WO2019151423A1 - チザニジン治療システム - Google Patents

チザニジン治療システム Download PDF

Info

Publication number
WO2019151423A1
WO2019151423A1 PCT/JP2019/003453 JP2019003453W WO2019151423A1 WO 2019151423 A1 WO2019151423 A1 WO 2019151423A1 JP 2019003453 W JP2019003453 W JP 2019003453W WO 2019151423 A1 WO2019151423 A1 WO 2019151423A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tizanidine
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
sorbic acid
transdermal patch
Prior art date
Application number
PCT/JP2019/003453
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
泰司 三輪
濱本　英利
直哉 赤澤
高広 谷本
Original Assignee
株式会社 メドレックス
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社 メドレックス filed Critical 株式会社 メドレックス
Priority to EP19746696.4A priority Critical patent/EP3818982B1/en
Priority to ES19746696T priority patent/ES2968551T3/es
Priority to US16/965,758 priority patent/US11559519B2/en
Publication of WO2019151423A1 publication Critical patent/WO2019151423A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants

Definitions

  • the present invention relates to a method for administering tizanidine to a subject in need of treatment and a sustained release dosage form comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Specifically, the present invention relates to a method of administering tizanidine in a transdermal dosage form to a subject in need of treatment.
  • Tizanidine is a central alpha 2 adrenergic agent useful in the treatment of convulsions in patients with upper motor neuron damage due to brain or spinal cord injury or certain other neurological conditions.
  • an immediate release formulation of tizanidine (Zanaflex®) is orally administered from its short half-life to three times a day.
  • Such frequent oral administration results in large fluctuations in the release profile of tizanidine, which in turn causes large fluctuations in the blood concentration of tizanidine.
  • Side effects from immediate release of tizanidine, such as somnolence, can be related to fluctuations in tizanidine concentration or very high tizanidine concentration, or both.
  • Zanaflex® prescribing information 48% of patients receiving tizanidine versus 10% of patients receiving placebo in a placebo-controlled repeated dose study were sedated as an adverse event. It has been reported to cause. In 10% of cases, sedation was rated severe compared to ⁇ 1% in placebo-treated patients. The patient has been warned about performing an activity that requires attention, such as driving a vehicle or operating a machine while administering tizanidine (Zanaflex® prescription information).
  • Sedative effects can interfere with daily activities, and the effects appear to be dose dependent.
  • Zanaflex® prescribing information in a single dose study, 92% of patients taking 16 mg Zanaflex® orally received 8 mg Zanaflex® patients when asked It was reported that it was going on during the 6 hour study compared to 76% of patients and 35% of placebo patients. The patient was aware of this effect 20 minutes after dosing. Of the patients who received a single dose of 16 mg, 51% reported continued drowsiness for 6 hours post-dose compared to 13% of patients receiving placebo or 8 mg tizanidine.
  • An object of the present invention is a method for treating a patient suffering from a musculoskeletal disease or disorder (for example, spasticity, fibromyalgia, myofascial pain, tonic headache, neuropathic pain, etc.), comprising tizanidine or a medicament thereof It is intended to provide a method of treatment characterized in that a sustained release dosage form comprising a pharmaceutically acceptable salt is administered to the patient.
  • a sustained release dosage form comprising a pharmaceutically acceptable salt is administered to the patient.
  • Another object of the present invention is to provide a method for reducing undesirable side effects by administering to a patient a transdermal patch preparation comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Yet another object of the present invention is to provide a method for administering to a patient at least about 24 hours a transdermal patch formulation comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof that provides sustained administration.
  • Still another object of the present invention is a method for administering a transdermal patch preparation containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the bioavailability of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof is It is to provide a method of administration characterized in that it is increased by transdermal administration compared to administration of an equivalent amount of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the dosage form.
  • the transdermal patch preparation containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention is useful for reducing side effects associated with oral administration of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the transdermal patch preparation containing tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention has excellent skin permeability of the drug, compared with oral administration of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. The bioavailability is high and the variation in absorption between patients is very small, so it is expected to replace the usual route of administration of tizanidine.
  • the inventors have surprisingly found that side effects such as somnolence and dizziness seen with oral administration of tizanidine are markedly reduced when tizanidine is administered transdermally, and its pharmacokinetic parameters are controlled, The present invention has been completed.
  • FIG. 1 is a graph showing plasma concentrations of tizanidine obtained by a single-dose human clinical trial.
  • FIG. 2 shows the incidence of sleepiness in a single oral administration clinical trial.
  • FIG. 3 shows the incidence of sleepiness in a single transdermal clinical trial.
  • FIG. 4 shows the incidence of sleepiness in a single transdermal clinical trial.
  • FIG. 5 shows the incidence of sleepiness in a single transdermal clinical trial.
  • FIG. 6 shows the simulated plasma concentration of tizanidine in the case of repeated dose treatment.
  • FIG. 7 shows the plasma concentration of tizanidine obtained in a repeated dose human clinical trial.
  • FIG. 8 shows the configuration of a tizanidine transdermal absorption system.
  • FIG. 9 shows a schematic diagram of a tizanidine transdermal absorption system.
  • FIG. 10 shows a schematic of a tizanidine transdermal absorption system (overlay and release liner structure).
  • a range can be expressed as from “about” one particular value and / or to “about” another particular value. When such a range is expressed, another embodiment includes from the one particular value and / or to the other particular value. Similarly, when values are expressed as approximations, the term “about” should be used to understand that a particular value forms another embodiment. It should be further understood that the endpoints of each range are important in relation to and independent of the other endpoints.
  • “Desired” or “as desired” means that the event or situation described below may or may not occur. The description includes when the event or situation occurs and when it does not occur.
  • the term “comprise” and the diversity of the terms, for example, “comprising” and “comprises” include “but are not limited to”. not “limited” to) ", for example, and is not intended to exclude other additives, ingredients, integers or steps.
  • “Exemplary” means “one example” and is not intended to represent a preferred or ideal embodiment. “Such as” is not used in a limiting sense, but for explanatory purposes.
  • tizanidine is used in a broad sense, and includes not only “tizanidine” itself as a free base but also a pharmaceutically acceptable physical form thereof. Suitable pharmaceutically acceptable physical forms include pharmaceutically acceptable salts, pharmaceutically acceptable solvates, pharmaceutically acceptable hydrates, pharmaceutically acceptable anhydrous. Products, pharmaceutically acceptable isomers, pharmaceutically acceptable polymorphs, pharmaceutically acceptable complexes, and the like.
  • a pharmaceutically acceptable salt is a salt that retains the desired biological activity of the parent compound and does not produce undesirable toxic effects.
  • salts include acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid and nitric acid; organic acids such as acetic acid, oxalic acid, tartaric acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid Acid addition salts formed with acids, gluconic acid, citric acid, malic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid and polygalacturonic acid; salts formed from elemental anions such as chlorine, bromine and iodine
  • a salt formed from a metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, lithium hydroxide and magnesium hydroxide; a metal carbonate such as sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate and magnesium carbonate; Salts formed
  • the “sorbic acid component” is a term meaning a free form of sorbic acid and / or a metal salt of sorbic acid.
  • the sorbic acid metal salt include sodium sorbate, potassium sorbate, calcium sorbate and the like.
  • the metal sorbate of the present invention is potassium sorbate.
  • the sorbic acid component means sorbic acid or sorbic acid metal salt when sorbic acid or sorbic acid metal salt is used alone, and sorbic acid or sorbic acid metal salt when used in combination. And sorbic acid metal salt.
  • “content of sorbic acid component” means the content of sorbic acid or metal salt of sorbic acid when sorbic acid or metal salt of sorbic acid is used alone. Sorbic acid and sorbic acid When a metal salt is used in combination, it means the content of sorbic acid and sorbic acid metal salt.
  • a “sustained release dosage form” is an oral, nasal, mucosal or transdermal dosage form as long as it reaches the specific pharmacokinetic parameters defined below for tizanidine. Including any one.
  • transdermal means delivering a drug to the systemic circulation by and through the skin or mucosal tissue.
  • transdermal absorption and “mucosal absorption” are used interchangeably unless otherwise indicated.
  • terapéutica amount of tizanidine means an amount of tizanidine that is non-toxic but sufficient to provide the desired therapeutic effect.
  • the desired therapeutic effect is relief of pain and spasticity.
  • disappearance rate constant is the apparent first-order calculated from a semi-log plot of a blood concentration time curve calculated by linear least squares regression analysis using the maximum number of points in the terminal log-linear phase. Refers to the final disappearance rate constant.
  • the invention is a method of treating a patient suffering from spasticity comprising administering to said patient a sustained release dosage form comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic method is disclosed.
  • the present invention is a method of treating a patient suffering from spasticity, comprising administering to said patient a transdermal dosage form comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a therapeutic method is disclosed.
  • the transdermal dosage form can be an aqueous or non-aqueous patch formulation.
  • the patch formulation can be a patch formulation comprising a support and an adhesive layer on one side of the support.
  • the adhesive layer also referred to as “drug adhesive matrix” or “drug matrix region” can comprise tizanidine hydrochloride, an organic solvent, a transdermal absorption enhancer, a base component and a plaster base.
  • the patch formulation can include 1) a backing layer, 2) a drug-free overlay adhesive layer, 3) a separation layer, 4) a drug adhesive matrix, and 5) a release liner.
  • the backing layer can be a nonwoven backing.
  • the separation layer can be a nonwoven backing.
  • the release liner may have a structure that allows the patch formulation to be applied to the skin without touching the overlay area, ie, the drug adhesive matrix.
  • the drug adhesive matrix comprises from about 0.4 mg / cm 2 to about 0.8 mg / cm 2 tizanidine hydrochloride (from about 0.34 mg / cm 2 to about 0.69 mg as tizanidine) as the drug. / Cm 2 equivalent).
  • the patch formulation can be packaged in a polyethylene aluminum laminate packaging bag.
  • the content of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition is about 0.5% to about 10% or about 1% to about 5% by weight of the total amount of the dry adhesive layer. It can be in the range of weight percent.
  • the dosage of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition can range from about 2 mg to about 128 mg, from about 6 mg to about 72 mg, from about 8 mg to about 56 mg, or from about 4 mg to about 50 mg.
  • the organic solvent can be a fatty acid, an alcohol, an ester compound, an amide compound, or a combination thereof.
  • fatty acids examples include levulinic acid, sorbic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid and oleic acid.
  • alcohols examples include monohydric alcohols such as lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, and cetyl alcohol; dihydric alcohols such as propylene glycol, butylene glycol, dipropylene glycol, diisobutylene glycol, polyethylene glycol And hexylene glycol; and trihydric alcohols such as glycerin and hexanetriol.
  • the alcohol is oleyl alcohol.
  • ester compounds include diethyl sebacate, methyl laurate, diisopropyl adipate, isopropyl myristate, and medium chain fatty acid triglycerides.
  • the transdermal absorption enhancer can be a sorbic acid component.
  • the sorbic acid component can be sorbic acid and / or a sorbic acid metal salt.
  • metal sorbates include potassium sorbate, alkali metal salts such as sodium sorbate, and alkaline earth metal salts such as calcium sorbate.
  • the transdermal absorption enhancer can be potassium sorbate.
  • the content of the sorbic acid component is about 0.5 to about 3.5 moles, about 0.6 to about 3.5 moles, about 0.7 moles per mole of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the content of sorbic acid is about 0.1 to about 2.5 with respect to 1 mole of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Moles, ranges from about 0.2 to about 2.0 moles, from about 0.3 to about 1.6 moles, from about 0.4 to about 1.5 moles, or from about 0.6 to about 1.2 moles.
  • the sorbic acid metal salt content may be about 0.5 to about 2.5 moles, about 0.6 to about 2.4 moles per mole of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the base component can include one or more organic base compounds, inorganic base compounds, and strong base salts.
  • organic base compounds include C 2-9 alkanolamines such as monoethanolamine, monoisopropanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine, and trishydroxymethylaminomethane (trometamol), And basic amino acids such as arginine.
  • inorganic base compounds examples include hydroxides such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and calcium hydroxide.
  • strong base salts include carboxylic acid metal salts such as sodium benzoate, sodium propionate, calcium propionate, sodium fumarate, sodium sorbate, and potassium sorbate; hydroxy acid metal salts such as sodium lactate, Examples include sodium tartrate, potassium tartrate, and sodium citrate; sodium sulfite; and sodium pyrosulfite.
  • the plaster can comprise a polymer.
  • plasters include acrylic polymers, rubber polymers, silicone polymers, and vinyl ether polymers.
  • rubber-based polymers such as styrene / isoprene / styrene block copolymers, styrene / butadiene / styrene block copolymers, polyisoprene, polyisobutylene, and / or polybutadiene may be used.
  • the concentration of the rubber-based polymer can be about 5% to about 40%, about 5% to about 25% by weight of the total weight of the dry adhesive layer.
  • the drug adhesive matrix may further comprise a filler.
  • concentration of the filler can be from about 0.5% to about 5% by weight of the total weight of the adhesive layer.
  • the filler can be fumed silica.
  • AEROSIL® is an example of a commercially available fumed silica.
  • the drug adhesive matrix can further include other additives, such as tackifying resins, softeners, and antioxidants.
  • tackifying resin can be a terpene resin.
  • the softening agent can be liquid paraffin.
  • antioxidants include dibutylhydroxytoluene, ascorbic acid, propyl gallate, sodium sulfite, and sodium pyrosulfite.
  • the drug adhesive matrix can be of an appropriate and reasonable thickness.
  • the thickness of the drug adhesive matrix can be about 20 to about 600 ⁇ m, about 50 to about 500 ⁇ m, about 100 to about 400 ⁇ m, about 150 to about 350 ⁇ m, or about 200 to about 300 ⁇ m.
  • the surface area of the transdermal patch formulation is sufficient to maintain effective contact with the skin during administration and also provides a predetermined drug delivery rate.
  • the surface area of the drug adhesive matrix in contact with the skin may vary and may itself be of a suitable and reasonable size.
  • the surface area of the drug adhesive matrix can range, for example, from about 10 to 200 square centimeters, preferably from about 20 to about 120 square centimeters. In one embodiment, the surface area of the drug adhesive matrix can be about 20 square centimeters, about 40 square centimeters, about 80 square centimeters, or about 120 square centimeters.
  • the surface area of the patch formulation can be increased when an adhesive overlay (also referred to as “overlay area”) is included on top of the drug adhesive matrix.
  • the patch formulations of the present invention are generally pale yellow to yellow in color and may be square, circle, rectangular or triangular in shape, or other shapes.
  • the pressure-sensitive adhesive overlay contains a pressure-sensitive adhesive layer that does not contain an active ingredient and exhibits excellent adhesive strength.
  • the thickness of the adhesive overlay can be an appropriate and reasonable dimension.
  • the thickness of the adhesive overlay can be about 50 to about 500 ⁇ m, about 75 to about 400 ⁇ m, or about 120 to about 300 ⁇ m.
  • the surface area of the transdermal patch preparation including the overlay region can be an appropriate and reasonable size. In certain embodiments, the surface area of the transdermal patch formulation including the overlay region can range from about 10 to about 200 square centimeters, preferably from about 20 to about 155 square centimeters. In one embodiment, the surface area of the transdermal patch formulation comprising the overlay region can be about 36 square centimeters, about 62 square centimeters, about 110 square centimeters, or about 155 square centimeters.
  • the transdermal patch formulation of the present invention is as follows: Patch formulation 1 wherein the surface of the matrix applied to the skin has an area of about 20 square centimeters comprises about 9.2 mg of tizanidine hydrochloride (equivalent to about 8 mg in terms of tizanidine) in the matrix adhesive composition.
  • the patch formulation 1 is applied once a day to patients in need thereof, and is suitable for achieving a maximum tizanidine release of about 6 mg / 24 hours. In a further specific embodiment, the patch formulation 1 is applied to a patient in need thereof once a day and is suitable for achieving a tizanidine release of about 2 mg / 24 hours to about 6 mg / 24 hours. In a further specific embodiment, said patch formulation 1 is applied once a day to a patient in need thereof and is suitable for achieving a tizanidine release of about 6 mg / 24 hours.
  • Patch preparation 2 in which the surface of the matrix applied to the skin has an area of about 40 square centimeters contains about 18.4 mg of tizanidine hydrochloride (corresponding to about 16 mg in terms of tizanidine) in the matrix adhesive composition.
  • the patch formulation 2 is applied once a day to patients in need thereof, and is suitable for achieving up to about 12 mg / 24 hours of tizanidine release.
  • the patch formulation 2 is applied once a day to a patient in need thereof, and is suitable for achieving a tizanidine release of about 4 mg / 24 hours to about 12 mg / 24 hours.
  • said patch formulation 2 is applied once a day to a patient in need thereof and is suitable for achieving a tizanidine release of about 12 mg / 24 hours.
  • Patch preparation 3 in which the surface of the matrix applied to the skin has an area of about 80 square centimeters contains about 36.8 mg of tizanidine hydrochloride (corresponding to about 32 mg in terms of tizanidine) in the matrix adhesive composition.
  • the patch formulation 3 is applied once a day to patients in need thereof, and is suitable for achieving a maximum tizanidine release of about 24 mg / 24 hours. In a further specific embodiment, the patch formulation 3 is applied once a day to a patient in need thereof, and is suitable for achieving a tizanidine release of about 8 mg / 24 hours to about 24 mg / 24 hours. In a further specific embodiment, said patch formulation 3 is applied once a day to a patient in need thereof and is suitable for achieving a tizanidine release of about 24 mg / 24 hours.
  • Patch preparation 4 having a surface of a matrix applied to the skin having an area of about 120 square centimeters contains about 55.2 mg of tizanidine hydrochloride (corresponding to about 48 mg in terms of tizanidine) in the matrix adhesive composition.
  • the patch formulation 4 is applied once a day to patients in need thereof, and is suitable for achieving a maximum tizanidine release of about 36 mg / 24 hours. In a further specific embodiment, the patch formulation 4 is applied once a day to a patient in need thereof, and is suitable for achieving a tizanidine release of about 12 mg / 24 hours to about 36 mg / 24 hours. In a further specific embodiment, said patch formulation 4 is applied once a day to a patient in need thereof and is suitable for achieving a tizanidine release of about 36 mg / 24 hours.
  • the patch formulation of the present invention can use various sealed and non-sealing flexible and non-flexible backing members or overlays as required.
  • the backing of the transdermal patch preparation is not irritating to human skin and can be manufactured from any suitable material, the transdermal patch preparation efficiently retains the composition of the adhesive layer, And it doesn't change during manufacturing, shipping, storage and use. Choosing an appropriate backing does not change the transdermal patch formulation during use, even if it is flexible, pliable and supple.
  • the backing of a transdermal patch formulation can be made from a suitable material, the backing is typically a water soluble or poorly water soluble, woven that provides strength and integrity to the composition of the adhesive layer.
  • a suitable material forms a flexible, pliable, supple and / or stretchable backing.
  • the backing can include a porous or non-porous sheet of water soluble or poorly water soluble material that provides an adhesive skin patch formulation to the support.
  • the backing may include water-soluble or poorly water-soluble polymeric fibers, porous films, or other types of matrices with gaps in the matrix.
  • Specific backings include light porous flexible strips made of nonwoven fabrics of polymer or natural fibers, such as polyester, cotton, or cellulose fibers optionally combined with a sizing resin.
  • the backing comprises a nonwoven fabric.
  • the polymer fibers can include polyethylene terephthalate (PET or PETE).
  • cellophane cellulose acetate, ethyl cellulose, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polyethylene terephthalate (PET), nylon, polyethylene, polypropylene, polyvinylidene chloride, ethylene vinyl acetate, paper, cloth, non-woven fabric Foam and aluminum foil can be included.
  • PET polyethylene terephthalate
  • nylon polyethylene
  • polypropylene polypropylene
  • polyvinylidene chloride polyvinylidene chloride
  • ethylene vinyl acetate paper, cloth, non-woven fabric Foam and aluminum foil
  • the surface of the patch formulation can generally be coated with a protective release film or foil, such as paraffin paper.
  • the release film can be a polymer film or sheet treated with a suitable release agent.
  • the polymer film or sheet can be cellulose acetate, ethyl cellulose, plasticized vinyl acetate-vinyl chloride copolymer, polyethylene terephthalate (PET), nylon, polyethylene, polypropylene, polyvinylidene chloride, and / or ethylene vinyl acetate.
  • Percutaneously absorbable patch preparations are typically packaged in unit-volume packaging bags in a single packaged, sealed and printed packaging bag.
  • the packaging material of the present invention is a multilayer laminate film in which the outermost layer is printable and the innermost layer is a heat-sealable layer with a protective foil layer in between to provide a barrier function, oxygen scavenger, drying There may be no agents, or other stabilizing substances.
  • the selected packaging material has the characteristics of stability and acceptable heat sealability that is protected during shipping.
  • a method of delivering tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof into a patient's body comprises the steps of preparing a transdermal patch formulation of the present invention; And continuing to apply the transdermal patch preparation to the skin for a sufficient time to allow in-body delivery of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and / or achieve a desired therapeutic effect Including the step of
  • the patch formulation of the present invention should be administered to the patient's skin and brought into close contact with the skin so that it is in close contact.
  • the patch formulation can be applied to each part of the patient, for example, the back, upper / middle / forearm, abdomen, thigh, back of the ear, chest, or shoulder.
  • the transdermal patch formulation can be administered repeatedly to the patient.
  • the frequency of administration can be once a day, twice a day, once every two days, once every three days, once every four days, once every six days, or once a week.
  • the transdermal patch formulation can be applied to the skin once a day and can adhere for about 24 hours. In another embodiment, the transdermal patch formulation can be applied once every three days and can adhere for about 72 hours.
  • the method of administration of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof herein can be defined by pharmacokinetic parameters measured by human pharmacokinetic studies using sustained release dosage forms. .
  • the elimination rate constant as determined by single or repeated dose human pharmacokinetic studies, is from about 0.01 to about 0.2, from about 0.02 to about 0.18, from about 0.0. 03 to about 0.15, about 0.05 to about 0.10.
  • the elimination rate constant should be defined at any time after removal or elimination from human skin.
  • the T max of tizanidine as measured by a single dose pharmacokinetic study in humans can be from about 12 hours to about 48 hours. In certain embodiments, the T max of tizanidine as measured by a single dose pharmacokinetic study in humans can be about 24 hours.
  • the maximum plasma concentration (C max ) and AUC 0-inf (from 0 to infinite plasma) provided by a single administration of a sustained release dosage form comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the area under the medium concentration curve satisfies the following conditions. That is, the value indicated by the following formula is at least 5 hours, at least 10 hours, or at least 15 hours.
  • AUC 0-inf (from 0 to infinity) resulting from a single administration of a sustained release dosage form comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • area under the concentration curve in plasma of at least 1.0 ng * h / ml per tizanidine 1mg, may be tizanidine 1mg per at least 1.5 ng * h / ml or at least 2.0 ng * h / ml per tizanidine 1mg,.
  • C ss, max maximum steady state plasma concentration
  • C ss, max minimum steady state plasma concentration
  • the calculated value of formula (1) below is less than 0.9, less than 0.8, less than 0.7, less than 0.6, 0.5 Can be less than, less than 0.4, or less than 0.3.
  • C ss, max is from about 0.01 to about 0.5 ng / mL per mg of tizanidine, preferably from about 0.02 to about 0.4 ng / mL per mg of tizanidine, more preferably Tizanidine may range from about 0.025 to about 0.245 ng / mL per mg per day.
  • C ss, max per 1 mg of tizanidine is calculated for each single dose. That is, when Pmg is administered per tizanidine dose, “C ss, max per mg of tizanidine” is obtained by dividing C ss, max by P. A similar calculation method is applied to “C ss, mix per 1 mg of tizanidine”.
  • C ss, min is from about 0.01 to about 0.3 ng / mL per mg of tizanidine per day, preferably about 0.01 to about 0.2 ng / mL per mg of tizanidine per day, more preferably Tizanidine can range from about 0.01 to about 0.1 ng / mL per mg per day.
  • C ss, min when the dosage form is administered once daily, C ss, min is about 0.03 to about 0.3 ng / mL per mg of tizanidine, about 0.04 to about 1 mg of tizanidine per day. It can be about 0.25 ng / mL, about 0.05 to about 0.2 ng / mL per mg of tizanidine per day, or about 0.07 to about 0.15 ng / mL per mg of tizanidine per day.
  • C ss, min is less than about 0.3 ng / mL per mg of tizanidine, less than about 0.2 ng / mL per mg of tizanidine, or less than about 0.1 ng / mL per mg of tizanidine per day. It can be.
  • a method for preparing a transdermal patch formulation prepares a drug mass comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, an adhesive substance and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
  • transdermal patch preparation of tizanidine was prepared using the components shown in Table 1 below and their relative amounts (Formulation Examples 1 to 4). Tizanidine hydrochloride, sorbic acid, potassium sorbate, oleic acid, oleyl alcohol, concentrated glycerin, purified water, propylene glycol, butylene glycol, sodium sulfite, propyl gallate and liquid paraffin are mixed and then dissolved to a homogeneous solution Got.
  • a terpene resin, a styrene / isoprene / styrene block copolymer and Aerosil (registered trademark) (fumed silica) were added to the solution and mixed uniformly to obtain an adhesive composition containing the active ingredient. .
  • the obtained pressure-sensitive adhesive composition was coated on a PET film. Next, it was dried to remove toluene, and a pressure-sensitive adhesive layer containing an active ingredient was obtained.
  • Treatment B Single administration of type patch preparation (hereinafter also defined as “4TZT-a”), single administration of transdermal patch preparation containing 4 mg tizanidine each for 24 hours in the third phase ( Treatment C) and a single administration (treatment D) of a transdermal patch formulation containing 8 mg tizanidine for 72 hours (hereinafter also defined as “4TZT-b”) in the fourth period.
  • Treatment C single administration of transdermal patch preparation containing 4 mg tizanidine each for 24 hours in the third phase
  • treatment D a single administration of a transdermal patch formulation containing 8 mg tizanidine for 72 hours
  • 4TZT-b a transdermal patch formulation containing 8 mg tizanidine for 72 hours
  • Preparation of skin patch preparation 4TZT-a and 4TZT-b were prepared according to the same method as the preparation of the skin patch preparation, using the composition of Preparation Example 1 above.
  • the thickness of the pressure-sensitive adhesive layer was adjusted to 150 ⁇ m or 300 ⁇ m.
  • the plasma concentration of tizanidine in the case of repeated administration was simulated. 4 mg tizanidine oral capsule administered 3 times a day, 1 transdermal patch formulation containing 8 mg tizanidine administered 1 time per day, and 1 transdermal containing 8 mg tizanidine administered once a day
  • the simulation result of the absorption type patch preparation is shown in FIG.
  • Drowsiness is one of the major adverse events caused by tizanidine, but its incidence was markedly reduced in treatments BD.
  • SSS Stanford Sleepiness Scale
  • one percutaneous absorption type containing 8 mg tizanidine applied randomly every 24 hours for 7 days, randomly extracting subjects who have completed the first phase The administration of the patch preparation or two transdermal patch preparations each containing 8 mg tizanidine applied every 24 hours for 7 days (study regimen). At least 5 days of withdrawal between study drug administration in Phase 1 (from the first morning oral dose on Day 3) and first study drug administration in Phase 2 (from the start of application of the first patch formulation) There was a period. Treatment is as described in Table 7 below.
  • Preparation of skin patch preparation A patch preparation was prepared according to the same method as the preparation of the skin patch preparation.
  • one patch formulation was used to obtain the following (mean (Mean) and standard deviation (SD) of residual tizanidine concentration (%)) over 7 days.
  • the tizanidine transdermal absorption system comprises 1) a backing layer, 2) a drug-free overlay adhesive layer, 3) a separation layer, 4) a drug adhesive layer, and 5) a release.
  • a rectangular patch formulation consisting of a liner.
  • the release liner has a structure that allows the patch formulation to be applied to the skin without contacting the cut, ie, drug adhesive matrix, on the overlay.
  • Drug adhesive matrix contains 0.46 mg / cm 2 ⁇ about 0.8 mg / cm 2 of tizanidine hydrochloride (0.46 mg / cm 2, which corresponds to about 0.40 mg / cm 2 in tizanidine conversion) as a drug .
  • One patch preparation is packaged in a polyethylene aluminum laminate packaging bag.
  • the tizanidine transdermal absorption system can be manufactured by the following method, but is not limited thereto. a) Method for producing drug adhesive matrix roll (i) Dissolution of active ingredient (API) Tizanidine hydrochloride and a solvent were mixed and dissolved. (ii) Dissolution of adhesive The adhesive was dissolved in ethyl acetate. (iii) Mixing of the pressure-sensitive adhesive solution The solutions obtained in the above (i) and (ii) were uniformly stirred and mixed. (iv) Coating / drying / laminating The resulting mixture was coated / laminated on a release liner and dried.
  • a release liner / drug adhesive matrix (dry paste) and a nonwoven backing (separation layer) were laminated.
  • Overlay roll manufacturing method (i) Mixing of adhesive solution DURO-TAK and a solvent were mixed. (ii) Coating / drying / laminating The resulting mixture was applied to a release liner and dried. The release liner / adhesive and nonwoven backing (overlay backing) were laminated.
  • Method for producing tizanidine transdermal absorption system i) Processing: Multi-layer laminating / cutting Laminate rolls of drug adhesive matrix (a) and overlay (b) were laminated into multiple layers and then cut.
  • Packaging The patch preparation was packaged in an aluminum laminated packaging bag.
  • a sorbic acid component wherein the transdermal patch preparation is selected from the group consisting of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and sorbic acid, sodium sorbate, potassium sorbate, calcium sorbate, and combinations thereof.
  • the method described in 1. [17] The method of any one of embodiments [1]-[7], wherein a single administration to a human subject results in at least 1.0 ng * h / mL AUC 0-inf per mg tizanidine. [18] The method of any one of embodiments [1] to [17], wherein the subject suffers from a disease or disorder that is ameliorated by tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a transdermal patch preparation comprising tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and the following: A sorbic acid component selected from sorbic acid and / or a metal salt of sorbic acid, Saturated or unsaturated C 4-20 fatty acids, Monohydric alcohol, Trihydric alcohol, Dihydric alcohol, Fillers, Softener, Tackifier resin, Rubber polymer, The method according to any one of embodiments [1] to [22], comprising at least one of an inorganic base compound and an antioxidant.
  • the percutaneous absorption type patch preparation has, as the composition of the adhesive layer, a sorbic acid component selected from tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, sorbic acid and / or a metal salt of sorbic acid, and the following: Saturated or unsaturated C 4-20 fatty acids, Monohydric alcohol, Trihydric alcohol, Dihydric alcohol, Fillers, Softener, Tackifier resin, Rubber polymer, The method according to any one of embodiments [1] to [22], comprising at least one of an inorganic base compound and an antioxidant.
  • the transdermal patch preparation has the following composition as the pressure-sensitive adhesive layer: Tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, A sorbic acid component selected from sorbic acid and / or a metal salt of sorbic acid, Saturated or unsaturated C 4-20 fatty acids, Monohydric alcohol, Trihydric alcohol, Dihydric alcohol, Fillers, Softener, Tackifier resin, Rubber polymer, The method according to any one of embodiments [1] to [22], comprising an inorganic base compound and an antioxidant. [26] The method according to any one of embodiments [22] to [25], wherein the components in the transdermal patch preparation are each independently included as a composition of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • the transdermal patch preparation comprises one or more base components selected from organic base compounds, inorganic base compounds, strong base salts, or combinations thereof.
  • the organic base compound comprises a C 2-9 alkanolamine.
  • the C 2-9 alkanolamine is selected from monoethanolamine, monoisopropanolamine, diethanolamine, diisopropanolamine, triethanolamine, triisopropanolamine, ethylenediamine, trishydroxymethylaminomethane (trometamol), or combinations thereof The method according to embodiment [28].
  • the organic base compound comprises a basic amino acid.
  • the basic amino acid is arginine.
  • the organic base compound comprises an organic amine compound having three hydroxyl groups in the molecule.
  • the organic amine compound having three hydroxyl groups in the molecule is selected from triethanolamine, triisopropanolamine, trishydroxymethylaminomethane, or combinations thereof. .
  • the inorganic base compound comprises a compound containing an alkali metal, an alkaline earth metal, or a combination thereof.
  • the inorganic base compound comprises a base compound having a hydroxyl group in the molecule.
  • the basic compound having a hydroxyl group in the molecule is selected from sodium hydroxide, potassium hydroxide, potassium hydroxide, or a combination thereof.
  • the salt of the strong base comprises a metal carboxylate.
  • the carboxylate metal salt is selected from sodium benzoate, sodium propionate, calcium propionate, sodium fumarate, sodium sorbate, potassium sorbate, or a combination thereof. The method described.
  • the transdermal patch formulation comprises one or more base components and 1 such that the base component is present in the range of about 0.4 moles to about 3.0 moles per mole of sorbic acid component.
  • the transdermal patch formulation comprises one or more base components and 1 such that the base component is present in the range of about 0.5 moles to about 2.5 moles per mole of sorbic acid component.
  • the transdermal patch formulation comprises one or more base components and 1 such that the base component is present in the range of about 0.5 mol to about 2.0 mol per mol of sorbic acid component.
  • the transdermal patch formulation comprises one or more base components and 1 such that the base component is present in the range of about 0.5 mol to about 1.6 mol per mol of sorbic acid component.
  • the method according to any of embodiments [1] to [40] comprising seeds or more sorbic acid components.
  • Embodiments [1]-[44] wherein the transdermal patch formulation comprises one or more compounds that each effectively dissolves tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sorbic acid component, respectively.
  • the method in any one of. [46] A tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sorbic acid component, such that the transdermal patch preparation effectively provides a transdermal absorption-enhancing effect of tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the method according to any of embodiments [1]-[44] comprising one or more compounds, each of which dissolves efficiently.
  • transdermal absorption enhancer comprises one or more saturated or unsaturated C 4-20 fatty acids (excluding ascorbic acid).
  • the saturated or unsaturated C 4-20 fatty acid comprises levulinic acid, capric acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, isostearic acid, oleic acid, or combinations thereof The method described in 1.
  • the transdermal absorption enhancer is included such that the total concentration of the sorbic acid component and the transdermal absorption enhancer is about 0.8 mol to about 2.5 mol per mol of the base component [47] ] To [49].
  • transdermal absorption enhancer is included such that the total concentration of the sorbic acid component and the transdermal absorption enhancer is about 0.8 mol to about 2.0 mol per mol of the base component ] To [49].
  • the transdermal absorption enhancer is included so that the total weight of the sorbic acid component and the transdermal absorption enhancer is about 2.0 wt% to about 3.0 wt% of the total weight of the pressure-sensitive adhesive layer.
  • a transdermal absorption enhancer is included such that the total weight of the sorbic acid component and the transdermal absorption enhancer is about 2.0 wt% to about 2.5 wt% of the total weight of the adhesive layer.
  • the transdermal patch preparation comprises an alcohol having one or more hydroxyl groups in the molecule.
  • the alcohol comprises a monohydric alcohol.
  • the alcohol is selected from lauryl alcohol, myristyl alcohol, oleyl alcohol, isostearyl alcohol, cetyl alcohol, or combinations thereof.
  • the transdermal patch preparation comprises a matrix-type patch.
  • the matrix-type patch is obtained by dispersing the composition in a pressure-sensitive adhesive layer containing a polymer.
  • the composition comprises a component of the composition of the pressure-sensitive adhesive layer according to any of embodiments [1] to [63].
  • the composition is described in the composition of the pressure-sensitive adhesive layer according to any one of embodiments [1] to [63].
  • the polymer comprises an acrylic polymer, a rubber polymer, a silicone polymer, a vinyl ester polymer, or a combination thereof.
  • the polymer comprises a rubber-based polymer selected from styrene / isoprene / styrene block copolymer, styrene / butadiene / styrene block copolymer, polyisoprene, polyisobutylene, polybutadiene, or combinations thereof [ 65] to [67].
  • transdermal patch formulation comprises about 0.5% to about 5% by weight of a filler of the total weight of the adhesive layer.
  • Method [79] The method of embodiment [78], wherein the filler is selected from hydrous silica, fumed silica, crystalline cellulose, starch, carmellose, carmellose metal salt, or combinations thereof.
  • the transdermal patch preparation comprises a tackifier resin, a softener, an antioxidant, or a combination thereof.
  • the tackifying resin is selected from rosin swell, hydrogenated rosin ester, rosin maleate, alicyclic saturated hydrocarbon resin, terpene resin, polyolefin resin, or combinations thereof.
  • the softening agent is selected from naphthenic process oils, vegetable oils, liquid rubbers, liquid paraffin, or combinations thereof.
  • the vegetable oil is selected from camellia oil, castor oil, or a combination thereof.
  • the liquid rubber is selected from liquid polybutene, liquid isoprene rubber, or a combination thereof.
  • transdermal patch preparation comprises a non-aqueous adhesive layer composition containing less than about 1.0% by weight of water.
  • Method. The method according to any one of embodiments [1] to [85], wherein the components in the transdermal patch preparation are each independently contained in the adhesive layer composition.
  • Tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof A sorbic acid component selected from sorbic acid and / or a metal salt of sorbic acid, Base component, A compound that efficiently dissolves tizanidine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a sorbic acid component, respectively, Transdermal absorption enhancer, alcohol, Ester compounds, An amide compound, polymer, Fillers, Tackifying resin, The method according to any of embodiments [1]-[85], wherein one or more of a softener and an antioxidant, if present, are independently included in the adhesive layer composition.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明の課題は、本発明の課題は、痙性に罹患する患者の治療方法であって、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む徐放性剤形を該患者に投与することを特徴とする、治療方法を提供することである。　本発明は、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤をそれを必要とする対象に投与する方法であって、該経皮吸収型パッチ製剤が、少なくとも約２４時間で約４ｍｇ～約３６ｍｇのチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を放出する、投与方法を提供する。

Description

チザニジン治療システム
　本発明は、治療を必要とする対象にチザニジンを投与する方法およびチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む徐放性剤形に関する。詳細には、本発明は、治療を必要とする対象に経皮吸収型剤形でチザニジンを投与する方法に関する。
　チザニジンは、脳または脊髄損傷による上位運動ニューロン障害または特定の他の神経学的病態を罹患する患者の痙攣の治療に有用な中枢α２アドレナリン作動薬である。現在、チザニジンの即時放出型製剤（Ｚａｎａｆｌｅｘ（登録商標））は、その短い半減期から１日３回までとして経口投与されている。このような頻繁な経口投与は、チザニジンの放出プロファイルの大きな変動をもたらし、次いで、チザニジンの血中濃度の大きな変動を引き起こす。チザニジンの即時放出による副作用、例えば、傾眠は、チザニジン濃度の変動もしくは非常に高いチザニジン濃度、またはその両方に関連しうる。Ｚａｎａｆｌｅｘ（登録商標）の処方情報によれば、プラセボ対照反復経投与試験において、プラセボを投与している患者の１０％に対してチザニジンを投与している患者の４８％は、有害事象として鎮静を引き起こすことが報告されている。このケースの１０％において、鎮静は、プラセボ処置患者における＜１％と比較して重度と評価された。患者は、注意を必要とする活動を行うこと、例えば、チザニジンを投与しながら車両を運転することまたは機械を操作することについて警告されている（Ｚａｎａｆｌｅｘ（登録商標）の処方情報）。
　鎮静効果は、毎日の活動を妨げる可能性があり、その効果は、用量に依存するように見える。Ｚａｎａｆｌｅｘ（登録商標）の処方情報によれば、単回投与試験において、１６ｍｇ Ｚａｎａｆｌｅｘ（登録商標）を経口投与している患者の９２％が、尋ねられた時に、８ｍｇ Ｚａｎａｆｌｅｘ（登録商標）投与の患者の７６％およびプラセボ投与の患者の３５％と比較して６時間の試験中にうとうとしていたことが報告されている。患者は、投与の２０分後にこの効果の兆候に気付いていた。１６ｍｇの単回投与を受けた患者の内、５１％は、プラセボまたは８ｍｇのチザニジンを投与している患者の１３％と比較して投与後６時間眠気が継続したことを報告している。
　したがって、副作用プロファイルを改善して、痙性および疼痛の効率的な処置の所望の投薬を提供するチザニジンを患者に投与する方法が臨床において必要とされたままである。
米国特許第６４５５５７号明細書
A Clinically relevant review of tizanidine hydrochloride dose relationships to pharmacokinetics, drug safety and effectiveness in healthy subjects and patients (Int J Clin Pract, February 2008, 62, 2, 314-324) Modified Release Tizanidine in the Treatment of Spasticity (The Journal of International Medical Research 1998;16:459-465)
　本発明の課題は、筋骨格疾患または障害（例えば、痙性、線維筋痛、筋筋膜痛、緊張性頭痛、神経因性疼痛など）に罹患する患者の治療方法であって、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む徐放性剤形を該患者に投与することを特徴とする、治療方法を提供することである。
　本発明の別の課題は、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤を患者に投与して、望ましくない副作用を低減する方法を提供することである。
　本発明のさらに別の課題は、持続投与をもたらすチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤を患者に少なくとも約２４時間投与する方法を提供することである。
　本発明のさらに別の課題は、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤の投与方法であって、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩のバイオアベイラビリティが、経口剤形における同等量のチザニジンまたはその医薬的に許容される塩の投与に比べて経皮投与によって増大することを特徴とする、投与方法を提供することである。
　したがって、本発明のチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤は、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩の経口投与に付随する副作用を低減するのに有用であると理解されうる。さらに、本発明のチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤は、薬物の皮膚透過率が優れており、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩の経口投与と比べてバイオアベイラビリティが高く、そして、患者間の吸収のばらつきが非常に小さいので、チザニジンの通常の投与経路に代替できると期待される。
　本発明者らは、驚くべきことに、チザニジンの経口投与で見られた傾眠およびめまいのような副作用が、チザニジンを経皮投与するとその薬物動態パラメータがコントロールされて著しく低減されることを見出し、本発明を完成させた。
　本発明によれば、チザニジンの経口投与で見られた傾眠およびめまいのような副作用を軽減することができる。
図１は、単回投与ヒト臨床試験によって得られたチザニジンの血漿中濃度を示すグラフである。 図２は、単回経口投与臨床試験での眠気の発現率を示す。 図３は、単回経皮投与臨床試験での眠気の発現率を示す。 図４は、単回経皮投与臨床試験での眠気の発現率を示す。 図５は、単回経皮投与臨床試験での眠気の発現率を示す。 図６は、反復投与治療の場合においてチザニジンのシミュレートされた血漿中濃度を示す。 図７は、反復投与ヒト臨床試験によって得られたチザニジンの血漿中濃度を示す。 図８は、チザニジン経皮吸収システムの構成を示す。 図９は、チザニジン経皮吸収システムの概要図を示す。 図１０は、チザニジン経皮吸収システムの概略図（オーバーレイおよび剥離ライナー構造）を示す。
　本発明の方法およびシステムを開示および記載する前に、該方法およびシステムは、特定の合成方法、特定の成分または特定の組成物に限定されないということを理解すべきである。また、本明細書における用語は、特定の実施態様を説明するだけのものであり、限定することを意図するものではない。
　本発明において、単数形「a」、「an」および「the」は、別段の明確な指示がない限り、複数の指示対象を有する実施態様を包含する。本明細書において、範囲は、「約」１つの特定値からおよび／または「約」別の特定値までと表すことができる。そのような範囲が表される場合、別の実施態様は、一方の特定値からおよび／または他の特定値までを包含する。同様に、値を近似値で表す場合、用語「約」を用いて、特定値が別の実施態様を形成すると理解すべきである。各範囲の端点は、他の端点と関連して、そして、他の端点から独立しても重要であることをさらに理解すべきである。
　「所望の」または「所望により」は、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいことを意味する。その記載は、その事象または状況が起こる場合とそれが起こらない場合を含む。
　本発明において、用語「含む(comprise)」およびその用語の多様性、例えば、「含む(comprising)」および「含む(comprises)」は、「を含むがこれに限定されるものではない(including but not limited to)」を意味するものであり、例えば、他の添加物、成分、整数または工程を除くことを意図するものではない。「例示(Exemplary)」とは、「一例」を意味するものであり、好ましいまたは理想の実施態様を示すことを意図するものではない。「例えば(such as)」は、限定的意味で用いるものではなく、説明のために用いられる。
　本開示の方法およびシステムを実施するために使用することができる構成要素が開示されている。これらのおよび他の構成要素は、本明細書において開示されており、これらの構成要素の組み合わせ、部分集合、相互作用、群などが開示されている場合、種々の個別のおよび集合的な組み合わせならびにこれらの順列それぞれへの具体的な言及が明示的に開示され得なくとも、それぞれは、全ての方法およびシステムについて、本明細書において具体的に企図および記載されていると理解される。これは、本発明の全ての態様に適用され、本開示の方法におけるステップを含むが、これに限定するものではない。したがって、実施することができる種々の追加のステップが存在する場合、これらの追加のステップのそれぞれは、本開示の方法の特定の実施態様または実施態様の組み合わせにより実施され得ると理解される。
　本明細書における、「チザニジン」は、広い意味で用いられており、遊離塩基としての「チザニジン」その物だけではなくその医薬的に許容される物理的形態も包含する。適当な医薬的に許容される物理的形態には、医薬的に許容される塩、医薬的に許容される溶媒和物、医薬的に許容される水和物、医薬的に許容される無水和物、医薬的に許容される異性体、医薬的に許容される多形体、医薬的に許容される複合体などが含まれる。
　医薬的に許容される塩は、親化合物の所望の生物活性を保持し、望ましくない毒性効果もたらさない塩である。その塩の例として、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸および硝酸と形成する酸付加塩；有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸およびポリガラクツロン酸と形成する酸付加塩；元素アニオン、例えば、塩素、臭素およびヨウ素から形成される塩；金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウムおよび水酸化マグネシウムから形成される塩；金属炭酸塩、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウムおよび炭酸マグネシウムから形成される塩；金属重炭酸塩、例えば、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウム；金属硫酸塩、例えば、硫酸ナトリウムおよび硫酸カリウム；および金属硝酸塩、例えば、硝酸ナトリウムおよび硝酸カリウムから形成される塩が挙げられる。好ましくは、医薬的に許容される塩は塩酸塩である。
　本明細書における、「ソルビン酸成分」とは、遊離形のソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩を意味する用語である。ソルビン酸金属塩の例として、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウムなどが挙げられる。好ましくは、本発明のソルビン酸金属塩は、ソルビン酸カリウムである。
　ソルビン酸成分は、ソルビン酸またはソルビン酸金属塩を単独で使用する場合は、ソルビン酸またはソルビン酸金属塩のことを意味し、ソルビン酸およびソルビン酸金属塩を組み合わせて使用する場合は、ソルビン酸およびソルビン酸金属塩を意味する。
　本明細書における、「ソルビン酸成分の含有量」とは、ソルビン酸またはソルビン酸金属塩を単独で使用した場合は、ソルビン酸またはソルビン酸金属塩の含有量を意味し、ソルビン酸およびソルビン酸金属塩を組み合わせて使用した場合は、ソルビン酸およびソルビン酸金属塩の含有量を意味する。
　本明細書における、「徐放性剤形」は、チザニジンの以下に規定された特定の薬物動態パラメータに達する限り、経口剤形、経鼻剤形、粘膜吸収剤形または経皮吸収剤形のいずれか一つを含む。
　本明細書における、「経皮吸収(transdermal)（または「経皮吸収(percutaneous)」）」は、皮膚または粘膜組織の通過によっておよびそれを通じて体循環に薬物を送達することを意味する。したがって、用語「経皮吸収」および「粘膜吸収」は、特に記載されない限り、交互に用いられる。
　本明細書における、チザニジンの「治療量」は、無毒であるが所望の治療効果をもたらすのに十分なチザニジンの量を意味する。所望の治療効果は、疼痛および痙性の緩和である。
　本明細書における、「消失速度定数」は、末端対数線形位相の点の最大数を用いて線形最小二乗回帰分析によって算出された、血中濃度時間曲線の片対数プロットから算出された見かけの一次最終消失速度定数を意味する。
　一の実施態様において、本発明は、痙性を罹患している患者の治療方法であって、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む徐放性剤形を前記患者に投与することを含む、治療方法を開示する。
　一の実施態様において、本発明は、痙性を罹患している患者の治療方法であって、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収剤形を前記患者に投与することを含む、治療方法を開示する。
　経皮吸収剤形は、水系または非水系のパッチ製剤でありうる。パッチ製剤は、支持体および支持体の片面にある粘着剤層を含むパッチ製剤でありうる。粘着剤層（「薬物粘着剤マトリクス」または「薬物マトリクス領域」とも称される）は、チザニジン塩酸塩、有機溶媒、経皮吸収促進剤、塩基成分および膏体基剤を含みうる。
　ある実施態様において、パッチ製剤は、１）バッキング層、２）薬物を含有しないオーバーレイ粘着剤層、３）分離層、４）薬物粘着剤マトリクスおよび５）剥離ライナーを含みうる。さらなる特定の実施態様において、バッキング層は、不織布バッキングでありうる。さらなる特定の実施態様において、分離層は、不織布バッキングでありうる。さらなる特定の実施態様において、剥離ライナーは、オーバーレイ領域に切れ目、すなわち、薬物粘着剤マトリクスを接触させることなくパッチ製剤を皮膚に貼付することを可能にする構造を有しうる。さらなる特定の実施態様において、薬物粘着剤マトリクスは、薬物として約０．４ｍｇ／ｃｍ２～約０．８ｍｇ／ｃｍ２のチザニジン塩酸塩（チザニジン換算で約０．３４ｍｇ／ｃｍ２～約０．６９ｍｇ／ｃｍ２相当）を含有する。さらなる特定の実施態様において、パッチ製剤は、ポリエチレンアルミニウムラミネート包装袋に包装されうる。
　ある実施態様において、組成物中のチザニジンまたはその医薬的に許容される塩の含有量は、乾燥粘着剤層の全量の約０．５重量％～約１０重量％または約１重量％～約５重量％の範囲でありうる。組成物中のチザニジンまたはその医薬的に許容される塩の投与量は、約２ｍｇ～約１２８ｍｇ、約６ｍｇ～約７２ｍｇ、約８ｍｇ～約５６ｍｇ、または約４ｍｇ～約５０ｍｇの範囲でありうる。
　ある実施態様において、有機溶媒は、脂肪酸、アルコール、エステル化合物、アミド化合物またはその組み合わせでありうる。
　脂肪酸の例として、レブリン酸、ソルビン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびオレイン酸などが挙げられる。
　アルコールの例として、一価アルコール、例えば、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、およびセチルアルコール；二価アルコール、例えば、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジイソブチレングリコール、ポリエチレングリコール、およびヘキシレングリコール；および三価アルコール、例えば、グリセリンおよびヘキサントリオールなどが挙げられる。ある実施態様において、アルコールは、オレイルアルコールである。
　エステル化合物の例として、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、および中鎖脂肪酸トリグリセリドなどが挙げられる。
　ある実施態様において、経皮吸収促進剤は、ソルビン酸成分でありうる。ソルビン酸成分は、ソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩でありうる。ソルビン酸金属塩の例として、ソルビン酸カリウム、およびソルビン酸ナトリウム等のアルカリ金属塩、ソルビン酸カルシウム等のアルカリ土類金属塩が挙げられる。ある実施態様において、経皮吸収促進剤は、ソルビン酸カリウムでありうる。
　ソルビン酸成分の含有量は、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩１モルに対して、約０．５～約３．５モル、約０．６～約３．５モル、約０．７～３．５モル、約０．８～約３．５モル、約０．９～約３．５モル、約１．０～約３．５モル、約１．１～約３．４モル、約１．１～約３．３モル、約１．１～約３．２モル、約１．１～約３．１モル、約１．１～約３．０モル、約１．２～約３．０モル、約１．３～約３．０モル、約１．４～約３．０モル、約１．５～約３．０モル、約１．６～約３．０モル、約１．７～約３．０モル、約１．８～約３．０モル、約１．９～約３．０モル、約２．０～約３．０モル、約２．２～約２．８モル、約２．３～約２．７モル、約２．０～約２．５モル、または約２．５～約３．０モルの範囲であってもよい。
　ソルビン酸成分としてソルビン酸およびソルビン酸金属塩を組み合わせて使用した場合、ソルビン酸の含有量は、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩１モルに対して、約０．１～約２．５モル、約０．２～約２．０モル、約０．３～約１．６モル、約０．４～約１．５モル、または約０．６～約１．２モルの範囲であってもよく、ソルビン酸金属塩の含有量は、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩１モルに対して、約０．５～約２．５モル、約０．６～約２．４モル、約０．６～約２．０モル、約０．６～約１．８モル、約０．８～約１．７モル、約０．９～約１．８モル、または約０．９～１．６モルの範囲であってもよい。
　ある実施態様において、塩基成分は、１以上の有機塩基化合物、無機塩基化合物、および強塩基の塩を含みうる。
　有機塩基化合物の例として、Ｃ２－９アルカノールアミン、例えば、モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、およびトリスヒドロキシメチルアミノメタン（トロメタモール）、ならびに塩基性アミノ酸、例えば、アルギニンなどが挙げられる。
　無機塩基化合物の例として、水酸化物、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、および水酸化カルシウムなどが挙げられる。
　強塩基の塩の例として、カルボン酸金属塩、例えば、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、フマル酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、およびソルビン酸カリウム；ヒドロキシ酸金属塩、例えば、乳酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、およびクエン酸ナトリウム；亜硫酸ナトリウム；およびピロ亜硫酸ナトリウムなどが挙げられる。
　ある実施態様において、プラスターはポリマーを含みうる。プラスターの例として、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコーン系ポリマー、およびビニルエーテル系ポリマーなどが挙げられる。ある実施態様において、ゴム系ポリマー、例えば、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、および／またはポリブタジエンが用いられうる。ゴム系ポリマーの濃度は、乾燥粘着剤層の全重量の約５重量％～約４０重量％、約５重量％～約２５重量％でありうる。
　ある実施態様において、薬物粘着剤マトリクスは、充てん剤をさらに含みうる。充てん剤の濃度は、粘着剤層の全重量の約０．５重量％～約５重量％でありうる。ある実施態様において、充てん剤は、ヒュームド・シリカでありうる。アエロジル(AEROSIL)（登録商標）は、市販のヒュームド・シリカの一例である。
　薬物粘着剤マトリクスは、他の添加剤、例えば、粘着付与樹脂、軟化剤、および抗酸化剤をさらに含みうる。ある実施態様において、粘着付与樹脂は、テルペン樹脂でありうる。ある実施態様において、軟化剤は、流動パラフィンでありうる。抗酸化剤の例として、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、およびピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる。
　薬物粘着剤マトリクスは、適当かつ妥当な厚さでありうる。ある実施態様において、薬物粘着剤マトリクスの厚さは、約２０～約６００μｍ、約５０～約５００μｍ、約１００～約４００μｍ、約１５０～約３５０μｍまたは約２００～約３００μｍでありうる。
　ある実施態様において、経皮吸収型パッチ製剤の表面積は、投与中皮膚との有効な接触を維持するのに十分であり、所定の薬物送達速度ももたらす。皮膚と接触する薬物粘着剤マトリクスの表面積は変えてもよく、それ自体が適当かつ妥当な大きさでありうる。薬物粘着剤マトリクスの表面積は、例えば約１０～２００平方センチメートル、好ましくは約２０～約１２０平方センチメートルの範囲でありうる。一の実施態様において、薬物粘着剤マトリクスの表面積は、約２０平方センチメートル、約４０平方センチメートル、約８０平方センチメートル、または約１２０平方センチメートルでありうる。
　パッチ製剤の表面積は、薬物粘着剤マトリクスの上部に粘着オーバーレイ（「オーバーレイ領域」とも称される）が含まれると増加しうる。本発明のパッチ製剤は、一般的には色が淡黄色～黄色であり、形が正方形、円、長方形もしくは三角形であってもよく、または他の形であってもよい。粘着オーバーレイは、有効成分を含有せずに、優れた粘着力を示す粘着剤層を含む。
　粘着オーバーレイの厚さは、適当かつ妥当な寸法でありうる。例えば、粘着オーバーレイの厚さは、約５０～約５００μｍ、約７５～約４００μｍ、または約１２０～約３００μｍでありうる。
　オーバーレイ領域を含む経皮吸収型パッチ製剤の表面積は、適当かつ妥当な大きさでありうる。ある実施態様において、オーバーレイ領域を含む経皮吸収型パッチ製剤の表面積は、約１０～約２００平方センチメートル、好ましくは約２０～約１５５平方センチメートルの範囲でありうる。一の実施態様において、オーバーレイ領域を含む経皮吸収型パッチ製剤の表面積は、約３６平方センチメートル、約６２平方センチメートル、約１１０平方センチメートル、または約１５５平方センチメートルでありうる。
　好ましい実施態様において、本発明の経皮吸収型パッチ製剤は、以下のものである：
　皮膚に適用されるマトリクスの表面が約２０平方センチメートルの面積を有する、パッチ製剤１は、マトリクス粘着剤組成物中に約９．２ｍｇのチザニジン塩酸塩（チザニジン換算で約８ｍｇ相当）を含む。
　特定の実施態様において、前記パッチ製剤１は、それを必要とする患者に１日１回適用され、最大約６ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。さらなる特定の実施態様において、前記パッチ製剤１は、それを必要とする患者に１日１回適用され、約２ｍｇ／２４時間～約６ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。さらなる特定の実施態様において、前記パッチ製剤１は、それを必要とする患者に１日１回適用され、約６ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。
　皮膚に適用されるマトリクスの表面が約４０平方センチメートルの面積を有する、パッチ製剤２は、マトリクス粘着剤組成物中に約１８．４ｍｇのチザニジン塩酸塩（チザニジン換算で約１６ｍｇ相当）を含む。
　特定の実施態様において、前記パッチ製剤２は、それを必要とする患者に１日１回適用され、最大約１２ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。さらなる特定の実施態様において、前記パッチ製剤２は、それを必要とする患者に１日１回適用され、約４ｍｇ／２４時間～約１２ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。さらなる特定の実施態様において、前記パッチ製剤２は、それを必要とする患者に１日１回適用され、約１２ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。
　皮膚に適用されるマトリクスの表面が約８０平方センチメートルの面積を有する、パッチ製剤３は、マトリクス粘着剤組成物中に約３６．８ｍｇのチザニジン塩酸塩（チザニジン換算で約３２ｍｇ相当）を含む。
　特定の実施態様において、前記パッチ製剤３は、それを必要とする患者に１日１回適用され、最大約２４ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。さらなる特定の実施態様において、前記パッチ製剤３は、それを必要とする患者に１日１回適用され、約８ｍｇ／２４時間～約２４ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。さらなる特定の実施態様において、前記パッチ製剤３は、それを必要とする患者に１日１回適用され、約２４ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。
　皮膚に適用されるマトリクスの表面が約１２０平方センチメートルの面積を有する、パッチ製剤４は、マトリクス粘着剤組成物中に約５５．２ｍｇのチザニジン塩酸塩（チザニジン換算で約４８ｍｇ相当）を含む。
　特定の実施態様において、前記パッチ製剤４は、それを必要とする患者に１日１回適用され、最大約３６ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。さらなる特定の実施態様において、前記パッチ製剤４は、それを必要とする患者に１日１回適用され、約１２ｍｇ／２４時間～約３６ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。さらなる特定の実施態様において、前記パッチ製剤４は、それを必要とする患者に１日１回適用され、約３６ｍｇ／２４時間のチザニジン放出を達成するのに適している。
　本発明のパッチ製剤は、必要に応じて、種々の密封および非密封の柔軟性および非柔軟性のバッキング部材またはオーバーレイを使用することができる。経皮吸収型パッチ製剤のバッキングは、ヒト皮膚への刺激性がなく、任意の適当な素材から製造されうるが、経皮吸収型パッチ製剤は、粘着剤層の組成を効率的に保持し、そして、製造、出荷、保存および使用中に変化しない。適当なバッキングを選択すると、それが柔軟で、曲げやすく、およびしなやかであっても使用中に経皮吸収型パッチ製剤を変化させない。経皮吸収型パッチ製剤のバッキングは適当な素材から製造されうるが、バッキングは、典型的には、粘着剤層の組成物に強度および品質（integrity）をもたらす、水溶性または難水溶性、織布または不織布、ポリマーまたは天然の耐久性素材の自己支持シートである。
　特定の実施態様において、適当な素材は、柔軟で、曲げやすく、しなやかでおよび／または伸縮自在のバッキングを形成する。バッキングは、支持体に粘着皮膚パッチ製剤をもたらす水溶性または難水溶性素材の多孔性または非多孔性シートを含みうる。あるいは、バッキングは、水溶性または難水溶性高分子繊維、多孔性フィルム、またはマトリクス内に隙間がある他種のマトリクスを含みうる。具体的なバッキングには、ポリマーまたは天然の繊維、例えば、ポリエステル、綿、または所望によりサイジング樹脂と結合するセルロース繊維の不織布からなる軽い多孔性の柔軟なストリップが含まれる。特定の実施態様において、バッキングは、不織布を含む。特定の実施態様において、ポリマー繊維は、ポリエチレン・テレフタレート（ＰＥＴまたはＰＥＴＥ）を含みうる。例えば、バッキングには、セロファン、酢酸セルロース、エチルセルロース、可塑化酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリエチレン・テレフタレート（ＰＥＴ）、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、エチレン酢酸ビニル、紙、布、不織布、発泡体およびアルミホイルが含まれうる。
　使用前に本発明のパッチ製剤の露出された表面から薬物が滲み出るのを防ぐために、該パッチ製剤の表面は、一般的には、保護剥離フィルムまたは箔、例えば、パラフィン紙で被覆されうる。剥離フィルムは、適当な剥離剤で処理されたポリマーフィルムまたはシートでありうる。ポリマーフィルムまたはシートは、酢酸セルロース、エチルセルロース、可塑化酢酸ビニル－塩化ビニル共重合体、ポリエチレン・テレフタレート（ＰＥＴ）、ナイロン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニリデン、および／またはエチレン酢酸ビニルでありうる。
　経皮吸収型パッチ製剤は、典型的には、１枚のパッチ製剤が密閉かつ印刷された包装袋内にある単位量包装袋中に包装される。本発明の包装素材は、最外層が印刷可能であり、最内層が障壁機能をもたらすために間に保護箔層を有するヒートシール可能な層である、多層ラミネートフィルムであり、脱酸素剤、乾燥剤、または他の安定化物質がなくてもよい。選択された包装素材は、安定性および運送中に保護される、許容されるヒートシール適性の特徴を有する。
　ある実施態様において、患者の体内へのチザニジンまたはその医薬的に許容される塩の送達方法は、本発明の経皮吸収型パッチ製剤を調製する工程；患者の皮膚に該経皮吸収型パッチ製剤を配置する工程；および該経皮吸収型パッチ製剤を皮膚に十分な時間貼付し続けて、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩の体内送達を可能とし、そして／または所望の治療効果を達成させる工程を含む。
　本発明のパッチ製剤は、患者の皮膚に投与され、密着するようにしっかりと皮膚に接触させるべきである。該パッチ製剤は、患者の各部位、例えば、背中、上腕／中間／前腕、腹部、太腿、耳の後部、胸部、または肩部に適用されうる。
　ある実施態様において、経皮吸収型パッチ製剤は、患者に反復投与されうる。投与回数は、１日１回、１日２回、２日に１回、３日に１回、４日に１回、６日に１回、または１週に１回でありうる。
　ある実施態様において、経皮吸収型パッチ製剤は、皮膚に１日１回適用され得、そして、約２４時間接着しうる。別の実施態様において、経皮吸収型パッチ製剤は、３日に１回適用され得、そして、約７２時間接着しうる。
　一の実施態様において、本明細書におけるチザニジンまたはその医薬的に許容される塩の投与方法は、徐放性剤形を用いてヒト薬物動態学的試験によって測定された薬物動態パラメータによって規定されうる。
　ある実施態様において、単回投与または反復投与のヒト薬物動態学的試験によって測定された消失速度定数は、約０．０１～約０．２、約０．０２～約０．１８、約０．０３～約０．１５、約０．０５～約０．１０でありうる。剤形として経皮吸収剤形を用いる場合、消失速度定数は、ヒト皮膚からの除去または消失後のどの時点であっても規定されるべきである。
　ある実施態様において、ヒトの単回投与薬物動態学的試験によって測定されたチザニジンのＴｍａｘは、約１２時間～約４８時間でありうる。ある実施態様において、ヒトの単回投与薬物動態学的試験によって測定されたチザニジンのＴｍａｘは、約２４時間でありうる。
　ある実施態様において、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む徐放性剤形の単回投与によってもたらされる、最大血漿中濃度（Ｃｍａｘ）およびＡＵＣ０－ｉｎｆ（０時～無限の血漿中濃度曲線下面積）は、以下の条件を満たす。すなわち、下式によって示される値は、少なくとも５時間、少なくとも１０時間、または少なくとも１５時間である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000003
　ある実施態様において、剤形が経皮吸収剤形である場合、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む徐放性剤形の単回投与によってもたらされるＡＵＣ０－ｉｎｆ（０時～無限の血漿中濃度曲線下面積）は、チザニジン１ｍｇあたり少なくとも１．０ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、チザニジン１ｍｇあたり少なくとも１．５ｎｇ＊ｈ／ｍｌ、またはチザニジン１ｍｇあたり少なくとも２．０ｎｇ＊ｈ／ｍｌでありうる。
　反復投与において、チザニジン血漿中濃度は定常状態に達しうる。ある実施態様において、Ｃｓｓ，ｍａｘ（定常状態の最大血漿中濃度）およびＣｓｓ，ｍａｘ（定常状態の最低血漿中濃度）は、下式を満たす。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000004
　ある実施態様において、剤形が１日１回投与される場合、下式（１）の算出値は、０．９未満、０．８未満、０．７未満、０．６未満、０．５未満、０．４未満、または０．３未満でありうる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000005
　ある実施態様において、Ｃｓｓ，ｍａｘは、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１～約０．５ｎｇ／ｍＬ、好ましくはチザニジン１日１ｍｇあたり約０．０２～約０．４ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはチザニジン１日１ｍｇあたり約０．０２５～約０．２４５ｎｇ／ｍＬの範囲でありうる。
　本明細書において、「チザニジン１ｍｇあたりのＣｓｓ，ｍａｘ」は、単回投与量ごとに算出される。すなわち、チザニジン１回投与あたりＰｍｇが投与される場合、「チザニジン１ｍｇあたりのＣｓｓ，ｍａｘ」は、Ｃｓｓ，ｍａｘをＰで割ることによって得られる。同様の算出方法が、「チザニジン１ｍｇあたりのＣｓｓ，ｍｉｘ」にも適用される。
　ある実施態様において、Ｃｓｓ，ｍｉｎは、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１～約０．３ｎｇ／ｍＬ、好ましくはチザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１～約０．２ｎｇ／ｍＬ、より好ましくはチザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１～約０．１ｎｇ／ｍＬの範囲でありうる。
　ある実施態様において、剤形が１日１回投与である場合、Ｃｓｓ，ｍｉｎは、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０３～約０．３ｎｇ／ｍＬ、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０４～約０．２５ｎｇ／ｍＬ、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０５～約０．２ｎｇ／ｍＬ、またはチザニジン１日１ｍｇあたり約０．０７～約０．１５ｎｇ／ｍＬでありうる。
　ある実施態様において、Ｃｓｓ，ｍｉｎは、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．３ｎｇ／ｍＬ未満、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．２ｎｇ／ｍＬ未満、またはチザニジン１日１ｍｇあたり約０．１ｎｇ／ｍＬ未満でありうる。
　一の実施態様において、経皮吸収型パッチ製剤の調製方法は、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、粘着物質および１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含む薬物塊を調製する工程；薬物塊を剥離ライナーフィルムに流し込む工程；剥離ライナーおよび薬物塊を乾燥させて、剥離ライナー上に粘着剤層を形成する工程；その粘着剤層にバッキング層をラミネート加工する工程；ラミネート加工された塗布層に切れ目を入れ、切り取る工程；およびラミネート加工物を固定サイズロータリーダイカッターを用いて剤形単位にダイカットする工程を含む。
　本発明は、以下の実施例によってさらに説明されるが、それは、本発明を例示するものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
Ｉ．皮膚パッチ製剤の調製
　チザニジンの経皮吸収型パッチ製剤を、下表１に示される成分およびその相対量を用いて調製した（製剤例１～４）。チザニジン塩酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、オレイン酸、オレイルアルコール、濃グリセリン、精製水、プロピレングリコール、ブチレングリコール、亜硫酸ナトリウム、没食子酸プロピルおよび流動パラフィンを混合、次いで、溶解して、均一な溶液を得た。その溶液にテルペン樹脂、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体およびアエロジル(AEROSIL)（登録商標）（ヒュームド・シリカ）を加え、均一に混合して、活性成分を含有する粘着剤組成物を得た。得られた粘着剤組成物をＰＥＴフィルム上にコーティングした。次いで、それを乾燥させて、トルエンを除去して、活性成分を含有する粘着剤層を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
ＩＩ，単回投与薬物動態試験および定常状態シミュレーション
　チザニジンの経皮吸収型貼付剤（４ＴＺＴ）の薬物動態の比較試験を実施した。具体的には、オープンラベル、固定順序、４期間、ＰＫ試験（open-label, fixed-sequence, 4-period, PK study）を実施した。対象は、固定順序で各治療、具体的には、第１期において４ｍｇのチザニジンカプセルの単回経口投与（治療Ａ）、第２期において２４時間適用後の１枚の４ｍｇチザニジン含有経皮吸収型パッチ製剤（以下、「４ＴＺＴ－ａ」としても定義される）の単回投与（治療Ｂ）、第３期において２４時間２枚の各々４ｍｇチザニジン含有経皮吸収型パッチ製剤の単回投与（治療Ｃ）、および第４期において７２時間１枚の８ｍｇチザニジン含有経皮吸収型パッチ製剤（以下、「４ＴＺＴ－ｂ」としても定義される）の単回投与（治療Ｄ）を受けた。投与前（各経口投与または各パッチ製剤貼付前）および第１期の投与２４時間後、第２期および第３期の投与（パッチ製剤貼付の開始から）４８時間後、そして、第４期の投与（パッチ製剤貼付の開始から）９６時間後に、チザニジンのＰＫ試料を採取した。試験を通して粘着力および皮膚刺激性を測定した。各治療期間（経口投与からまたはパッチ製剤貼付の開始から）各治療期間の間に少なくとも４日の休薬期間があった。
　治療は、下表２に記載のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　血液試料を、下表３に示される各サンプリング時点で採取した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
皮膚パッチ製剤の調製
　上記製剤例１の組成を用いて、上記皮膚パッチ製剤の調製と同様の方法にしたがって、４ＴＺＴ－ａおよび４ＴＺＴ－ｂを調製した。粘着剤層の厚さを、１５０μｍまたは３００μｍに調整した。
結果
　全ての対象について、チザニジンの測定用の血液試料を、上表３に示される指定の時点でＤ２ＥＤＴＡを含有する４ｍｌの採血管に採取した。血液を採取した後、試料をできるだけ速やかに常温で（おおよそ、３０００ｒｐｍで１０分間）遠心分離した。遠心分離した後、血漿試料を２等分して、採取から９０分で－２０±１０℃の冷蔵庫に適当にラベルを付したチューブ中に並べた。血漿チザニジンについて、試料を有効な生物学的分析法を用いて分析した。算出された薬物動態パラメータを、下表４に示す。各治療で観察されたチザニジンの（幾何平均として示される）血漿中濃度推移を、図１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　単回投与試験から得られたデータに基づき、反復投与の場合におけるチザニジンの血漿中濃度をシミュレートした。１日３回投与の４ｍｇチザニジン経口カプセル、３日に１回投与の８ｍｇチザニジンを含有する１枚の経皮吸収型パッチ製剤、および１日１回投与の８ｍｇチザニジンを含有する１枚の経皮吸収型パッチ製剤のシミュレーション結果を、図６に示す。
　臨床試験の間、所定の手順にしたがって全身検査を実施した。試験中、重篤な有害事象は報告されなかった。その検査の中で、眠気およびめまいのような副作用の評価は注目に値する。各治療における眠気およびめまいのような副作用の発現率を、表５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　眠気は、チザニジンによる主な有害事象の一つであるが、その発現率は、治療Ｂ～Ｄにおいて顕著に減少した。
　定期的な安全性モニタリングに加えて、対象の日中の眠気、傾眠および鎮静を、スタンフォード眠気尺度（ＳＳＳ）を用いて評価した。具体的には、臨床スタッフがその対象にお願いして、表６のＳＳＳのどの尺度が現時点の覚醒または眠気のレベルを最も良く示しているのかを選択してもらった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
　各治療の結果を、図２～図５のチザニジンの血漿中濃度と共に示す。
ＩＩ．反復投与の薬物動態試験：
　本試験は、８ｍｇのチザニジンを含有する経皮吸収型パッチ製剤の比較、反復投与、固定順序、２期、３種投薬、薬物動態および薬力学的試験（comparative, multiple-dose, fixed-sequence, 2-period, 3-treatment, pharmacokinetic, and pharmacodynamic study）であった。本試験は、３０人の健常な成人男性および女性の対象を含む。第１期では、２ｍｇまたは４ｍｇのチザニジンカプセルを反復経口投与した３０人の対象全員に、１日目に４ｍｇ／日、次いで、２日目に８ｍｇ／日、そして、３日目に１６ｍｇ／日と増量して、４時間の投与間隔で１日２回投与した（参考レジメン）。第２期では、第１期を終えた対象を無作為に抽出し、２つの試験レジメンのうちの１つ、７日間２４時間ごとに貼付される８ｍｇチザニジンを含有する１枚の経皮吸収型パッチ製剤の投与または７日間２４時間ごとに貼付される各々８ｍｇチザニジンを含有する２枚の経皮吸収型パッチ製剤の投与（試験レジメン）に付した。（３日目の最初の朝の経口投与から）第１期における治験薬投与と（最初のパッチ製剤の適用の開始から）第２期における最初の治験薬投与の間に少なくとも５日の休薬期間があった。
　治療は、下表７に記載のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
　投与前（各経口投与または各パッチ製剤適用前）；第１期の２日目の午前の投与の４時間後、第１期の３日目および第２期の１日目の午前の投与の２４時間後；そして、第２期の７日目のパッチ製剤適用の４８時間後に、チザニジンのＰＫ試料を採取した。
　第１期の２日目および３日目の最初の午前の経口投与前およびその６時間後、そして第２期の１日目および７日目のパッチ製剤適用前またはその２４時間後に、ＰＤ評価（コンピュータによる認知機能試験および鎮静試験）を実施した。その試験を通して、粘着性および皮膚刺激性を測定した。
皮膚パッチ製剤の調製
　上記皮膚パッチ製剤の調製と同様の方法にしたがって、パッチ製剤を調製した。
結果
　全ての対象について、チザニジンの測定用の血液試料を、指定の時点でＤ２ＥＤＴＡを含有する４ｍｌの採血管に採取した。血液を採取した後、試料をできるだけ速やかに常温で（おおよそ、３０００ｒｐｍで１０分間）遠心分離した。遠心分離した後、血漿試料を２等分して、採取から９０分で－２０±１０℃の冷蔵庫に適当にラベルを付したチューブに保存した。血漿チザニジンについて、試料を有効な生物学的分析法を用いて分析した。算出された薬物動態パラメータを、下表７に示す。反復投与薬物動態学的試験の各治療で観察されたチザニジンの（幾何平均として示される）血漿中濃度推移を、図７に示す。
　１２人の対象群において、１枚のパッチ製剤を使用して７日間にわたり以下（チザニジンの残存濃度（％）の平均値（Mean）および標準偏差（SD））を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
　以下（チザニジンの残存濃度（％）の平均値（Mean）および標準偏差（SD））は、１枚のパッチ製剤を使用して７日間にわたり１２人の対象群から得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　以下（チザニジンの残存濃度（％）の平均値（Mean）および標準偏差（SD））は、２枚のパッチ製剤を使用して７日間にわたり１２人の対象群から得られた。





Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
　以下（チザニジンの残存量（ｍｇ）の平均値（Mean）および標準偏差（SD））は、２枚のパッチ製剤を使用して７日間にわたり１２人の対象群から得られた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
ＩＩＩ．チザニジン経皮吸収システム
Ａ．チザニジン経皮吸収システムの記述
パッチ製剤の構造
　図８に示されるように、チザニジン経皮吸収システムは、１）バッキング層、２）薬物不含のオーバーレイ粘着剤層、３）分離層、４）薬物粘着剤層および５）剥離ライナーからなる長方形のパッチ製剤である。図９および１０に示されるように、剥離ライナーは、オーバーレイ上に切れ目、すなわち、薬物粘着剤マトリクスを接触させることなくパッチ製剤を皮膚に適用することを可能にする構造を有する。薬物粘着剤マトリクスは、薬物として０．４６ｍｇ／ｃｍ２～約０．８ｍｇ／ｃｍ２のチザニジン塩酸塩（チザニジン換算で約０．４０ｍｇ／ｃｍ２に相当する０．４６ｍｇ／ｃｍ２）を含有する。１枚のパッチ製剤は、ポリエチレンアルミニウムラミネート包装袋に包装される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Ｂ．製剤の一例
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
ＩＶ．チザニジン経皮吸収システムの製造方法
　チザニジン経皮吸収システムは、以下の方法で製造することができるが、これらに限定されるものではない。
a)薬物粘着剤マトリクスロールの製造方法
(i)活性成分（API）の溶解
　チザニジン塩酸塩および溶媒を混合して溶解した。
(ii)粘着剤の溶解
　粘着剤を酢酸エチルに溶解した。
(iii)粘着剤溶液の混合
　上記(i)および(ii)で得られた溶液を均一に撹拌混合した。
(iv)塗布／乾燥／ラミネート加工
　得られた混合物を、剥離ライナーに塗布／ラミネート加工して、乾燥した。剥離ライナー／薬物粘着剤マトリクス（乾燥ペースト）および不織布バッキング（分離層）をラミネート加工した。
b)オーバーレイロールの製造方法
(i)粘着剤溶液の混合
　ＤＵＲＯ－ＴＡＫおよび溶媒を混合した。
(ii)塗布／乾燥／ラミネート加工
　得られた混合物を剥離ライナーに塗布して乾燥させた。剥離ライナー／粘着剤および不織布バッキング（オーバーレイバッキング）をラミネート加工した。
c)チザニジン経皮吸収システムの製造方法
(i)加工：多重層ラミネート加工／切断
　薬物粘着剤マトリクス（ａ）およびオーバーレイ（ｂ）のラミネートロールを多重層にラミネート加工した後、切断した。
(ii)包装
　パッチ製剤をアルミニウムラミネート加工した包装袋に包装した。
実施態様の列挙
　以下の特定の列挙された実施態様［１］～［１１１］は、本発明を説明するためのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。これらの列挙された実施態様は、本明細書に記載されている、全ての組み合わせ、部分的組み合わせ、および多数参照された（例えば、多数従属した）組み合わせを包含する。
［１］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤をそれを必要とする対象に投与する方法であって、該経皮吸収型パッチ製剤が、少なくとも約２４時間で約６ｍｇ～約３６ｍｇのチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を放出する、投与方法。
［２］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤をそれを必要とする対象に投与する方法であって、該経皮吸収型パッチ製剤が、少なくとも約２４時間で約４ｍｇ～約３６ｍｇのチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を放出する、投与方法。
［３］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、経皮吸収型パッチ製剤の粘着剤層の組成として含まれる、実施態様［１］または［２］に記載の方法。
［４］　経皮吸収型パッチ製剤が、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、およびソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウムおよびその組み合わせからなる群から選択されるソルビン酸成分を含む、実施態様［１］または［２］に記載の方法。
［５］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩およびソルビン酸成分が、各々独立して、経皮吸収型パッチ製剤の粘着剤層の組成として含まれる、実施態様［４］に記載の方法。
［６］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩に対するソルビン酸成分のモル比が、約０．５～３．０である、実施態様［４］または［５］に記載の方法。
［７］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩に対するソルビン酸成分のモル比が、約２．２～２．８である、実施態様［４］または［５］に記載の方法。
［８］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、少なくとも約１２時間のＴｍａｘを有する、実施態様［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［９］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、最大約４８時間のＴｍａｘを有する、実施態様［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［１０］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、約１２～約４８時間のＴｍａｘを有する、実施態様［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［１１］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、約２４時間のＴｍａｘを有する、実施態様［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［１２］　ヒト対象への反復投与が、下式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000020
 を満たす定常状態の血漿中濃度プロファイルをもたらす、実施態様［１］～［１１］のいずれかに記載の方法。
［１３］　Ｃｓｓ，ｍａｘが、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約０．５ｎｇ／ｍＬである、実施態様［１２］に記載の方法。
［１４］　Ｃｓｓ，ｍａｘが、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約０．３ｎｇ／ｍＬである、実施態様［１２］に記載の方法。
［１５］　チザニジンが、約０．０１～約０．２ｈ－１の消失速度定数を有する、実施態様［１］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１６］　チザニジンが、経皮吸収型パッチ製剤の消失時間から算出された、約０．０１～約０．２ｈ－１の消失速度定数を有する、実施態様［１］～［１４］のいずれかに記載の方法。
［１７］　ヒト対象への単回投与が、チザニジン１ｍｇ当たり少なくとも１．０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０－ｉｎｆをもたらす、実施態様［１］～［７］のいずれかに記載の方法。
［１８］　対象が、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩で改善される疾患または障害を罹患している、実施態様［１］～［１７］のいずれかに記載の方法。
［１９］　対象が、痙性を罹患している、実施態様［１］～［１７］のいずれかに記載の方法。
［２０］　経皮吸収型パッチ製剤が、少なくとも約１０ｃｍ２の表面積を有する、実施態様［１］～［１９］のいずれかに記載の方法。
［２１］　経皮吸収型パッチ製剤が、最大約２００ｃｍ２の表面積を有する、実施態様［１］～［２０］のいずれかに記載の方法。
［２２］　経皮吸収型パッチ製剤が、約１０ｃｍ２～約２００ｃｍ２の表面積を有する、実施態様［１］～［２１］のいずれかに記載の方法。
［２３］　経皮吸収型パッチ製剤が、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩および以下：
ソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩から選択されるソルビン酸成分、
飽和または不飽和のＣ４－２０脂肪酸、
一価アルコール、
三価アルコール、
二価アルコール、
充てん剤、
軟化剤、
粘着付与剤樹脂、
ゴム系ポリマー、
無機塩基化合物、および
抗酸化剤
の少なくとも１種を含む、実施態様［１］～［２２］のいずれかに記載の方法。
［２４］　経皮吸収型パッチ製剤が、粘着剤層の組成として、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、ソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩から選択されるソルビン酸成分、および以下：
飽和または不飽和のＣ４－２０脂肪酸、
一価アルコール、
三価アルコール、
二価アルコール、
充てん剤、
軟化剤、
粘着付与剤樹脂、
ゴム系ポリマー、
無機塩基化合物、および
抗酸化剤の少なくとも１種を含む、実施態様［１］～［２２］のいずれかに記載の方法。
［２５］　経皮吸収型パッチ製剤が、粘着剤層の組成として、以下:
チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、
ソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩から選択されるソルビン酸成分、
飽和または不飽和のＣ４－２０脂肪酸、
一価アルコール、
三価アルコール、
二価アルコール、
充てん剤、
軟化剤、
粘着付与剤樹脂、
ゴム系ポリマー、
無機塩基化合物、および
抗酸化剤を含む、実施態様［１］～［２２］のいずれかに記載の方法。
［２６］　経皮吸収型パッチ製剤中の成分が、各々独立して、粘着剤層の組成として含まれる、実施態様［２２］～［２５］のいずれかに記載の方法。
［２７］　経皮吸収型パッチ製剤が、有機塩基化合物、無機塩基化合物 、強塩基の塩、またはその組み合わせから選択される１種以上の塩基成分を含む、実施態様［１］～［２６］のいずれかに記載の方法。
［２８］　有機塩基化合物が、Ｃ２－９アルカノールアミンを含む、実施態様［２７］に記載の方法。
［２９］　Ｃ２－９アルカノールアミンが、モノエタノールアミン、モノイソプロパノールアミン、ジエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、エチレンジアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン（トロメタモール）、またはその組み合わせから選択される、実施態様［２８］に記載の方法。
［３０］　有機塩基化合物が、塩基性アミノ酸を含む、実施態様［２７］に記載の方法。
［３１］　塩基性アミノ酸が、アルギニンである、実施態様［３０］に記載の方法。
［３２］　有機塩基化合物が、分子中３つのヒドロキシル基を有する有機アミン化合物を含む、実施態様［２７］に記載の方法。
［３３］　分子中３つのヒドロキシル基を有する有機アミン化合物が、トリエタノールアミン、トリイソプロパノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミノメタン、またはその組み合わせから選択される、実施態様［３２］のいずれかに記載の方法。
［３４］　無機塩基化合物が、アルカリ金属、アルカリ土類金属、またはその組み合わせを含有する化合物を含む、実施態様［２７］のいずれかに記載の方法。
［３５］　無機塩基化合物が、分子中にヒドロキシル基を有する塩基化合物を含む、実施態様［２７］のいずれかに記載の方法。
［３６］　分子中にヒドロキシル基を有する塩基化合物が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、またはその組み合わせから選択される、実施態様［３５］のいずれかに記載の方法。
［３７］　強塩基の塩が、カルボン酸金属塩を含む、実施態様［２７］のいずれかに記載の方法。
［３８］　カルボン酸金属塩が、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、プロピオン酸カルシウム、フマル酸ナトリウム、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、またはその組み合わせから選択される、実施態様［３７］のいずれかに記載の方法。
［３９］　強塩基の塩が、ヒドロキシ酸金属塩を含む、実施態様［２７］に記載の方法。
［４０］　ヒドロキシ酸金属塩が、乳酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、酒石酸カリウム、クエン酸ナトリウム、またはその組み合わせから選択される、実施態様［３９］に記載の方法。
［４１］　経皮吸収型パッチ製剤が、塩基成分が、ソルビン酸成分１モルあたり約０．４モル～約３．０モルの範囲で存在するように、１種またはそれ以上の塩基成分および１種またはそれ以上のソルビン酸成分を含む、実施態様［１］～［４０］のいずれかに記載の方法。
［４２］　経皮吸収型パッチ製剤が、塩基成分が、ソルビン酸成分１モルあたり約０．５モル～約２．５モルの範囲で存在するように、１種またはそれ以上の塩基成分および１種またはそれ以上のソルビン酸成分を含む、実施態様［１］～［４０］のいずれかに記載の方法。
［４３］　経皮吸収型パッチ製剤が、塩基成分が、ソルビン酸成分１モルあたり約０．５モル～約２．０モルの範囲で存在するように、１種またはそれ以上の塩基成分および１種またはそれ以上のソルビン酸成分を含む、実施態様［１］～［４０］のいずれかに記載の方法。
［４４］　経皮吸収型パッチ製剤が、塩基成分が、ソルビン酸成分１モルあたり約０．５モル～約１．６モルの範囲で存在するように、１種またはそれ以上の塩基成分および１種またはそれ以上のソルビン酸成分を含む、実施態様［１］～［４０］のいずれかに記載の方法。
［４５］　経皮吸収型パッチ製剤が、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩およびソルビン酸成分をそれぞれ効率的に溶解する１種またはそれ以上の化合物を含む、実施態様［１］～［４４］のいずれかに記載の方法。
［４６］　経皮吸収型パッチ製剤が、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩の経皮吸収促進効果を効率的にもたらすような、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩およびソルビン酸成分をそれぞれ効率的に溶解する１種またはそれ以上の化合物を含む、実施態様［１］～［４４］のいずれかに記載の方法。
［４７］　化合物が、経皮吸収促進剤である、実施態様［４４］～［４６］のいずれかに記載の方法。
［４８］　経皮吸収促進剤が、１種またはそれ以上の飽和または不飽和のＣ４－２０脂肪酸（アスコルビン酸を除く）を含む、実施態様［４７］に記載の方法。
［４９］　飽和または不飽和のＣ４－２０脂肪酸が、レブリン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、オレイン酸、またはその組み合わせを含む、実施態様［４８］に記載の方法。
［５０］　経皮吸収促進剤が、ソルビン酸成分および経皮吸収促進剤の全濃度が塩基成分１モルあたり約０．８モル～約２．５モルになるように含まれる、実施態様［４７］～［４９］のいずれかに記載の方法。
［５１］　経皮吸収促進剤が、ソルビン酸成分および経皮吸収促進剤の全濃度が塩基成分１モルあたり約０．８モル～約２．０モルになるように含まれる、実施態様［４７］～［４９］のいずれかに記載の方法。
［５２］　経皮吸収促進剤が、ソルビン酸成分および経皮吸収促進剤の全重量が粘着剤層の全重量の約２．０重量％～約３．０重量％になるように含まれる、実施態様［４７］～［４９］のいずれかに記載の方法。
［５３］　経皮吸収促進剤が、ソルビン酸成分および経皮吸収促進剤の全重量が粘着剤層の全重量の約２．０重量％～約２．５重量％になるように含まれる、実施態様［４７］～［４９］のいずれかに記載の方法。
［５４］　経皮吸収型パッチ製剤が、分子中に１つまたはそれ以上のヒドロキシル基を有するアルコールを含む、実施態様［１］～［５３］のいずれかに記載の方法。
［５５］　アルコールが、一価アルコールを含む、実施態様［５４］に記載の方法。
［５６］　アルコールが、ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、オレイルアルコール、イソステアリルアルコール、セチルアルコール、またはその組み合わせから選択される、実施態様［５４］に記載の方法。
［５７］　アルコールが、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジイソブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ヘキシレングリコール、またはその組み合わせから選択される二価アルコールを含む、実施態様［５４］に記載の方法。
［５８］　アルコールが、グリセリン、ヘキサントリオール、またはその組み合わせから選択される、実施態様［５４］に記載の方法。
［５９］　経皮吸収型パッチ製剤が、エステル化合物を含む、実施態様［１］～［５８］のいずれかに記載の方法。
［６０］　エステル化合物が、セバシン酸ジエチル、ラウリン酸メチル、アジピン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、中鎖脂肪酸トリグリセリド、またはその組み合わせから選択される、実施態様［５９］に記載の方法。
［６１］　中鎖脂肪酸トリグリセリドが、Ｃ６－１２の脂肪酸鎖を有するトリグリセリドである、実施態様［６０］に記載の方法。
［６２］　経皮吸収型パッチ製剤が、アミド化合物を含む、実施態様［１］～［６１］のいずれかに記載の方法。
［６３］　アミド化合物が、ラウリン酸ジエタノールアミドを含む、実施態様［６２］に記載の方法。
［６４］　経皮吸収型パッチ製剤が、マトリクス型貼付剤を含む、実施態様［１］～［６３］のいずれかに記載の方法。
［６５］　マトリクス型貼付剤が、ポリマーを含む粘着剤層に組成物を分散させることによって得られる、実施態様［６４］に記載の方法。
［６６］　組成物が、実施態様［１］～［６３］のいずれかに記載の粘着剤層の組成物の成分を含む、実施態様［６４］に記載の方法。
［６７］　組成物が、実施態様［１］～［６３］のいずれかの粘着剤層の組成物に記載されている、実施態様［６４］に記載の方法。
［６８］　ポリマーが、アクリル系ポリマー、ゴム系ポリマー、シリコーン系ポリマー、ビニルエステル系ポリマー、またはその組み合わせを含む、実施態様［６５］～［６７］のいずれかに記載の方法。
［６９］　ポリマーが、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、スチレン・ブタジエン・スチレンブロック共重合体、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、またはその組み合わせから選択されるゴム系ポリマーを含む、実施態様［６５］～［６７］のいずれかに記載の方法。
［７０］　ポリマーがゴム系ポリマーを含み、ゴム系ポリマー濃度が乾燥粘着剤層の全重量の約５重量％～約４０重量％である、実施態様［６８］または［６９］に記載の方法。
［７１］　ポリマーがゴム系ポリマーを含み、ゴム系ポリマー濃度が乾燥粘着剤層の全重量の約１０重量％～約３０重量％である、実施態様［６８］または［６９］に記載の方法。
［７２］　ポリマーがゴム系ポリマーを含み、ゴム系ポリマー濃度が乾燥粘着剤層の全重量の約１５重量％～約２５重量％である、実施態様［６８］または［６９］に記載の方法。
［７３］　アクリル系ポリマー濃度が、乾燥粘着剤層の全重量の約４５重量～約９５重量％である、実施態様［６８］に記載の方法。
［７４］　アクリル系ポリマー濃度が、乾燥粘着剤層の全重量の約５０重量～約９０重量％である、実施態様［６８］に記載の方法。
［７５］　シリコーン系ポリマー濃度が、乾燥粘着剤層の全重量の約４５重量～約９５重量％である、実施態様［６８］に記載の方法。
［７６］　シリコーン系ポリマー濃度が、乾燥粘着剤層の全重量の約５０重量～約９０重量％である、実施態様［６８］に記載の方法。
［７７］　経皮吸収型パッチ製剤が、充てん剤を含む粘着剤層を含む、実施態様［６４］～［７６］のいずれかに記載の方法。
［７８］　経皮吸収型パッチ製剤が、粘着剤層の全重量の約０．５重量％～約５重量％の充てん剤を含む、実施態様［６４］～［７６］のいずれかに記載の方法。
［７９］　充てん剤が、含水シリカ、ヒュームド・シリカ、結晶性セルロース、スターチ、カルメロース、カルメロース金属塩、またはその組み合わせから選択される、実施態様［７８］に記載の方法。
［８０］　経皮吸収型パッチ製剤が、粘着付与樹脂、軟化剤、抗酸化剤、またはその組み合わせを含む、実施態様［６４］～［７９］のいずれかに記載の方法。
［８１］　粘着付与樹脂が、ロジンエスエル、水素化ロジンエステル、マレイン酸ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂、ポリオレフィン樹脂、またはその組み合わせから選択される、実施態様［８０］に記載の方法。
［８２］　軟化剤が、ナフテン系プロセス油、植物油、液状ゴム、流動パラフィン、またはその組み合わせから選択される、実施態様［８０］に記載の方法。
［８３］　植物油が、ツバキ油、ヒマシ油、またはその組み合わせから選択される、実施態様［８２］に記載の方法。
［８４］　液状ゴムが、液状ポリブテン、液状イソプレンゴム、またはその組み合わせから選択される、実施態様［８２］に記載の方法。
［８５］　抗酸化剤が、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、またはその組み合わせから選択される、実施態様［８０］に記載の方法。
［８６］　経皮吸収型パッチ製剤が、非水系の粘着剤層組成物を含む、実施態様［１］～［８５］のいずれかに記載の方法。
［８７］　経皮吸収型パッチ製剤が、約３．０重量％未満の水を含有する、非水系の粘着剤層組成物を含む、実施態様［１］～［８５］のいずれかに記載の方法。
［８８］　経皮吸収型パッチ製剤が、約１．０重量％未満の水を含有する、非水系の粘着剤層組成物を含む、実施態様［１］～［８５］のいずれかに記載の方法。
［８９］　経皮吸収型パッチ製剤中の成分が、各々独立して、粘着剤層組成物に含まれる、実施態様［１］～［８５］のいずれかに記載の方法。
［９０］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、
ソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩から選択されるソルビン酸成分、
塩基成分、
チザニジンまたはその医薬的に許容される塩およびソルビン酸成分をそれぞれ効率的に溶解する化合物、
経皮吸収促進剤、
アルコール、
エステル化合物、
アミド化合物、
ポリマー、
充てん剤、
粘着付与樹脂、
軟化剤、および
抗酸化剤
の１種以上が、存在する場合、独立して、粘着剤層組成物中に含まれる、実施態様［１］～［８５］のいずれかに記載の方法。
［９１］　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩，
ソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩から選択されるソルビン酸成分、
塩基成分、
チザニジンまたはその医薬的に許容される塩およびソルビン酸成分それぞれを効率的に溶解する化合物、
経皮吸収促進剤、
アルコール、
エステル化合物、
アミド化合物、
ポリマー、
充てん剤、
粘着付与樹脂、
軟化剤、および
抗酸化剤が、存在する場合、各々独立して、粘着剤層組成物中に含まれる、実施態様［１］～［８５］のいずれかに記載の方法。
［９２］　粘着剤層組成物が、実質的に均一に分散される、実施態様［１］～［９１］のいずれかに記載の方法。
［９３］　投与回数が、１日１枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［９４］　投与回数が、１日２枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［９５］　投与回数が、２日に１枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［９６］　投与回数が、３日に１枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［９７］　投与回数が、４日に１枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［９８］　投与回数が、５日に１枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［９９］　投与回数が、６日に１枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［１００］　投与回数が、７日に１枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［１０１］　投与回数が、１～７日ごとに１枚の経皮吸収型パッチ製剤である、実施態様［１］～［９２］のいずれかに記載の方法。
［１０２］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、約１２時間である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１０３］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、約２４時間である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１０４］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、約２日間である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１０５］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、約３日間である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１０６］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、約４日間である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１０７］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、約５日間である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１０８］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、約６日間である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１０９］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、約７日間である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１１０］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、持続的である、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。
［１１１］　経皮吸収型パッチ製剤の皮膚への接着時間が、持続的ではない、実施態様［９３］～［１０１］のいずれかに記載の方法。

Claims (44)

  1. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型製剤であって、約０．０１～約０．２ｈ－１のチザニジンの消失速度定数を有することを特徴とする、経皮吸収型製剤。
  2. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、少なくとも約１２時間のＴｍａｘを有する、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
  3. 　単回投与において、少なくとも５時間のＡＵＣ０－ｉｎｆ/Ｃｍａｘ値を有する、請求項１または２に記載の経皮吸収型製剤。
  4. 　ヒト対象への反復投与において、下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
     を満たす定常状態の血漿中濃度プロファイルをもたらす、請求項１～３のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
  5. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、約１２時間～約４８時間のＴｍａｘを有する、請求項１～４のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
  6. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、約２４時間のＴｍａｘを有する、請求項１～５のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
  7. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、最大約４８時間のＴｍａｘを有する、請求項１～６のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
  8. 　ソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩から選択されるソルビン酸成分をさらに含む、請求項１～７のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
  9. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩に対するソルビン酸成分のモル比が、約０．５～約３．０である、請求項８に記載の経皮吸収型製剤。
  10. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩に対するソルビン酸成分のモル比が、約２．２～約２．８である、請求項８または９に記載の経皮吸収型製剤。
  11. 　ソルビン酸金属塩が、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、およびその組み合わせからなる群から選択される、請求項８～１０のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
  12. 　少なくとも約２４時間で４ｍｇ～３６ｍｇのチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を放出する、請求項１～１１のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
  13. 　パッチ製剤である、請求項１～１２のいずれか１項に記載の経皮吸収型製剤。
  14. 　Ｃｓｓ，ｍａｘが、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約０．３ｎｇ／ｍＬである、請求項１３に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  15. 　チザニジン１ｍｇ当たり少なくとも１．０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０－ｉｎｆを有する、請求項１３または１４に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  16. 　痙性を治療するための、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  17. 　１日１回投与のための、請求項１３～１６のいずれか１項に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  18. 　少なくとも約１０ｃｍ２の表面積を有する、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  19. 　少なくとも約２００ｃｍ２の表面積を有する、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  20. 　少なくとも約１０ｃｍ２～約２００ｃｍ２の表面積を有する、請求項１３～１７のいずれか１項に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  21. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、およびソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩から選択されるソルビン酸成分、飽和または不飽和のＣ４－２０脂肪酸、一価アルコール、三価アルコール、二価アルコール、充てん剤、軟化剤、粘着付与樹脂、ゴム系ポリマー、無機塩基化合物、および抗酸化剤の少なくとも１種を含む、請求項１３～２０のいずれか１項に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  22. 　(i)チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、(ii)ソルビン酸およびソルビン酸金属塩、(iii)飽和または不飽和のＣ４－２０脂肪酸、(iv)一価アルコール、(v)三価アルコール、(vi)二価アルコール、(vii)充てん剤、(viii)軟化剤、(ix)粘着付与樹脂、(x)ゴム系ポリマー、(xi)無機塩基化合物、および(xii)抗酸化剤を含む、請求項１３～２１のいずれか１項に記載の経皮吸収型パッチ製剤。
  23. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩を含む経皮吸収型パッチ製剤をそれを必要とする対象に投与する方法であって、該経皮吸収型パッチ製剤が、少なくとも約２４時間で約４ｍｇ～約３６ｍｇのチザニジンまたはその医薬的に許容される塩を放出する、投与方法。
  24. 　経皮吸収型パッチ製剤が、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩およびソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸カルシウム、およびその組み合わせからなる群より選択されるソルビン酸成分を含む、請求項２３に記載に方法。
  25. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩に対するソルビン酸成分のモル比が、約０．５～３．０である、請求項２４に記載の方法。
  26. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩に対するソルビン酸成分のモル比が、約２．２～２．８である、請求項２４に記載の方法。
  27. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、少なくとも約１２時間のＴｍａｘを有する、請求項２３に記載の方法。
  28. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、最大約４８時間のＴｍａｘを有する、請求項２３に記載の方法。
  29. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、約１２時間～約４８時間のＴｍａｘを有する、請求項２３に記載の方法。
  30. 　チザニジンまたはその医薬的に許容される塩が、単回投与において、約２４時間のＴｍａｘを有する、請求項２３に記載の方法。
  31. 　ヒト対象への反復投与が、下式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
     を満たす定常状態の血漿中濃度プロファイルをもたらす、請求項２３に記載の方法。
  32. 　Ｃｓｓ，ｍａｘが、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約０．５ｎｇ／ｍＬである、請求項２３に記載の方法。
  33. 　Ｃｓｓ，ｍａｘが、チザニジン１日１ｍｇあたり約０．０１ｎｇ／ｍＬ～約０．３ｎｇ／ｍＬである、請求項２３に記載の方法。
  34. 　チザニジンが、約０．０１～約０．２ｈ－１の消失速度定数を有する、請求項２３に記載の方法。
  35. 　チザニジンが、経皮吸収型パッチ製剤の消失時間から算出された、約０．０１～約０．２ｈ－１の消失速度定数を有する、請求項２３に記載の方法。
  36. 　ヒト対象への単回投与が、チザニジン１ｍｇ当たり少なくとも１．０ｎｇ＊ｈ／ｍＬのＡＵＣ０－ｉｎｆを提供する、請求項２３に記載の方法。
  37. 　対象が、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩で改善される疾患または障害を罹患している、請求項２３に記載の方法。
  38. 　対象が、痙性を罹患している、請求項２３に記載の方法。
  39. 　経皮吸収型パッチ製剤を対象に１日１回投与する、請求項２３に記載の方法。
  40. 　経皮吸収型パッチ製剤が、少なくとも約１０ｃｍ２の表面積を有する、請求項２３に記載の方法。
  41. 　経皮吸収型パッチ製剤が、最大約２００ｃｍ２の表面積を有する、請求項２３に記載の方法
  42. 　経皮吸収型パッチ製剤が、約１０ｃｍ２～約２００ｃｍ２の表面積を有する、請求項２３に記載の方法。
  43. 　経皮吸収型パッチ製剤が、チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、およびソルビン酸および／またはソルビン酸金属塩から選択されるソルビン酸成分、飽和または不飽和のＣ４－２０脂肪酸、一価アルコール、三価アルコール、二価アルコール、充てん剤、軟化剤、粘着付与樹脂、ゴム系ポリマー、無機塩基化合物、および抗酸化剤の少なくとも１種を含む、請求項２３に記載の方法。
  44. 　経皮吸収型パッチ剤が、(i)チザニジンまたはその医薬的に許容される塩、(ii)ソルビン酸およびソルビン酸金属塩、(iii)飽和または不飽和のC4-20脂肪酸、(iv)一価アルコール、(v)三価アルコール、(vi)二価アルコール、(vii)充てん剤、(viii)軟化剤、(ix)粘着付与樹脂、(x)ゴム系ポリマー、(xi)無機塩基化合物、および(xii)抗酸化剤を含む、請求項２３に記載の方法。
PCT/JP2019/003453 2018-01-31 2019-01-31 チザニジン治療システム WO2019151423A1 (ja)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP19746696.4A EP3818982B1 (en) 2018-01-31 2019-01-31 Tizanidine therapy system
ES19746696T ES2968551T3 (es) 2018-01-31 2019-01-31 Sistema terapéutico de tizanidina
US16/965,758 US11559519B2 (en) 2018-01-31 2019-01-31 Tizanidine therapy system

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2018-016011 2018-01-31
JP2018016010 2018-01-31
JP2018016011 2018-01-31
JP2018-016010 2018-01-31
JP2018-016805 2018-02-01
JP2018-016804 2018-02-01
JP2018016804 2018-02-01
JP2018016805 2018-02-01

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2019151423A1 true WO2019151423A1 (ja) 2019-08-08

Family

ID=67478396

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2019/003453 WO2019151423A1 (ja) 2018-01-31 2019-01-31 チザニジン治療システム

Country Status (4)

Country Link
US (1) US11559519B2 (ja)
EP (1) EP3818982B1 (ja)
ES (1) ES2968551T3 (ja)
WO (1) WO2019151423A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021079795A1 (ja) * 2019-10-21 2021-04-29 株式会社メドレックス 積層型貼付剤

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017038767A1 (ja) * 2015-08-29 2017-03-09 株式会社メドレックス 経皮吸収組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040028724A1 (en) 2000-11-07 2004-02-12 Takaaki Terahara Pharmaceutical preparation of percutaneous absorption type
US6455557B1 (en) 2001-11-28 2002-09-24 Elan Pharmaceuticals, Inc. Method of reducing somnolence in patients treated with tizanidine
EP1644004A4 (en) 2003-06-20 2010-10-06 Ronald Aung-Din LOCAL THERAPY FOR THE TREATMENT OF MIGRAINS, MUSCLE CLARIFICATIONS, MUSCLE SPASMS, SPASTICITY AND RELATED CONDITIONS
US9974858B2 (en) 2015-08-29 2018-05-22 Medrx Co., Ltd Percutaneous absorption composition
US10016502B2 (en) 2015-08-29 2018-07-10 Medrx Co., Ltd Patch preparation containing an acid scavenger
US11241753B2 (en) * 2016-07-08 2022-02-08 Norsk Titanium As Contact tip contact arrangement for metal welding

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017038767A1 (ja) * 2015-08-29 2017-03-09 株式会社メドレックス 経皮吸収組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Modified Release Tizanidine in the Treatment of Spasticity", THE JOURNAL OF INTERNATIONAL MEDICAL RESEARCH, vol. 16, 1998, pages 459 - 465
INT J CLIN PRACT, vol. 62, no. 2, February 2008 (2008-02-01), pages 314 - 324
See also references of EP3818982A4

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021079795A1 (ja) * 2019-10-21 2021-04-29 株式会社メドレックス 積層型貼付剤
EP4049655A4 (en) * 2019-10-21 2023-12-06 MEDRx Co., Ltd. MULTI-LAYER TRANSDERMAL PLASTER

Also Published As

Publication number Publication date
EP3818982B1 (en) 2023-12-20
US11559519B2 (en) 2023-01-24
ES2968551T3 (es) 2024-05-10
EP3818982A1 (en) 2021-05-12
EP3818982A4 (en) 2022-06-01
US20210030724A1 (en) 2021-02-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6077596B2 (ja) ロピニロール含有貼付剤及びその包装体
KR101784035B1 (ko) 메만틴의 경피 투여
EP1121941B1 (en) Sorbefacients and preparations for percutaneous absorption containing the same
JP5403948B2 (ja) メマンチン含有経皮吸収製剤
JP2009529011A (ja) 神経系疾患の予防又は治療のためのラサギリンの経皮吸収貼付剤、及びその調製方法
US9370495B2 (en) Adhesive patch
EP3369421A1 (en) Adhesive skin patch
KR101890011B1 (ko) 첩부제
JP4764337B2 (ja) 消炎鎮痛貼付剤
WO2019151423A1 (ja) チザニジン治療システム
JP6729584B2 (ja) 経皮吸収型貼付剤
JP6695571B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JPH03163014A (ja) 貼付剤及びその製造法
JP6459148B2 (ja) 経皮吸収型製剤
JP6512905B2 (ja) フェンタニル含有貼付剤
TWI569815B (zh) Percutaneous absorption type preparation
RU2578971C2 (ru) Трансдермальное введение мемантина
JP4410431B2 (ja) フェルビナク含有貼付剤
JP2023027715A (ja) 医薬組成物、及び貼付剤
WO2022050056A1 (ja) 貼付剤、及びその製造方法
JP2012001447A (ja) エチレフリン経皮吸収製剤
JP2017007994A (ja) 経皮吸収型製剤
AU2004246924A1 (en) Anti-inflammatory analgesic adhesive patch

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 19746696

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019746696

Country of ref document: EP

Effective date: 20200831

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP