JPS62281815A - 貼付剤及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明 〈産業上の利用分野〉 本発明は徐放化された経皮投与用医薬製剤に関するもの
である。更に詳細には、本発明は特定の中空繊維の中空
部分に特定の薬物を含有性しめた中空繊維を含む粘着剤
層と、該層を支持する支持体とから主として構成される
貼付剤及びその製造法に関する。

〈従来の技術〉 医薬品の開発においては、優れた薬効をもつ新規なる化
合物を開発することと同時に、これら新規化学物質や既
に医薬品として使用されている化学物質のもつ効果を、
ざらに高めるために剤型を変更したり、投与形態を最適
化することが種々検討されている。・ 例えば、医薬品の体内における有効持続時間のパラメー
ターでもある半減期の短い医薬品の持続時間を艮くする
という目的から、医薬品を最小有効濃度以上、最大安全
濃度以下の濃度即ち、有効血中濃度域で薬効成分が長時
間に亘って人体へ吸収されるようないわゆる徐放化製剤
の開発が活発に行なわれている。

徐放化製剤の一例として、軟膏、スプレー塗布などの経
皮吸収用製剤がある。これらの製剤は回分１で皮膚へ塗
るため、投与？が一定せず、また衣服等に軟膏などが付
着し汚れるといった問題がある。さらに軟膏中の薬物は
初期濃度と塗布した厚み、軟Ｔ！基材中での薬物の拡散
速度、皮膚での吸収速度等に支配されて、ヒトの皮膚に
吸収されるが、使用時の不確定条件因子が多く、有効濃
度や、１１作用が問題となる医薬品には適用しにくいと
いう問題がある。

かかる欠点の改善策として薬効成分を、粘着剤中に一定
鼓含有させ、一定の大きさに成型したテープ剤、貼付剤
がある（例えば特開昭５７ｉ１６０１１号公報、待間昭
５８−１３４０２０号公報参照）。

テープ剤、貼イ・４剤を用いる方法によれば、軟膏やス
プレー塗布等の方法で起る多くの問題点が解決できる。

またかかるテープ剤、貼付剤を使用した時に起るであろ
う皮膚への刺激、皮膚・＼の残留物、剥離時の刺激の問
題についても粘着剤の種類や組成を適当に組合せること
により、改善せんとしている（例えば特開昭４９−１８
９２４号公報参照）。

従来のテープ剤、貼付剤においては、医薬品を最小有効
濃度以上で、且つ最大安全濃度以下で、できるだけ長い
期間投与したい場合、たとえば、単に粘着剤中の薬物濃
度を高めると、初期の人体への吸収濃度が高くなったり
皮膚障害を起こしたりする。また薬物の吸収速度を下げ
るため、粘着剤の組成を変更して薬物の拡散速度を遅く
ザると薬物の初期吸収濃度が下がってしまうという問題
がある。

徐放効果を高める他の方法として、粘着剤層の厚さを大
きくする方法があるが、この場合、一般には皮膚刺激を
増大させたり、皮膚へ粘着剤の一部が残留物として残る
等の問題が生じやすい。

他の方法としては粘着剤中の薬物濃度を下げ、皮膚への
貼付する面積を大きくすることも行なわれている。しか
し貼付する面積を大きくした場合、貼付剤の取扱いがむ
つかしくなり、刺激を受りる皮膚の面積が太き（なり好
ましくない、あるいは適用部位が限られてしまう等の問
題がある。

〈発明の解決しようとする問題点〉 かかる問題に対する一つの解決策として中空多孔繊維中
に薬物及び／又は吸収助剤を残存せしめ皮膚面に接触せ
しめる方法が提案されている（例えば特開昭５７−３１
６１１　）。しかし、この方法をもってしても、薬物が
接触する皮膚の極小部での薬物濃度が異常に高くなり皮
膚に好ましくない刺激を与え、カブレ等の問題を起しや
すくなる。本発明者は種々検討の結果、該繊維を粘着剤
層の中に完全に埋没することにより上記の問題を一応回
避できることを見出した。このような改良を加えた製剤
を実際にヒトの皮層に適用した場合、それでも尚、カブ
レの問題は完全に解決できなかった。

く問題点を解決するための手段〉 本発明者は、かかる欠点に鑑みて、薬効成分が確実に小
さい貼付面積で、しかも薬物の所望量が長期間に亘って
徐々に投与でき、且つ、ムレ、カブレ等の副作用を抑制
し得る徐放貼付剤を得ることを目的として鋭意検討した
結果、製剤中に使用する溶剤のごく一部が貼（＝ｊ剤中
に残存し、それがカブレを引越す原因となっていること
を突きとめた。

しかもその溶剤残存岳が５０ｐｐｍ以下とすることが必
要であることを見出したのである。

残存する溶剤を除去するには一般に、加熱することが行
われる。しかし、蒸発性を有する薬剤の場合、単純に加
熱手段によると、溶剤の除去と共に、薬剤の逃散が生じ
、カブレが無いと共に薬効もない貼付剤を作ることにな
ってしまう。本発明者はかかる困難を乗り越えんとして
更に検討を加え遂に本発明を完成するに到ったのである
。

すなわら本発明は外周方向に貫通した孔を有づる中空ｙ
Ｕ維であって、該中空繊維に蒸発性を有する薬物を含有
性しめた中空繊維を含む粘着剤層と該層を支持する支持
体とからなる貼付剤において、該薬物及び／又は粘着剤
を溶解せしめる溶剤の全残存ｍが製剤全体の０．５〜５
０ｐｐｍである事をＶｔ　１５２とする貼付剤、及びそ
れを製造するにあたり、薬物を含有性しめた該中空繊維
と、実質的に該薬物を含有しないか、もしくはほとんど
含有性ず、且、つ、予め残留する溶剤ωを減少せしめた
粘着剤層とを合体せしめ、加熱処理をほどこすかもしく
はほどこさずして製造することを特徴とする貼付剤の製
造方法に関するものである。

本発明で用いる中空繊維は外周方向に貫通した孔を有す
ることが必須である。ここで外周方向に貫通した孔を有
する中空繊維としては、中空繊維断面全体に散在し、繊
維軸方向に配列し且つその少なくとも一部は中空部まで
連通している微細孔を有する中空繊維が好ましい。

本発明の中空繊維の横断面における外形及び中空部の形
状はいずれも任意でよい。例えば外形及び中空部がいず
れもほぼ円形の場合、外形及び中空部のいずれか一方が
ほぼ円形で他方が異形の場合、外形及び中空部共に類似
又は非類似の異形の場合等であってもよい。また、外形
の大きさについては特に制限する必要はない。

本発明の中空繊維の中空率は任意でよいが、待に５％以
上であることが好ましく、また外周方向に貫通した孔の
ｕ１帷横段而積に占める割り合いは、中空部分を除いた
繊維横断面積の０．０１〜７０％が好ましく、特に０．
０１〜５０％、更に１〜５０％が好ましい。

本発明にあっては、かかる中空繊維は繊維外径の１０倍
以上の適当な長さに切断して使用するのが好ましい。１
０倍以上に切断した場合、中空部に充填された薬物の多
くが横断面から放出されるよりも外周方向に貫通する孔
を通して放出されるようになり、徐放化効果が高まるの
で好ましい。また１０倍以上であると、人の皮膚に触れ
た時、刺すような刺激を与えることが少ないので好まし
い。

本発明の中空繊維は、特に、繊維外径に対してほとんど
無限に長い形状となし織物、編物、不織布等の組織の形
態で用いる時、良好な取去い性。

皮膚に対する良好な感触、薬物の適度な徐放性となり、
その特徴が最大限に発揮されるのである。

本発明に用いる中空繊維の材質として（よ、例えばポリ
エチレンテレフタレート、などのポリエスチル：ポリエ
チレン、ポリプロピレンなとのポリオレフィン；ナイロ
ン６、ナイロン６６などのポリアミド；ポリウレタン、
酢酸セルロース、ポリアクリロニトリル、ポリ塩化ビニ
ル、ポリ酢酸ビニル等、任意のものを選ぶことができる
。これらのなかでもポリエステルが好ましく、特にポリ
エチレンテレフタレートが好ましい。

本発明で用いる中空繊維は、例えば、特開昭５６−２０
６１２号公報、特開昭５６−２０６１３号公報、特開昭
５６−４３４２０号公報等に２叔された方法によって製
造することができる。

本発明では中空繊維は材質や形態の異なるものや中空率
の異なるものを複数組み合せて用いることもできる。

本発明においては、以上に説明した外周方向に貫通した
孔を有する中空繊維に薬物を含有性しめＩ；中空繊維を
用いる。薬物は、薬物単独で中空部分に存在していても
よく、あるいは後述する粘着剤と共に存在していてもよ
く、あるいは通常使用される公知の賦形剤、溶解助剤、
拡散助剤、促進剤等と共に存在していてもよい。

薬物は任意の方法によって中空繊維の中空部分に充填す
ることができる。例えば、薬物を溶解した溶液中へ、中
空繊維を一旦浸漬した後、取出し溶媒を除去する方法；
粘着剤溶液の中に薬物を溶解せしめ、次いで中空繊維を
浸漬する方法：あるいは薬物を、賦形剤、溶解助剤、拡
散助剤、皮膚吸収促進剤等と共に混合した後、溶液状、
軟回状等にし、これに中空繊維を浸漬、若しくは接触さ
せる方法等が用いられる。中空繊維の中空部への薬物又
は薬物混合物の侵入を助けるために加熱。

加圧、真空加圧、超音波振動等の手段も用いることがで
きる。いずれの方法をとるにしろ、残留する溶剤を極力
減少せしめることが、本発明の目的を達成する為に重要
である。

本発明において、人体に適用した場合蒸発性を有する１
１１１Ｍとは、本来、固体でありながら、昇華すること
において蒸発すちのであっても又、本来、液体であって
、その状態から蒸発するものであっても良い。かかる薬
物の例を挙げれば、硝酸イソソルビド、ニトログリセリ
ンの如き硝酸エステル類がその典型的な例であるが、グ
アイアズレン。

メントール、カンファーやサリチル酸メチルの如きサリ
チル酸エステル類等も例示することかできる。薬物の使
用望は、用いる薬物の薬理作用の強さ、皮膚への吸収性
などによって適宜決定される。

本発明の製剤においては、粘着剤苦に、以上に説明した
如き中空繊維が含まれる。

本発明で使用する粘着剤としては、通常の感圧接着剤が
用いられ、例えばシリコーンゴム、ポリイソプレンゴム
、スチレン−ブタジェン共重合ゴム、アクリルゴム、天
然ゴム等を主成分とするゴム系粘性組成物：ポリビニル
アルコール、エチレン−酢酸ビニル共重合のようなビニ
ル系粘性組成物；シリコン系粘着剤、ポリウレタン弾性
体、ポリエステル弾性体、ポリブタジェン弾性体などを
主成分どする粘性組成物ニアクリル系樹脂等の中からｍ
　ＩＲすることができる。なかでもアクリル系樹脂がη
Ｙましく、特に皮切刺激性がより少なく、適度の粘着性
、悶着性と高度の内部　集力、かつ優れた耐溶剤性とい
う観点から、（１）炭素数４以上のアルキル暴の（メタ
）アクリル酸アルキルエステルを少なくとも９０〜９８
モル％、（２）アクリル酸または／及びメタクリル酸２
〜６モル％を共重合したアクリル系樹脂が特に好ましい
。炭素数４以上のアルキル基の（メタ）アクリル酸エス
テルの例としては、たとえばブチル（メタ）アクリレー
ト。

アミル（メタ）アクリレート、ヘキシル（メタ）アクリ
レート、ヘプチル（メタ）アクリレート。

オクチル（メタ）アクリレート、ノニル（メタ）アクリ
レート、デシル（メタ）アクリレート、２−エチルヘキ
シル（メタ）アクリレート等が挙げられる。これらの粘
着剤は１種あるいは２種以上を複合して用いてかかる構
成である本発明の貼付剤おいて、カブレを抑制するには
残留１゛る溶剤の１■を減少ぜしめるのが重要である事
を述べたが、それを達成する実用的な方法を促案するの
も本発明の一つの目的である。

叩ら、該貼付剤を製造するに当たり、前）ボの薬物を含
有し、残留する溶剤をｔ力減少ぼしめ、好ましくは織物
１編物、不織布等の組織形態をとっている中空繊維と、
支持体上、離型紙上等にコーテングし、加熱、送風等に
より極力残留溶剤、モノマー等の低沸点物質を除去した
粘着剤層とを必要に応じ加熱及び又は加圧処理して合体
せしめ、繊維層の両側に粘着剤層を設け、必要に応じ、
加熱処理を施すことにより、粘着剤層中に薬物を拡散せ
しめることにより、薬物を効率的に含有しながら、残留
溶剤を０．５〜５０ｐｐｍといった微小割合にした貼付
剤を製造する。この場が５０ｐｐｍを超えるものにあっ
てはカブレや、中毒等の副作用の要因となり、安全上好
ましくなく、又、その下限については少なければ少ない
程、原則的には良いのであるが、極端に少なくぜんとす
れば、加熱温度。

送風量１時間等を厳しくしなければならず実用的とは云
えなくなり、通常０．５ｐｐｍを超えて少なくするのは
実用的でない。ここに云う溶剤等の低沸点物質の典型的
な例を挙げれば酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブチル
、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケ
トン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、
イソプロパノール、ブタノール、メチレンクロライド、
クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテル等を挙げ
ることができ、これらは一種以上であってもよい。

粘着剤層を独立的に製する際支持体は工程中で用いるだ
けの漸定的なものであってもよいのであるが、最終的に
製剤に使用する支持体、離型紙を少なくとも、支持体の
一部として用いるのが、°筒便であり、好ましい。これ
らの具体的な体態の例は実施例において詳述する。ここ
で粘着剤層は、必要に応じ、０．５〜５００μ、特に１
〜２００μ、特に３〜１００μ程度の厚みに適宜製され
る。この際、厚みは薄い方が残留物を少なくできる有利
さがあるが粘着力、薬物保持性等の必要性を勘案して設
定される。勿論、一旦厚みを極力薄くして製し、その後
、積層により所望の厚みに調整することも本発明に含ま
れるのである。父性Ｊの如き薬物含有中空ｕＡ維は、一
層であっても良いし二層以上の複層にしても良い。この
場合、中空繊維中の薬物や他の添加剤の種類、吊は必要
に応じ層毎に設定され得る。

更に、薬効に関係ない他の支持体を該中空繊維層中及び
／又は他の層として存在せしめるのも本発明に含まれる
。薬物は当初、主として中空繊維中に存在し、積層後、
必要に応じ、加熱処理をほどこすことによって、粘着層
中に拡散し、製剤として長期にわたってもその組成分布
が安定的に保持されるようになる。その加熱処理条件は
用いられる薬物や、中空繊維、粘着層等の種類や最等に
よって適宜設定され得るが、一般的には８０〜３５℃程
度で１０分乃至３日程度の条件で行うことができる。こ
れらの加熱処理は一回であってもよいし、同条件もしく
は異った条件で複数回行っても良い。

更に粘着層中に予め、薬物の一部や他の添加剤を含有さ
せておいても、良いのではあるが、残留溶剤を除去する
条件下に薬物の逃散が起りやすくあまり推奨される方法
とは云いがたい。

このようにして粘着剤層中に拡散存在する薬物はヒトに
貼付された時、順次皮膚から吸収される。

粘着剤の薬物濃度が低下するが、低下した分は中空ｍ維
に充填されていた高温度の薬物により補充される。この
ような間溝により、より長い時間に亘って薬物投与量を
一定の範囲に制御できる製剤となる。

製剤の厚みは離型層を除き、通常５〜１，０００ミクロ
ン、好ましくは１０〜５００ミクロンが好適である。

本発明の製剤は、以上の如き粘着層を支持する支持体を
設ける。支持体としては、薬物の逃散をさまたげ、皮膚
への密着性を低下させず、皮膚取付時違和感を与えない
という要件を満たすものが好ましく、例えばポリエチレ
ン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、ポリエチ
レンテレフタレートのようポリエステル、ナイロン６や
ナイロン６６のようなポリアミド、ポリビニルアルコー
ル。

塩化ビニリデン、ポリウレタン、エチレン−酢酸ビニル
共重合体、金属箔、ゴム等のシート、フィルム、箔等を
用いることができる。こ机らの支持体は単体で用いても
よく、複合したりまた積層して用いてらよい。

更に本発明にあっては、中空繊維及び／又は必要に応じ
用いられる他の繊維等の中間支持体の周辺等、粘着剤層
の内部に空隙を設けることもできる。この空隙はそれの
ない製剤に比べ、ハクリを生じやすい傾向はあるが、粘
ＷＩＷの接合力を保持するように工夫することにより、
それを抑制すれば、薬物の徐放的供給をスムースに行い
、又、ムレ等を抑制することにも効果があり、好ましい
態様の一つである。この空隙を設けるには繊維層を織物
３編物、不織布等の組織型態をとらせるのが好都合であ
る。

また本発明では、粘着剤層の上に剥離シートを設【プて
もよい。剥離シートは通常使用されるものでよく例えば
表面に離形図をコーテングした紙等が挙げられる。

本発明の製剤は、必要に応じて吸収助剤、溶解助剤、拡
散助剤、充填剤などを含有していてもよい。

本発明で用いられる吸収助剤又は拡散助剤として（よ、
例えばラウリル６ＸＩ　ＩＩナトリウム、ドデシルベン
ゼンスルフオン酸ナトリウム、アルキルジフ工二ルエー
テルジスルフォン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハ
ク酸塩、ポリオキシアルキルフェニルエーテルサルフェ
ートアンモニウム塩などの界面活性剤；エタノール、グ
リセリン、ジエチレングリコール、プロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、高級脂肪酸アルコールな
どのアルコール類；ジメチルスルホキシド及びアルキル
メチル誘導体；サリチル酸、尿素、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ラノリン。

アラントイン、スクアレン、カーボポール、ジイソプロ
ピルアジベート、ピログルタミン酸ラウリルエステル、
エチルラウレート、ニコチン酸メチル、ソルビトール及
びドデシルピロリドン、メチルピロリドンのようなピロ
リドン誘導体、オリーブ油、ヒマシ油、流動パラフィン
、ワセリン、ゼラチン、アミノ酸、ニコチン酸ベンジル
、グーメントール。カンファー、ドデシルアザシクロへ
ブタン−２−オンなどを用いることができる。

充填剤としては水、酸化チタン、炭酸カルシウム、石コ
ウ、ケイ酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、珪藻土、
カーボンブラック、ベンガラ５各種の染顔料５流動パラ
フイン、ワセリン、乳糖。

香料１、悦臭剤、ポリエチレン、ポリプロピレン・ポリ
エステル、ポリスチレン等の合成樹脂の粉末や成形物等
を挙げることができる。

以上に詳述した如く、本発明の製剤は、その接着剤層中
に薬物を含む中空繊維を設け、残留する溶剤等の低沸点
物質を少なくしたものであり、薬物の徐放化効果にａ′
３いて、著しく優れ且つ、カブレ等を生じにくいすぐれ
た製剤である。

〈実施例〉 以下に実施例をあげて本発明を、ざらに詳細に説明する
。実施例中の部は重９部を示し、実施例中に出てくる特
性は以下の方法で測定した。

（１）　　吸水速度試験法（ＪＩＳ−１１０１８に準ず
）繊維を布帛になし、この布帛をアニオン性洗剤ザブ（
花王石鹸社製）の０．３％水溶液で家庭用電気法’？ｔ
ｌ　Ｒにより４０°Ｃで３０分の洗濯を所定回数くり返
し、次いで乾燥して１４られる試料を水平に張り、試料
の上１αの高さから水滴を１滴（０，０４ｃｃ　）滴下
し、水が完全に試料に吸収され反射光が観測されなくな
るまで時間を測定する。

（Ｕ）　　吸水率測定法 布帛を乾燥して得られる試料を水中に３０分以上浸漬し
た後家庭用電気洗濯四の脱水機で５分間ｎ凭ホする。乾
燥試料の重量と脱水後の試料の千ωから下記式により求
めた。

脱水後の試料型ロー乾燥試料＠量 吸水率＝□（％ン 乾燥試籾重伍 （ホ）　硝酸イソソルビドの面中溌度測定法３瀬の採取
血液より、血漿を分離した後、４ｍＩ！。

のの０−ヘキナンで抽出し濃縮して、酢酸エチルを加え
て１００μ旦とし、ＧＣ−ＥＣＤにより定ｍした。

また、実施例で使用する中空繊維及び粘着剤溶液は以下
の方法で作成した。

（１）　　中空糸試料（１） テレフクル酸ジメチル２９７部、エチレングリコ−１１
２６５部、３，５−ジ（カルボメトキシ）ベンゼンスル
ホン酸ナトリウム５３部（テレフタル酸ジメチルに対し
て１１．７モル％）、酢酸マンガン４水塩０．０８４部
及び酢酸ナトリウム３水塩１．２２部を精留塔付ガラス
フラスコに入れ、常法に従ってエステル交換反応を行な
い、理論石のメタノールが留出した後反応生成物を精留
塔付重縮合用フラスコに入れ、安定剤として正リン酸の
５６％水溶液０．０９０部及び重縮合触媒として三酸化
アンチモン０．１３５部を加え、温度２７５℃で、常圧
下２０分、　３０ａｌｌ　Ｈ（ｌの減圧下１５分反応さ
せた後高真空下で１００分間反応させた。最終内圧は０
．３９馴Ｈｇであり、得られた共重合ポリマーの極限粘
度は０，４０２．軟化点は約２００℃であった。反応終
了後共重合ポリマーを常法に従いチップ化した。

この共重合ポリマーのチップ１５部と極限粘度０．６４
０のポリエチレンテレフタレートのチップ８５部とをナ
ウタ・ミキサー（線用鉄工所製）中で５分間混合した後
、窒素気流中にて　１１０℃で２時間、更に１５０℃で
７時間乾燥した後、二軸スクリウ式押出灘を用いて２８
５℃で溶融混練してチップ化した。このチップの極限粘
度は０，５３５．軟化点は２６１℃であった。

このチップを常法により乾燥し、紡糸口金に巾０．０５
ｍ、径０．６１１ＩｌｌＩである円形スリットの２箇所
が閉じた円弧状の開口部をもつものを使用し、常法に従
って紡糸し、外径と内径の比が２：１の中間繊維（中空
率２５％）を作った。この原糸は３００デニール／２４
フイラメントであり、この原糸を用い常法に従って延伸
倍率４．２倍で延伸し、７１デニール／２４フイラメン
トのマルチフィラメントを得た。このマルチフィラメン
トをメリヤス編地になし、常法により精練、乾燥後、１
％のカセイソーダ−水溶液でつ沸ｆｆｌ！温度にて２時
間処理してアルカリ減ａ率１５％、吸水速度３秒、吸水
率８０％の布帛を得た。

得られた中空繊維は、該中空繊維断面全体に散在し繊維
方向に配列し、且つその少なくとも１部は中空部まで連
通している微細孔を有する中空繊維であった。

盟−」ヨと反μ」■４ 中空糸試料（１）の作成において得られたメリヤス編地
にアルカリ処理を行わないものであり、吸水速度は２３
０秒、吸収率は３８％の布帛である。

この中空糸は外周方向に貫通した孔を有さない。

ｌ−艶ＬＬｔＬ ２−エチルへキシルアクリレート９７．４部、メタアク
リル酸２．５部、ポリエチレングリコール（重合度１４
）ジメタクリレート０．１部、過酸化ベンゾイル１．０
部および酢酸エチル１００部を還流冷却器。

かきまぜ機を有する反応容器に仕込み窒素雰囲気下６０
℃でゆっくり撹拌しながら９時間重合を続けた。重合転
化率は９９．９％であった。

得られた重合体溶液に酢酸エチル５００部を加えて固形
分濃度を約２０％に調節した。

実験例１ 硝酸イソソルビド１部を含有するアセトン−４部を中空
糸試料（１）５部に含ませたのち１夜風乾してアｌ？ｌ
〜ンを除去した。

該中空糸をメタノールに浸漬して得た液をガスクロマト
グラフィに庫大して残留アセトンを定コしたところ検出
限界（０，５ｐｐｍ　）以下であった。

かくして得られた硝酸イソソルビドを含有する中空試料
中にはＩＩＩ！イソソルビドが８ｇ／Ｔｄ含有されてい
た。

一方、粘着剤溶液をシリコンコーテングした剥型紙の上
に乾燥後の厚みが３０μとなるように塗工して９０℃で
３分、ざらに　１１０℃で１０分した。得られた粘着層
をメタノールに浸漬して残留溶媒を抽出しガスクロマト
グラフィーで酢酸エチル吊測定したところ１２ｐｐｍで
あった。

先に得た硝酸イソソルビドを含有する中空試料の両面に
該粘＠層を重ね合せ、ざらに粘着層の自由となっている
１つの面に厚み５μのポリエチレンテレフタレートフィ
ルムを重ね合ばて加圧し積層された成型物を（りた。

得られた積層物を２　ｃｍ　Ｘ　２　ｃｍの大ぎざに裁
断して製剤を得た。

得られた製剤を体重２．７に’Ｊの家兎の除毛された背
部に貼付し血中濃度を測定した。結果を表−２に示す。

比較例１〜９ 粘着剤溶液中の固形分２０部に対し硝酸イソソルビド２
部を加えた５ｆ４酸イソソルビドを含む粘着剤溶液を作
成し、乾燥後の粘着剤啜厚みが５０μとなるように塗工
して、種々の温度条件で乾燥した時の粘着剤層中の残留
酢酸エチル及び硝酸イソソルビドの含量を表−１に示し
た。

尚、粘着剤層中の酢酸エチル及び硝酸イソソルビド含吊
は粘着剤層２　ｃｍ　Ｘ　２　ｅｔａをメタノール溶液
に浸漬して得た抽出液をガスクロマトグラフィー法によ
りＴｍした。

表−１乾燥条件の影響 かくして得られた実施例−２の硝酸イソソルビドを含む
粘着層の１つの面に厚さ５μのポリエチレンテレフタレ
ートからなるフィルムを圧着し大きさ２　ｃｍ　Ｘ　２
　ｃｍに裁断して体重３．０Ｋｇの家兎の除毛した背部
に貼付し血中濃度を測定した結果を表−２示す。

表−２家兎血中濃度 （単位：ｎｏ／ｄ） 実施例２及び比較例 硝酸イソソルビドを含有しないこと及び乾燥条件が変わ
り残留溶媒量が変ったこと以外は実施例１及び比較例１
〜つと同じ要領でいわゆるブラセボ製剤をつくり大きさ
２　ｃｍ　Ｘ　２　ｃｍとして、年令２０〜３０才体重
５５〜７２Ｋｇの健康な成人３名の背中中央部に２日間
貼付した後製剤除去後の皮膚の状態を判定した。判定は
無反応を○とし、わずかに赤くなったもの１．明らかに
赤くなったもの２．丘疹等カブレの出たものを３として
３人の判定点の合計で判定した結果を表−３に示した。

表−３ヒト貼付試験

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、外周方向に貫通した孔を有する中空繊維であつて、
   該中空繊維に蒸発性を有する薬物を含有せしめた中空繊
   維を含む粘着剤層と該層を支持する支持体とからなる貼
   付剤において、該薬物及び／又は粘着剤を溶解せしめる
   溶剤の全残存量が製剤全体の０．５〜５０ｐｐｍである
   事を特徴とする貼付剤。 ２、中空繊維がポリエステルである特許請求の範囲第１
   項記載の貼付剤。 ３、中空繊維が織物、編物、不織布から選ばれる構造を
   有する特許請求の範囲第１項又は第２項の貼付剤。 ４、薬物が硝酸エステル類、グアイアズレン、カンファ
   、メントール、サリチル酸エステル類から選ばれる一種
   以上である特許請求の範囲第１〜第３項のいずれかの１
   項記載の貼付剤。 ５、残留する溶剤が酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸ブ
   チル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチ
   ル、ケトン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノ
   ール、イソプロパノール、ブタノール、メチレンクロラ
   クド、クロロホルム、四塩化炭素、ジエチルエーテメか
   らえらばれる一種以上を含有する特許請求の範囲第１〜
   第５項のいずれか一項記載の貼付剤。 ６、外周方向に貫通した孔を有する中空繊維であって、
   該中空繊維に薬物を含有せしめた中空繊維を含む粘着剤
   層と該層を支持する支持体とからなり、該薬物及び／又
   は粘着剤を溶解せしめる溶剤の全残存量が製剤全体の０
   ．５〜５０ｐｐｍである貼付剤を製造するにあたり薬物
   を含有性しめた該中空繊維と、実質的に該薬物を含有し
   ないか、もしくはほとんど含有せず、且つ予め残留する
   溶剤量を減少せしめた粘着剤層とを合体せしめ、加熱処
   理をほどこすかもしくはほどこさずして製造することを
   特徴とする貼付剤の製造方法。 ７、中空繊維がポリエステルである特許請求の範囲第６
   項記載の貼付剤の製造方法。 ８、中空繊維が織物、編物、不織布からえらばれる構造
   を有する特許請求の範囲第６項又は第７項記載の貼付剤
   の製造方法。 ９、薬物が硝酸エステル類、ハロタン、抱水クロラール
   、グアイアズレン、カンファ、メントール、サリチル酸
   エステル類より選ばれる一種以上である特許請求の範囲
   第６項〜第８項のいずれか一項記載の貼付剤の製造法。 １０、残留する溶剤が酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸
   ブチル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブ
   チルケトン、トルエン、キシレン、メタノール、エタノ
   ール、イソプロパノール、ブタノール、メチレンクロラ
   イド、クロロホルム、四塩化炭素；ジエチルエーテルか
   らえらばれる一種以上を含有する特許請求の範囲第６項
   〜第９項のいずれか一項記載の貼付剤の製造方法。