JPH03163014A - 貼付剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野］ 本発明は徐放化された経皮投与用医薬貼付刑及びその製
造法に関し、更に詳しくは、本発明は特定の中空繊維か
らなる編物、薬物を含有する粘着剤層、及びフィルムと
からなる、安全性の高い、徐放性に秀れた取り扱いやす
い貼付剤、及びそれを効率よく製造する方法に関する。

本発明は循環器系疾患、なかでも特に狭心症、不整脈等
の心疾患の予防及び改善に有用な硝酸エステル類含有貼
付剤に関する。

本発明はまた更年期障害、骨粗髭症、アルツハイマー痴
呆症等の閉経後の女性に多く観察される障害の予防、及
び改善に有用なエストラジオール含有貼付剤に関する。

本発明４よ、更に、術後、各種癌、心筋梗塞症、麻酔補
助、腰痛症、慢性関節リウマチ、外傷、抜歯後等の鎮痛
、特に各種癌に伴う疼痛の鎮痛に有用なブプレノルフィ
ン含有貼吋剤に関する。

［従来の技術］ 医薬品の開発においては、優れた薬効をもつ新規な化合
物を開発することと同時に、これら新規化合物や既に医
薬品として使用されている化合物の効果を、更に高める
ために剤型を変更したり、投与形態を最適化することが
種々検討されている。

例えば、医薬Ａ’ｂの体内における有効持続時間のパラ
メーターでもある半減期の短い医薬品の持続時間を長く
するという目的から、医薬品を最小有効濃度以上、最大
安全濃度以下の濃度即ち、有効血中濃度減で薬効成分が
長時間に亘って人体へ吸収されるようないわゆる徐放化
製剤の開発が活発に行われている。

徐放化製剤の一例として、難航、スプレー塗布など経皮
吸収用製剤がある。これらの製剤は目分エで皮膚へ塗る
ため、投与量が一定せず、また衣服等に軟膏などが付着
し汚れるといった問題がある。

かかる欠点の改善策として薬物を、粘着剤中に一定量含
有させ、一定の大きさに或型したテープ剤、貼吋剤があ
る（例えば特開昭５７−１１６０１１号公報、特開昭５
８−１３４０２０号公報参照〉。

テープ剤、貼付剤を用いる方法によれば、軟膏やスプレ
ー塗布等の方法で起る多くの問題点が解決できる。

また薬物を経皮的に投与したときは、肝臓で薬物の代謝
を受け薬効が消失するいわゆる肝代謝を受ける割合が経
口的に投与した場合に比較して顕著に軽減できることも
判っており、したがってテープ剤、貼付剤（以下貼付剤
と称す）は薬物が経皮吸収する性質を有している場合、
非常に優れた薬物投与形態である。

しかしながら、かかる貼付剤が多用されるにつれて従来
の貼付剤についていくつかの問題があることも明らかと
なってきた。

かかる問題のうち、最も発生頻度が多いのが貼付剤を貼
った患者の貼付部位に発生する皮膚カブレである。一般
に、徐放性製剤は慢性疾患の患者に投与することが多く
、したがって貼付剤を繰り返し長期間に亘って貼付する
ため皮膚カブレも発生し易く、しかも一度皮膚カブレが
発生するとその患部は拡大し易いという問題がある。あ
る統計によると貼付剤による皮膚カブレの発生は全患者
の２０〜５０％である。

貼付剤の別の問題は薬物血中濃度の変動である。

血中濃度変動の要因は貼付剤側の要因、ヒト皮膚側の要
因、ヒト代謝機能の要因等と複雑であり、そのため薬物
血中濃度の一定化は容易ではない。

また別の問題は取扱い性に関するものである。

即ち、貼付剤に皮膚カブレを軽減するために貼付剤の支
持体を出来るだけ薄くしたり、柔軟性を高くしたり、貼
付剤を小さくする工夫により皮膚カブレは多少軽減でき
たが、該貼付剤を患者の所定の位置に正しく貼付するの
が非常に難しいという問題も生じている。例えば、近年
狭心症等のＯｆｉ環器系疾患の治療薬として硝酸エステ
ル類を有効或分とする貼付剤が広く用いられているが、
上記のような諸問題、なかでも皮膚カブレの問題が大き
く、薬物血中濃度が安定的に維持され、かつ、かかる問
題のない貼付剤が望まれている。

一方、閉経後の女性に多く観察される更年期障害、骨租
髭症、アルツハイマー痴呆症等の原因として閉経に伴う
卵胞ホルモンの減少が重要視されており、エストラジオ
ール、エストリオール及びそれらの誘導体が主として経
口剤、注射剤として臨床に応用されている。

しかしながら卵胞ホルモンは多用すると子宮体癌の増加
等の副作用があるために使用に際しては必要最小限の投
与量で可能な限り生物学的利用率（以下ＢＡと略す〉を
高め、しかも薬物血中濃度が安定的に維持されることが
望まれている。

臨床応用されている各種の卵胞ホルモン中、エストラジ
オールは本来生体内で合成され利用されている、いわゆ
る天然型卵胞ホルモンの１９であり、薬理的にも活性が
高く安全性の面からも医薬品として使用するのに最も適
した卵胞ホルモンと考えられているにもかかわらず、ほ
とんど使用されていない。その理由はエストラジオール
は経口投与したときには消化管及び肝臓ですみやかに代
謝されてしまうためＢＡが低くなることによる。

必要な薬物血中濃度を維持するためには多量のエストラ
ジオールの投与を必要とするが、その場合同時に多量の
有害な代謝物を血中に副生ずることを意味しており好ま
しくない。

エストラジオールは経皮投与することによりＢＡを著し
く改善でき、しかも安定した薬物血中濃度を維持できる
。

エストラジオール及びそのエステル等の誘導体が経皮吸
収されること（ま公知であり、特公昭４６−５４２７号
公報、特開昭５７−１５４１２２号公報等に開示されて
いる。特に、特開昭５７−１５４１２２号公報に示され
た貼付剤はＢＡの向上、薬物血中濃度の安定化という点
で優れている。しかしながらエストラジオール含有貼付
剤は閉経に伴って起る卵胞ホルモンの減少を補うもので
あり、治療期間は数ケ月乃至数年に及ぶものであるから
、患者のコンブライアンスが高いこともまた必須の要件
である。特に貼付剤の場合、貼付時の違和感、皮膚カブ
レの発生が最も大きな問題点であるにもかかわらず、従
来の技術ではこの点に対する配慮が不十分であった。

上述のように、従来技術においては、患者のコンブライ
アンスの比較的高い経口剤の場合にはＢＡが低く、副作
用発生が深刻であり、ＢＡが高く、薬物血中濃度も安定
している経皮吸収型貼付剤においては違和感があり、皮
膚カブレが発生するという問題があった。

従来技術の欠点の一つである違和感を改善するためには
、貼付剤の柔軟性をできるだけ高め、そのサイズを小さ
くすることが望ましい。しかしながら、柔軟性をあまり
に大きくすると貼付剤の取扱いが著しく困難となり実用
性に欠けることとなる。また、貼付剤のサイズは薬物の
吸収量即ち、薬物血中濃度と比例関係にあるから、必要
な薬物血中の度が決まっている場合、貼付剤のサイズを
小さくするためには何らかの薬物の経皮吸収性を高める
手段が必須となる。そして、そのために薬物の経皮吸収
性を高める目的で吸収促進剤を使用すると、かえって皮
膚カブレを助長することが多いという問題がある。一方
、皮膚カブレを改善するためには、従来から粘着剤の種
類を適宜選択し、粘着剤中の残留モノマーや残留溶媒を
少くすることなどが検討されているが、根本的には、貼
付剤の水分蒸散性や酸素、炭酸ガス等の通気性を高める
ことか望ましい。しかしながら、単に水分蒸散性や酸素
等の気体透過性を高めることも貼付剤の密封性を減少さ
せ、結果として薬物の経皮吸収性を減少させることがあ
る。

更に、癌の末期患者の８０％に耐えがたい疼痛があり、
現在その５０〜８０冗が除痛のための治療を受けていな
いと言われている。

しかしながら、最近では治療見込のほとんどない末期癌
患者が余後を家族と共に家庭で過ごすべきだとする考え
も出てきており、そのためにも投与が容易で、十分な効
果があって副作用も少い鎮痛薬の開発が望まれている。

一般に癌疼痛の治療はＷＨＯの３段附癌疼痛ラダーに基
づいてなされる。即ち伊丹が発生するとまず比阿片系鎮
痛薬が使用され、それが充分でない場合は弱作用の阿片
系麻薬、それでも効かない場合は強阿片系麻薬が使われ
るというものである。

癌の末期患者が経験する耐えがたい疼痛とは第２段、第
３段のものであり、この治療のための薬物療法としては
阿片系麻薬が使用される。

弱阿片系麻薬としての代表薬はコデインであり、強阿片
系麻薬の代用薬がモルヒネである。弱阿片系であるか強
阿片系であるかは作用の強さに関係しているが、また様
々な副作用も考慮されている．阿片系麻薬の副作用とし
ては嘔気、嘔吐、眠気、便秘、精神錯乱等があり、また
使用中に効果が薄れてくるいわゆる薬剤耐性や習慣性が
あり、これら副作用の重大性から、かかる阿片系麻薬の
鎮痛効果が顕著であってもその使用開始は躊躇せざるを
得ないのが実態である。

阿片系麻薬のかかる問題を解決するために、阿片系麻薬
を化学的に修飾して鎮痛効果を高め、副作用を軽減しよ
うとする試みが長年続けられている。

かかる検討から開発された合成鎮痛薬の１９がブプレノ
ルフィンである。ブプレノルフィンはモルヒネの２５〜
５０倍の鎮痛効果を有し、精神障害等の副作用の発現が
少いことが知られている。ブプレノルフィンは本邦では
注射剤として市販されており、坐薬も開発されている。

また外国では舌下錠としても市販されている。軟膏とし
ての開発検討もなされている。

しかしながら従来の製剤には、投与回数が多く正確な時
間に投与しないと疼痛が再発したり、投与方法も煩雑と
いう問題がある。しかも従来の投与方法では薬物血中濃
度の変動が大きい。

ブプレノルフィンはモルヒネに比較して副作用の少い好
ましい薬物であるが、長期連用等によりモルヒネに類似
した副作用が発生する。

副作用の発生機序は明確ではないが、用量依存性である
ことから必要以上に血中濃度を高めるの６ま好ましくな
い。血中濃度が必要以上に高くなる状態で長期間連用す
ると重大な副作用につながる可能性が大きくなるのみで
なく、短期的にも呼吸抑制のような重大な副作用を誘発
する恐れがある。

［発明が解決しようとする課題］ したがって、本発明は、前記した従来技術の問題点を排
除して、安全性の高い、徐放性に優れた、取扱い易い貼
付剤、及びこれを効率よく製造する方法を提供すること
を目的とする。

本発明の更に他の目的はＢＡが高く、薬物血中濃度も安
定しており、かつ従来の硝酸エステル類の経皮吸収型貼
ｆ寸剤の欠点である違和感、皮膚カブレを顕著に改善し
て患者コンブライアンスの高い硝酸エスデル類含有貼付
剤を提供することにある。

本発明の他の目的はＢＡが高く、薬物血中濃度も安定し
ており、かつ従来のエストラジオール経皮吸収型貼付剤
の欠点である違和感、皮膚カブレを顕著に改善して患者
のコンブライアンスの高いエストラジオール含有貼付剤
を提供することにある。

本発明の更に他の目的は投与方法が簡便であり、かつ薬
物血中濃度が安定したブプレノルフィン製剤を提供する
ことにある。

本発明のその他の目的及び利点は以下の記述から明らか
な通りである。

本発明に従えば、水分不透過性又は水分半透過性のフィ
ルム（ａ層）と、該ａ層の片面に積層された一の粘着剤
層〈ｂ層〉と、該ｂ層の上に外周方向に貫通した孔を有
し内部に実質的に薬物を含有しない中空繊維からなる、
目付が１０−１００ｇ／ｍ２である編物〈Ｃ層〉を介し
て積層された他の粘着剤層（ｄ層〉とからなり、かつ該
ｂ層およびｄ層の少なくともいずれかの層に蒸発性又は
非蒸発性の薬物を含有してなる貼付剤が提供される。

［課題を解決するための千段１ 前記したように、本発明の第一の面では、外周方向に貫
通した孔を有し実質的に薬物を含有しない中空繊維から
なる編物、薬物を含有する粘着剤層、及び水分不透過性
又は水分半透過性のフィルムを用い、それらを巧みに利
用することにより本発明の目的を達或できることを知見
し、本発明に到達した。

即ち、貼付剤の使用において最も問題となる皮膚カブレ
を防ぐためには、少なくとも貼付剤中に製造工程で使用
する有機溶媒が残留しないか／またはほとんど残留しな
いこと、使用する粘着剤の皮膚刺激性が少いことに加え
て、貼付部位が過剰に蒸れないことが重要であり、また
貼付部位に酸素が適度に供給され、皮膚生理によって貼
付部位で発生する炭酸ガスやアンモニアガスを透過させ
ることが必要である。特に酸素、炭酸ガス、アンモニア
等の透過の困難性とも関連していると考えられる貼付部
位の過剰な蒸れを防ぐことが重要である。

しかしながら貼付剤の本来の目的である薬物を経皮的に
十分な１吸収させるという点からは貼付部位を密封して
適度の蒸れを与えることが必須条件であり、ここに本発
明の目的を達或する困難さがある。

本発明者らは、皮膚カブレの起る蒸れ状態と薬物が経皮
吸収されるために必要とされる蒸れの状態について鋭意
検討した結果、薬物の経皮吸収は貼付部位皮膚の角質層
が飽和水分率となる以上に蒸れを多くしてもぐこのとき
余分な水分は皮膚と貼付剤の界面で液滴状となる〉速く
ならないこと、逆に皮膚カブレは角質層の水分率が飽和
点を越えると増大ずるという事実を知見した。このこと
から貼付剤として好ましい密封性とは、貼付部位皮膚の
角質層が常に飽和水分率近傍にあるように維持せしめる
ことであると考え、貼付部の刑型について鋭意検討した
結果、本発明に到達した。

即ら木発明（よ、水分不透過性又は水分半透過性のフィ
ルム（ａ層）と、該フィルムの片面に積層された一の粘
着剤層（ｂ層）と、該ｂ層の上に外周方向に貫通した孔
を有しその内部に実質的に薬物を含有しない中空繊維か
らなり、目付が１０〜ＩＱＯｆｒ／ｒｎ’である編物（
ｃ層）を介して積層された他の粘着剤層（ｄ層）とから
なり、かつｂ層Ｊ３よび（１層の少なくともいずれかの
層に蒸発性又は非蒸発性力薬物を合有してなる貼付剤で
ある。驚くべきことに本発明の貼１寸剤によって、かか
る貼付剤を貼付した患者の置かれる外的環境や運動状態
により皮膚発汗の程度が多少変化しても、貼付部位の皮
膚角質層の水分率をほとんど同じ値に保つことができた
のである。

皮膚カブレを防ぐためには貼付剤中の残留溶媒を極力少
くずること、具体的には貼叶刑製逍の工程で使用する全
溶媒の残留量が粘着剤重量に対してｌ００ｐｐｍ以下、
好ましくは５０ｐｐｍ以下であることが望ましい。貼付
剤においてはこれら残留溶媒のほとんどは粘着剤溶液か
ら粘着剤層を作る時に残留するものであるが、粘着剤層
の残留溶媒を減少する方法としては高温下の加熟による
方法、加熟下に真空吸引する方法、得られた粘着剤層を
水、メタノール、エタノール等の溶媒で洗浄抽出する方
法等が用いられ、工業的には高温下の加熱による方法が
最も多く用いられる。しかしながら貼付剤の粘着剤層と
して用いる程度の厚みを持つ粘着削層（ポリマー層）か
ら残留溶媒ｆ００ｐｐｍ以下の粘着剤層を得るためには
かなり厳しい乾燥条件を採用することが必要である。

粘着剤層に薬物が混入されている場合は、かかる厳しい
乾燥条件を採用すると薬物の変質、分解を件い問題とな
ることが多く、また￥ｆ．物として蒸発性の薬物を用い
る場合には高温では薬物が蒸発するので通常の乾燥条件
より、むしろ温和な条件を採用せざるを得す、残留溶媒
の少い安全性の高い貼１寸剤を得ることが困難である。

粘着剤層からの残留溶媒の抜ける速度は粘着削層の厚み
が大きくなると極端に悪くなり、粘着剤層の厚みが小さ
いと比較的容易となる。そこで本発明では薬物を含有す
る粘着剤層は、２つの粘着削層からＩＭ成される。

以下の本発明の貼付剤のＣＭ造法を説明する。

本発明の貼付剤の第一の製造法は、 水分不透過性又は水分半透過性のフィルム〈ａＦＦｇＪ
）の片面に、一の粘着剤層（ｂ層〉、外周方向に貫通し
た孔を有し実質的に薬物を含有しない中空繊維からなり
、目付が１０〜１（１０　ｇ／′ｒｒ？である編物（ｃ
層）及び他の粘着剤層（ｄ層）を、；ｉ，ｂｃ，ｄ層の
順となるように積層せしめ、かー）ｂ層及びｄ層の少な
くともいずれかの層として蒸発性又は非蒸発性の薬物を
含有する粘着剤層を用いることによりなる貼１寸剤の製
造法であり、また第二の製造法は、 （１）水分不透過性又は水分半透過性のフィルム＜ａ！
＞と、該ａ層の片面にＴＲ層された蒸発性の薬物を実質
的に含有しないか／または少量合有する一の粘着剤層（
ｂ層）と、該ｂ層の上に外周方向に貫通した孔を有しそ
の内部に実質的に薬物を含有しない中空繊維からなり、
目付が１０〜１００ｇ／ｒｄである編物〈Ｃ層）が積層
された積層体の該Ｃ層の表面に、蒸発性の薬物を揮発性
溶媒に溶解して得られた薬物溶液を含浸させ、 （２）次いで該Ｃ層の表面が空気に接しない状態で該積
層体を加熱して該編物部分にある蒸発性の薬物を該ｂ層
に移行せしめ、 （３）シかる後に該Ｃ層の上に該蒸発性の薬物を含有し
ていてもよい他の粘着剤層〈ｄ層）を積層せしめること
からなる貼付剤の製造法であり、第三の製造法は、 （１）水分不透過性または水分半透過性のフィルム（ａ
Ｊｍ）と、該ａ層の片面に積層された蒸発性の薬物を実
質的に含有しないカゾまたは少量含有する一の粘着剤層
（ｂ層）を、該ｂ層の上←外周方向に貫通した孔を有し
その内部に実質的に薬物を含有しない中空繊維からなり
、目付が１０〜１００　ｔ／ｍ２である編物（ｃ層）が
積層された積層体の該Ｃ層の表面に蒸発性の薬物を揮発
性溶媒に溶解して得られた薬物溶液を含浸させ、 ｛２｝次いで該Ｃ層の上に該蒸発性の薬物を含有してい
てもよい他の粘着剤層（ｄ層）を積層せしめて積層体を
得、 （３）シかる後に該積層体を加熱して該編物部分にある
蒸発性の薬物を該ｂ層および／またはｄ層に移行せしめ
ることからなる貼付剤の製造法である。

ｄ層とｂ層は同じ厚みでもよいし、異なっていてもよい
。両層は最終貼付剤の全粘着剤層より厚みが薄いため、
残留溶媒を低減化しやすく、しかも蒸発性の薬物を含有
しない場合には厳しい感想条件を適用することもできる
ため、残留溶媒を１００ｐｐｍ以下、あるいは５０ｐｐ
ｍ以下とすることがより容易に可能である。さらに、必
要に応じて適度な真空吸引、抽出・洗浄等の方法を適用
して残留溶媒を低減化することも可能である。また、別
の残留溶媒低減化方法として、あらかじめ作っておいた
より薄い粘着剤層を２枚以上貼合せてｄ層、ｂ層を作或
してもよい。

本発明の第一の製造法は、具体的には例えば以下の如く
である。

まず水分不透過性又は水分半透過性のフィルムの片面に
ｂ層を積層する。ｂ層の積層は、例えば該フィルムの上
に粘着剤溶液を塗工してｂ層を設けることにより、ある
いは別途製造したｂ層の片南に該フィルムを圧着するこ
とによってなされる。

かくしてフィルムとｂ層とからなる積層体が得られる。

次いでｂ層の上に、外周方向に貫通した孔を有し実質的
に薬物を含有しない中空繊維からなる編物を圧着等によ
り積層する。

しかる後に、該編物の上にｄＭを圧着等により積層する
（これを貼付剤原反と称す〉。編物へのｄ層及びｂ層の
圧着は上述のように逐次的に実施する方が形状のより安
定した貼付剤が得られるが、ｄ層、中空繊ｖ１編物、ｂ
層の３層を同時にラミネートしてもよい。

本発明の第一の製造法においては、用いるｄ層及び−ｂ
層は、少なくともいずれかの層に蒸発性又は非蒸発性の
薬物を含有する。

本発明の貼付剤の第二及び第三の製造法は、具体的には
以下の通りである。

（１）第二及び第三のいずれの製造法も、まず編物表面
に薬物溶液を含浸させたフィルム、粘着剤層、中空繊維
の編物からなる積層体を製造する。

まず水分不透過性又は水分半透過性のフィルムの片面に
、蒸発性の薬物を実質的に含有しないか／または少量含
有するｂ層を積層する。積層の方法は、前述のように塗
工又は別途製したｂ層の圧着等による。ｂ層の薬物量は
、後の加熟による薬物の移行も考慮して、実質的に含有
しないか、あるいは少量等とすることができる。

次いでこのｂ層の上に、外周方向に貫通した孔を有し実
質的に薬物を含有しない中空繊維からなる＃Ｉ４！ｌＩ
ｌを圧着等により積層して、フィルム、ｂ層、編物の３
層からなる積層体〈以下、中空繊維編物積層体という〉
を得る。

一方、本発明の蒸発性の薬物をアセトン、メタノール、
エタ７ノール、クロロホルムなどの揮発性溶媒に溶解し
た薬物溶液〈以下、薬物溶液という〉を作っておく。

次いで、前述の中空繊維編物積層体の編物の表面に所定
工の薬物溶液を含浸させる。揮発性溶媒は渕えば室温条
件で該積層体を放置しておけば除去されるが、必要に応
じて加温、冷却等の条件下除去することもできる。

薬物を均一に含有する貼付剤を得るためには、薬物溶液
をこの編物に均一に含浸せしめるのが望ましいが、その
ような方法としては、薬物溶液を計量して滴下する方法
、所定量の薬物溶液に所定面積の中空繊維編物積層物を
浸漬する方法、中空繊維編物績層拘を一定の速度で移動
させている状態で、公知の方法で薬物溶液を連続的に微
少の升またはボンブ等で計量してこの編物に接触させて
移行させたり、滴下したり、スプレーしたりする方法を
採用することができる。

本発明の第二及び第三の製造法で薬剤溶液を含浸するの
に用いる中空繊維編物積層体は、前述の如くフィルムか
積層せしめられているものである。

もちろん、フィルムを積層せしめず、編物単独層に含浸
せしめることも可能である。しかしながら、フィルムを
積層せしめたものを用いる場合には、該編物が持つ伸縮
性、柔軟性にも拘らず、この場合に（よフィルムは、貼
付剤に適度の密封性と薬物の逃散防止性を１寸与するの
みならず、編物の定型性を保持することにも寄与し、該
Ｗ４物の上に薬物溶液を安定して均一に含浸させること
が容易となり、工業生産に適している。

さらに、この均一性を高めるために、編物として後述の
中空繊維からなる編物のうち、縦編みのものおよび／ま
たは定型性を維持するため補強された絹地のものを用い
ることもできる。

かくして、薬物溶液が含浸された中空繊維編杓偵層体が
得られる。

（２）本発明の第二の製造法では、かくして得られた積
層体を、次いで該編物の表面が空気に接しない状態で該
積層体を加熱して該ｗ４物部分にある該薬物をｂ層に移
行せしめ、しかる後に該＠物の上に該薬物を含有してい
てもよいｄ層を積層せしめる。

ここで、該編物の表面が空気に接しない状態でとは、具
体的には該薬物が積層体外に逃げないような状態にする
意である。そのような状態としては例えばフィルムが外
側で、編物が内側となるようにロール状態、折りたたみ
状態にしたり、あるいは、ｆＪ層体をカバーしたり包装
する等の方法をｆＰ）げることができる。

なかでも、積層体を幅８０〜１０００ｎｗｎの長い帯状
として生産し、これをフィルムが外側となるようにロー
ル状として固く巻取る方法が￥．物が逃散しにくく、特
に好ましい。

加熟条件は、４０〜８０℃の温度で数時間〜数日間が好
ましい。この加熱により該ｔＪｉｅ１部分にある薬物が
ｂ層に移行せしめられ、蒸発性の薬物を含有するｂ層と
実質的に薬物を含有しない中空繊維編物が得られる。

この加熱によって、通常１〜２日でｂ層は薬物で飽和さ
れ、それ以上加熱時間を長くしてもｂ層の薬拘工は増加
しない。もちろん、薬物の種類に応じて／Ｊｉ　ａ条件
を調整し、例えば温度を上げることによってｂｑへの移
行度を高めることができる。

（３）かくして得られたｆｉ［層体の該編物力上に該蒸
発性の薬物を含有していてもよいｄ層を圧着等によって
積層せしめ、貼付削原反を得る。

このように、本発明の第一〜第三の製造法で得Ｉ，れた
貼付刑原反は必要に応じて裁断したのら密封包装して製
剤としての貼ｆ寸剤となす。該貼付剤において患者への
貼１寸直後の薬物経皮吸収を速め、薬物血中濃度の立上
りを大きくして効果の発現を早くしたいときには、その
程度に応じて密封包装してある貼付剤を４０〜８０゛Ｃ
の温度で数時間〜数日間加温する。若し、この加温条件
が薬物含浸編物積層体の加温条件と近接したものである
ときは、（１層とｂ層中の薬物の濃度はほとんど同じに
なる。

またこの加温条件が緩和である程ｄ層中の初期薬物濃度
はｂ層の薬物濃度より小さくなり血中濃度の立上りが遅
く、より除放化される傾向がある。

従って本発明の￥Ａ逍法により、好ましい徐放性製剤の
設計が容易となった。

貼付剤原反を裁断してのち密封包装してから加温処理す
る代りに、貼吋剤原反を加温処理してｂ層にある薬物を
必要量粘着層ｄに移行させることも可能である。

（２）′一方、本発明の第三の製造法では、前述＋１）
で得られた中空繊維編物積層体の上に該蒸発性の薬物を
含有していてもよいｄ層を積層せしめて積層体を得、（
３）’Ｌかる後にその得られた積層体を加熟して、該編
物部分にある薬物をｂ層および／またはｄ層に移行せし
める。こうして同様に貼付削原反を得る。

この場合の加熱条件も前述の第二の製造法と同磯である
。加熱により、！！物部分にある薬物をｂ層及びｄ層に
移行せしめて貼付剤原反を得る代りに、貼け剤原反を裁
断後、密封包装してから加熱処理し、編物部分にある薬
物をｂ層及び／またはｄ層に移行せしめてもよい。

本発明の第二及び第三の製造法によれば、例えば（１層
への移行が製造工程の終り段階であるため、蒸発性の薬
物の徐放性のコントロールが容易になる。さらにｄ層の
積層を編物部分の薬物がｂ層に移行後行う場合には、薬
物に影響されることがないので積層し易いという利点が
ある。

本発明においてはｄ層及びｂ層中に含まれる薬物の含量
は異なっていてもよく、その組或、添加物が異なってい
てもよい。

また本発明においては、特定の厚みのｄ層及び１》層を
用いる場合や、中空繊維の編物を特定の目付とする場合
に、得られる貼付剤の中央部に設けられた中空繊維編物
の周辺に好適な程度の空隙が作られることとなり、この
空隙と、外周方向に貫通した孔を有する中空繊維そのも
のの相互作用により、本発明が目的とする貼付部位の過
剰なる蒸れを防ぎ、かつ薬物を十分に吸収せしめる密封
性を与えられた貼付剤を提供することができるのでより
好ましい。

また中空繊維のｉ物のループ数を調整することによって
ｄ層とｂ層が適度に接することとなり、例えばｄ層に薬
物が含まれていない場合でもｂ層に移行して放出される
等の徐放効果が得られるので好ましい。

本発明の貼付刑原反は大きさが３〜１００−の任意の大
きさで円形、正方形、長方形等の任意の形状に裁断して
公知の方法で包装して医療用の貼付剤となすことができ
る。

本発明で用いる中空繊維は外周方向に貫通した孔を有す
ることが必須である。ここで外周方向に貫通した孔を有
する中空繊維としては、中空繊維断面全体に散在し、繊
維軸方向に配列しかつその少なくとも一部は中空部まで
連通している微細孔を有する中空繊維が好ましい。

本発明の中空繊維の横断面における外形及び中空部の形
状はいずれも任意でよい。例えば外形及び中空部がいず
れもほぼ円形の場合、外形及び中空初のいずれか一方が
ほぼ円形で他方が異形の場合、外形及び中空部共に類似
または非類似の異形の場合等であってもよい。また、外
形の大きさについては特に制限する必要はない。

かかる中空繊維の太さは直径０．２〜２０デニール、特
に１〜５デニールが望ましい。太さが２０デニール以上
となると皮膚刺激が大きすぎる。また０．２デニール以
下のものは取扱い性が悪く、薬物溶液の吸収率が少くな
る。

本発明の中空繊維の中空率は任意でよいが、特に５％以
上であることが好ましく、中空率と外周方向に貫通した
孔の両方による空隙率、Ｉ３Ｉｌ維横断面積に占める割
合は、中空部分を除いた繊維横断面積の０．０１〜〜７
０％が好ましく、特に０．０１〜５０％、さらに１〜５
０％が好ましい。

本発明においては、かかる中空繊維は編物の形態である
ことを要する。かかる編物は、主として前述の中空繊維
から構成されていればよく、本発明の目的とする効果が
損なわれない限りにおいてそのような中空繊維以外の繊
維が一部混入されていてもよい。

ところで繊維の形態としては大きく分けて織物、編物、
不織布があり、従来衣料用に使用されているガーゼ、絆
創膏等の基材はｉａｊｌ！ＩＪである。これは織物の寸
法安定性がよく、取扱い易いことが主な理由と考えられ
る。しかし織物は貼付剤にしたとき皮膚刺激が大きい。

これに対してＷ４Ｉｔ！ＩＪは皮膚刺激が少く、薄い編
物は刺激がより少く、特に外周方向に貫通した孔を有す
る中空繊維からなる編物は極めて柔軟でありほとんど皮
膚刺激を生じない。

驚くべきことにこの編物に伸縮性の少い適当な厚さのフ
ィルムを積層しても貼吋時の柔軟性はほとんど失われな
い。これは編物のもつ微妙な繊維組織内の余裕が外部応
力を吸収するためと考えられる。

本発明の中空４Ｉｌｌ維の編物の目付は１〜１００ｇ／
ｍ２以上で１００ｇ／ｒｒ？以下である。目付が余り大
きくなりすぎると得られる貼付剤に密封性が悪くなり、
薬廿Ｊ１の経皮吸収性が劣るようになるので好ましくな
い。逆に余りに目付が小さくなりすぎるといくつかの問
題が出てくる。即ち、目付が余りに小さいと編物の取扱
いが難しくなり易く、また目付が小さくなると過度の密
封性を与えるようになることがある。

本発明の中空繊維の編物は、編物を１ａｎＸ１（至）の
四角の中央部が開いた枠を当ててそのＷｕ　’ｊＪｔｔ
のループを数えるとき縦方向と横方向のループの数がそ
れぞれ３〜２２ケ／側であり、かつその和が１５・〜３
７ケ／（Ｐとなるように編まれた編物が好ましい。

編物の組織については例えば゛′メリヤス技術必携゛（
日木ｈＲ維機械学会、昭和５７年８月１０日）を参考に
することができる。同誌の１９９頁の第６．２図及び１
０９頁の第４．１７図を第２図及び第３図に示した。第
２図では縦方向と横方向のループの数は、それぞれ７ヶ
と５ヶ数えられる。また第３図では縦方向が４ヶであり
、横方向が６ヶである。第２，３図の場合実際の寸法が
記載されていないので単位長さ当たりのループ数は不明
であるが、第２．３図の縦・横の長さが０．５　Ｘ０．
５　ａｎである場合には、立てよこのループ数の和が各
々２４ク／ａｎ、２０ケ／ａｎとなる。

本発明においては編物のループ数の和が３７ク／（自）
以上となると、得られる貼付剤の密封性が充分でなくな
るという問題に加えて、貼付剤を患者に長時間貼１寸し
た時の製剤の安定性が悪くなり粘着剤層と編物の間で眉
間剥離を起こすようになる。

特に好ましくは、ループ数の和が２６ゲ／′個以下であ
る。ループ数の和が１５ケ／ｃｍ以下となると、編物の
目ｆ寸が比較的小さい時はｂ層がｗ４鞠から飛び出し、
積層体を取扱う時に飛び出した粘着剤が設備や作業者に
粘着し好ましくない。また編物の目付が比較的大きい時
は貼付剤中の中空繊維編物周辺の空隙が大きくなり過ぎ
て貼付剤としての密封性が不十分となる。ループの数が
同じであっても１９のループを作るために用いる中空繊
維の本数を変更することにより目付は自由に変更できる
が、本発明では目付は１０〜１００ｇ／ｒ＆が好ましく
、ループ数の和は１５〜３７ケ／ａｎが好ましく、特に
好ましくは目付が２０〜６０ｇ／ｒｒｆ’であり、ルー
プ数の和が１５〜２６ゲ／個である。特に縦方向と横方
向のループの数が同じでなく縦方向のループの数を横方
向のループの数の１．５倍以上となるように中空繊維編
物を引き伸ばしてヒートセットして得た編物を用いると
中空繊維編物の取扱い性は各段に向上し安定した品質で
徐放性に優れた貼付剤を得ることができる。

本発明に用いる中空繊維の材質としては、例えばポリエ
チレンテレフタレートなどのポリエステル・ポリエチレ
ン、ポリプロピレンなどのポリオレフィン；ナイロ冫′
６、ナイロン６６など゜のボリアミド；ポリウレタン、
酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニ
ル、ポリ酢酸ビニル等、｛壬意のものを選ぶことができ
る。これらのなかでもポリエステルが好ましく、特にポ
リエチレンデレフタレートがヒトに対する安全性が高い
こと、然、光、温度に対する安定性に優れていること、
薬物との相互作用がないこと、薬物溶液を中空繊維に含
浸させるとき使用する溶媒によって貴性されにくいこと
等の理由から好ましい。

本発明で用いる中空繊維は、例えば、特開昭５６−２０
６１２号公報、特開昭５６−２０６１３号公報、特開昭
５６−４３４２０号公報等に記載された方法によって製
逍することができる。

本発明では中空繊維Ｃま材質や形態の異なるものや中空
率のことなるものを複数組合せて用いることもできる。

本発明において、蒸発性の薬物とは人体に適用した場合
蒸発性を有する薬物をいう。従って、本来、固体であり
ながら、昇華することにおいて蒸発するものであっても
また、本来、液体であって、その状態から蒸発するもの
であってもよい。かかる薬物の例を挙げれば、硝酸イソ
ソルビド、ニト１］グリセリンの如き硝酸エステル類が
その典型的な例であるが、グアイアズレン、メントール
、カンファーやサリチル酸メチルの如きサリチル酸エス
テル類等も例示することができる。薬物の使用量は、用
いる薬物の薬理作用の強さ、皮膚への吸収性などによっ
てａ宜決定されるが、通常粘着剤総量に対して０．１〜
２０重量％である。この総量とは溶媒等を除外した粘着
剤の固形分をいう。かかる薬物は粘着剤層中に粘着剤と
相溶して存在してもよく、またその一部が結晶となって
析出していてもよい。薬物が硝酸エステル類である場合
には、より好ましくは８〜１８重量％であり、また、硝
酸エステル類含有貼付剤の製法としては第２、第３の製
造法、なかでも第３の製造法が好ましい。

本発明における薬物としては、非蒸発性の薬物も使用す
ることができる。本発明において非蒸発性の薬物とは人
体に適用した場合に蒸発性をほとんど有しない薬物をい
う。そのような薬物のうち、経皮吸収性の薬物が好まし
い。

そのような薬物として、例えばエストラジオール、プロ
ゲステロンやその誘導体のようなホルモン剤；モルヒネ
、ブプレノルフィンやその誘導体のような鎮痛剤；クロ
ニジン、ニフェジビンのような心疾患薬等をあげること
ができる。しかしながら非蒸発性、特に非蒸発性で経皮
吸収性の薬物であればこれらに限定されるものではない
。薬物の使用量は、用いる薬物の薬理作用の強さ、皮膚
への吸収性などによって適宜決定されるが、通常粘着剤
総量に対して０．１〜２０重量％である。かかる薬物は
粘着剤層中に粘着剤と相溶して存在してもよく、また薬
効に影響しない限りにおいてはその一部が結晶となって
析出していてもよい。

本発明で使用する粘着剤としては、通常の感圧接着剤が
用いられ、例えばシリコンゴム、ポリイソブレンゴム、
スチレンーブタジエン共重合ゴム、アクリルゴム、天然
ゴム等を主成分とするゴム系粘性組或物；ポリビニルア
ルコール、エチレンー酢酸ビニル共重合のようなビニル
系粘性組成物；シリコン系粘着剤，ポリウレタン弾性体
、ポリエステル弾性体、ポリブタジエン弾性体などを主
成分とする粘性組成物；アクリル系樹脂等の中から選択
することができる。なかでもアクリル系樹脂が好ましく
、特に皮膚刺激性がより少く、適度の粘着性、接着性と
高度の内部集力、かつ優れた耐溶剤性という観点から、
（１）炭素数４以上のアルキル基の（メタ〉アクリル酸
アルキルエステルを少なくとも８０・〜９８モル％、（
２）アクリル酸及び／またはメタクリル酸２〜２０モル
％を共重合したアクリル系樹脂が特に好ましい。炭素数
４以上のアルキル基の（メタ〉アクリル酸エステルの例
としては、例えばブチル（メタ〉アクリレート、アミル
（メタ〉アクリレート、ヘキシル〈メタ〉アクリレート
、ヘプチル〈メタ〉アクリレート、オクチル（メタ）ア
クリレート、ノニル（メタ）アクリレート、デシル〈メ
タ〉アクリレート、２〜エチルヘキシル（メタ）アクリ
レー１〜等が挙げられる。これらの粘着剤は１種あるい
は２種以上を複合して用いてもよい。

本発明においては、これらの粘着剤は薬物の種類に応じ
て組合せることもでき、例えば高い相溶性を有する粘着
剤をｂ層に用い、ｄ層には薬物との相溶性はさして高く
ないが皮膚刺激性は少ない粘着剤を用いるという組み合
わせとして、皮膚刺激性が少なく、徐放性に優れた貼叶
剤とすることができる。

本発明のｄ層、及びｂ層の好ましい厚みはそれぞれ５〜
１００μｍである。粘着剤層の厚みが大きいと残留溶媒
の量が極端に高くなる傾向があるため特に好ましくは厚
み５０μｍ以下である。逆に粘着剤層が薄くなるとヒト
皮膚に対する粘着力も低下し、編物層やフィルム層との
粘着力も低下し、貼付剤の使用時安定性が低下すること
から、５μｍ以上、特に好ましい粘着層の厚みは１０μ
ｍ以上である。ｂ層とｄ層との関係では、前者が１０〜
５０μｍ′ｃ後者は１０〜１００μｍでｂ層が薄めであ
るのが好ましい。

本発明の貼付剤に使用するフィルムとしては、薬物の逃
散をさまたげ、皮膚への密着性を低下させず、皮膚取付
時に違和感を与えないという要件を満たすものが好まし
く、例えばポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリ
オレフイン；ポリエチレンテレフタレートのようなポリ
エステル；ナイロン６やナイロン６６のようなボリアミ
ド；ボリビニルアルコール、塩化ビニリデン、ポリウレ
タン、エチレンー酢酸ビニル共重合体、ゴム等のフィル
ムを用いることができる。これらのフィルムは単体で用
いてもよく、複合したりまた積層して用いてもよい。

これらのフィルムの中でも特に厚みが４．９μｍ以下の
極薄のポリエチレンテレフタレートが、熱や光に対する
安定性がよく、薬物の吸着や、薬物との相互作用がない
ので好ましいく以下、本発明においてかかるフィルムを
パッキングフィルムという〉。

また本発明では、粘着剤層の上に剥離シートを設けても
よい。剥離シートは通常使用されるものでよく、例えば
表面に離形層をコーティングした紙等が挙げられる。

本発明の貼付剤で薬物としてエストラジオール又はその
誘導体を含有する場合には、前述のアクリル系粘着剤層
中に、０．５・〜５重Ｌ％のエストラジオール又はその
誘導体を含有せしめるのが好ましい。

かかるエストラジオール又はその誘導体とは、天然型卵
胞ホルモンと合或卵胞ホルモン及びそれらの誘導体をい
い、例えばエストラジオール、安息香酸エストラジオー
ル、ジブロピオン酸エストラジオール、吉草酸エストラ
ジオール、エチニルエストラジオール等が挙げられる（
以下、本発明においては、これらエストラジオールをＥ
２と略称する）。

アクリル系粘着剤層中のＥ２の濃度は最後に得られるＥ
２含有貼付剤の経皮吸収性に重要な要因であり、０．５
重量％未満では十分に高い経皮吸収性を得ることが困難
で、０．５重量％以上、濃度が高まるにつれてほとんど
比例的に経皮吸収性は高くなる。しかし１０重量％より
大きい濃度となると経皮吸収性はほとんど高まらず、む
しろ粘着剤層中でのＥ２の結晶化が顕著に起るようにな
り、その結果経皮吸収性は小さくなる傾向があり、従っ
て１０重Ｌ％より大では経皮吸収性も小さく、また得ら
れた製剤の粘着力も不十分となるため好ましくない。中
でも１乃至５重量％の濃度が好ましい。

しかも本発明者らは、粘着剤層内のＥ２ｅ１度を０、５
乃至５重量％とじた貼付剤をアルミ袋等公知の貼吋剤等
の包装形態として保存した貼付剤であっても経皮吸収性
が未だ不十分であったり、またもっと深刻な問題は経皮
吸収性が大幅に変動することを多く経験した。

本発明者らは、Ｅ２の経皮吸収性を高め、かかる経時変
化を防ぐ手段について鋭意研究した結果、先ず、Ｅ２の
結晶１ヒが外気の湿度によって顕著に変化することを発
見し、それを防ぐ手段について鋭意検討した。その結果
、（１）アクリル系粘着剤の平衡水分率は温湿度によっ
て変化するが通常の室温状態では０．７〜１．５％であ
ること、またアクリル系粘着剤を製造する工程の一部で
少量の水を使用することもあり、その場きには該アクリ
ル系粘着剤を塗工、乾燥して粘着剤層を得る時の乾燥条
件が緩和であると得られる粘着剤層中の水分率は２．０
％を越えることがあることを見出した。そして、かかる
水分率の粘着剤層を用いる限り、得られた貼付剤をいか
にアルミ包装等で２重、３重に防湿包装してもＥ２の結
晶化を防ぐことはできず、しかも水分率が異なるとその
程度に応じて結晶化の程度も速度も異なるので経皮吸収
性の八ラツキの原因となるのである。

本発明においては、粘着剤層中の水分き有率を０．５重
エ％以下に低下せしめることによってＥ２の結晶１ヒを
起りにくくすることができ、さらに粘着剤層中のＥ２の
濃度も５重量％以下、好ましくは３．５重量％以下に低
下させて経時的に貼付剤から砧晶が析出して吸収性の変
化が起るのを防ぐことが可能となった。

しかしながらＥ２の濃度が０．５重量％以下となると経
皮吸収性が極端に低くなり薬効を発現させるのが困難と
なる。

従って本発明においてはＥ２濃度は０．５〜５重量％、
水分含有率は０．５重量％以下を採用するが、好ましく
はＥ２濃度〈重量％〉をｃ６で表わし、水分率（重量％
）をＣｗとするとき Ｃｗ≦０．６　−０．１　ｘＣｇ （但しＣｗは０．５以下） で表わされる水分含有率を採用するとき非常に安定した
貼付剤とすることができる。

本発明の貼付剤の粘着剤層の水分含有率を０．５重量％
以下とする方法としては、 ■　本発明で使用するエストラジオール含有のアクリル
系粘着剤層を作る乾燥工程において、十分な温度と時間
をかけて該粘着剤層中の水分含有率を０．５重量％以下
とした後、吸湿を避けるため、すばやく製剤化してアル
ミ袋等の防湿袋中に包装するか、除湿された環境下にお
いてアルミ袋等防湿袋中に放送する方法； ■　一旦、通常の方法で得た粘着剤層をそのまま又は加
工後、減湿環境下、４０〜８０℃という緩和な加温下、
又は減圧下において水分含有率を０．５重量％以下とし
た後、アルミ袋等の防湿袋中に包装する方法； ■　製剤化した貼付剤を減湿環境下、４０〜８０℃とい
う緩和な加温下、又は減圧下において水分含有率を０．
５重量％以下とした後、アルミ袋等の防湿袋中に包装す
る方法； ■　製剤化した貼付剤をシリカゲル、アルミナ、燐化合
物等公知の乾燥剤と共にアルミ袋等の防湿袋、箱等に保
存する方法 等が採用できる。上述の■．■．■の方法を採用した時
は製造時に折角水分含有率を０．５重量％以下としてお
いたにもかかわらず、医療用貼付剤は種々の温湿度下や
応力下におかれるため、わずかの透湿が起りやすく品質
のバラツキを生じやすい。

防湿包装材料としては公知の通りアルミニウム箔やアル
ミニウム蒸着を施したプラスチック包材であり、プラス
チックとしてはテフロン、ポリ塩化ビニリデン、ポリエ
チレン、高密度ポリエチレン、ポリイソブチレン、ブチ
ルゴム、塩酸ゴム等が好ましいのであるが、本研究者ら
の検討結果では、ここで使用するアルミニウム箔又はア
ルミニウム蒸着のアルミニウムの厚みが重要であった。

包装材料は通常外観の美しさ、手触りに加えて経済性を
考えて設計されアルミニウムの厚みは７μ以下が多いが
、本発明の目的上はアルミニウムの厚みは８μ以上、よ
り好ましくは９μ以上が好ましかった。防湿包装の別の
形態はブリキ等の缶入り包装であるが、持運びに不便で
あり、経済的にも問題がありあまり推奨できない。

貼付剤による貼付部位の皮膚カブレの原因としては粘着
剤層中に残存する残留溶媒にもある。即ち粘着剤層を作
るのに使用した各種の有機溶媒が得られた粘着剤層中に
残留することは知られているが、この在留溶媒の量の調
整が皮膚カブレの低減に重要である。本発明者等の検討
では、皮膚力ブレを有意に少くするにはこの残留溶媒の
量は粘着刑に対して１００ｐｐｍ以下、好ましくは５０
ｐｐｍ以下とすることが望ましいが、本発明の水分含有
量を低下させるために上述の■，■，■，■の方法を用
いることにより残留溶媒も同時に低下させることができ
好ましい。

本発明のＥ２を含有するアクリル系粘着剤層には、また
、ポリビニルビロリドンを用いることがＬましい。即ち
、アクリル系粘着剤層にＥ２濃度を経皮吸収性がほぼ最
適となる約３重量％とじても、その経皮吸収性は不十分
なことがあり、さらにより重要なことは経時するに従っ
て粘着剤層中でＥ２が結晶となって析出し、これにｆ１
−って経皮吸収性が変化する場合があるからである。本
発明者らは、Ｅ２の経皮吸収性を高め、かかる経時変化
を防ぐ手段について鋭意検討した結果、ポリビニルビロ
リドンを０．５〜１５重量％含有せしめることが有効で
あることを見出した。

本発明のポリビニルピロリドンとは、分子量約１００．
　０００以上のＮ−ビニル−２−ビロリドンの重合体を
いう（以下、本発明においてＰＶＰと略称ずる〉。

ＰＶＰの重合度がこれより小さくなると、アクリル系粘
着剤層を作るためにいわゆるドープ（粘着剤を有機溶媒
に溶解したもの）にｐｖｐを溶解したとき、ドーブがゲ
ル化して均一な厚みの粘着剤層を作るのが困難となり、
また得られるアクリル系粘着剤層中にゲル状となったＰ
ＶＰが斑となって多数存在するようになり、またＥ２の
経皮吸収促進効果も少くなる傾向がある。

本発明の｝）　Ｖ　Ｐは、Ｐ　Ｖ　Ｐ以外に少量の他の
モノマーやボリマーが共重合されていても、本発明の効
果を得られる限り本発明の範囲内に含まれるかかるＰＶ
Ｐはアクリル系粘着剤層中の粘着剤に対して０．５〜１
５重量％含有せしめるのが好ましい。１５重量％より大
となると得られる粘着剤層の粘着力が不十分となりがち
である。０．５重量％未満では、十分な経皮吸収促進効
果及びＥ２の結晶化防止効果が得られにくい。

経皮吸収促進効果、及びＥ２の結晶化防止効果即ち経時
安定性の向上効果は、粘着剤層中のＥ２濃度と無関係で
はないが、ｆ）　Ｖ　Ｐの濃度が高い程得られる効果は
大きくなる傾向にある。１０重孟％以上ではその増加傾
向は少な目であり、好ましい範囲は０．５乃至５重量％
である。

粘着剤層にＰＶＰを含む本発明のエストラジオール含有
貼ｆ寸剤では、特定量のＰＶＰを含有せしめることによ
り、Ｅ２の結晶化を防止し、優れた経皮吸収性が得られ
ているが、本発明者らはさらに、この貼付剤中の水分含
有率を一定以下に低く保つことによって、より長期安定
な貼１寸剤が得られることを知見した。

従って、本発明の貼付剤においては、貼付剤中の水分き
有率が貼付剤に対して１重エ％以下、好ましくは０．７
重Ｌ％以下であることが好ましい。

かかる所定の量の水分合有率は貼ｆ寸剤製造の際の乾燥
温度、時間等を制御することによってなされるが、長期
的に維持するためには、更に貼付剤の水分含有率が０．
２重孟％以下となるように製造し、例えば防湿性のある
包装材料中に、乾燥状態となるように密封することによ
って、前記１重エ％以下の水分含有率となるようにする
ことができる。

かかる場合には、シリカゲル等の乾燥剤を介在させるこ
とも効果的である。

本発明のかかる製剤が十分に経皮吸収性を与えるために
は患者に製剤を貼付したときには製剤中の水分率が０．
９％以上、好ましくは１．０％以上になるように密封性
を保たれることが望ましい。

本発明においては、このようにしてＥ２及びアクリル系
粘着剤を、好ましくはＰＶＰを含有せしめて溶媒存在下
に混合し、得られたアクリル系粘着剤ドープを通常のコ
ーティングマシーンで塗布、乾燥し、好ましくは所定の
水分含有率として溶媒を除いてその厚みが５乃至１００
μｍでＥ２を含有するアクリル系粘着剤層を得る。

このようにして得られたＥ２を含有するアクリル系粘着
剤層を用いて、前述の第一の製造法に従って、本発明の
Ｅ２を含有するアクリル系粘着剤層からなるエストラジ
オールの貼付剤原反が提供される。

かかる貼付剤原反は前述のように適当な大きさ、１Ｆツ
状に裁断してＥ　２含有貼ｆ寸剤として使用することが
できる。

本発明のブプレノルフィン類を含有する貼吋剤では前記
した従来技術の欠点に鑑みて投与方法が簡便であり、か
つ薬物血中濃度が安定した安全性の高い方法でブプレノ
ルフィンを投与するための製剤が提供される。

本発明のブプレノルフィン類とは、フリ一のブプレノル
フィン又はブプレノルフィン塩酸塩等のブプレノルフィ
ンの薬学的に許容される塩類をいう。以下本発明ではが
がるブプレノルフィン類をＬＩＮと略称する。

本発明においては、かかる粘着剤中に、粘着剤総工に対
しＢＮを１〜２０重Ｌ％、より好ましくは５〜１５重量
％含有させるのが好ましい。

一般に粘着剤中の薬物濃度が高くなる程、貼付剤からの
薬物放出性は高まる傾向にある。しかしながらＢＮの場
合、粘着剤中の含有率が１〜１０重量％ではＢＮ放出性
が高まるが、約１０重量％を超えると逆にＢＮ放出性は
低下する。特に含有率が１重エ％未満又は２０重量％よ
り大では、前者ではヒトで十分な薬効を発現させるＢＮ
血中濃度を得るための製剤の貼付面積が大きくなったり
、また後者では皮膚刺激の増大や、ブプレノルフィンの
結晶化による粘着力の低下等が起こり、ＢＮの他の投与
形態に対する優位性が薄れ易い。

一方、皮膚刺激を少く保つために好ましい貼付剤の大き
さは約１００一以下である。また製剤の取扱い性からも
極端に小さい製剤も問題があり、好ましい貼付剤の大き
さは３一以上である。好ましくは２０・〜１００ｄであ
る。

本発明の貼付剤においては粘着剤層としてｄ層とｂ層の
２層の粘着剤層を用いるがｄ層にのみＢＮを含有させた
り、ｄ層にｂ層より高濃度のＢＮを含有させたりするこ
とによって、貼付剤中のＢＮの使用量を少くすることが
可能となり、長期連用をしても副作用の少いＢＮ貼付剤
の提供が可能となる。

本発明のＢＮを含有する貼付剤の製造方法としては、前
述の第一の製造法があげられる。

本発明の各粘着剤層の厚みは１０〜１００μｍであるの
が好ましい。粘着剤層の厚みが大きくなると粘着剤層を
作るときに用いた溶媒を除去するのが困難となり、残留
溶媒の問題を生じる。即ちかかる残留溶媒は皮膚刺激、
例えば皮膚カブレの大きな要因となる。また粘着剤層が
厚くなりすぎると、得られる貼付剤の切断面に粘着剤層
が露出する量が大きくなり、長時間貼付したときに外部
の異物が付着し、黒く汚れた状態となり患者に不快感を
与えるようになる。好ましい厚みは１００μｍ以下であ
る。逆に粘着剤層が１５μｍより小さくなるとヒト皮膚
に対する粘着力は大きく低下し、特に１０μｍ以下とな
ると長時間安定してヒト皮膚に貼付しておくのはむずか
しくなる。特に好ましい厚みは１０〜６０μｍである。

残留溶媒を少なくする方法として番よ、粘着剤層作成時
の乾燥を強ｆヒ、即ち、乾燥温度×乾燥時間を大きくす
ることが一般に行われるが、ＢＮの場合、ＢＮの熱安定
性が悪いため乾燥温度を高くするのは好ましくなく、残
留溶媒が揮散しやすいようにするためにも粘着剤層を１
０〜６０μｍと薄くするのが好ましい。

また貼付剤中のＢＮ総含有量も重要である。本発明にお
けるＢＮ総含有量とは貼付剤全体におけるものをいい、
ヒトで十分に長時間徐放して鎮痛効果を発揮させるため
にはＢＮ総含有量０．６■以上が好ましい。また一方、
３０ｍｇ以上となるのは過剰投与等、安全性やコスＩ・
上からも好ましくない。

特に好ましい範囲は１〜１５ｍｇである。

ＢＮは臨床薬用量が少なく、その薬用量からみると比較
的経皮吸収され易い薬物であり、特に塩となっていない
フリ一体は経皮吸収され易く、上述の貼付剤によっても
十分その目的を達成できると考えられる。

しかしながら、特に癌末期患者に対して疼痛除去のため
本貼付剤を使用する場合、その使用は常時でありしかも
その期間は数年に亘る長期であるため、貼付剤としてよ
り小さく、しかも十分な除痛が得られるような高い血中
濃度を与える貼付剤である必要がある。

そこで本発明の貼付剤に６よ、吸収促進剤を使用するこ
とも望ましい。かかる吸収促進剤の例としては、 （１）ボリオキシエチレン硬化ヒマシ油１０（以下ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油をＨＣＯと略称する）　、
ＨＣＯ−４０、ＨＣＯ−５０，ＨＣＯ−６０、ポリソル
ベート４０（以下ボリソルベートをツイン■と略す）、
ツイン■、ツイン■−６５、ツイン■８０、トリオレイ
ン酸ンルビタン、ポリオキシエチレン（１６０１ポリオ
キシプロピレン（３０）グリコールモノステアリン酸ソ
ルビタン、モノバルミチン酸ソルビタン、モノラウリン
酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリン、ラウリル
硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、セスキオレイン
酸ソルビタン、塩化ペンザルコニウム、塩化ペンゼトニ
ウム等の非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤、アニ
オン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤等の界面活性
剤； （２）　モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、
トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、ト
リイソブロパノールアミン等のアミン類； ｛３｝水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カル
シウム、炭酸水素ナトリウム等の無機のアルカリ性化合
物； （４）ポリビニルピロリドン、プロピレングリコール、
ベンジルアルコール、メントール、硝酸イソソルビド、
ドデシルアザシク口へブタン−２一オン、エタノール等
がある。

かかる吸収促進剤は粘着剤に対して０．１〜５重エ％使
用するのが好ましい。０．１重量％より少なくては十分
な吸収促進効果が得られず。５重量％を超えると得られ
る貼付剤の粘着力が低下する傾向がある。かかる吸収促
進剤は単独に用いてもよく、１種又は２種以上を混合し
て用いてもよい。

かかる吸収促進剤のうちアミン類、及び／又は無機のア
ルカリ性化合物はＢＮがブプレノルフィンの塩酸塩であ
るとき、ブプレノルフィン塩酸塩に対して当モル以下の
量で用いるとき、特に効果が大きい。またエタノールを
吸収促進剤として用いるときは貼け刑中にエタノールの
りザーバーを設け、かかるリザーバーからエタノールが
ほとんど一定速度で放出されるような剤型とすることに
より、ＢＮの経皮吸収量を制御できる。

以上のようにして得られｉｓ　Ｂ　Ｎを含有する本発明
の貼ｆ寸剤は取扱い性に優れ、安定したＢＮ血中濃度が
得られる、安全性の高い貼付剤である。

本発明の貼付剤は、必要に応じてその他の吸収促進剤、
溶解助剤、拡散助剤、充填剤などを含有していてもよい
。

本発明で用いられる吸収促進剤又は拡散助剤としては、
前記に例示したものの他に例えばラウリル硫酸ナトリウ
ム、ドデシルベンゼンスルフオン酸ナトリウム、アルキ
ルジフェニルエーテルジスルフォン酸ナトリウム、ジオ
クチルスルホコハク酸塩、ポリオキシアルキルフェニル
エーデルサルフェートアンモニウム塩などの界面活性剤
；グリセリン、ジエチレングリコール、プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、高級脂肪酸アルコー
ルなどのアルコール類；ジメチルスルホキシド及びアル
キルメチル誘導体；サリチル酸、尿素、ジメチルアセ１
〜アミド、ジメチルホルムアミド、ラノリン、アラント
イン、スクアレン、カーボボール、ジイソブ口ピルアジ
ペート、ビログルタミン酸ラウリルエステル、エチルラ
ウレート、ニコチン酸メチル、ソルビトール及びドデシ
ルピロリドン、メチルピロリドンのようなビロリドン講
導体、オリーブ油、ヒマシ油、流動バラフィン、ワセリ
ン、ゼラチン、アミノ酸、ニコチン酸ベンジル、１−メ
ントール、カンファー、ドデシルアザシク口へブタン−
２−オンなどを用いることができる。

かかる拡散助剤を蒸発性の薬物と共に薬物溶液に入れて
おき中空繊維編物積層物に含浸させると粘着性への移行
性が十分でない薬物の場合でも移行性を高めることが可
能となり好ましい。

充填剤としては、水、酸化チタン、炭酸カルシウム、石
コウ、ゲイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、硅藻土
、カーボンブラック、ベンガラ、各種の染顔料、流動バ
ラフィン、ワセリン、乳糖、香料、脱臭刑、ポリエチレ
ン、ボリブロピレン、ポリエステル、ボリスチレン等の
合成樹脂の粉末や成形物等を挙げることができる。

［産業上の利用性］ 以上説明したように、本発明に従った貼付剤は、少なく
ともいずれかの層に蒸完性又は非蒸発性の薬物を含有す
る粘着剤層（ｂ層及びｄ層）の間に、外周方向に貫通し
た孔を有しかつその内部に実質的に薬物を含有しない中
空繊維からなる、目付が１０・〜１０〜１００ｇ／ｍ２
の編拘（ｃ層）を設けて貼付剤を横戒するので、貼付剤
を皮膚に適用した場合に貼付部位に適度な荒れを与える
が過剰な蒸れを防ぎ、従って所望の経皮吸収性（徐放性
〉を有しかつ皮膚カブレの発生を顕著に防止した経皮投
与用貼付剤として利用することができる。また本発明に
係る貼付剤は中空繊維からなる特定の編物を使用してい
るため貼付剤自体が非常に柔軟であり、皮膚刺激がほと
んどなく、また必要な密封性を維持しつつ、残留溶媒が
少なくしかも取扱い性に優れかつ安全性を高めた貼付剤
として広く利用されることになろう。

［実施例］ 以下に実施例をあげて本発明を、さらに詳細に説明する
。実施例中の部は重量部を示し、実施例中に出てくる特
性は以下の方法で測定した。

（ｉ）吸水速度試験法（ＪＩＳ−Ｌ　１０１８に　ず）
繊維を編物になし、この編物をアニオン性洗剤ザブ（花
王石鹸社製〉の０．３％水溶液で家庭用電気洗濯機によ
り４０℃で３０分の洗濯を所定回数繰り返し、次いで乾
燥して得られる試料を水平に張り、試料の上１ａｎ高さ
から水滴を１滴（　０．　０４ｃｃ）滴下し、水が完全
に試料に吸収され反射光が観測されなくなるまで時間を
測定する。

（ｉＤ　　吸水率測定法 編物を乾燥して得られる試料を水中に３０分以上浸漬し
た後、家庭用電気洗濯機の脱水機で５分間脱水する。乾
燥試料の重量と脱水゛後の試料の重量から下記式により
求めた。

３ｍｌの採取血液より、血漿を分離した後、４ｍｌのＮ
−ヘキサンで抽出し濃縮して、酢酸エチルを加えて１０
０μ１とし、ＧＣ−ＥＣＤにより定量した。

甥　ＢＮ血中濃度測定法 ｌｍｌの採取血液より、血漿を分離した後、文献（Ｊｏ
ｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ，　
３３８　（１９８５）　８９−９８）記載の方法に殉じ
てＧＣ−ＭＳ法で定量した．また、実施例で使用する中
空繊維及び粘着剤溶液は以下の方法で作威した。

（１）中空糸試料（１） テレフタル酸ジメチル２９７部、エチレングリコール２
６５部、３，５−ジ〈カノレボメトキシ〉ベンゼンスル
ホン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチルに対し
てｌ１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．　０８４
部及び＃酸ナトリウム３水塩１．２２部を精溜塔ｆ寸ガ
ラスフラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を
行い、理論量のメタノールが留出した後反応生或物を精
溜塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸
の５６％水溶液０．　０９０部及び重縮合触媒として三
酸化アンチモン０．１３５部を加え、温度２７５℃で、
常圧下２０分、３０ｍｍＨｇの減圧下１５分間反応させ
た後高真空−１で１００分間反応させた。最終内圧は０
．　３９ｎｗｎ｝Ｉｇであり、得られた共重合ポリマ一
の極限粘度は０．４０２、軟化点は約２００℃であった
。反応終了後共重合ポリマーを常法に従いチップ化した
。

この共重合ポリマ一のチップ１５部と極限粘度０．　６
４０のポリエチレンテレフタレートのチップ８５部とを
ナウタ・ミキサー〈細川鉄工所製〉中で５分間混合した
後、窒素気流中にて１１０℃で２時間、更に１５０℃で
７時間乾燥した後、二軸スクリュー式押出機を用いて２
８５℃で溶融混練してチップ化した。このチップの極限
粘度は０．５３５、軟化点は２６１℃であった。

このチップを常法により乾燥し、紡糸口金に巾０．　０
５ｍｅ＋、径０．６ｍｍである円形スリットの２箇所が
閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常法に従っ
て紡糸し、外径と内径の比が２二１の中空繊維（中空１
２５％〉を作った。この原糸は３００デニール／２４フ
ィラメントであり、この原糸を用い常法に従って延伸倍
率４．２倍で延伸し、７１デニール／２４フィラメント
のマルチフィラメントを得た。

このマルチフィラメントをメリヤス編地になし、常法に
より精練、乾燥後、１％のカセイソーダ水溶液でかつ沸
騰温度にて２時間処理してアルカリ減工率ｌ５％、吸水
速度３秒、吸水率８０％の！ｉ！ｌＩ１を得た。得られ
た編物を縦方向に１．５倍引き伸ばして１００℃で１分
間熱をかけてヒートセットして目付３８ｔｒ／ｒｒ？の
ＩＩ４物を得た。本編物の縦横方向のループの数はそれ
ぞれ７ク／ｃｍ、１４ゲ／ａＩ１であった。

得られた中空繊維は、該中空繊維断面全体に散在し繊維
方向に配列し、かつその少なくとも１部は中空部まで連
通しているｔＲ細孔を有する中空繊維であった。

中空糸試料＋１＋の作或において得られたメリヤス編地
にアルカリ処理を行わないものであり、吸水速度は２３
０秒、吸収率は３８％の編物である。中空糸試料（１）
の場合と同様にしてヒートセットして得た編物の目付は
４５ｇ／ｍ２であり、ループ数の和は中空糸試料（１）
と同じであった。

この中空繊維は外周方向に貫通した孔を有さない （３）粘着剤溶液（１） ２−エチルへキシルアクリレート９７．４部、メタアク
リル酸２．５部、ポリエチレングリコール（重合度１４
）ジメタクリレート０．１部、過酸化ベンゾイル１．０
部及び酢酸エチル１００部を還流冷却器、かきまぜ機を
有する反応容器に仕込み窒素雰囲気下６０″Ｃでゆっく
り拡販しながら９時間重合を続けた。重合転化率は９９
，９％であった。

得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部を加えて固形
分濃度を約２０％に調節した。

実施例１−１ 固形分濃度２０％の粘着剤溶液（１１　５００部に対し
硝酸インソルビド（ＩＳＤＮ）１３部を加えたのち、シ
リコーンコートした離形フィルムの上に乾燥後の粘着層
の厚みが２０μｍとなるように塗エし７０’Ｃで２分間
、１１０℃で３分間乾燥した。得られた粘着剤層中の酢
酸エチル残量は４９ｐｐｍであり、■ＳＤＮの顔料は２
．４ｇ／ｒｒｆであった。該Ｉ　ＳＤＮを含有ずる粘着
剤層を３分割して、同一組成の粘着剤層を３層（これを
粘着剤層ｄ１、粘着剤層ｄ２、粘着剤層ｂとする〉を得
た。

次に粘着剤層ｂの片面に厚み３．５μｍのポリエチレン
テレフタレートからなるフィルム（第１図のａ）を圧着
した。次に、該粘着剤層ｂの自由となっている面に中空
糸試料（１）（第１図のＣ）を圧着した。該中空糸試料
（１）の自由となっている面に粘着剤層ｄ１を圧着し、
さらに該粘着剤層ｄ１の自由となっている面に粘着剤層
ｄ２を圧着してＩ　ＳＤＮを８．４ｇ／ｎｆ含有し、残
留溶媒が４５ｐｐｍの貼付削原反を得た。

本貼付剤のパッキングフィルム側粘着剤層の厚みは２０
μｍ（第１図の１））であり、ヒト皮膚側の粘着剤層の
厚みは４０ＡＬｍ（第１図のｄ〉であった。

該貼吋剤原反を２（１）×２（至）に裁断し、体重約１
８０　ｇの除毛したラットの背部に貼付し、所定時間に
採血し、血漿中のＩ　ＳＤＮを測定した。結果予第１−
１表に示した。

比較例１−１ 固形分濃度２０％の粘着剤溶液５００部に対しＩｓＤＮ
１６部を加えたのち、シリコーンコートした離型フィル
ムの上に乾燥後の粘着剤層の厚みが６０μｍとなるよう
に塗工し、７０゜Ｃで１分間、９０℃で３分間乾燥した
。

得られた粘着剤中の酢酸エチル残量は１５３ｐｐｍであ
り、Ｉ　ＳＤＮの含量は８．７ｔｒ／ｒｒｒであった。

酢酸エチルの残留量を減少させるために乾燥温度を９０
℃で１分間、１３０℃で３分間としたところ、ＩＳＤＮ
の含量は８．１ｇ／ｍ２となった。この時の残留酢酸エ
チルは７９ｐｐｍであった。

該粘着剤の片面に厚み３．５μｍのポリエチレンテレフ
タレートフィルムを圧着したのち、大きさ２ａｎＸ２ａ
ｎに裁断して実施例１と同じ要領でラットの貼付試験を
行った。

結果を第１−１表に示した。木製剤はベラペラとしたフ
ィルムのようであり、非常に取扱いにくいものであった
。

また試＠後のラットの皮膚にはいずれも明らかな紅斑が
見られた。

比較例１−２ 中空糸試料（１）の代りに中空糸試料（２）を用いた以
外は実施例１−１と同じ要領で貼１寸剤を得、ラットで
の貼付試験を行った。結果を第１−１表に示した。

木製剤は手触り試験でも、明らかに実胞例１−１の貼付
剤に比較すると固いものであり、また試＠後のラットの
皮膚には紅斑が吃られた。

第１−１表 Ｔ　ＳＤＮのラット血中濃度 （ｎ＝３の平均値〉 中空糸試料｛１｝の作成の項で示した７１デニール／７
２４フィラメントのマルチフィラメントを用いて目付の
異なる＃Ｉ４物地及び織物地を作成し、常法により精練
・乾燥後、１％のカセイソーダ水溶液でかつ沸騰温度に
て２時間処理してアルカリ減量約１５％の編物及び編物
を得た。この織編物を用いて実施例１−１の要領でラッ
ト貼付試験を行った結果を第１−２表に示した。

第１−２表から、本発明の貼付剤は優れた徐放性を示す
ことが明らがである。これに対して、比較例１−３は充
分な血中濃度が得られず、比較例１−４．１−５は試＠
後のラットの皮膚には紅斑が見られた。

試験例１−１ Ｉ　ＳＤＮを使用しないこと及び生産スゲールを１０分
の１としたことを除いてその他の条件はまったく実施例
１−１〜１−３、化較例１−１〜１−５と同じ条件でＩ
　ＳＤＮを含有しないいわゆるプラセボ製剤を作り、さ
らに比較例１−１において３．５μｍのポリエチレンテ
レフタレートフィルムの代りに６ｌｔ　ｍのポリエチレ
ンテレフタレートを用いたものを比較例１−６のプラセ
ボ製剤とし、裁断して３ｃｍＸ３ｃａｘの貼付剤として
、年令２０〜３０才、体重５６〜７２ｋｇの健旗な或人
５名の背中中央部にランダムに各人に各貼付剤１枚づつ
合計９枚を貼付し、貼付２日後に取外した時の皮膚のカ
ブレ状態を判定した。判定は無反応を○とし、わずかに
紅斑となったものを１、明らかにＩＭ斑となったものを
２、丘診等が発生したものを３として５名の判定点の合
計で判定した結果を第１−３表に示した。

第１−３表から、本発明の貼付剤は皮膚カブレが著明に
低’Ａ（ヒされていることが明らかである。

なよ３、比較例１−３のものは、第１−２表に示したご
とく、充分な血中濃度が得られなかった。

実胞例１−４ 前述「（３）粘着剤溶液ｊにおいて調製した粘着剤を含
む酢酸エチル溶液をシリコーンコートした離型フィルム
（フィルムの基材は厚み７５μｍのポリエチレンテレフ
タレートである〉の上に乾燥後の厚みが２０μｍ、及び
４０μｍとなるように塗工し、９０゜Ｃで１分間、続い
て１３０℃で３分間乾燥して厚み２０μｍの粘着層＋１
１及び粘着層｛２｝の２種類の粘着剤層を得た。該粘着
剤層中の残留溶媒は２０ｐｐｍ以下であった。

厚み３．！＋ｕｍで幅１０００ｍｍ、長さ１００　ｍの
ポリエチレンテレフタレートのフィルムの片面に幅９８
０ｎｗ＋＋の残留酢酸エチル２２ｐｐｍ　，厚み２０μ
ｍ、長さ１００　ｍの粘着剤層（１）を粘着させ、次に
該粘着剤層＋１＋の上に幅１０００ｎｗｎで長さ１００
　ｍの中空糸試料（１）を圧着した。この中空糸試料（
１１の表面に、Ｉ　ＳＤＮを３０重エ％含有するアセト
ン溶液を連続的に接触させてアセトン溶液をほぼ全面に
均一に含浸させた。かくして得られたアセトン溶液含漫
のＦｉｔ１ｉ２体の帯状物は室温送風下を５分間通過さ
せることにより、ほとんど完全にアセトン溶媒は除かれ
、Ｉ　ＳＤＮを９　ｇ　／　ｔｄ含有ずる偵層体が得ら
れた。該ＩＳＤＮ含浸禎層体は内径７．６ｃｓｎ、幅１
０００ｍｍの紙管を中心として固くロール状に巻取らし
めた。

かくして得られたロール状のＩ　ＳＤＮ含浸編物積層体
を厚み約１００μｍのアルミニウム箔で包んだ後７０’
Ｃの恒温下２４時間加温した。この加温操作により、中
空糸試料中のＩ　ＳＤＮはほとんど全部粘着剤層（１１
に移行したことをサンプリ〉・グして確認した。

該加温済のＩＤＳＮ＠′浸編物積層体の中空糸試料｛１
｝の自由となっている面に残留酢酸エチル３８ｐｐｍ　
、厚み４０μｍで幅９８０　ｎｗｎ、長さ１００　ｍの
新しい粘着剤層（２）を圧着して貼付刑原反を得た。該
原反中の残留酢酸エチルは粘着剤に対して１８ｐｐｍで
あった。

該貼吋剤原反を２　ｃｘ　Ｘ　２　ｃｍに哉断し、体重
約１８０　ｇの除毛したラットの背部に貼付し、所定時
間に採血し、血禁中のＩ　ＳＤＮを測定した。結果を第
１−４表に示した。

実施例１−５ 実施例１−４で得た貼ｆ寸剤原反を２ａｎＸ２ａｎに哉
断したのち、アルミ袋に入れヒートシールした凌４０℃
で２Ｌｌ間加温処理した貼１寸剤を体重約１８０ｇの除
毛したラッ１・の背部に貼付し、所定時間に採血し、血
漿中のＩ　ＳＤＮを測定した。結果を第１−４表に示し
た。

比較例１−７ 中空糸試料（１）の代りに中空糸試料（２）を用いた以
外は実施例１−４と同じ要領で貼付剤を得、ラットでの
貼１寸試験を行った。結果を第１−４表に示した。

但し、中空糸試料（２）を用いたときには中空糸試料（
２）の自由となっている編物の面に３０重量％合有する
アセトン溶液を連続的に接触させて、均一にアセトン溶
液が編物面に含浸させられたものを得ようとしたが、中
空糸試料（２）がアセトン溶液を吸収しないために連続
的方式は採用できなかった。そこでアセトン溶液を中空
糸試料｛２｝の自由となっている面上に均一となるよう
にスプレーした。このとき中空糸試料（２）上のＩＳＤ
Ｎ，ｔのバラツキ（よ中空系試料（１）　を用いた場合
より明らかに２〜３倍大きかった。また、Ｉ　ＳＤＮを
含浸させた中空糸試料（２）上のアセトンが全体量のお
およそ３０〜５０％以上が蒸発するまでは扱いを慎重に
しないと、含量バラツキの原因となった。

また、アセトンが完全に蒸発した後は中空糸試料｛２｝
上でＩ　ＳＤＮの結晶が繊維表面にもろく、部厚く付着
しており、そのためか粘着層｛２｝との圧着も非常に弱
い粘着性しか与えなかったので連続的な工業生産には向
かないと判断した。

第１−４表 Ｉ　ＳＤＮのラット血中濃度 （　ｒｒ　＝　３の平均値〉 中空糸試料（１）作成の項で示した７１デニール／２４
フィラメンＩ・のマノレチフィラメントを用いて目付の
異なる編物地及び′編物地を作或し、常法により粘練・
乾燥後、１％のカセイソーダ水溶液でがつ沸騰温度にて
２時間処理してアルカリ減量率約１５九の編物及び織物
を得た。この織Ｍ４物を用いて実施例１−４の要領でラ
ット貼付試験を行った。

結果を第１−５表に示した。

実胤例］一８ 実施例１−４にｉ３いて中空糸試料＜１１の代りに、中
空糸試料（１）の製法にむいて中空″４！．８％、アル
カリ減工率２２％となるようにして得られた中空糸試料
を用いる以外は同様にして、Ｉ　ＳＤＮを含有ずる貼１
寸削原反を得た。

得られた貼付剤原反を用いて実施例１−４と同嫌にして
血漿中のＩ　Ｓ　Ｄ　Ｎを測定した結果、血中′ａ度は
ほぼ同様に推移し、また貼１寸部位に皮膚力ブレ等６よ
見られなかった。

実施例２−１ 固形分濃度２０％の粘着剤溶液５００部に対してエスト
ラジオール２．５部を加えたのち、シリコーンコートし
た離型フィルムの上に乾燥後の粘着層の厚みが２０μｍ
となるように塗工し７０℃で２分間、１１０℃で３分間
乾燥した。得られた粘着剤層中の酢酸エチル残１は３９
ｐｐｍであり、エストラジオールの含量は０．　５３　
ｇ　／ｍ２であった。該エストラジオールを含有する粘
着層を３分割して、同一組戒の粘着剤層を３層（これを
粘着剤層ｄｌ，粘着剤層ｄ２、粘着剤層ｂとする）を得
た。

次に粘着剤層ｂの片面に厚み３．５μｍのポリエチレン
テレフタレートからなるフィルム（第１図のａ）を圧着
した。次に、該粘着剤層ｂの自由となっている面に中空
糸試料（ｂ（第１図のＣ）を圧着した。該中空糸試料（
１）の自由となっている面に粘着剤層ｄ１を圧着し、さ
らに該粘着剤層（１１の自由となっている面に粘着剤層
（１２を圧着してエストラジオールを１．６ｇ／ｒｒＬ
２−有し、残留溶媒が３４ｐｐｍの貼付刑原反を得た。

本貼付剤のパッキングフィルム側粘着剤層〈第１図のｂ
〉の厚みは２０μｍであり、ヒト皮膚側の粘着剤層の厚
みは４０μｍ〈第１図のｄ〉であった。

該貼付剤原反を２　ｃｓ　Ｘ　２　ｃｍに哉断し、体重
約１８０ｇの除毛したラットの背部に貼付し、所定時間
に採血し、血漿中のエストラジオールをラジオイムノア
ッセイ法で測定した。結果を第２−１表に示した。

比較例２−１ 固形分濃度２０％の粘着剤溶液５００部に対しエストラ
ジオール２．５部を加えたのち、シリコーンコートシた
離型フィルムの上に乾燥ｔ麦の粘着剤層の厚みが６０μ
ｍとなるように塗工し、７０℃で１分間、９０℃で３分
間乾燥した。

得られた粘着剤中の酢酸エチルＴＩ１！．は１７２ｐｐ
ｍであり、含量は１．６ｇ／ｍ２であった。酢酸エチル
の残留量を減少させるために乾燥温度を９０℃で１分間
、１３０℃で３分間としたところ、エストラジオールの
含量は１．６ｇ／ｒｒｒとなった。この時の残留８酸エ
チルは８３ｐｐｍであった。

該枯着削の片面に厚み３．５μｍのポリエチレンデレフ
タレートフィルムを圧着したのち、大きさ２　ａｎ　Ｘ
　２　ｃ＋ｎに哉断して実施例２−１と同じ要領でラッ
トの貼１寸試験を行った。

結果を第２−１表に示した。木製剤はペラベラとしたフ
ィルムのようであり、非常に取扱いにくいものであった
。

また試＠後のラットの皮膚にはいずれも明らかな紅斑が
見られた。

比較例２−２ 中空糸試料（１）の代りに中空糸試料（２）を用いた以
外は実施例２−１と同じ要領で貼付剤を得、ラットでの
貼付試験を行った。結果を第２−１表に示した。

木製剤は手触り試験でも、明らかに実施例２−１の貼１
寸剤に比較すると固いものであり、また試＠後のラット
の皮膚には紅斑が見られた。

第２−１表 エストラジオールのラット血中濃度 （　＋ｔ−３の平均値〉 中空糸試料｛１｝ 作成の項で示した７１デニール／ ２４フィラメントのマノレチフィラメントを用いて目１
寸の異なる編物地及び織物地を作成し、常法により桔練
・乾燥後、１％のカセイソーダ水溶液でかつ沸騰温度に
て２時間処理してアルカリ減Ｊｔ率約１５％の編物及び
織物を得た。この織編物を用いて夷施例２−１の要領で
ラット貼付試験を行った。

結果を第２−２表に示した。

第２−２表から、本発明の貼付剤は優れた徐放性を示す
ことが明らかである。これに対して、比較例２　−　３
　４１、充分な血中濃度が得られず、また比較例２−４
．２−５！よ試験後のラットの皮膚に（よ紅斑が見られ
た。

実方色例３−１ 粘着剤溶液（１１　１００部にエストラジオール＜Ｅ２
）Ｏ、５部をメタノール１５部に溶解した液全星を加え
、さらに酢酸エチル２５部を加えて攪拌し゛〔均一なド
ープを得た。該ドープをシリコーシコートした煎型紙の
上に屹燥陵の厚みが２０μｍ及び４０μｍとなるように
塗工し、９０゛Ｃで１分間、１２０℃で２分間乾燥して
６２２．５重量％含有する粘着刑層を得た。

得られた２０及び４０μｍの粘着削層中の残留溶媒４よ
、それぞれ４１１）Ｐｍ，　１２３ｐｐｍ″′Ｃあり、
水分含有率はいずれも０．７重量％であった。

得られた２０μｍの粘着層（第１図のｂ）の片面全面に
厚さ３．５μｍのポリエチレ冫テレフタレートフィルム
〈第１図のａ）を圧着し、該粘着剤層の自由となってい
る反対の面全面に中空糸試料（３）の編′ＰｙＪ（第１
図のＣ〉を圧着し、該編物の自由となっている面に先述
の厚さ４０μｍの粘着剤層（第１図のｄ）を圧着して貼
１寸剤原反を得た。貼１寸削原反を大きさ５−に裁断し
たのち以下の通りの方法で減湿させ、包装した。即ち、
真空乾燥器中で圧力約５　ｍｍ　Ｈ　ｇ以下のもと２４
時間加温し、真空乾燥器か＾取出し後は吸湿を避けなが
らアルミニウム箔の厚み１２＋＋ｎｙ＋′ｃあり、ポリ
エチレンがラミネートされたアルミニウムの袋に入れヒ
ートシールした。

かくして得られた貼１寸剤中の８２＆ｆｆｉは粘着削に
対し、２．５重量％であり、粘着剤層に対する水分含有
率０．１７重量％であり、残留溶媒は２０ｐｐｍ以下で
あった。該貼付剤は医薬品の通常の短期安定性評価条件
である温度４０℃、湿度７５％ＲＨを採用して、該条件
下で３ケ月経過しても水分率は０．１７％であった。

この４０’Ｃ、７５％ＲＨで３ケ月経過した貼付削を電
気バリカンで除毛した７週令、雄のヘアレスラットの背
部に貼付し（ｎ＝５）、貼付後２時間、４時間、８時間
、２４時間に採血して血清を分離し血清中のＥ２をラジ
オイムノアッセイ法で測定した。

血中濃度の結果を最高血中濃度Ｃ０。．、及び血中濃度
ＶＳ時間の曲線下面積であるＡＵＣにまとめて第３−１
表に示した。

実弛例３−２・〜３−５、比較例３−１〜３−５エスト
ラジオール（Ｅ２）の使用量を変化させたこと、貼付剤
原反を裁断後の減湿条件を変化させたことにより、Ｅ２
濃度及び水分含有率を変えたこと以外Ｃま実施例３−１
と同じ操作により貼付剤を得、温度４０℃、湿度７５％
Ｒｌｌで３ケ月経時させた後ヘアレスラット貼付試験を
行った結果を第３−１表に示した。

第３ １表 貼付剤の評｛ｉ１ｌ’ｉ宋（４０℃、７５％ＲＨ、３ケ
月保存〉第３−１表から、本発明の貼付剤が優れた経時
安定性を有し、かつＡＵＣ，（．．えでも優れた効果を
示すことが明らかである。

比較例３−６ 実施例３−１で得たＥ２含量２．５重工％、粘着剤層に
対する水分串０、１７％の貼１寸剤をアルミ袋包装する
ことな＜４０℃で７５％ＲＨの条件下に２週間置いたも
のの水分含有串は１．９％であり、Ｅ２が粘着剤層中で
凝集しておりヘアレスラットの貼付試験結果も第３−１
表に示す通り、非常に悪いものであった。

実組例３−６ 実胞例３−１で得たＥ２含量２．５重量％、粘着剤層に
対する水分含有率０．ｌ７％の貼付剤をアルミ袋に包装
した。このとき実施例３−１で用いたアルミ箔の厚み１
２ｍｍでなく、アルミ箔７ｍの袋を用いてシール幅６ｍ
ｍでヒートシールして１袋に１枚づつの貼ｆ寸剤の入っ
たもの２０袋を得、４０℃で７５％ＲＨ条件下で経時的
に各回５枚づつ平均値で水分含有率の変化を調べた。

１ケ月ｆ麦で０．２３重量％、２ケ月ｔ妾で０．３１重
量％、３ケ月ｔ表で０．３８重量％、４ケ月後で０．４
４重量％であり、バラツキも大きかった。

実施例３−７ 実施例３−１で得たＥ２含量２．５重量％、粘着剤層に
対する水分率０．１７％の貼ｆ寸剤を実施例３−６で使
用したアルミ袋に入れ、貼付剤とともに乾燥したシリカ
ゲル１ｇを同封して、実組例３−６と同じ要領でヒート
シールして貼付剤２０袋を得た。

この貼付剤の粘着剤層の水分含有率の変１ヒを実施例３
−６と同じ要領で追跡したところ４ケ月後まで水分率は
０．１７％以下でありバラッキも極めて小さかった。

実施例４−１ エストラジオール（Ｅ２）０．５部をメタノール１５部
に溶解した液（Ａ液）と、分子ｊｔｌ，　２００，　０
００のＰＶＰ　（Ｇ．Ａ．Ｆ．社Ｋ−９０）　０．２部
をクロロホルムに溶解した液（Ｂ液〉、及びアクリル系
粘着剤溶液（１１　ｔｏｏ部に酢酸エチル５５部を加え
て強く攪拌して均一なドープとした後、シリコーンコー
トした態型紙の上に乾燥浚の厚みが４０μｍとなるよう
に塗工し、９０℃で２０分間乾燥してＥ２　　（２．５
重Ｌ％）及びＰＶＰ（１重量％）を含有したアクリル系
粘着剤層を得た。

上で得た厚みが４０μｍであり、Ｅ２及びＰ　Ｖ　｝−
）を含有する粘着剤層を２層（第１図のｂとｄ）用意し
、２層の粘着剤層の層間に中間糸試料（３）（第１図の
Ｃ）を挟み加圧して積層した後、フリーとなっている粘
着剤層面の片面側全面に厚みが３．５μｍのポリエチレ
ンデレフタレートフィルム（第１図のａ〉を圧着したの
ち大きさ５−に裁断して得た貼付剤（Ｅ２　（２．５重
量％）、ＰＶＰ（１重エ％））を前記したようにして評
価した結県も表４−１に示した。木製削は、柔軟性は十
分に維持されており、しかも取扱性にＪ３いて各段に秀
れたものであった。

：ノミ方色例　５−１ 粘着剤溶液（１１　１００部に、ブプレノルフィン１．
５部をメタノール１５部と酢酸エチル２７０部混合液に
溶解した溶液を加え、さらにＨＣＯ−６０　０．２部を
酢酸エチル１５部に溶解した液を加え、激しく混合攪Ｊ
’Ｐ　Ｌ、均一な溶液〈ドープ〉を得た。

得られたドープをシリコンコートした剥離シートの上に
、乾燥後のブプレノルフィンを含む粘着剤層Ｑ）厚みが
３０μｍとなるように塗工し５０℃でＩＯ分間、７０℃
で２分間、さらに５０℃で１２０分間乾燥した。得られ
た粘着剤層中の酢酸エチル残量は４６ｐｐｍであり、ブ
プレノルフィンの含量は２．９ｇ／ｍ２であった。

該ブプレノルフィンを含有する粘着剤層を２分割して、
同一組或の粘着剤層２層（これをｂとｄとする〉を得た
。

次に粘着削層１》の片面にパッキングフィルムとして厚
み３．５μｍのポリエチレンテレフタレートフィルムを
圧着した。該粘着剤層ｂの自由となっている面に中空糸
試料（１）　を圧着し、該中空糸試料（１１＜Ｃ層）の
自由となっている面に粘着剤層（１を圧着した。更に該
粘着剤層ｄの自由となっている面には剥離シートとして
シリコーンコートしたフィルムをとりつけ、第１図に示
すようなブプレノルフィンを２．９ｇ／ｒｒｒ含有する
貼付剤原反を得た。

該貼付剤原反を大きさ９−の円形に裁断したのち、体重
約１８０ｇの除毛したヘアレスラットの背部に貼付し、
所定時間に採血し、血漿中のブプレノルフィン濃度を測
定した。本貼付剤におけるブプレノルフィンの含有量は
２．６■、含有率は７．５重量％であった。結果を第５
−１表に示した。

実施例５−２ 実施ｒ’Ａ　５　−　１に置いてブプレノルフィン１．
５部の代りに塩酸ブプレノルフィン１．６部を用いたこ
と、及びＨＣＯ−６０　０．２部の代りにＩ｛ＣＯ−６
００．２部とジイソプ口パノールアミン０．２部の混合
物を用いたことを除いては実胞例５−１と全く同じ手順
で塩酸ブプレノルフィンをブプレノルフィン換算で２．
８ｇ／ｒｄ含有し、粘着剤層中の酢酸エチルｌｉ量４３
ｐｐｍの貼吋剤原反をｆ８ｆＳ。

？’ｔられた貼ｆ寸剤原反を大きさ９ｄの円形に裁断し
たのち実施例５−１と同じ要領でヘアレスラット貼付試
験を実施した結果を第５−１表に示した。

本貼付剤のブプレノルフィンの含有量、含有率は各々２
．５ｍｇ、７．５重量％であった。

実施例５−３ 実施例５−２においてＨＣＯ−６０　０．２部とジイソ
プ口パノールアミン０．２部の混合物の代りにポリビニ
ルピロリドンＫ−９００．２部を用いた以外は実施例５
−２と全く同じ手順で塩酸ブプレノルフィンをブプレノ
ルフィン換算で２．８ｒ／ｒｙｆ含有し、粘着剤層中の
酢酸エチル残量が３７ｐｐｍの貼付剤原反を得た。

得られた貼付剤原反を大きさ９−の円形に裁断したのち
（ブプレノルフィン含有ｆｉ２．５ｍｇ，含有率７．５
重量％）実施例５−２と同じ要領でヘアレスラット貼付
試験を実施した結果を第５−１表に示した。

実施例５−４ 実施例５−１においてブプレノルフィン１．５部の代り
に塩酸ブプレノルフィン１．６部を用いたこと、及びＩ
｛ＣＯ−６０　０．２部の代りにジイソプ口パノールア
ミン０．２部用いたことを除いて実施例５１と同じ要領
で塩酸ブプレノルフィンをブプレノルフィン換算で１．
４　ｇ／’ｒｒｆ’含有し、粘着剤層中の酢酸エチル残
量が４５ｐｐｍの厚み３０μｍの塩酸ブプレノルフィン
含有の粘着剤層を得たのち大きさ３：／３−に裁断した
くブプレノルフィン含有量１．３■、含有率７．５重量
％〉。

該大きさ９ｄの大きさの粘着剤層の片面全面に覆うよう
に厚み５０μｍで、大きさ４×４−のエチレンー酢酸ビ
ニル共重合体ボリマー（酢酸ビニル比率１０％〉フィル
ム（ｃ）を圧着し、さらに該エチレンー酢酸ビニル共重
合体ポリマーフィルムの自由となっている面上の中央部
の大きさ３×３一にエタノールとヒドロキシプロビルセ
ルロースの混合物（９０：１０）を置き、その上を片面
全面に３．５μｍポリエチレンテレフタレートフィルム
をラミネートした大きさ４×４−の厚み５０μｍのエチ
レンー８酸ビニル共重合体ポリマーフィルム（［）〉で
被覆した。エチレンー酢酸ビニル共重合体ボリマーフィ
ルム＜Ｃ）とエチレンー酢酸ビニル共重合体ポリマーフ
ィルム（Ｄ）はエタノールとヒドロキシプ口ビルセルロ
ースを包み込むような袋状となってよ３つ、エタノール
とヒドロキシプ１１ビルセルロースが逃げないように四
辺の縁部を約５ｌｌＭＩＩ０幅でヒートシールした。

かくして得られたエタノールリザーバーを有する塩酸ブ
プレノルフィ冫を実施例５−１と同じ要領でヘアレスラ
ットの背部に貼１寸して得た結果を第１表に示した。本
実施例のエタノールリザーハーからはエチレン・−８酸
ビニル共重合体ポリマーフィルムを通してエタノールが
徐々に放出されることをＧＣ法により確認した。

実施例５−５ ＨＣＯ−６０を用いなかった以外は実施例５−１と同じ
要領で大きさ４．５−でブプレノルフィン含有量１ｊ■
、含有率７．５重量％の貼付剤を得た。

得られた製剤を体重約１８０　ｇの除毛したヘアレスラ
ッ１・の背部に貼付し、８時間貼付した後、除刑し、貼
付後の製剤中のブプレノルフィン量をメタノールで抽出
したｆ＆ＨＰＬ，Ｃ法で定量して貼付８時間に吸収され
たブプレノルフィン量を推定した。結果を第２表に示し
た。

実胞例５−６〜５−１５ 実施例５−１においてブプレノルフィンの代りに塩酸ブ
プレノルフィンを用いたこと、及びＨＣＯ−６０の代り
に第５−２表に示す促進削を用いた以外４ま同じ要領で
大きさ４．５ｄでブプレノルフィン合有工約１．３■、
含有率７．５重量％の貼付剤を得た。

かくして得られた貼付剤について実施例５−５と同じ要
領で貼付試験を実施し、貼付前後の製剤中のブプレノル
フィン濃度差からブプレノルフィンの吸収量を推定した
結果を第５−２表に示した．ブプレノルフィンとブプレ
ノルフィン塩酸塩では、ブプレノルフィンの方が吸収が
よいことが判る。また塩酸塩は吸収促進剤がない場合、
経皮吸収量はかなり低いものであった。しかしいずれの
製剤を貼付したときもヘアレスラットは外部からの熱刺
激に対する応答が極端に悪くなる等のブプレノルフィン
の薬効によると思われる症状を呈していた。

第５ ２表 ＢＮのラット経皮吸収量 （単位＝μｇ　／８時間）

【図面の簡単な説明】

第１図は本発明の好ましい一態様であり、実施例１−１
．２−１．３−１．４−１及び５−１で得られた徐放化
貼付剤の断面図を示したものである。 第１図中、ａはフィルム層、１》は粘着剤層、Ｃは中空
繊維のｉ物層、ｄは粘着剤層、ｅは剥離シートを示す。 第２図及び第３図は本発明の中空繊維の編物の組織とし
て好ましい例であり、第２図は縦横夫々５ヶ、７ヶのル
ープ数よりなり、第３図の編物はｋＪｉ横夫々４ヶ、６
ヶのループ数からなる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、水分不透過性又は水分半透過性のフィルム（ａ層）
   と、該フィルムの片面に積層された一の粘着剤層（ｂ層
   ）と、該ｂ層の上に外周方向に貫通した孔を有しその内
   部に実質的に薬物を含有しない中空繊維からなる、目付
   が１０〜１００ｇ／ｍ＾２である編物（ｃ層）を介して
   積層された他の粘着剤層（ｄ層）とからなり、かつｂ層
   およびｄ層の少なくともいずれかの層に蒸発性又は非蒸
   発性の薬物を含有してなる貼付剤。 ２、中空繊維が、ポリエチレンテレフタレートの中空繊
   維である請求項１記載の貼付剤。３、フィルムが、厚み
   ０．５〜４．９μｍのフィルムである請求項１記載の貼
   付剤。 ４、編物が、その縦横方向のループの数の和が１５〜３
   ７ケ／ｃｍである組織を有する編物である請求項１記載
   の貼付剤。 ５、薬物が、硝酸エステル類、グアイアズレン、カンフ
   ァー、メントール、サリチル酸エステル類から選ばれた
   少なくとも一種の蒸発性薬物である請求項１記載の貼付
   剤。 ６、薬物が、ホルモン剤、鎮痛剤及び心疾患薬から選ば
   れた少なくとも一種の非蒸発性薬物である請求項１記載
   の貼付剤。 ７、薬物が硝酸エステル類で、かつその含有量が貼付剤
   に対して０．１〜２０重量％である請求項１記載の貼付
   剤。 ８、各粘着剤層が、厚み５〜１００μｍでアクリル系樹
   脂からなる粘着剤層である請求項１記載の貼付剤。 ９、薬物がエストラジオール又はその誘導体で、かつそ
   の含有量が貼付剤に対して０．５〜５重量％である請求
   項８記載の貼付剤。 １０、各粘着剤層中の水分含有率が０．５重量％以下で
   、かつ中空繊維がポリエチレンテレフタレートの中空繊
   維で、かつフィルムが厚み０．５〜４．９μｍのフィル
   ムである請求項９記載の貼付剤。 １１、エストラジオール又はその誘導体を含有する粘着
   剤層（ｂ層及び／又はｄ層）が、粘着剤に対して０．５
   〜１５重量％の分子量約１００，０００以上のポリビニ
   ルピロリドンを含有し、かつ中空繊維がポリエチレンテ
   レフタレートの中空繊維で、フィルムが厚み０．５〜４
   ．９μｍのフィルムである請求項９記載の貼付剤。 １２、薬物がブプレノルフィン類で、かつその含有量が
   粘着剤に対して１〜２０重量％である請求項８記載の貼
   付剤。 １３、ブプレノルフィン類がブプレノルフィン塩酸塩で
   あり、かつ中空繊維がポリエチレンテレフタレートの中
   空繊維で、フィルムが厚み０．５〜４．９μｍのフィル
   ムである請求項１２記載の貼付剤。 １４、水分不透過性又は水分半透過性のフィルム（ａ層
   ）の片面に一の粘着剤層（ｂ層）、外周方向に貫通した
   孔を有し実質的に薬物を含有しない中空繊維からなる、
   目付が１０〜１００ｇ／ｍ＾２である編物（ｃ層）及び
   他の粘着剤層（ｄ層）を、ａ、ｂ、ｃ、ｄ層の順となる
   ように積層せしめ、かつｂ層およびｄ層の少なくともい
   ずれかの層として蒸発性又は非蒸発性の薬物を含有する
   粘着剤層を用いることによりなる請求項１に係る貼付剤
   の製造法。 １５、ａ層の片面にｂ層が積層せしめられてなる積層体
   を製造し、次いで該を層の上にｃ層を積層し、しかる後
   に該ｃ層の上にｄ層を積層せしめることを特徴とする請
   求項１４記載の貼付剤の製造法。 １６、薬物が、ホルモン剤、鎮痛剤及び心疾患薬から選
   ばれた少なくとも一種の非蒸発性薬物である請求項１４
   又は請求項１５に記載の貼付剤の製造法。 １７、（１）水分不透過性又は水分半透過性のフィルム
   （ａ層）と、該ａ層の片面に積層された蒸発性の薬物を
   実質的に含有しないか／または少量含有する一の粘着剤
   層（ｂ層）と、該ｂ層の上に外周方向に貫通した孔を有
   しその内部に実質的に薬物を含有しない中空繊維からな
   る、目付が１０〜１００ｇ／ｍ＾２である編物（ｃ層）
   が積層された積層体の該ｃ層の表面に該蒸発性の薬物を
   揮発性溶媒に溶解して得られた薬物溶液を含浸させ、 （２）次いで該ｃ層の表面が空気に接しない状態で該積
   層体を加熱して該編物部分にある該蒸発性の薬物を該ｂ
   層に移行せしめ、 （３）しかる後に該ｃ層の上に該蒸発性の薬物を含有し
   ていてもよい他の粘着剤層（ｄ層）を積層せしめること
   からなる貼付剤の製造法。 １８、薬物が、硝酸エステル類、グアイアズレン、カン
   ファー、メントール、サリチル酸エステルから選ばれた
   少なくとも一種の蒸発性薬物である請求項１７記載の貼
   付剤の製造法。 １９、（１）水分不透過性又は水分半透過性のフィルム
   （ａ層）と、該ａ層の片面に積層された蒸発性の薬物を
   実質的に含有しないか／または少量含有する一の粘着剤
   層（ｂ層）と、該ｂ層の上に外周方向に貫通した孔を有
   しその内部に実質的に薬物を含有しない中空繊維からな
   る、目付が１０〜１００ｇ／ｍ＾２である編物（ｃ層）
   が積層された積層体の該ｃ層の表面に、該蒸発性の薬物
   を揮発性溶媒に溶解して得られた薬物溶液を含浸させ、
   （２）次いで該ｃ層の上に該蒸発性の薬物を含有してい
   てもよい他の粘着剤層（ｄ層）を積層せしめて積層体を
   得、 （３）しかる後に該積層体を加熱して該編物部分にある
   該蒸発性の薬物を該ｂ層および／またはｄ層に移行せし
   めることからなる貼付剤の製造法。 ２０、薬物が、硝酸エステル類、グアイアズレン、カン
   ファー、メントール、サリチル酸エステルから選ばれた
   少なくとも一種の蒸発性薬物である請求項１９記載の貼
   付剤の製造法。