y se han formulado varias
propuestas como procedimientos para suprimirlas. Un procedimiento
implica reducir el tamaño de la preparación de forma que la porción
de piel en la que aparece la irritación sea menor. Sin embargo, es
necesario aumentar la cantidad de absorción percutánea por unidad de
superficie para lograrlo. Aunque se propusieron varios tipos de
promotores de la absorción para añadir a los parches (una capa
adhesiva) para aumentar la cantidad de absorción percutánea, debido
en parte al hecho de que los promotores de la absorción generalmente
tienen un peso molecular bajo, a menudo demuestran irritación de la
piel. Además, también existen problemas que incluyen un descenso de
la potencia adhesiva de la composición adhesiva resultante cuando se
añaden grandes cantidades de promotores de la absorción. Por lo
tanto, todavía no se ha proporcionado un parche que suprima la
aparición de irritaciones en la piel y a la vez ofrezca una
absorción percutánea y potencia adhesiva excelentes.
Por ejemplo, con el fin de proporcionar un parche
que contiene dinitrato de isosorbida con un buen equilibrio entre la
adhesividad y la irritación de la piel, se ha propuesto un parche
preparado añadiendo miristato de isopropilo en grandes cantidades
como componente plastificante a un adhesivo con base acrílica
(publicación de patente japonesa sin examinar nº
3-22321). Sin embargo, dado que la compatibilidad de
un adhesivo con base acrílica y dinitrato de isosorbida no es lo
suficientemente buena, se usa dinitrato de isosorbida en forma
cristalina en una capa adhesiva cuando la concentración de dinitrato
de isosorbida es superior a aproximadamente 10-15%
en peso. Incluso en el caso de un contenido tan elevado de dinitrato
de isosorbida, se considera que el efecto promotor de la absorción
cutánea es poco, y el efecto principal es únicamente la extensión
del tiempo de liberación.
El documento EP 0223524 describe apósitos
dérmicos adhesivos y preparaciones percutáneas dérmicas.
Para aumentar la capacidad de absorción, es
deseable usar una composición adhesiva capaz de disolver dinitrato
de isosorbida en una concentración elevada y se ha descubierto que
los adhesivos con base de poli(acetato de vinilo) son
preferibles como composiciones adhesivas de ese tipo (publicación de
patente japonesa sin examinar nº 6-329539,
publicación de patente japonesa sin examinar nº
6-345640 y publicación de patente internacional nº
WO 95-22970).
Los adhesivos con base de poli(acetato de
vinilo) de ese tipo han demostrado un efecto promotor de la
absorción percutánea superior al de los adhesivos sensibles a la
presión convencionales. Sin embargo, cuando se compara un parche que
contiene dinitrato de isosorbida con un parche que contiene nitrato
de glicerol, en el que ambos ingredientes activos son
vasodilatadores coronarios típicos, un parche que contiene dinitrato
de isosorbida de tamaño menor en el mercado tiene 30 cm^{2},
mientras que un parche que contiene nitrato de glicerol de tamaño
mínimo en el mercado es de 20 cm^{2}. En concreto, para aumentar
la absorción percutánea del dinitrato de isosorbida a partir de un
parche que contiene dinitrato de isosorbida en un grado tal que se
mejore la aceptación del paciente, es necesaria una mayor mejora de
la absorción percutánea. Esta mejora permite reducir los parches de
forma que se reduzca la irritación de la piel.
En concreto, uno de los objetos de la presente
invención es proporcionar un parche que contiene dinitrato de
isosorbida con poca irritación para la piel y absorción percutánea
excelente.
Otro objeto de la presente invención es
proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida con poca
irritación para la piel, absorción percutánea excelente y con
liberación mantenida.
Además, otro objeto de la presente invención es
proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida que
tiene un grado adecuado de potencia adhesiva y que apenas produce
dolor al retirar un parche aplicado.
Todavía otro objeto de la presente invención es
proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida
resistente al desprendimiento y que se une de forma estable a la
piel cuando se usa a pesar de que no tiene una potencia adhesiva
fuerte.
Todavía otro objeto más de la presente invención
es proporcionar un parche que contiene dinitrato de isosorbida
ideado para mostrar una gran manejabilidad incluso para ancianos,
cuyo porcentaje es elevado entre los pacientes.
Los inventores de la presente invención han
realizado estudios afanosamente para lograr realizar las tareas
mencionadas anteriormente y han completado la presente invención al
encontrar que la combinación de un adhesivo con base acrílica (A),
un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), un
componente plastificante (C) y dinitrato de isosorbida (D) en
relaciones en peso específicas pueden alcanzar los objetos de la
presente invención, que no pueden lograrse por técnicas
convencionales.
La presente invención se refiere a un parche en
el que una capa adhesiva que comprende una composición adhesiva se
forma sobre un soporte flexible y más específicamente, se refiere a
un parche que contiene dinitrato de isosorbida en el que la
composición adhesiva comprende un adhesivo con base acrílica (A), un
adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), un
componente plastificante (C) y dinitrato de isosorbida (D) y en el
que se satisfacen las siguientes relaciones en peso (1) a (3) de
cada uno de los componentes al mismo tiempo:
(1) A:B = 70:30 a 10:90
(2) la relación en peso del componente C con
respecto a la composición adhesiva es de 10 a 40% en peso, y
(3) la relación en peso del componente D con
respecto a la composición adhesiva es de 20 a 35% en peso, en el
que dicho componente plastificante (C) es un ácido graso saturado o
insaturado que tiene un número de carbonos de 12 o más o su
éster.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para producir el parche, tal como se define en las
reivindicaciones.
La Figura 1 es un dibujo de referencia que
muestra un parche ordinario preparado en el Ejemplo 12 y el parche
tiene un eje mayor de 57 mm y una línea de división en el
recubrimiento.
La Figura 2 muestra un parche de la presente
invención preparado en el Ejemplo 12 y el parche tiene un eje mayor
de 57 mm y una línea de división en el recubrimiento.
Ejemplos preferibles del adhesivo con base
acrílica (A) de la presente invención incluyen un adhesivo sensible
a la presión preparado por copolimerización de un éster alquílico de
un ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número
medio de carbonos de 3 a 14 en una cantidad de, al menos, 25% o más
en peso. Desde el punto de vista de que un parche provoque poca
irritación en la piel, posea un grado adecuado de pegajosidad y
adhesión, un grado elevado de cohesión interna y una resistencia
excelente a disolventes, en particular, (1) se prefiere un adhesivo
con base acrílica preparado por copolimerización de un éster
alquílico de ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un
número medio de carbonos de 4 o más, preferiblemente de 4 a 14 en
una cantidad de al menos 50% o más, preferiblemente de 50 a 89% en
peso y (2) se prefiere particularmente un adhesivo con base acrílica
preparado por copolimerización de un éster alquílico de ácido
(met)acrílico cuyo grupo alquilo tenga un número medio de
carbonos de 4 o más, preferiblemente 4 a 14 en una cantidad de al
menos 50% o más, preferiblemente de 50 a 89% en peso y/o ácido
metacrílico en una cantidad de 2-50% en peso.
Ejemplos del éster alquílico de ácido
(met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de
carbonos de 3-14 incluyen (met)acrilato de
butilo, (met)acrilato de amilo, (met)acrilato de
hexilo, (met)acrilato de heptilo, (met)acrilato de
octilo, (met)acrilato de nonilo, (met)acrilato de
decilo, (met)acrilato de 2-etilhexilo,
etc.
Como adhesivo con base acrílica (A) de la
presente invención, pueden usarse uno o más tipos de los ejemplos
mencionados anteriormente del adhesivo con base acrílica en forma de
mezcla. Además, el adhesivo con base acrílica de la presente
invención opcionalmente contiene un agente de reticulación orgánico
o inorgánico conocido en una cantidad de 0,01-10% en
peso.
Ejemplos preferibles del adhesivo con base de
acetato (B) de la presente invención incluyen un adhesivo sensible a
la presión que tiene una relación de copolimerización del acetato de
vinilo de al menos 50% o más en peso. Un adhesivo sensible a la
presión de ese tipo puede ser, por ejemplo, un copolímero de acetato
de vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico y/o
ácido (met)acrílico, un copolímero de acetato de vinilo y un
viniléter tal como viniléter y butilo, etc.
En la presente memoria, se prefiere como éster
alquílico del ácido acrílico, por ejemplo, un éster alquílico del
ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio
de carbonos de 3 a 14. Ejemplos del éster alquílico del ácido
(met)acrílico pueden ser los mismos que los que se ofrecían
como ejemplos en el adhesivo con base acrílica (A) mencionado
anteriormente.
Como adhesivo con base de acetato (B) de la
presente invención, se prefiere particularmente un adhesivo con base
de poli(acetato de vinilo) compuesto por un copolímero del
acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido
(met)acrílico y/o del ácido (met)acrílico entre los
copolímeros mencionados anteriormente y un copolímero del acetato de
vinilo y un éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo
grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14 y/o ácido
metacrílico entre estas sustancias. En particular, se prefiere un
copolímero de acetato de vinilo, un éster alquílico del ácido
(met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de
carbonos de 3 a 14 y ácido (met)acrílico, en concreto un
copolímero de acetato de vinilo, (met)acrilato de
2-etilhexilo y ácido (met)acrílico.
En los casos en los que el adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (B) de la presente invención sea un
copolímero de acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido
(met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de
carbonos de 3 a 14 y/o ácido (met)acrílico, la relación de
copolimerización de acetato de vinilo:éster del ácido
(met)acrílico y/o ácido acrílico es preferiblemente 50:50 a
90:10, de forma particularmente preferible 60:40 a 80:20, más
particularmente preferible 70:30. En particular, puede citarse como
ejemplo preferible un copolímero que tiene las relaciones de
copolimerización de acetato de vinilo:éster alquílico del ácido
(met)acrílico (en particular (met)acrilato de
2-etilhexilo:ácido (met)acrílico de
70:27,5:2,5. Además, en el copolímero de acetato de vinilo y éster
alquílico del ácido (met)acrílico y/o ácido
(met)acrílico, la relación de copolimerización de ácido
(met)acrílico es preferiblemente 0-10%, de
forma particularmente preferible 1-5% en peso.
Con respecto al peso molecular del adhesivo con
base de poli(acetato de vinilo) (B), se prefiere un peso
molecular promedio en peso (Mw) de 150.000 a 1.000.000 cuando se
expresa en términos de poliestireno. Un adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular inferior
a 150.000 no es satisfactorio ya que tiene el problema de fluye y
una parte del adhesivo permanece sobre la piel cuando se retira el
parche después de ser aplicado a la piel, provocando lo que se
denomina "adhesivo persistente". Por otra parte, un adhesivo
con base de poli(acetato de vinilo) que tiene un peso
molecular de más de 1.000.000 tiende a ser insuficiente en su
potencia adhesiva. Puede citarse como preferido un adhesivo con base
de poli(acetato de vinilo) que tiene un peso molecular de
200.000 a 1.000.000. En la presente memoria, un peso molecular
promedio en número (Mn) debería estar en un intervalo ordinario, es
decir, Mw (peso molecular promedio en peso)/Mn está en el intervalo
de 3 a 10, preferiblemente en el intervalo de 4 a 8.
El componente plastificante (C) de la presente
invención se selecciona del grupo que comprende un ácido saturado y
un ácido insaturado cuyos números de carbonos son 12 o más tales
como ácido mirístico, ácido oleico, ácido palmítico y ácido laúrico,
sus ésteres, tales como miristato de isopropilo, oletato de etilo,
palmitato de isopropilo, palmitato de octilo y laurato de etilo y
citrato de trietilo, adipato de isopropilo. Entre estos componentes
plastificantes (C), se prefiere un éster de un ácido graso saturado
o insaturado que tiene un número de carbonos de 12 a 20 y se
prefieren particularmente miristato de isopropilo y oleato de etilo
dado que tienen una buena compatibilidad con el adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (B) y el adhesivo con base acrílica
(A).
Ejemplos de una combinación preferible del
adhesivo con base acrílica (A), el adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (B) y el agente plastificante (C),
que constituye la composición adhesiva de la capa adhesiva de la
presente invención incluyen
(1) una combinación de un adhesivo con base
acrílica (A) obtenido por copolimerización de al menos 25% en peso o
más de éster alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo
alquilo tiene un número medio de carbonos de 3 a 14, un adhesivo con
base de poli(acetato de vinilo) (B) que tiene una relación de
copolimerización del acetato de vinilo de 50% o más en peso y un
agente plastificante (C) de un ácido graso saturado o insaturado
cuyo grupo número de carbonos es 12 o más o su éster, en particular
(2) una combinación de un adhesivo con base acrílica (A) obtenido
por copolimerización de al menos 50 a 98% en peso de éster alquílico
del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número
medio de carbonos de 4 a 14, un adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (B) obtenido por copolimerización del
acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido
(met)acrílico y/o ácido (met)acrílico en el que la
relación de copolimerización del acetato de vinilo es al menos 50% o
más en peso y un agente plastificante (C) que comprende un éster de
un ácido graso saturado o insaturado cuyo número de carbonos es de
12 a 20, de forma particularmente preferible (3) una combinación de
un adhesivo con base acrílica (A) obtenido por copolimerización de
50 a 98% peso de éster alquílico del ácido (met)acrílico
cuyo grupo alquilo tiene un número medio de carbonos de 4 a 14 y
2-50% en peso de ácido acrílico y/o ácido
metacrílico, un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo)
(B) obtenido por copolimerización del acetato de vinilo y un éster
alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene
un número medio de carbonos de 3 a 14 y/o ácido
(met)acrílico, especialmente acetato de vinilo, un éster
alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene
un número medio de carbonos de 3 a 14 y ácido (met)acrílico
en el que la relación de copolimerización del acetato de vinilo es
al menos 50% en peso y un agente plastificante (C) que comprende
miristato de isopropilo u oleato de etilo y todavía de forma
particularmente preferible (4) una combinación de un adhesivo con
base acrílica (A) obtenido por copolimerización de 90% en peso de
(met)acrilato de 2-etilhexilo y ácido
(met)acrílico al 10%, un adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (B) obtenido por copolimerización de
acetato de vinilo, (met)acrilato de
2-etilhexilo y ácido (met)acrílico, en
particular en los que la relación de copolimerización de acetato de
vinilo:éster alquílico del ácido (met)acrílico (en particular
(met)acrilato de 2-etilhexilo) : ácido
(met)acrílico es de 70:27,5:2,5 y un agente plastificante (C)
que comprende miristato de isopropilo u oleato de etilo.
Además, en las combinaciones preferidas
mencionadas anteriormente, en los casos en los que el adhesivo con
base de poli(acetato de vinilo) (B) es el copolímero de
acetato de vinilo y un éster alquílico del ácido
(met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un número medio de
carbonos de 3 a 14 y/o ácido (met)acrílico, la relación de
copolimerización de acetato de vinilo : éster alquílico del ácido
(met)acrílico y/o ácido acrílico es preferiblemente 50:50 a
90:10, en particular 60:40 a 80:20 además, de forma particular
70:30. Además, en el copolímero de acetato de vinilo y un éster
alquílico del ácido (met)acrílico y/o ácido
(met)acrílico, la relación de copolimerización del ácido
(met)acrílico es preferiblemente de 0 a 10%, en particular de
1 a 5% en peso.
La composición adhesiva de la presente invención
está compuesta principalmente por un adhesivo con base acrílica (A),
un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), un
componente plastificante (C) de ese tipo y dinitrato de isosorbida
(D) y las relaciones en peso de cada componente satisfacen las
siguientes (1) a (3):
(1) A:B = 70:30 a 10:90
(2) la relación en peso del componente C con
respecto a la composición adhesiva es de 10 a 40% en peso, y
(3) la relación en peso del componente D con
respecto a la composición adhesiva es de 20 a 35% en peso.
Estas relaciones en peso específicas permiten
lograr los objetivos mencionados anteriormente de la presente
invención, por ejemplo, la potenciación del efecto promotor de la
absorción percutánea y la optimización de la potencia adhesiva
dentro de un intervalo preferido para un parche.
Relaciones en peso particularmente preferibles de
los componentes en cuanto al efecto promotor de la absorción
percutánea, a la potencia adhesiva, etc., satisfacen las siguientes
(1) a (3):
(1) A:B = 50:50 a 10:90
(2) la relación en peso del componente C con
respecto a la composición adhesiva es de 20 a 40% en peso, y
(3) la relación en peso del componente D con
respecto a la composición adhesiva es de 20 a 35% en peso.
En la presente invención se prefiere el uso del
adhesivo con base acrílica (A) y el adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (B) en una relación de A:B = 70:30 a
10:90 para lograr los objetivos de la presente invención tales como
un efecto sobre la absorción percutánea y una relación de A:B =
50:50 a 10:90 es particularmente preferible ya que logra resultados
particularmente beneficiosos en cuanto al efecto promotor de la
absorción percutánea y a la potencia adhesiva.
Cuanto mayor era la relación en peso del
componente plastificante (C) en la composición adhesiva en el
intervalo de 10 a 40% en peso, más excelente se hizo la absorción
percutánea. Por otra parte, se hizo obvio que, cuando la relación en
peso sobrepasó el 40%, la potencia adhesiva interna del adhesivo
sensible a la presión disminuyó en gran medida y provocó problemas
tales como "adhesivo persistente" cuando se aplicó el parche
sobre un cuerpo humano, etc.
Además, cuanto más elevada era la relación de
dinitrato de isosorbida (D) en la composición adhesiva en el
intervalo de 20 a 35% en peso, más elevada se volvió la absorción
percutánea gradualmente. Sin embargo, cuando era del 30% o mayor en
peso, la absorción percutánea demostró una tendencia a disminuir un
poco y cuando sobrepasó el 35% en peso, la absorción percutánea
disminuyó de forma inversa y la potencia adhesiva disminuyó de forma
extrema.
Generalmente, se supone que cuando mayores son
las relaciones en peso del componente plastificante (C) y también
del dinitrato de isosorbida (D) con relación a la capa adhesiva que
se adoptan, aumentará la absorción percutánea. Sin embargo, cuando
las relaciones en peso del componente plastificante (C) y el
dinitrato de isosorbida (D) son demasiado altas, la potencia
adhesiva, que es otra característica importante en un parche y es
una función indispensable para que un paciente mantenga el parche
aplicado sobre la piel de forma segura, disminuirá y la frecuencia
del fenómeno de "adhesivo persistente" puede volverse
elevada.
Por el contrario, en la presente invención,
incluso en casos en los que las relaciones en peso del componente
plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D) se aumentan de la
forma que se menciona anteriormente, pueden lograrse los objetos de
la presente invención, por ejemplo, tales como la mejora de la
absorción percutánea y el mantenimiento de un grado adecuado de la
potencia adhesiva.
Con respecto al mecanismo del efecto de la
presente invención, los inventores estiman que el adhesivo con base
de poli(acetato de vinilo) (B) desempeña el papel de mantener
el dinitrato de isosorbida en concentraciones elevadas sin
cristalizarlo, el adhesivo con base acrílica (A) desempeña el papel
de hacer que el dinitrato de isosorbida se difunda fácilmente y los
espacios existentes de mezcla entre las moléculas de adhesivo con
base acrílica (A) y adhesivo con base de poli(acetato de
vinilo) (B), el componente plastificante (C) ayudan a la difusión de
las moléculas de dinitrato de isosorbida.
Es decir, cuando el componente plastificante (C)
y el dinitrato de isosorbida (D) se añaden al adhesivo sensible a la
presión formado sólo por el adhesivo con base de poli(acetato
de vinilo) (B) incluso en los intervalos preferibles de la presente
invención, el parche preparado usando la composición adhesiva
resultante podría no proporcionar una absorción percutánea
suficiente. Además, el parche no poseía suficiente potencia
adhesiva, lo que es un factor importante como parche.
Además, cuando el componente plastificante (C) y
el dinitrato de isosorbida (D) se añadieron al adhesivo sensible a
la presión formado únicamente por el adhesivo con base acrílica (A)
incluso en los intervalos preferibles de la presente invención, el
parche preparado usando la composición adhesiva resultante
presentaba un nivel bajo de absorción percutánea. En el caso del uso
sólo del adhesivo con base acrílica (A), comparado con el parche
preparado sin usar el componente plastificante (C), el parche
preparado usando el componente plastificante (C) demostró un nivel
mayor de absorción percutánea. Sin embargo, el nivel de absorción
percutánea de este parche estaba muy por debajo del nivel objetivo
de la presente invención.
La capa adhesiva de la presente invención puede
prepararse mezclando simultáneamente los componentes (A) a (D)
mencionados anteriormente con la combinación y relaciones en peso
preferibles tal como se describe anteriormente, preparando una
composición adhesiva sustancialmente libre del componente D al
principio y subsiguientemente dejando que la fase adhesiva compuesta
por esta composición adhesiva contenga el componente D tal como se
muestra a continuación o mezclando estos componentes de acuerdo con
otros procedimientos conocidos.
De forma general, el grosor de una capa adhesiva
de ese tipo puede ajustarse a un nivel que es común como grosor de
la capa adhesiva de un parche. Sin embargo, se prefiere usar un
grosor de 50-120 \mum, de forma particularmente
preferible 60-100 \mum, a no ser que se
especifique lo contrario más adelante en la realización preferida de
la presente invención.
Además, los inventores estudiaron la posibilidad
de obtener una preparación adicional preferible usando estos
componentes de una forma más sofisticada. En consecuencia, la capa
adhesiva de la presente invención se divide en (1) una capa que
contiene la composición adhesiva en la que la potencia del adhesivo
casi no se considera, el dinitrato de isosorbida se mantiene en una
dosis elevada y se enfatiza mucho la difusión y absorción del
dinitrato de isosorbida (denominada capa de reservorio) y (2) una
capa que contiene la composición adhesiva en la que se considera
principalmente la potencia adhesiva y al mismo tiempo se considera
suficientemente las capacidades de liberación y transferencia del
dinitrato de isosorbida a la piel (denominada la capa adherente de
liberación); en otras palabras, la capa adhesiva de la presente
invención se usa como capa de reservorio y además se coloca la capa
adherente de liberación. Después de diversos estudios de
optimización de estas capas, se completó una realización más
preferible de la presente invención.
Concretamente, los inventores observaron que en
los casos en los que la capa adhesiva está compuesta por dos o tres
capas compuestas por el adhesivo con base acrílica (A), el adhesivo
con base de poli(acetato de vinilo) (B), el componente
plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D), cuando la
composición adhesiva de una capa (una capa de reservorio) satisface
las siguientes condiciones al mismo tiempo:
(1) A:B = 60:40 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la
capa de reservorio es de 20 a 40%,
(3) la relación en peso de D con respecto a la
capa de reservorio es de 25 a 35% y
(4) el grosor de la capa de reservorio es 10 a
100 \mum y cuando la composición adhesiva de la capa (una capa
adherente de liberación) colocada en el lado del parche en contacto
con la piel del paciente satisface las siguientes (1) a (4):
- (1)
- A:B = 0:100 a 100:0,
- (2)
- la relación en peso de C con respecto a la capa adherente de liberación es de 0 a 40%,
- (3)
- la relación en peso de D con respecto a la capa adherente de liberación es de 10 a 30% y
- (4)
- el grosor de la capa de reservorio es 3 a 25 \mum, el parche que contiene dinitrato de isosorbida de la presente invención preparado colocando la capa de reservorio y la capa adherente de liberación como capa adhesiva sobre un soporte flexible puede liberar el dinitrato de isosorbida con el grado más elevado manteniendo el dinitrato de isosorbida en dosis elevada y demuestra una adherencia excelente a la piel.
Cuando la capa adhesiva está compuesta por la
capa de reservorio y la capa adherente de liberación, en lo que
respecta al estado del dinitrato de isosorbida en cada una de las
capas de reservorio y la capa adherente de liberación, la capa de
reservorio contiene el dinitrato de isosorbida en un estado en el
que precipita parcialmente en forma de cristales y la capa adherente
de liberación contiene el dinitrato de isosorbida en un estado en el
que precipita parcialmente en forma de cristales o la capa adherente
de liberación está libre de dinitrato de isosorbida cristalino y
este último caso se prefiere dado que el parche de este estado
tiende a poseer una potencia adhesiva más elevada. En particular,
para almacenar un parche de la presente invención durante un tiempo
prolongado en un estado estable, se prefiere que el dinitrato de
isosorbida exista en una concentración más elevada en la capa de
reservorio que en la capa adherente de liberación. Además, en este
caso, se prefiere que el dinitrato de isosorbida esté parcialmente
cristalizado en la capa de reservorio y que no haya cristales o
únicamente exista una pequeña cantidad de cristales en la capa
adherente de liberación.
La composición de una capa de reservorio
preferible adicional satisface las siguientes (1) a (3):
(1) A:B = 60:40 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la
capa de reservorio es de 25 a 40%, y
(3) la relación en peso de D con respecto a la
capa de reservorio es de 28 a 35%.
El grosor de la capa de reservorio es 10 a 100
\mum, preferiblemente de 30 a 80 \mum, más preferiblemente 40 a
70 \mum. Por otra parte, el grosor de la capa adherente de
liberación es de 3 a 25 \mum, preferiblemente 7 a 20 \mum, más
preferiblemente 5 a 15 \mum. Cuando el grosor es inferior a 3
\mum, no puede esperarse una potencia adhesiva suficiente, y
cuando sobrepasa los 25 \mum, puede disminuir la capacidad de
desprendimiento.
En un parche particularmente preferible, la
composición de la capa de reservorio satisface las siguientes (1) a
(4):
(1) A:B = 60:40 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la
capa de reservorio es de 30 a 40%,
(3) la relación en peso de D con respecto a la
capa de reservorio es de 28 a 35% y
(4) el grosor de la capa adhesiva de la capa de
reservorio es de 30 a 80 \mum, la composición de la capa adherente
de liberación satisface las siguientes (1) a (4):
- (1)
- A:B = 60:40 a 10:90,
- (2)
- la relación en peso de C con respecto a la capa adherente de liberación es de 30 a 40%,
- (3)
- la relación en peso de D con respecto a la capa adherente de liberación es de 10 a 30% y
- (4)
- el grosor de la capa adhesiva de la capa de reservorio es 7 a 20 \mum y además satisface que la concentración del dinitrato de isosorbida es mayor en la capa de reservorio que en la capa adherente de liberación y, al menos, una parte del dinitrato de isosorbida de la capa de reservorio se deposita en forma de cristales.
En la presente invención, el componente
plastificante (C) y el dinitrato de isosorbida (D) se combinan en
concentraciones elevadas en la composición adhesiva y en
consecuencia, para aumentar la cohesión interna de la composición
adhesiva, se prefiere usar un agente de reticulación conocido, que
puede reticular entre sí las moléculas del adhesivo sensible a la
presión utilizando las propiedades de los grupos carboxílicos que
existen en las moléculas del adhesivo con base acrílica (A) y el
adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) o por otros
medios.
Ejemplos de la aplicación del agente de
reticulación incluyen: un procedimiento que usa polivinilpirrolidona
en una cantidad de 0,005 a 2% de los adhesivos (A+B); un
procedimiento que usa acetilacetonato de aluminio en una cantidad de
0,1 a 5% del adhesivo (A+B); un procedimiento que usa un compuesto
que tiene un ión metálico divalente o trivalente en una molécula tal
como acetilacetonato de aluminio en una cantidad de 0,1 a 5%; y un
procedimiento que usa un compuesto que tiene una actividad
gelificante en sí mismo en una cantidad de 1 a 10% de los adhesivos
(A+B) en peso. Además, se puede aplicar un procedimiento que usa 0,1
a 5% en peso de compuesto (por ejemplo epóxido) que tiene dos o más
grupos funcionales que son reactivos con un grupo carboxilo en una
molécula como agente de reticulación.
Ejemplos de materiales flexibles para soporte de
la presente invención incluyen una membrana, tejido tal como tela
tejida, tela tricotada o tela no tejida y un material compuesto de
membrana y tejido. El grosor de la membrana es preferiblemente 0,5 a
100 \mum. Como materiales de la membrana y la tela, pueden usarse
poliésteres tales como
tereftalato de polietileno, poliolefinas tales como polietileno o polipropileno, poliamidas tales como nylon 6, copolímeros de acetato de etileno y vinilo, etc. Entre estos materiales, se prefiere el poliéster debido a su estabilidad y seguridad.
tereftalato de polietileno, poliolefinas tales como polietileno o polipropileno, poliamidas tales como nylon 6, copolímeros de acetato de etileno y vinilo, etc. Entre estos materiales, se prefiere el poliéster debido a su estabilidad y seguridad.
En lo que se refiere al grosor de una membrana de
poliéster de ese tipo, se prefiere una membrana de poliéster que
tenga un grosor en el intervalo de 0,5 a 4,9 \mum, dado que tiene
una resistencia suficiente, manejabilidad excelente, irritación de
la piel escasa, tiene propiedades de sellado adecuadas, etc. Cuando
el grosor es inferior a 0,5 \mum, algunos parches que se preparan
usando la membrana poseen una resistencia insuficiente,
manejabilidad deficiente, etc. y cuando el grosor supera 4,9 \mum,
algunos parches presentan problemas como irritación de la piel,
adaptabilidad deficiente a la piel, etc. Por lo tanto se prefiere de
aproximadamente 1,0 a 3,5 \mum de grosor considerando su
resistencia, manejabilidad, adaptabilidad a la piel e irritación de
la piel.
En particular, se prefiere una membrana de
poliéster o una membrana de tereftalato de polietileno que es
semipermeable al agua y tiene una resistencia de 8 a 100 g/mm en
cada una de las dos direcciones que son sustancialmente
perpendiculares la una a la otra y una elongación de 30 a 150% en
cada una de las dos direcciones que son sustancialmente
perpendiculares la una a la otra, la relación de las elongaciones en
las dos direcciones es de 1,0 a 4,0 (cuando las elongaciones en las
dos direcciones son diferentes entre sí, la menor se usa como
denominador) y grosor de 0,5 a 4,9 \mum, dado que puede demostrar
un efecto excelente adicional de potencia, manejabilidad,
adaptabilidad e irritación de la piel.
Como materiales de tejidos para soporte de la
presente invención se prefiere un tejido que tenga un peso por
unidad de superficie de 5 a 60 g/m^{2} compuesto por fibra de
poliéster, en particular se prefiere un tejido que tenga un peso por
unidad de superficie de 8 a 40 g/cm^{2} considerando la
irritabilidad de la piel y la manejabilidad. Además, se prefiere un
tejido que tenga un peso por unidad de superficie de 10 a 25
g/m^{2}, dado que es excelente para la difusión y absorción del
dinitrato de isosorbida. En la presente memoria, en relación al
grosor de las fibras, no existe limitación en tanto en cuanto pueda
producirse un tejido que posea el peso por unidad de superficie
mencionado anteriormente. En lo que se refiere a la relación entre
el grosor de las fibras que constituyen un tejido de fibra hueca de
poliéster que se muestra más abajo y el peso por unidad de
superficie del tejido, se prefiere un tejido que tenga un peso por
unidad de superficie en el intervalo que se menciona anteriormente
en el caso de fibras de aproximadamente 20 a 75 dernieres compuestas
por hilos sencillos de 0,1-5 dernieres. Por ejemplo,
se prefiere un peso por unidad de superficie de aproximadamente 12 a
16 g /m^{2}con fibras de aproximadamente 20 dernieres; se prefiere
de 17 a 24 g/m^{2} con fibras de aproximadamente 50 dernieres; y
se prefiere un peso por unidad de superficie de 25 a 30 g/m^{2}
con fibras de aproximadamente 75 dernieres. Además, en lo que se
refiere a las formas del tejido, puede usarse una tela tejida, una
tela tricotada, una tela no tejida, etc. y, en particular, se
prefiere una tela tricotada ya que posee una elongación alta y se
adapta fácilmente a la piel.
En los casos en los que la membrana que se
ejemplifica anteriormente se usa como material suave para el soporte
para producir un parche muy estable del cual apenas puede liberarse
el dinitrato de isosorbida, cuando la membrana se combina con un
tejido en su superficie interna o en su superficie externa mediante
un agente de unión o un adhesivo sensible a la presión para formar
un material compuesto mencionado anteriormente de la membrana y el
tejido con el fin de mejorar la manejabilidad del parche, el parche
a obtener usando el material compuesto resultante, etc., tendrá una
alta estabilidad y una manejabilidad excelente. En la presente
memoria, ejemplos de combinaciones preferidas de una membrana y un
tejido pueden incluir la combinación de la membrana de poliéster o
de la membrana de tereftalato de polietileno mencionadas
anteriormente que es semipermeable al agua y tiene el grosor
específico, resistencia y elongación que se mencionan anteriormente
y un tejido de fibras de poliéster que tiene el peso por unidad de
superficie que se menciona anteriormente.
Cuando se usa un laminado que comprende
componentes que se seleccionan de los siguientes (a) a (e):
(a) la capa de membrana más exterior de 0,5 a 100
\mum de grosor,
(b) una capa de unión de 1 a 100 \mum de
grosor,
(c) un tejido,
(d) una capa de unión de 1 a 100 \mum de grosor
y
(e) una capa de membrana de 0,5 a 100 \mum de
grosor,
como dicho soporte del parche de la presente
invención, el parche a formar preferiblemente tendrá una
manejabilidad excelente. Este laminado para el soporte puede
formarse laminando cada capa en el orden siguiente desde la capa más
exterior: (a), (b), (c), (d) y (e); (a), (c), (d) y (e); (a), (b),
(c) y (e); (c), (d) y (e); o (a), (b) y (c). Los componentes (a) y
(c) y los componentes (c) y (e) pueden calentarse directamente y
presionarlos para adherirlos entre sí. Como agente para las capas de
unión (b) y (d), puede usarse el adhesivo sensible a la presión de
la presente invención o un adhesivo con base acrílica, base de
caucho o base de silicona conocido. Además, cuando se forma un
laminado colocando capas en el siguiente orden: (a), (c), (d) y (e)
omitiendo la capa de unión (b), por ejemplo, (a) y (c) pueden
laminarse la una sobre la otra mediante la potencia adhesiva de la
capa d e unión (d)seleccionando un tejido (c) que tenga un
peso por unidad de superficie pequeño.
Un soporte especialmente preferido de la
invención de entre estos ejemplos se obtiene cuando se satisfacen
las siguientes condiciones o estados al mismo tiempo: (a) y (e) son
cada uno una membrana de poliéster de 0,5 a 4,9 \mum de grosor,
especialmente una membrana de poliéster o una membrana de
tereftalato de polietileno semipermeable al agua con resistencias de
8 a 100 g/mm en las dos direcciones sustancialmente perpendiculares
la una a la otra, elongaciones de 30 al 150% en las dos direcciones
sustancialmente perpendiculares la una a la otra, siendo la relación
de las elongaciones entre las dos direcciones es de 1,0 a 4,0
(cuando las elongaciones en las dos direcciones son diferentes la
una de la otra, la más pequeña es el denominador) y
0,5-4,9 \mum de grosor; (c) es un tejido de
poliéster que tiene un peso por unidad de superficie de 8 a 40
g/m^{2}; (b) y (d) son capas de unión cada una de
5-50 \mum de grosor; y estas capas se presionan
para laminar en el siguiente orden: (a), (b), (c), (d) y (e). Este
soporte proporcionará al parche una manejabilidad y estabilidad
dimensional excelentes y el soporte se prefiere también considerando
la productividad.
Además, como otra forma preferida de parche, se
puede citar un parche en el que la capa de membrana (e) se sitúa
sobre una capa de adhesivo sensible a la presión de la presente
invención y el tejido (c) se sepulta en la capa de adhesivo sensible
a la presión en el lado de la capa de la membrana de la piel humana
(e), o el tejido o tejidos (c) se disponen a modo de sándwich entre
las dos o más capas adhesivas sensibles a la presión mencionadas
anteriormente y este parche es excelente en cuanto a flexibilidad y
manejabilidad. Además, al retirar el disolvente en la capa de
adhesivo sensible a la presión, una capa de tejido, si existiera,
proporcionaría vías para el vapor en la en la capa de adhesivo
sensible a la presión y permitiría retirar el disolvente fácilmente.
Esto es especialmente favorable dado que la facilidad de la retirada
del disolvente residual afecta de forma ventajosa a la mejora de la
seguridad.
Además, como otro modo preferible, puede citarse
un caso de un soporte desprendible. En este caso, cuando el soporte
consiste, por ejemplo, en (a), (b), (c), (d) y (e); (c), (d) y (e);
o (a), (c), (d) y (e), la potencia adhesiva de (d) puede mantenerse
extremadamente débil. También cuando el soporte consiste en (a),
(b), (c) y (e), la potencia adhesiva de (b) puede mantenerse
extremadamente débil. Si un parche es como éste último, se manejan
como una unidad una capa adhesiva que contiene dinitrato de
isosorbida y un soporte que comprende el laminado de esta serie y,
mientras el parche se usa de forma continuada manteniéndolo sobre la
piel humana, puede dejarse sobre la piel humana la capa adhesiva que
contiene dinitrato de isosorbida y sólo la membrana (e) como
soporte. Es decir, se puede producir un soporte que contenga un
soporte fácilmente desprendible usando un soporte flexible. Un
soporte de ese tipo se prefiere dado que un parche producido
usándolo proporciona una sensación de cuerpo extraño mucho
menor.
Para debilitar de forma extrema las potencias
adhesivas de (d) o (b), que deciden su adhesión a (e), puede usarse
el procedimiento siguiente. Es decir, por ejemplo, un adhesivo con
base acrílica se combina con un compuesto líquido tal como miristato
de isopropilo en una cantidad de 20 a 50% en peso de su componente
sólido del adhesivo con base acrílica y además se añade ión metálico
bivalente o trivalente en una cantidad del 20 al 70% basándose en el
número de grupos carboxilo en el sólido del adhesivo con base
acrílica a reticular, la reticulación se forma con un compuesto que
tiene dos o más grupos funcionales bivalentes o con valencias
mayores y/o el efecto de reticulación se potencia con un compuesto
tal como polivinilpirrolidona.
Para permitir a un paciente manejar fácilmente un
parche compuesto por un soporte desprendible de ese tipo, se
prefiere colorear todo o parte de (a), (b), (c), (d) y (e),
especialmente la membrana (c), tomando en consideración los costes
de producción, de rojo, azul, color carne, etc. Entre estos, es
particularmente preferible el caso en el que el soporte desprendible
comprende dos o más capas y el soporte se tiñe con dos o más
colores.
Un parche de la presente invención se produce,
por ejemplo, formando una capa adhesiva que comprende una
composición adhesiva tal como se explica anteriormente sobre un
soporte flexible. En la presente invención, cuando la capa adhesiva
comprende dos capas de la capa de reservorio y la capa adherente de
liberación, la capa de reservorio se dispone cerca del soporte y la
capa adherente de liberación se dispone en el lado en el que el
parche se adhiere sobre la piel. Comúnmente, la capa de reservorio y
la capa adherente de liberación se presionan directamente y se ponen
en contacto la una con la otra. Sin embargo, puede haber presente
entre ellas una capa intermedia que no tenga efecto sobre la
capacidad de liberación. El otro lado de la capa de reservorio que
no está en contacto con la capa adherente de liberación puede
presionarse directamente sobre el soporte o puede presionarse sobre
el soporte a través de otro agente de unión o adhesivo sensible a la
presión. Cuando existe una capa intermedia de ese tipo, se prefiere
que la capa intermedia escasamente absorba el dinitrato de
isosorbida y, si lo absorbe, la capa de reservorio puede contener
más dinitrato de isosorbida, tomando en cuenta de antemano la
cantidad absorbida por la capa intermedia.
En la presente invención, para producir un parche
que tenga dos o más capas que comprenden la capa de reservorio y la
capa adherente de liberación, primero se preparan la capa de
reservorio y la capa adherente de liberación que cada una tiene una
concentración ajustada de dinitrato de isosorbida y se forma una
capa adhesiva, por ejemplo, sobre un soporte laminando estas
capas.
Sin embargo, un ejemplo de un procedimiento más
preferible tomando en consideración los costes es la siguiente: al
principio, se prepara una capa de reservorio combinando dinitrato de
isosorbida en una cantidad que incluye la cantidad a trasladar a una
capa adherente de liberación, es decir, una capa de reservorio que
contiene del 22 al 45% de dinitrato de isosorbida; por otra parte,
se forma una capa adherente de liberación que no contiene
completamente nada o sólo una pequeña cantidad de dinitrato de
isosorbida; estas dos capas se laminan directamente o por medio de
otra capa; y subsiguientemente se calientan a una temperatura de 40
a 100ºC para trasladar el dinitrato de isosorbida de la capa de
reservorio a la capa adherente de liberación. La cantidad del
dinitrato de isosorbida trasladado depende de la temperatura y el
tiempo y se calientan preferiblemente de 40 a 60ºC de 8 a 48 horas.
Cuando se calientan particularmente de 40 a 45ºC, pueden producir un
producto que tiene propiedades constantes con una variación del
tiempo de calentamiento tan amplia como de 20 horas a 1 semana.
Además, otro modo de potenciar el efecto de la
presente invención se logra mediante un parche en el que la capa
adhesiva compuesta por una composición adhesiva se forma sobre un
soporte flexible; la composición adhesiva comprende el adhesivo con
base acrílica (A), el adhesivo con base de poli(acetato de
vinilo) (B), el componente plastificante (C) y dinitrato de
isosorbida (D); y las relaciones en peso de cada uno de los
componentes satisface las siguientes (1) a (4):
(1) A:B = 50:50 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la
composición adhesiva es de 20 a 40%,
(3) la relación en peso de D con respecto a la
composición adhesiva es de 20 a 30% y
(4) el contenido en agua en peso con respecto a
la composición adhesiva es 0,5% o menor.
La función de un parche de la presente invención
puede estimularse adicionalmente suprimiendo el contenido en agua
del la composición adhesiva por debajo de un nivel especificado. En
particular, se obtendrá una función notable cuando el contenido en
agua de la composición adhesiva es de 0,5% en peso o inferior, más
preferiblemente 0,2% o inferior.
En muchos parches que contienen dinitrato de
isosorbida convencionales, el dinitrato de isosorbida se deposita en
forma de cristales mientras se aplica sobre la piel. Sin embargo,
por otra parte, se sabe que el dinitrato de isosorbida tiene un
nivel relativamente alto de absorción percutánea en un parche que
contiene dinitrato de isosorbida. Esto se debe al hecho de que
incluso en el caso en el que se depositen los cristales de dinitrato
de isosorbida, el dinitrato de isosorbida cristalino se disuelve
fácilmente de nuevo cuando la concentración de dinitrato de
isosorbida en la composición adhesiva disminuye por la absorción
percutánea y, como resultado, la absorción percutánea se mantiene
durante mucho tiempo.
Sin embargo, para lograr un nivel mucho mayor de
absorción percutánea que los parches convencionales, siendo éste el
objetivo de la invención, cuanto mayor sea la concentración del
dinitrato de isosorbida disuelto en la composición adhesiva, más
preferible será. Además, es preferible realizar el diseño de forma
que se potencie la actividad del dinitrato de isosorbida en un
estado disuelto tan elevado cuando el parche se aplique sobre la
piel.
Tal como se menciona anteriormente, incluso en el
sistema en el que los cristales de dinitrato de isosorbida se
depositan en la composición adhesiva, por ejemplo, incluso en un
sistema de adhesivo único, en el que los cristales de dinitrato de
isosorbida se depositan en un adhesivo con base acrílica (A), la
absorción percutánea se estimula añadiendo un componente
plastificante (C). Sin embargo, un parche de la presente invención
exhibe un nivel mucho más alto de absorción percutánea que dicho
sistema de adhesivo único. Además, en el parche de la presente
invención, que puede demostrar un nivel alto de absorción
percutánea, se logra un nivel de absorción percutánea mucho mayor
cuando el contenido en agua de la composición adhesiva se mantiene
en no más de 0,5%.
En concreto, los inventores de la presente
invención observaron que, cuando un contenido en agua en una
composición adhesiva se suprime hasta el 0,5% en peso o menor, se
aumenta la solubilidad del dinitrato de isosorbida en la composición
adhesiva y además, cuando el parche se aplica sobre la piel y el
agua entra en la composición adhesiva del cuerpo vivo, se potencia
la actividad del dinitrato de isosorbida disuelto en el parche y se
aumenta aún más la absorción.
Además, se observó sorprendentemente que, en una
composición adhesiva de la presente invención, incluso cuando el
contenido en agua aumenta por la aplicación, el dinitrato de
isosorbida no se deposita en forma de cristales en la composición
adhesiva y, además, los cristales de dinitrato de isosorbida apenas
se depositan incluso durante la aplicación, supuestamente debido al
hecho de que el movimiento del agente que tiende a cristalizar
produce la aceleración de la absorción percutánea.
Contenido en agua en una composición adhesiva en
la presente invención, quiere decir el contenido en agua en el
adhesivo sensible a la presión cuando un parche está compuesto
principalmente por un adhesivo sensible a la presión, pero debería
determinarse basándose en el peso total cuando el adhesivo sensible
a la presión se une a un soporte y un material de recubrimiento de
la superficie del apósito cuyo peso es mayor que el del adhesivo
sensible a la presión.
En el caso de un adhesivo con base acrílica
ordinario, se prepara un parche que contiene dinitrato de isosorbida
usando un disolvente no acuoso tal como acetato de etilo. En
concreto, una solución de acetato de etilo del adhesivo con base
acrílica que contiene dinitrato de isosorbida se vierte sobre un
recubrimiento o soporte y el producto se deseca para obtener un
parche que contiene dinitrato de isosorbida. En este caso, justo
después del recubrimiento, el contenido en agua del parche puede no
ser superior a 0,5%. Sin embargo, dado que el contenido en agua en
equilibrio de un adhesivo con base acrílica es de 1% o más en peso
en condiciones ordinarias y aún más, un parche es una membrana fina
de 10 a 100 \mum, no es fácil mantener el contenido en agua en
0,5% en peso o menor en condiciones ordinarias y, por lo tanto, por
ejemplo, cuando se fabrica un parche con un control insuficiente del
contenido en agua o cuando el envase no está especialmente diseñado,
difícilmente se obtiene un parche estable. En un parche que contiene
dinitrato de isosorbida, la combinación, que se propone en la
presente invención, de una composición adhesiva que tiene una
compatibilidad tan elevada con el dinitrato de isosorbida y la
supresión del contenido en agua como medio de aumentar la
compatibilidad no había sido conocida todavía.
En la producción de parches de la presente
invención, el contenido en agua puede reducirse sometiendo los
parches que contienen dinitrato de isosorbida obtenidos mediante un
recubrimiento ordinario a tratamiento térmico, tratamiento a presión
reducida, etc. Sin embargo, un procedimiento particularmente
preferible para fabricar parches está compuesto por los
procedimientos primero a tercero que se muestran a continuación.
El primer procedimiento: se produce de antemano
una capa adhesiva de uno o no menos de dos capas [(L1) ó (L1 y L2)]
en las que las relaciones en peso de un adhesivo con base acrílica
(A), un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B) y un
componente plastificante (C) satisfacen las siguientes (1) y (2) y
sin contenido en dinitrato de isosorbida o sólo con una pequeña
cantidad.
(1) A:B = 50:50 a 10:90 y
(2) la relación de C con relación a la
composición adhesiva es de 25 a 57% en peso.
El segundo procedimiento: se laminan un tejido
que tiene un peso por unidad de superficie de 8 a 30 g/m^{2} y
la(s) capa(s) adhesiva(s) [(L1) o (L1 y L2)]
que contienen sólo una pequeña cantidad de dinitrato de isosorbida o
se laminan un tejido que tiene un peso por unidad de superficie de 8
a 30 g/m^{2} y una capa adhesiva (L1) sin dinitrato de isosorbida
para producir un tejido laminado. Se usa una solución de dinitrato
de isosorbida (D) en un disolvente tal como acetona, acetato de
etilo o etanol para impregnar el tejido laminado resultante, por
ejemplo, con un procedimiento tal como recubrimiento o pulverización
y se elimina el disolvente de forma que el dinitrato de isosorbida
(D) esté contenido en el tejido. Cuando existe la otra capa adhesiva
(L2), se lamina a presión sobre el tejido laminado. De este modo, se
produce un tejido en bruto de parche que comprende un laminado que
contiene dinitrato de isosorbida.
El tercer procedimiento: después o antes del
procedimiento de cortado del tejido en bruto de parche que contiene
el dinitrato de isosorbida (D) obtenido en el segundo procedimiento,
se reduce el contenido en agua del parche a 0,5% en peso o menor
mediante un tratamiento térmico y/o tratamiento a presión reducida y
el producto se sella de acuerdo con la demanda.
Un material flexible que forma el soporte de la
presente invención puede laminarse sobre uno de los lados libres de
la capa adhesiva en el primer procedimiento entre los tres
procedimientos anteriores. Además, al pasar por estos tres
procedimientos, las relaciones en peso de cada uno de los
componentes de la composición adhesiva resultante entran en los
intervalos numéricos mencionados anteriormente de la presente
invención.
Además, "una pequeña cantidad" en el primer
procedimiento quiere decir una cantidad inferior a la necesaria para
producir la acción del fármaco esperada como parche que contiene
dinitrato de isosorbida o una cantidad próxima a la que no se
produce acción del fármaco ni se depositan cristales, por ejemplo,
no más de 5% o no más de 10%.
El dinitrato de isosorbida (D), que existe
principalmente en el tejido del parche obtenido mediante estos
procedimientos, se difunde en la capa adhesiva laminada mediante
tratamiento térmico, etc. y este tratamiento térmico puede llevarse
a cabo antes de envasar y sellar en un estado de tejido en bruto o
después de cortar el parche o puede llevarse a cabo junto con la
bolsita de envasado después de envasar y sellar.
Dado que la composición adhesiva de la presente
invención contiene una gran cantidad de componente líquido, es
decir, componente plastificante (C), es difícil eliminar un
disolvente residual que se considera que provoca problemas de
seguridad. Además, es necesario eliminar el disolvente sólo sin
sublimar el dinitrato de isosorbida (D) a pesar de que el dinitrato
de isosorbida (D) es sublimable y es extremadamente difícil
armonizar ambos requisitos en el procedimiento de fabricación.
Sin embargo, en un procedimiento de fabricación
preferible de la presente invención, el disolvente residual puede
eliminarse lo suficientemente de la composición adhesiva en el
procedimiento en el que se produce una composición adhesiva que
contiene sólo una pequeña cantidad o nada de dinitrato de isosorbida
(D) y por lo tanto no es necesario ningún tratamiento excepto el
tratamiento para eliminar sólo el disolvente que se usa para
impregnar el dinitrato de isosorbida (D) en el segundo
procedimiento. La eliminación de este disolvente se mejora
ampliamente reduciendo la cantidad del disolvente que se usa en el
segundo procedimiento o usando un disolvente que tenga una
volatilidad elevada.
El contenido en agua en la composición adhesiva
es preferiblemente no superior a 0,5%, más preferiblemente no
superior a 0,2% y de forma particularmente preferible no superior a
0,1% en peso.
Para obtener de forma constante un parche
compuesto por una composición adhesiva que tenga un contenido en
agua tan bajo, es esencial reducir el contenido en agua en la
composición adhesiva en el procedimiento de fabricación al principio
y, además, se prefiere que el parche de la presente invención se
envase en condiciones de humedad reducida, con calor o en un chorro
de gas desecado tal como nitrógeno y después se selle
herméticamente.
Un parche de la presente invención puede
producirse mediante los procedimientos de fabricación que se
mencionan anteriormente. El tamaño del parche es por ejemplo de 30
cm^{2} o menor, preferiblemente de 10 a 27 cm^{2}.
De forma incidental, un parche que contiene
dinitrato de isosorbida se usa principalmente para la angina de
pecho, que padecen muchos pacientes seniles y, por lo tanto, la
manejabilidad es un factor importante para el parche. Un parche de
la presente invención es lo suficientemente pequeño de tamaño y
grande en seguridad. Sin embargo, existe otro tipo de parche en el
que además la manejabilidad se mejora mucho tal como se muestra a
continuación. Por ejemplo, cuando un parche (un parche que tiene un
tamaño de 30 cm^{2} o menor) de la presente invención se coloca
con un material de recubrimiento de la superficie del apósito (un
recubrimiento separador) sobre la parte superior de tal forma que el
centro del parche sea el origen de un plano de coordenadas
rectangular X-Y, una línea divisora para dividir el
material de recubrimiento de la superficie del apósito pasa por el
cuadrante cuarto, el cuadrante primero y el cuadrante segundo y la
línea divisora se extiende en la dirección negativa en términos de
la coordenada X hasta la mitad (X2/2) o más de la longitud (X2) de
la coordenada X negativa al extremo del parche en el segundo
cuadrante y, además, la línea divisora divide el área total del
segundo cuadrante y el tercer cuadrante con una relación de 2:1 o
menor.
Comúnmente, se coloca sobre el parche un material
de recubrimiento de la superficie del apósito y para aplicar el
parche sobre la piel, se retira una parte del material de
recubrimiento de la superficie del apósito divisor y, después, se
aplica el parche. Si el parche es demasiado flexible, cuando la
parte del material de recubrimiento de la superficie del apósito
divisor se retira, la capa adhesiva desnuda se arruga y no es fácil
de manejar. Si se usa un soporte duro, se suprime el arrugado, pero
la irritación de la piel se agrava. Los inventores de la presente
invención consideraron que para resolver este problema, sería
efectivo mejorar el material de recubrimiento de la superficie del
apósito, que se usa sólo para el manejo y estudiaron este tema y
llegaron al modo preferido mencionado anteriormente. En concreto,
los inventores encontraron que, cuando se retira una parte del
material de recubrimiento de la superficie del apósito, el parche
debe ser fácil de aplicar y, en consecuencia, es mejor que no haya
capa adhesiva expuesta en el tercer cuadrante y, además, que la capa
adhesiva en el tercer cuadrante sea escasa. En los parches comunes,
no se deja material de recubrimiento de la superficie del apósito en
los cuadrantes segundo y tercero cuando se retira una parte del
material de recubrimiento de la superficie del apósito para la
aplicación o se mueve la línea divisora hacia el cuadrante segundo y
tercero a lo largo de una línea paralela a la coordenada Y. Pero
esto no puede resolver el problema del arrugado. Además, se vuelve
difícil de aplicar. Por lo tanto, se encontró que el problema del
arrugado se mejora ampliamente si no hay material de recubrimiento
de la superficie del apósito en el tercer cuadrante y si el material
de recubrimiento de la superficie del apósito es escaso en el
segundo cuadrante cuando se retira una parte del material de
recubrimiento de la superficie del apósito tal como se menciona
anteriormente y, además, el material de recubrimiento de la
superficie del apósito en el segundo cuadrante se mueve hacia afuera
en la coordenada X.
Tal como se explica anteriormente, un parche que
contiene dinitrato de isosorbida de la presente invención puede
satisfacer ampliamente el requisito de un nivel elevado de absorción
percutánea y una potencia adhesiva suficiente que permita la
aplicación estable al mismo tiempo, aunque un rendimiento tan
satisfactorio no se ha obtenido con los parches convencionales.
Algunos parches en el mercado que contienen 40 mg
de dinitrato de isosorbida tienen un área de 30 cm^{2} pero la
mayoría de los productos tienen un área de 40 cm^{2} o superior.
Por otra parte, un parche de la presente invención es de 27 cm^{2}
o menor de área y, además, incluso es posible un parche de 20
cm^{2} o menor en la presente invención.
A continuación se proporciona una explicación más
detallada de la presente invención a través de ejemplos. Las partes,
porcentajes y relaciones de los ejemplos se basan todos en el
peso.
La medición de la concentración de dinitrato de
isosorbida en sangre y la preparación de un adhesivo con base
acrílica, un adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B)
y una muestra de tejido que se usan en los ejemplos es tal como se
indica a continuación.
Después de separar el plasma de 1 ml de sangre
entera extraída, se determina el ISDN usando 4 ml de
n-hexano seguido de concentración y de la adición de
100 \mul de acetato de etilo al concentrado para obtener la
muestra. La cantidad de ISDN en la muestra se ensaya mediante
CG-ECD.
Setenta partes de acetato de vinilo (Wako Pure
Chemical Industries Ltd.), 27 partes de acrilato de
2-etilhexilo, 3 partes de ácido acrílico, 1 parte de
peróxido de benzoilo y 150 partes de acetato de etilo se cargaron en
un recipiente de reacción equipado con condensador de reflujo y un
agitador. La polimerización se continuó durante 12 horas mientras se
agitaba lentamente a 60ºC en atmósfera de nitrógeno. La tasa de
conversión de la polimerización era de 99,9%.
A la solución polimérica resultante, se añadieron 250 partes de acetato de etilo y la concentración de sólido se ajustó a aproximadamente 20% para obtener una solución de adhesivo con base de poli(acetato de vinilo). En el adhesivo con base de acetato de vinilo obtenido, el peso molecular medio (convertido en el de poliestireno) era de 510.000, el peso molecular promedio en número (Mn) era de 78.000 y el contenido en monómero residual era de 1% o
inferior.
A la solución polimérica resultante, se añadieron 250 partes de acetato de etilo y la concentración de sólido se ajustó a aproximadamente 20% para obtener una solución de adhesivo con base de poli(acetato de vinilo). En el adhesivo con base de acetato de vinilo obtenido, el peso molecular medio (convertido en el de poliestireno) era de 510.000, el peso molecular promedio en número (Mn) era de 78.000 y el contenido en monómero residual era de 1% o
inferior.
Noventa partes de acrilato de
2-etilhexilo, 7 partes de ácido metacrílico, 3
partes de ácido acrílico, 1 parte de peróxido de benzoilo y 100
partes de acetato de etilo se cargaron en un recipiente de reacción
equipado con un condensador de reflujo y un agitador. La
polimerización se continuó durante 10 horas mientras se agitaba
lentamente a 60ºC en atmósfera de nitrógeno. La tasa de conversión
de la polimerización era del 99,9%. A la solución polimérica
resultante, se añadieron 500 partes de acetato de etilo y la
concentración del sólido se ajustó a aproximadamente 20% para
obtener una solución de adhesivo con base de poli(acetato de
vinilo). El peso molecular promedio en peso (Mw) del adhesivo con
base de acetato de vinilo era de 585.000.
En un matraz de vidrio equipado con una columna
de fraccionamiento, se introdujeron 297 partes de tereftalato de
dimetilo, 265 partes de etilenglicol, 53 partes de
3,5-di(carbometoxi)bencenosulfonato
sódico (11,7 mol% de tereftalato de dimetilo), 0,084 partes de
Mn(CH_{3}COO)_{2}\cdot4H_{2}O y 1,22 partes de
NaCH_{3}COO\cdot3H_{2}O. Después de realizar la
transesterificación de acuerdo con el procedimiento habitual y de
eliminar por destilación la cantidad teórica de metanol, el producto
de reacción se transfirió a un matraz de policondensación equipado
con una columna de fraccionamiento seguida de la adición de 0,090
partes de una solución acuosa de ácido ortofosfórico al 56% como
estabilizante y 0,135 partes de trióxido de antimonio como
catalizador de policondensación. Después de reaccionar durante a
275ºC durante 20 minutos a presión normal y después durante 15
minutos a presión reducida de 30 mmHg, la reacción se continuó
durante 100 minutos a vacío elevado. La presión interna final era de
0,39 mmHg, la viscosidad intrínseca del copolímero resultante era de
0,402 y el punto de reblandecimiento era aproximadamente 200ºC.
Después de completar la reacción, se dio al copolímero forma de
virutas de acuerdo con el procedimiento
habitual.
habitual.
Después de mezclar 15 partes de estas virutas de
polímero con 85 partes de virutas de tereftalato de polietileno que
tenían una viscosidad intrínseca de 0,640 en una mezcladora Nauta
(producida por Hosokawa Ironworks) durante 5 minutos, se desecó la
mezcla en una atmósfera de nitrógeno durante 2 horas a 110ºC y
después durante 7 horas a 150ºC seguido de fundido y amasado a 285ºC
usando un extrusor de doble tornillo para obtener virutas. La
viscosidad intrínseca de las virutas era de 0,535 y el punto de
reblancedimiento era de 261ºC.
Las virutas se desecaron de la forma habitual y
después se hilaron con una tobera para hilar que tenía aperturas en
forma de arco formadas cerrando dos posiciones de una abertura
circular de 0,05 mm de ancho y 0,6 mm de diámetro de la forma
habitual para producir fibras huecas que tenían una relación entre
el diámetro exterior y el diámetro interior de 2:1 (relación de
oquedad: 25%).
La fibra hueca resultante tenía poros finos
dispersos sobre toda la superficie de la sección transversal de
dicha fibra hueca y se disponían en la dirección de la fibra. Al
menos una porción de dichos poros finos estaban conectados a la
porción hueca de la fibra. El hilo estaba compuesto por 24
filamentos de 300 dernieres y se traccionó con una relación de
elongación de 4,2 de acuerdo con el modo habitual de obtener hilo de
filamentos múltiples de 24 filamentos de 71 dernieres. Un filamento
único de este hilo con filamentos múltiples tenía un diámetro de 11
\mum.
Este hilo de filamentos múltiples se conformó en
un tejido tricotado Merrius y después de lavar y secar de acuerdo
con los procedimientos rutinarios, el tejido se trató con sosa
cáustica al 1% a la temperatura de ebullición durante 2 horas para
obtener un tejido tricotado que tenía una relación de afinamiento de
20%. El tejido tricotado resultante se traccionó 1,5 veces en
sentido longitudinal y se calentó a 100ºC durante un minuto para
producir un tejido tricotado que tenía un peso por unidad de
superficie de 17 g/m^{2}, en concreto, la muestra de tejido.
Después de mezclar hasta un estado casi homogéneo
87,5 partes de la solución del adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (solución B), 87,5 partes de la
solución del adhesivo con base acrílica (solución A), 35 partes de
miristato de isopropilo (C), 30 partes de dinitrato de isosorbida
(D), 193 partes de acetato de etilo y 0,14 partes de acetilacetonato
de aluminio, la mezcla resultante se usó para recubrir un separador
de tereftalato de polietileno (Japanese Pharmaceutical Excipients)
con 75 \mum de grosor en un estado tal que tenía un grosor de 45
\mum después de secar y se secó lo suficiente como para que el
acetato de etilo residual estuviera presente en 100 ppm o menos para
obtener una capa de reservorio. Se presionó una membrana de
tereftalato de polietileno (membrana PET) de 2,0 \mum de grosor
(Teijin Film Tipo F3) para adherirse sobre la superficie libre de la
capa de reservorio de 45 \mum de grosor que contenía dinitrato de
isosorbida al 30% en peso.
De forma separada, se mezclaron 117,5 partes de
la solución B, 117,5 partes de la solución A, 35 partes de miristato
de isopropilo (C) y 18 partes de dinitrato de isosorbida (D) hasta
un estado casi homogéneo, la mezcla resultante se usó para recubrir
un separador de tereftalato de polietileno (Japanese Pharmaceutical
Excipients) con 75 \mum de grosor en un estado tal que tenía un
grosor de 15 \mum después de secar y se secó lo suficiente como
para que el acetato de etilo residual estuviera presente en 100 ppm
o menos. De este modo, se obtuvo una capa adherente de liberación de
15 \mum de grosor que contenía 18 partes de dinitrato de
isosorbida.
Subsiguientemente, al retirar el separador de
tereftalato de polietileno de la capa de reservorio preparada
anteriormente, la superficie libre de la capa adherente de
liberación de 15 \mum de grosor se presionó para que se adhiriera
sobre la superficie adhesiva desnuda.
De este modo, se obtuvo un tejido en bruto de
parche, compuesto por 2,0 \mum de película de PET, una capa de
reservorio de 45 \mum de grosor, una capa adherente de liberación
de 15 \mum de grosor y un separador de tereftalato de polietileno
de 75 \mum de grosor desde el exterior. El tejido en bruto de
parche se cortó a un tamaño de 25 cm^{2} (3,5 cm de largo y 7,1 cm
de ancho) para obtener un parche (TC-1) de 25
cm^{2} de tamaño que contenía 40 mg de dinitrato de
isosorbida.
El TC-1 se dividió en cuatro
partes iguales para obtener trozos de parche de experimentación de
6,25 cm^{2} de tamaño. Este parche de experimentación se aplicó
sobre el lomo afeitado de ratas macho sin pelo (n = 4, peso corporal
medio de 165 g) de 8 semanas de edad. Se extrajeron muestras de
sangre de aproximadamente 1 ml de la cola antes de su aplicación y 2
horas y 5 horas después de la aplicación, se separaron los plasmas
de las muestras y se determinaron las concentraciones de dinitrato
de isosorbida en los plasmas (n = 4). Como resultado, las
concentraciones antes de la aplicación y 2 horas y 5 horas después
de la aplicación eran de 0, 1244 y 938 ng/ml, respectivamente y el
AUC era de 4517 ng x h/ml.
Además, la potencia del adhesivo de
TC-1 se determinó de acuerdo con un procedimiento
de experimentación de la potencia del adhesivo de los recubrimientos
de la Farmacopea japonesa y era de 100 g/12 mm. Como resultado de la
aplicación de TC-1 en las ratas sin pelo, no se
observó irritación de la piel y no quedó "adhesivo persistente"
y el resultado en conjunto fue satisfactorio. Los resultados se
muestran en la Tabla 1. En la tabla, "reservorio" quiere decir
una capa de reservorio, "liberación" quiere decir una capa
adherente de liberación y las relaciones de las AUC se expresan con
respecto al AUC de un parche en el ejemplo comparativo 1 que se
describe más adelante. Además, cuando se observó "adhesivo
persistente", la celdilla está marcada como "presente" y
cuando no se detectó "adhesivo persistente", la celdilla no
está marcada.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
A excepción de la cantidad de miristato de
isopropilo en la composición adhesiva que se cambió a 40 partes en
vez de las 35 del Ejemplo 1 y de las relaciones en peso de los
componentes que se ajustaron tal como se muestra en la Tabla 1, se
preparó un parche que contenía dinitrato de isosorbida
(TC-2) del mismo modo que en el Ejemplo 1 y el
parche obtenido se evaluó también del mismo modo que en el Ejemplo
1. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Se demuestra que se
apreció una tendencia a que la potencia del adhesivo decreciera
ligeramente, pero el nivel de absorción percutánea fue más elevado
que en el Ejemplo 1.
Después de mezclar hasta un estado casi homogéneo
60 partes de la solución B, 140 partes de la solución A, 30 partes
de miristato de isopropilo (C), 30 partes de dinitrato de isosorbida
(D) y 140 partes de acetato de etilo, la mezcla resultante se usó
para recubrir un separador de tereftalato de polietileno (Japanese
Pharmaceutical Excipients) con 75 \mum de grosor en un estado tal
que tenía un grosor de 53 \mum después de secar y se secó lo
suficiente como para que el acetato de etilo residual estuviera
presente en 100 ppm o menos para obtener un adhesivo.
Una membrana de tereftalato de polietileno de 2,0
\mum de grosor (Teijin Film Tipo F3) se presionó para adherirla
sobre la superficie libre de la capa adhesiva que contenía dinitrato
de isosorbida al 30% en peso para obtener un tejido en bruto de
parche. El tejido en bruto de parche se cortó a un tamaño de 25
cm^{2} (3,5 cm de largo y 7,1 cm de ancho) para obtener un parche
(TC-3) de 25 cm^{2} de tamaño que contenía 40 mg
de dinitrato de isosorbida. Con respecto al TC-3, se
realizaron las mismas evaluaciones que para el Ejemplo 1 y los
resultados se muestran en la Tabla 1.
Ejemplo 4 y ejemplos comparativos 1
a
10
Las relaciones en peso de A, B, C y D del Ejemplo
3 se cambiaron a las que se muestran en la Tabla 1, se obtuvieron
parches (Ejemplo 4 y Ejemplos comparativos 1 a 10) del mismo modo
que en el Ejemplo 3 y los resultados de las evaluaciones se muestran
en la Tabla 1.
A partir de los resultados de los Experimentos 1
a 4 que se muestran en la Tabla 1 puede entenderse que las
combinaciones específicas de A, B, C y D proporcionaron un nivel
extremadamente alto de absorción percutánea y, en particular, en las
condiciones de los Experimentos 1 y 2, los parches proporcionaron
niveles elevados de absorción percutánea y al mismo tiempo
proporcionan potencias adhesivas lo suficientemente elevadas. Por
otra parte, los resultados de los Ejemplos Comparativos 1 a 10
demostraron lo siguiente. Por ejemplo, incluso si el ISDN se
disolvía en concentraciones elevadas en B, las velocidades de
absorción percutánea no aumentaban de forma directamente
proporcional al aumento de las concentraciones en B y esto puede
deberse al hecho de que la velocidad de difusión de ISDN en B no es
grande. Además, cuando se añadió C a B en concentraciones elevadas,
se aumentaron los niveles de absorción percutánea, pero las
relaciones aumentadas fueron relativamente pequeñas. También la
potencia adhesiva de B era originariamente débil y se reducía más
cuando aumentaba la concentración de C y esto provocaba problemas
tales como "adhesivo persistente" y demostró la dificultad de
obtener parches estables. Además, aunque el nivel de absorción
percutánea se hizo elevado cuando se combinaron A y B, el efecto de
la combinación sobre la absorción percutánea fue considerablemente
pequeño cuando se comparaba con la de los parches de la presente
invención.
La solución A se usó para recubrir separadores de
tereftalato de polietileno con 75 \mum de grosor de tal forma que
se obtuviera un grosor de 10 \mum después de desecar y se
desecaron lo suficiente para obtener láminas de una capa adhesiva
(capa LA) para laminar que tenía un grosor de 10 \mum.
Una lámina de la capa LA se comprimió para
adherirla sobre la superficie libre de la capa de membrana de
tereftalato de polietileno de 2,0 \mum de grosor del tejido en
bruto que se obtuvo en el Ejemplo 1, después la muestra de tejido se
presionó para adherirla sobre la superficie libre de la capa LA,
además se presionó otra lámina de la capa LA para adherirla sobre la
superficie libre de la muestra de tejido y se presionó una membrana
de tereftalato de polietileno de 2,0 \mum de grosor para adherirla
sobre la superficie libre de esta capa LA. Subsiguientemente, el
tejido en bruto resultante de parche se cortó a un tamaño de 25
cm^{2} para obtener un parche (TC-5).
Se realizaron evaluaciones iguales a las del
Ejemplo 1 con TC-5 y se encontró que el nivel de
absorción percutánea era de 1,12 veces la de la muestra del Ejemplo
1 en términos de AUC, pero la potencia adhesiva apenas había
variado.
TC-5 demostró mejor manejabilidad
al aplicarse y retirarse de la piel que TC-1.
Se preparó un parche (TC-6) del
mismo modo que en el Ejemplo 5 usando una membrana de tereftalato de
polietileno de 1,3 \mum de grosor en lugar de una membrana de
tereftalato de polietileno de 2,0 \mum de grosor en el Ejemplo 5 y
el parche se evaluó del mismo modo que en el Ejemplo 5.
TC-6 no demostró diferencias significativas en la
absorción percutánea ni en la potencia adhesiva, pero era más
flexible que TC-5 y TC-6 era más
favorable considerando la presente invención.
Se combinó solución A con miristato de isopropilo
y acetilacetonato de aluminio en cantidades de 35% y 4% del
componente sólido de solución A, respectivamente y la solución
resultante se usó para recubrir de tal manera que se obtuviera un
grosor de 10 \mum después de desecar para obtener una capa
adhesiva. Una muestra de tejido voluminoso de color carne tricotado
de forma que se obtuvo un peso por unidad de superficie de 55
g/m^{2} se unión en uno de los lados de la capa adhesiva
resultante para obtener un producto, que en adelante se denomina
soporte.
La superficie libre de la capa adhesiva del
soporte se presionó para adherirla a la superficie de la membrana de
tereftalato de polietileno de 2,0 \mum de grosor del tejido en
bruto de parche obtenido en el Ejemplo 1.
Un tejido en bruto de parche así obtenido se
cortó a un tamaño de 25 cm^{2} para obtener un parche
(TC-7).
En TC-7, la membrana de 2,0
\mum de grosor y el soporte podían unirse libremente o separarse
la una de la otra. En consecuencia, mientras se aplicaba un parche a
la piel, el soporte estaba unido al parche, permitiendo un manejo
fácil. Después, al usarse, se retiraba el soporte, permitiendo una
máxima demostración de los puntos fuertes tales como alta
flexibilidad, resistencia a desprendimiento y estabilidad, que son
características de una preparación tipo membrana.
En el Ejemplo 7, se unía un soporte a la
superficie libre de una membrana de tereftalato de polietileno de
2,0 \mum de grosor en una capa única. En este ejemplo, el tamaño
del parche era de 3,5 cm x 7,1 cm y los soportes eran dos tipos de
lámina blanca de 3,5 cm x 4,5 cm y una lámina roja de 3,5 cm x 4,5
cm. El soporte rojo se unía sobre la membrana de tereftalato de
polietileno de 2 \mum de grosor a partir del extremo y el soporte
blanco se unía sobre éste a partir del extremo opuesto y el soporte
blanco se situaba en el lado superior en la posición en la que se
superponían el uno al otro. De este modo, se obtuvo un parche con
soporte similar al del Ejemplo 7. Siendo particularmente excelente
en manejabilidad, el parche del Ejemplo 8 era uno preferido.
Se preparó un parche del mismo modo y con los
mismos objetos del Ejemplo 1, a excepción de que se usó oleato de
etilo en lugar de miristato de isopropilo y se evaluó el parche
obtenido.
Como resultado, casi no se observó diferencia
entre el parche en el que se usó miristato de isopropilo y el parche
en el que se usó oleato de etilo.
Se preparó un parche usando una membrana de
tereftalato de polietileno de 3 \mum de grosor (Teijin Film Tipo
HF) en lugar de la de 2,0 \mum de grosor del Ejemplo 8 y se evaluó
el parche obtenido.
Como resultado, este parche no demostró
diferencias con el parche del Ejemplo 8en la absorción percutánea ni
en la manejabilidad. Sin embargo, el parche del Ejemplo 10 era mucho
más flexible que el parche del Ejemplo 8 y demostraba una sensación
de cuerpo extraño extremadamente reducida.
Después de mezclar hasta un estado casi homogéneo
174 partes de la solución del adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (solución B), 31 partes de la
solución del adhesivo con base acrílica (solución A), 35 partes de
miristato de isopropilo (C), 24 partes de dinitrato de isosorbida
(D), 130 partes de acetato de etilo, 0,04 partes de acetilacetonato
de aluminio y 4 partes de acetilacetona, la mezcla resultante se usó
para recubrir separadores de tereftalato de polietileno (Japanese
Pharmaceutical Excipients) con 75 \mum de grosor de forma que se
obtuvieron dos capas adhesivas que tenían un grosor de 29 \mum
(L1) y un grosor de 59 \mum (L2) después de desecar, que contenían
24% de dinitrato de isosorbida cada una.
Subsiguientemente, estas dos capas adhesivas (L1
y L2), una membrana de tereftalato de polietileno de 2,0 \mum de
grosor (Teijin Film Tipo F3) y la muestra de tejido se presionaron
con una presión de 4 kg/cm^{2} para adherirlas en el siguiente
orden a partir de la capa más externa: membrana de tereftalato de
polietileno, la capa adhesiva L1, la muestra de tejido, la capa
adhesiva L2 y el separador de tereftalato de polietileno para
obtener un tejido en bruto de parche. El tejido en bruto de parche
se troqueló en forma de rectángulos (eje mayor de 57 mm, eje menor
de 35 mm) de 18 cm^{2} de área que tenía cuatro esquinas
redondeadas, los parches se calentaron a 70ºC durante 24 horas para
reducir el contenido en agua de todo el parche a 0,09% y cada parche
se selló rápidamente en una bolsa de aluminio sellada en los cuatro
lados de 8 cm x 9 cm de tamaño confiriendo protección al parche de
la humedad. En el parche obtenido de este modo de 18 cm^{2} de
tamaño que contenía 40 mg de dinitrato de isosorbida, el dinitrato
de isosorbida existía en forma disuelta (no se depositaban
cristales) en la composición adhesiva y no se observó deposición de
cristales incluso después de 6 meses o más.
Un parche de la presente invención, que se envasó
protegido de la humedad para mantener el contenido en agua a 0,09%
tal como era, se dividió en cuatro partes iguales de 4,5 cm^{2} de
tamaño. Los trozos resultantes se sometieron a experimentos de
absorción percutánea usando ratas sin pelo del mismo modo que en el
Ejemplo 1 y se determinaron los niveles en plasma de dinitrato de
isosorbida (n = 4). Como resultado, las concentraciones antes de la
aplicación y 2 horas y 5 horas después de la aplicación eran de 0,
1678 y 1305 ng/ml, respectivamente y el AUC era de 6152 ng x h/ml y
estaba claro que la propiedad de liberación inicial del parche era
particularmente excelente. El parche mostraba una potencia de
adhesión de 107 g/12 mm y poca irritación de la piel y no se observó
"adhesivo persistente" en los experimentos de ratas sin
pelo.
Por otra parte, aunque el contenido en agua del
parche entero era de 0,09% tras la preparación, se expuso a la
atmósfera exterior durante varias horas durante el trabajo que se
realizó en las etapas comunes de envasado con un bolsa de aluminio
sellada en los cuatro lados y el contenido en agua aumentó hasta
0,7%. En el caso de este parche, se observó deposición de cristales
en todas las muestras a las 1 ó 2 semanas. Cuando se sometió el
parche con deposición de cristales a experimentos de absorción
percutánea, el AUC era de 3646 ng x hora/ml. Se reconoció que, al
reducir el contenido en agua durante el procedimiento de fabricación
y además realizar el envasado en condiciones completamente a prueba
de humedad, podía aumentarse la solubilidad del dinitrato de
isosorbida en una composición adhesiva de la presente invención y se
lograba una mejora extremada de la propiedad de absorción y de la
estabilidad a largo plazo.
Además, al experimentar la potencia adhesiva de
acuerdo con un procedimiento de experimentación de la potencia
adhesiva para apósitos de la Farmacopea Japonesa, el parche de este
Ejemplo, cuyo contenido en agua se mantuvo a 0,09% o menor, exhibía
de forma estable una potencia adhesiva de 100 a 120 g/12 mm.
Se formaron dos tipos de líneas de división como
las líneas de división del recubrimiento que se muestran en las
figuras (Figura 1 y Figura 2) de los separadores de tereftalato de
polietileno (Japanese Pharmaceutical Excipients), que era los
materiales de recubrimiento de la superficie de los apósitos
obtenidos en el Ejemplo 11. En ambos parches, se realizaron
experimentos de aplicación del mismo modo que los experimentos de
aplicación ordinarios repetidamente retirando y volviendo a pegar un
lado del separador que había sido separado en dos partes por la
línea de división del recubrimiento. Como resultado, en el caso de
la línea de división ordinaria del recubrimiento (Figura 1), cuando
se retiraba un lado del separador, la superficie adhesiva desnuda se
arrugaba y era difícil aplicarla sobre la piel. Por otra parte, en
el caso de la Figura 2, en la que cuando el parche se colocaba de
forma que el centro del parche estuviera en el origen de las
coordenadas rectangulares X-Y, una línea divisora
pasaba el cuadrante cuarto, el cuadrante primero y el cuadrante
segundo y además, la línea divisora dividía el área total del
segundo cuadrante y el tercer cuadrante con una relación específica,
no se observaba arrugado ni siquiera tras un número de repeticiones
de retirar y volver a pegar y era fácil aplicar el parche sobre la
piel. Además, en la Figura 2 que se ilustra, la línea de división se
desvía algo hacia el lado inferior de la figura.
Después de mezclar hasta un estado casi homogéneo
174 partes de la solución del adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (solución B), 31 partes de la
solución del adhesivo con base acrílica (solución A), 35 partes de
miristato de isopropilo (C), 130 partes de acetato de etilo, 0,04
partes de acetilacetonato de aluminio y 4 partes de acetilacetona,
la mezcla resultante se usó para recubrir separadores de tereftalato
de polietileno (Japanese Pharmaceutical Excipients) con 75 \mum de
grosor de forma que se obtuvieron dos capas adhesivas que tenían un
grosor de 22 \mum (L1) y un grosor de 44,8 \mum (L2) después de
desecar, que no contenían dinitrato de isosorbida.
Subsiguientemente, la capa adhesiva (L1), una
membrana de tereftalato de polietileno de 2,0 \mum de grosor
(Teijin Film Tipo F3) y la muestra de tejido se presionaron con una
presión de 4 kg/cm^{2}para adherirlas en el siguiente orden a
partir de la capa más externa: membrana de tereftalato de
polietileno, la capa adhesiva L1 y la muestra de tejido para obtener
un laminado. Subsiguientemente, se pulverizó una solución preparada
disolviendo 24 partes de dinitrato de isosorbida en 76 partes de
acetona de forma casi homogénea sobre la superficie de la muestra de
tejido del laminado para obtener un laminado que contenía dinitrato
de isosorbida. La capa adhesiva (L2) se colocó sobre el laminado que
contenía dinitrato de isosorbida obtenido de tal forma que la
superficie adhesiva de L2 entrara en contacto con la superficie de
la muestra de tejido del laminado y se presionó con una presión de 4
kg/cm^{2} para obtener un tejido en bruto de parche.
El tejido en bruto de parche obtenido se evaluó
exactamente del mismo modo que en el Ejemplo 11 usando parches de 18
cm^{2} de tamaño y se reconoció que los parches de este ejemplo
tenían unos niveles de rendimientos similares a los obtenidos en el
Ejemplo 11. Además, en el procedimiento de fabricación de este
ejemplo se reconoció que, dado que primero se producía un laminado
sin dinitrato de isosorbida, incluso si el tiempo de desecado era
mayor que el en procedimiento de fabricación del Ejemplo 11, no
existía peligro de evaporación o descomposición del dinitrato de
isosorbida. En consecuencia, se hizo claro que los inventores serían
capaces de producir un parche con poco disolvente residual por este
procedimiento.
Claims (14)
1. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
cuya capa adhesiva que comprende una composición adhesiva se forma
sobre un soporte flexible, en el que dicha composición adhesiva está
compuesta por un adhesivo con base acrílica (A), un adhesivo con
base de poli(acetato de vinilo) (B), un componente
plastificante (C) y dinitrato de isosorbida (D) y satisface las
relaciones en peso de cada componente que se muestran en las
siguientes (1) a (3):
(1) A:B = 70:30 a 10:90
(2) la relación en peso del componente C con
respecto a la composición adhesiva es de 10 a 40% en peso, y
(3) la relación en peso del componente D con
respecto a la composición adhesiva es de 20 a 35% en peso,
en el que dicho componente plastificante (C) es
un ácido graso saturado o insaturado que tiene un número de carbonos
de 12 o más o su éster.
2. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
descrito en la reivindicación 1, en el que dicho adhesivo con base
de poli(acetato de vinilo) (B) es un adhesivo sensible a la
presión compuesto por un copolímero de acetato de vinilo y un éster
alquílico de un ácido (met)acrílico y/o ácido
(met)acrílico y la relación de copolimerización de dicho
acetato de vinilo es al menos del 50% o más en peso.
3. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
descrito en la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que
dicho adhesivo con base acrílica (A) es un adhesivo que obtiene por
copolimerización de al menos el 50% en peso o más del éster
alquílico del ácido (met)acrílico cuyo grupo alquilo tiene un
número medio de carbonos de 4 o
más.
más.
4. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
dicha capa adhesiva comprende 2 o no menos de 3 capas adhesivas y la
composición adhesiva de una capa (capa de reservorio) satisface las
siguientes (1) a (4):
(1) A:B = 60:40 a 10:90,
(2) la relación en peso de C con respecto a la
capa de reservorio es de 20 a 40% en peso,
(3) la relación en peso de D con respecto a la
capa de reservorio es de 25 a 35% en peso y
(4) el grosor de la capa adhesiva de la capa de
reservorio es de 10 a 100 \mum, y la composición de la capa (capa
adherente de liberación) dispuesta en el lado de la piel humana del
parche satisface las siguientes (1) a (4):
- (1)
- A:B = 0:100 a 100:0,
- (2)
- la relación en peso de C con respecto a la capa adherente de liberación es de 0 a 40%,
- (3)
- la relación en peso de D con respecto a la capa adherente de liberación es de 10 a 30% y
- (4)
- el grosor de la capa adherente de liberación es de 3 a 25 \mum.
5. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
el grosor de la dicha capa adhesiva es de 50 a 120 \mum.
6. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que
dicho soporte flexible es una membrana de poliéster que es
semipermeable al agua y tiene una resistencia de 8 a 100 g/mm en
cada una de las dos direcciones que son sustancialmente
perpendiculares la una a la otra y una elongación de 30 a 150% en
cada una de las dos direcciones que son sustancialmente
perpendiculares la una a la otra, la relación de las elongaciones en
las dos direcciones es de 1,0 a 4,0 (cuando las elongaciones en las
dos direcciones son diferentes entre sí, la menor se usa como
denominador) y grosor de 0,5 a 4,9 \mum.
7. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que
dicho soporte flexible comprende una membrana tereftalato de
polietileno que es semipermeable al agua y tiene una resistencia de
8 a 100 g/mm en cada una de las dos direcciones que son
sustancialmente perpendiculares la una a la otra y una elongación de
30 a 150% en cada una de las dos direcciones que son sustancialmente
perpendiculares la una a la otra, la relación de las elongaciones en
las dos direcciones es de 1,0 a 4,0 (cuando las elongaciones en las
dos direcciones son diferentes entre sí, la menor se usa como
denominador) y grosor de 0,5 a 4,9 \mum y se satisfacen las
siguientes (1) y (2):
(1) el grosor de dicha capa adhesiva es de 60 a
100 \mum y
(2) el tamaño del parche es de 10 a 27 cm^{2} y
el contenido en dinitrato de isosorbida del parche es
aproximadamente 40 mg.
8. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
descrito en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que
dicho soporte flexible es un soporte laminado preparado mediante
laminación de los componentes que se seleccionan de los siguientes
(a) a (e):
(a) la capa de membrana más exterior de 0,5 a 100
\mum de grosor,
(b) una capa de unión de 1 a 100 \mum de
grosor,
(c) un tejido,
(d) una capa de unión de 1 a 100 \mum de grosor
y
(e) una capa de membrana de 0,5 a 100 \mum de
grosor,
en el orden siguiente a partir de la capa más
exterior: (a), (b), (c), (d) y (e); (a), (c), (d) y (e); (a), (b),
(c) y (e); (c), (d) y (e); o (a), (b) y (c).
9. Un parche que contiene dinitrato de isosorbida
descrito en la reivindicación 1, en el que el contenido en agua de
dicha composición adhesiva es 0,5% en peso o menor.
10. Un parche que contiene dinitrato de
isosorbida descrito en la reivindicación 1, en el que la capa
adhesiva que comprende una composición adhesiva se forma sobre un
soporte flexible y dicha composición adhesiva está compuesta por un
adhesivo con base acrílica (A), un adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (B), un componente plastificante (C)
y dinitrato de isosorbida (D) y satisface las relaciones en peso de
cada componente que se muestran en las siguientes (1) a (4) al mismo
tiempo:
(1) A:B = 50:50 a 10:90,
(2) la relación de C con respecto a la
composición adhesiva es de 20 a 40% en peso,
(3) la relación de D con respecto a la
composición adhesiva es de 20 a 30% en peso, y
(4) el contenido en agua en la composición
adhesiva es de 0,5% en peso o menor.
11. Un parche que contiene dinitrato de
isosorbida descrito en la reivindicación 1, en el que el parche
tiene un tamaño inferior a 30 cm^{2} y se coloca un material de
recubrimiento de la superficie del apósito sobre su superficie libre
y cuando se coloca un parche con el material de recubrimiento de la
superficie del apósito en la parte superior de tal forma que el
centro del parche sea el origen de un plano de coordenadas
rectangular X-Y, una línea divisora para dividir el
material de recubrimiento de la superficie del apósito pasa por el
cuadrante cuarto, el cuadrante primero y el cuadrante segundo y la
línea divisora se extiende en la dirección negativa en términos de
la coordenada X hasta la mitad (X2/2) o más de la longitud (X2) de
la coordenada X negativa al extremo del parche en el segundo
cuadrante y, además, la línea divisora divide el área total del
segundo cuadrante y el tercer cuadrante con una relación de (no
menos de 2):(no más de 1).
12. Un procedimiento para fabricar un parche que
contiene dinitrato de isosorbida, en el que se obtiene una capa
adhesiva compuesta por un adhesivo con base acrílica (A), un
adhesivo con base de poli(acetato de vinilo) (B), un
componente plastificante (C) y dinitrato de isosorbida (D) y que
satisface las relaciones en peso de cada componente que se muestran
en las siguientes (1) a (3):
(1) A:B = 70:30 a 10:90
(2) la relación en peso del componente C con
respecto a la composición adhesiva es de 10 a 40% en peso, y
(3) la relación en peso del componente D con
respecto a la composición adhesiva es de 20 a 35% en peso,
y la capa adhesiva se forma sobre un soporte
flexible, en el que dicho componente plastificante (C) es un ácido
graso saturado o insaturado que tiene un número de carbonos de 12 o
más o su éster.
13. Un procedimiento para fabricar un parche que
contiene dinitrato de isosorbida descrito en la reivindicación 12,
en el que la capa adhesiva está compuesta por una capa de reservorio
y una capa adherente de liberación que se describen en la
reivindicación 5 y el procedimiento está caracterizado porque
la capa de reservorio contiene de 22 a 45% de dinitrato de
isosorbida y una capa adherente de liberación sin dinitrato de
isosorbida o que no contiene más de 10% de dinitrato de isosorbida
se laminan y, subsiguientemente, el laminado obtenido se trata
térmicamente de 40 a 80ºC para trasladar el dinitrato de isosorbida
a la capa adherente de liberación.
14. Un procedimiento para fabricar un parche que
contiene dinitrato de isosorbida, en el que están contenidos un
adhesivo con base acrílica (A), un adhesivo con base de
poli(acetato de vinilo) (B), un componente plastificante (C)
y dinitrato de isosorbida (D) con las relaciones en peso que se
describen en la reivindicación 1 mediante
[el primer procedimiento], en el que se produce
de antemano la capa adhesiva compuesta por uno o no menos de dos
capas que tienen las relaciones en peso de A a C que satisfacen las
siguientes (1) y (2):
(1) A:B = 50:50 a 10:90,
(2) la relación de C con respecto a la
composición adhesiva es de 25 a 57% en peso, y sin dinitrato de
isosorbida o que no contiene más de 10% de dinitrato de isosorbida
(D),
[el segundo procedimiento], en el que se lamina
un tejido que tiene un peso por unidad de superficie de 8 a 30
g/m^{2} sobre dicha capa adhesiva que contiene sólo una pequeña
cantidad de dinitrato de isosorbida (D), o se lamina un tejido que
tiene un peso por unidad de superficie de 8 a 30 g/m^{2} sobre
dicha capa adhesiva sin dinitrato de isosorbida (D) seguido de
impregnación del tejido con la solución de dinitrato de isosorbida
(D) y, si queda otra capa, se lamina sobre el tejido a presión para
producir un tejido en bruto de parche en forma de un laminado que
contiene dinitrato de isosorbida, y
[el tercer procedimiento], en el que dicho tejido
en bruto de parche que contiene el dinitrato de isosorbida (D), que
se obtiene en el segundo procedimiento, se somete a un tratamiento
térmico y/o tratamiento a presión reducida para reducir el contenido
en agua del parche a 0,5% en peso o menor.
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