KR20230013033A - 서방성 의료용 플라스터 - Google Patents
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Abstract
제형이 활성 성분을 24시간에 걸쳐 국소적 치료 활성 농도로 연속적으로 방출할 수 있도록 하는 디클로페낙을 기반으로 하는 서방성 의료용 플라스터, 특히 디클로페낙 나트륨 염을 기반으로 하는 의료용 플라스터, 및 디클로페낙 나트륨 염을 기반으로 하는 의료용 플라스터에 사용하기 위한 중합체 접착성 매트릭스(PSA)가 기술된다.
Description
발명의 목적
본 발명은 제형이 활성 성분을 24시간 동안 국소적 치료학적 활성 농도로 연속적으로 방출할 수 있도록 하는, 디클로페낙을 기반으로 하는 서방성 의료용 플라스터(medical plaster), 특히 디클로페낙 나트륨 염을 기반으로 하는 의료용 플라스터, 및 디클로페낙 나트륨 염을 기반으로 하는 의료용 플라스터에 사용하기 위한 중합체 접착성 매트릭스(PSA)를 기술한다.
상기 플라스터는 부드럽고 유연하며 피부에 완벽하게 밀착될 뿐만 아니라 관절 부위에 적용되는 경우에도 떼어지지 않고, 통증이나 자극 없이 제거될 수 있다. 이러한 특징은 플라스터를 24시간 마다 한 번만 교체한다는 점과 더불어서 환자에게 특히 만족감을 선사한다.
선행 기술
피부를 통한 약물의 투여 가능성은 오래전부터 알려져 왔으며, 다른 투여 경로에 비해 신체에 대사적으로 부담이 없고 환자에게 더 만족스러운 비침습적 투여 수단이라는 점에서 특히 흥미롭다. 환자는 실제로 반드시 경구 또는 주사 약물을 취하지 않고도 국소 통증이 완화될 수 있다. 피부에 적용된 경우 경시적으로 활성 성분을 방출하는 수많은 접착제 이형 시스템이 개발되었다. 이들 시스템은 일반적으로 분산액 또는 용액에 관심 활성 성분을 함유하는 "감압성 접착제(Pressure Sensitive Adhesive)"(PSA)라고 하는 중합체 접착성 매트릭스로 이루어진다. 매트릭스는 차례로 지지체에 펴발라지고(spread) 적용 전에 제거되는 보호층으로 코팅된다. 중합체 매트릭스는 다양한 종류가 있을 수 있지만 일반적으로 아크릴 및 메타크릴 중합체와 이들의 공중합체가 사용된다.
위에서 설명한 접착성 이형 시스템의 일반적인 범주 내에서 경피 패치(patch)와 의료용 플라스터는 구별될 수 있으며, 이는 국제 약전에서 별개의 약제학적 형태로 정의된다.
경피 패치(Transdermal Patches, European Pharmacopoeia 5.0, 616)는 건강한 피부에 적용하기 위해 다양한 모양과 크기를 가지며 하나 이상의 활성 성분을 포함하는 국소 적용을 위한 가요성 약제학적 제제로 정의된다: 활성 성분이 점진적으로 방출되고, 피부를 통과한 후 치료학적 활성량으로 혈류에 도달한다. 따라서 경피 패치는 전신 효과(systemic effect)를 주기 위한 투여 경로를 나타내며, 실제로 예를 들어, 금연을 위한 니코틴 기반 경피 패치, 갱년기 증후군을 위한 성 호르몬, 일반적으로 에스트로겐 기반 패치, 또는 말기 환자의 통증 치료를 위한 아편류 기반 약물이 당업계에 공지되어 있다.
이미 언급한 바와 같이, 이들은 약물을 치료학적 활성량으로 혈류에 도입하여 특정 작용 부위에 도달하도록 하는 패치이다. 이들의 사용은 본질적으로 경구 및 주사와 같은 보다 고전적인 전신 투여 경로에 대한 대안이다.
반면에 의료용 플라스터는 정의(Medical Plasters, European Pharmacopoeia 5.0, 626)에 따라 피부에 적용하기 위해 하나 이상의 활성 성분을 포함하고 활성 성분이 피부에 밀착된 상태를 유지하여 적용 부위에 집중적으로 남아 서서히 방출되도록 제형화된 국소 적용을 위한 가요성 제제로서 다른 것이다.
따라서, 이 경우 활성 성분은 완전히 최소이고 치료학적으로 유의하지 않은 미량을 제외하고는 혈류에 들어가지 않으며 방출된 영역에서만 작용한다. 따라서, 의료용 플라스터는 국소 작용으로 국소 투여 경로를 명확하게 정의하므로 만성적이긴 해도 국소 관절통 또는 근육통의 치료에 매우 유용하다; 이들은 혈류로 전달되지 않고 실제 필요한 곳에서 작용하며, 위에서 언급한 질병에 선택적으로 사용되는 비스테로이드성 항염증 약물(NSAID)과 같은 중등도(moderate)의 독성(toxicity)을 갖는 약물의 전신 투여를 피한다.
NSAID, 특히 공지된 바와 같이 산성 분자이고 수 난용성(poorly soluble in water)인 디클로페낙에 기반한 국소 사용을 위한 수많은 의료용 플라스터가 당업계에 기술되어 있다. 디클로페낙의 제형성은 디클로페낙이 피부 적용으로 투여되는 경우 복잡하다: 투여 부위에서 치료 농도 수준을 유지하기에 충분한 양으로 피부를 통해 침투되는 것이 보장되어야 한다.
따라서, 활성 성분은 소수성 장벽인 각질층을 통과해야 하며, 소수성 및 친수성 특성 둘 다의 구조 및 구획을 특징으로 하는 하부 조직으로 확산되어야 한다. 해리되지 않은 산 형태의 디클로페낙은 매우 높은 분배 계수(partition coefficient)를 가지고 있다: 분배 계수는 평형 상태에서 두 비혼화성 용매(소수성/친수성)의 혼합물에서의 화합물 농도 비율이다. 따라서, 이것은 화합물의 소수성 정도를 나타낸다: 이 계수가 높을수록 화합물의 소수성도 높아진다. 즉, 산성 형태의 디클로페낙은 그의 분배 계수에 의해 피부 각질층을 쉽게 통과할 수 있어 피부와 매우 유사하지만 수 용해도가 낮기 때문에 하부 조직에서 용이하게 확산되지 않는다. 다른 한편으로, 염화되고 덜 소수성인 형태인 경우 하부 조직에서 확산될 수 있지만 소수성 정도는 당연히 구상하는 염의 유형과 관련이 있음을 유념해야 한다. 이것이 일반적으로 디클로페낙 기반 국소 적용 제품이, 사용되는 PSA 매트릭스에 관계없이 다양하게 염화된 디클로페낙으로 제형화되는 이유이다. 실제로 염화는 분자의 소수성 특성을 약화시켜 전체적으로 피부의 2상 본성을 모방하는 2상 특성을 부여하여 편리한 침투를 보장하고 무엇보다도 적절한 제형성을 허용한다.
본 발명의 목적상 다음을 고려하여야 한다:
WO2006097149는 Eudragit® NE40(폴리(에틸-아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트) 2:1) 기반 PSA 매트릭스가 다양한 활성 성분을 혈류로 방출하고, 특히 일부 활성 성분, 특히 옥시부티닌을 함유하는 경우 패치 제조 단계 중에 매트릭스 자체의 수축 문제를 제거한 경피 패치를 기술하고 있고;
WO2016059583은 PSA 매트릭스가 특정 비율(50-60%: 6-16%)의 DuroTak® 387-2516/87-2516(아크릴-비닐 아세테이트 공중합체, CAS 326602-88-4) 및 Eudragit® E100(폴리(부틸-메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트) 1:2:1)로 구성된 의료용 플라스터를 기술하고 있으며; 상기 혼합물은 플라스터에 대한 높은 접착성, 우수한 안정성 및 그에 분산된 활성 성분, 특히 나트륨 염, 하이드록시에틸피롤리딘 염(에폴라민이라고도 함) 또는 디에틸암모늄 염(DEA) 형태의 디클로페낙의 적절한 방출을 보장하는 것으로 입증되었다. 플라스터에 존재하는 디클로페낙의 농도는 염화의 종류에 관계없이 8 내지 20%의 범위이며 평균적으로 15%보다 약간 높다. 그러나, 이렇게 제형화된 매트릭스는 강한 소수성이므로 활성 성분의 완전한 방출이 상당히 느리다;
WO2012089256은 30 내지 55%의 Eudragit® NE40(폴리(에틸-아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트) 2:1) 및 가소제(plasticizing agent)로서 42 내지 55%의 시트르산 에스테르의 PSA 매트릭스로 이루어져 있고 디클로페낙 디에틸암모늄염(DEA)이 분산되어 24시간 동안 지속적으로 방출되는, 의료용 플라스터를 기술하고 있다. 매트릭스, 활성 성분 및 부형제 면에서 동일한 조성으로 디클로페낙 DEA 염이 24시간 동안 일정하고 연속적이며 장기간 치료학적으로 효과적인 방식으로 방출된다는 것이 발명자 자신에 의해 입증되었기 때문에, 디클로페낙 염의 선택은 우연적으로 일어난 것이 아니었지만; 디클로페낙 나트륨 염은 최소한의 방식으로 방출되어 24시간 또는 이보다 더 짧은 시간 간격 동안 목적하는 약리학적 효과를 발휘하는 데 전적으로 적합하지 않다. 기본적으로, 디클로페낙의 나트륨 염은 PSA 매트릭스가 시트르산 에스테르와 함게 제형화된 Eudragit® NE40을 기반으로 하는 의료용 플라스터에 포함되기에는 전적으로 적합하지 않다.
본 발명의 목적은 종래 기술로 특정화된 이전에 지적된 결점 및 문제를 극복하는 것이다.
본 출원인은 실제로 놀랍게도, 적합한 부형제와 혼합된 에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트의 PSA 매트릭스로부터 출발하여 국소적 치료학적 활성 용량에서 24시간 동안 일정하고 연속적이며 장기간 방식으로 디클로페낙 나트륨 염을 방출할 수 있는 의료용 플라스터가 제조 가능함을 발견하였다. 디클로페낙 나트륨 염의 방출은 아래에서 설명하는 바와 같이 시장을 선도하는 것과 유사한 프로파일을 가진다.
보통 항산화제로 사용되지만 결코 본원에 기술된 목적으로는 사용되지 않는 성분을 매트릭스에 추가함으로써 달성된, 상기 결과는 선행 기술의 상태를 명백히 극복하였다: 용이하게 제형화된 장기간 지속되는 의료용 플라스터가 실제로 사용 가능하고, 독성과 부작용이 거의 없으며 24시간에 한 번만 교체할 수 있는 환자에게 만족스러운 제품이다.
발명의 설명
본 발명은 의료용 플라스터에 관한 것으로서:
· 기재층(백킹(backing)),
· "감압성 접착제"(PSA) 매트릭스,
· 보호 코팅층(라이너(liner))을 포함하고,
상기 PSA 매트릭스는
· 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 40 내지 49% 범위의 농도인 중성 공중합체(neutral copolymer);
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 40 내지 49 중량% 범위 농도의 시트르산의 에스테르로부터 선택된 가소제;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.10 내지 0.20 중량% 범위 농도의 부틸하이드록시아니솔(BHA)을 포함하며;
상기 PSA 매트릭스에는
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 1 내지 20 중량% 범위 농도의 활성 성분, 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있다.
2:1 비율의 에틸 아크릴레이트와 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하는 중성 공중합체는 건조 제품의 30 또는 40 중량%으로 수분산액(각각 Eudragit® NE30D 및 Eudragit® NE40D, Evonik Industries AG Technical Information)으로 시판되고 있는 것으로 명시되어 있다.
본 발명에 따르면, 출원인은
· 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 40 내지 49% 범위의 농도인 중성 공중합체를 포함하는, PSA 매트릭스를 포함하는 의료용 플라스터, 및 PSA 매트릭스 자체를 청구하며, 상기 공중합체의 건조 중량에 대해 40 내지 49%의 범위는 상기 개시된 바와 같은 수성 분산액에 함유된 건조 제품의 중량에 대한 것이다. 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하는 중성 공중합체가 수성 분산액 중에 40 중량%로 존재하는 것(Eudragit® NE40D)이 바람직하다.
본 발명에 따른 의료용 플라스터에서, "감압성 접착제"(PSA) 매트릭스는 기재층(백킹)에 펴발라(spreading) 도포되고, 상기 매트릭스는 적용 전에 제거되는 보호 코팅층(라이너)에 의해 코팅된다.
본 발명에 따른 디클로페낙 나트륨 염을 함유하는 의료용 플라스터의 주요 이점은 국소 적용 후 다음 24시간 동안 활성 성분을 적용 부위에 치료학적 활성 농도로 방출한다는 것이다. 플라스터는 부드럽고 유연하며 피부에 완벽하게 밀착되고 통증이나 자극을 일으키지 않고 제거되며 시간이 지나도 활성 성분의 안정성을 유지하며 24시간 동안 약리학적 효과를 보장하여 플라스터를 하루에 두 번 이상이 아닌 한 번만 교체할 수 있어 환자의 순응도를 크게 향상시킨다.
본 발명은 또한 예를 들어 골관절염(osteoarthritis)과 같은 근골격계에 영향을 미치는 통증 및 염증 상태 및 염좌, 근육 파열, 상처가 없는 피부의 타박상과 같은 외상의 1일 1회 치료, 보다 구체적으로 국소 효과가 바람직하고 진통제/항염증제의 경구 또는 주사 투여를 피하는 것이 바람직하거나 필요한 경우에 사용하기 위한 상기 의료용 플라스터에 관한 것이다.
본 발명은 또한 중합체 접착성 매트릭스(PSA)에 관한 것으로,
· 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 40 내지 49% 범위의 농도인 중성 공중합체;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 40 내지 49 중량% 범위 농도의 상기 정의된 바와 같은 시트르산의 에스테르로부터 선택된 가소제;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.10 내지 0.20 중량% 범위 농도의 부틸하이드록시아니솔(BHA)을 포함하거나 이로 이루어지고;
상기 PSA 매트릭스에
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 1 내지 20 중량% 범위 농도의 활성 성분, 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있다.
본 발명에 따른 의료용 플라스터는 다음을 포함하거나 그 전체로 이루어진다:
· 기재(백킹) 역할을 하는 층,
· 상기 기재층 위에 균일하게 펴발린 "감압성 접착제" 매트릭스,
· 상기 "감압성 접착제" 매트릭스에 분산된 활성 성분,
· 매트릭스에 코팅되어 적용 전에 제거되는 라이너 역할을 하는 보호층.
백킹은 모든 형태와 크기로 형상화될 수 있는 부드럽고 유연한 재료로 만들어진다: 일반적으로 중합체 기재가 사용되며 특히 폴리에스테르가 사용된다. 본원에 기재된 플라스터에서 백킹은 100% 비천공(non-perforated) 폴리에스테르 부직포로, 피부에 대한 접착력을 향상시키고 접착 매트릭스 및 그와 함께 분산된 약물이 누출되는 것을 방지한다.
라이너는 쉽게 제거할 수 있는 모노실리콘 페이퍼(monosilicone paper)의 보호 시트(protective sheet)이다.
본 발명에 따른 의료용 플라스터에 사용되는 활성 성분은 디클로페낙 나트륨 염(DicloNa)이며; 이미 언급한 바와 같이, 이 활성 성분의 화학적-물리적 특성을 고려하여 염화 디클로페낙의 선택이 필요하다. 염의 선택과 관련하여, 디클로페낙이 염화되는 반대 이온의 성질이 매우 중요하다는 것이 당업계에 알려져 있다: 특히 염은 피부의 각질층을 통과할 수 있을 정도로 충분한 소수성을 유지하지만 하부층에서 확산될 수 있을 만큼 충분히 친수성이어서 의료용 플라스터에 필요한 국소적 치료학적 활성 농도에 도달해야 하는 것이 필수적이다. 이러한 의미에서 최고의 성능을 나타낸 디클로페낙 염은 선형 및 고리형 모두의 지방족 아민과의 유기 염이다. 반대로 무기 염기, 특히 칼륨 또는 나트륨과의 디클로페낙 염은 산성 디클로페낙의 분배 계수보다 최대 3,000배 낮은 매우 낮은 분배 계수를 갖고; 따라서 매우 높은 친수성은 피부의 각질층을 통한 통과를 강력하게 제한하기 때문에 이러한 유형의 적용에 덜 적합하다(Fini et al., 2012, Pharmaceutics, 4, 413-429).
이의 증거로, 활성 성분이 선형 아민인 디에틸아민으로 염화된 디클로페낙을 기반으로 하는 에멀젤(emulgel) 형태의 국소 적용 제품(예: Voltaren Emulgel®), 또는 고리형 아민인 하이드록시에틸피롤리딘으로 염화가 수행된 본 발명의 목적에 더 흥미로운 의료용 플라스터(예: 의료용 플라스터 Flector®)이 시판되고 있다.
디클로페낙의 나트륨 염 사용 가능성은 산업 공정 및 최종 제품의 잠재적인 부작용 측면에서 선행 기술에 비해 현저한 개선을 나타낸다. 산업적 측면과 관련하여, 나트륨 염의 합성은 유독성 시약을 사용하지 않고 규제를 받는 처리 폐기물을 처분할 필요 없이 매우 간단하고 경제적으로 수행된다. 최종 제품의 잠재적인 부작용과 관련하여, 지방족 아민, 특히 고리형 아민은 아민 자체 또는 그 대사 산물의 방출로 인해 독성이 있을 수 있거나 적어도 매우 자주 자극 현상을 일으킬 수 있는 것으로 알려져 있다(Myers et al, 1997, J Tox Subst Mech, 16, 2; Greim et al., 1998, Chemosphere, 36, 271-295).
따라서, 디클로페낙의 나트륨 염의 사용은 이러한 문제를 없앨 뿐만 아니라 본 발명의 플라스터 대상을, 예를 들어 노인 환자 또는 잠재적으로 알레르기 또는 아토피성인 환자의 피부와 같이 민감하고 쉽게 과민성인 피부에 적용 가능하도록 한다.
PSA 매트릭스는 아크릴산과 메타크릴산의 에스테르로부터 유도된 공중합체의 수성 분산액으로 구성되며, 바람직하게는 Eudragit® NE40D(Evonik Industries), 즉 수성 분산액 중에 40 중량%의 2:1 비율의 폴리(에틸-아크릴레이트, 메틸-메타크릴레이트) 공중합체로 구성된다. 시트르산의 에스테르로부터 선택된 가소제, 바람직하게는 트리부틸 시트레이트인 가소제를 이 공중합체에 첨가하고; 예를 들어 나트륨 염 형태의 디클로페낙의 방출에 대해 이미 시험되었지만 성공하지 못했던 WO2012089256에 기술된 것과 유사한 매트릭스를 얻었다.
그러나, 본 출원인은 놀랍게도 최소량의 부틸하이드록시아니솔(BHA)을 상술된 매트릭스에 첨가하면 그 특성이 크게 변경되어 그 안에 분산된 DicloNa가 국소적 치료학적 활성 용량에서 24시간의 기간 동안 일정하고 연속적이며 장기적인 방식으로 방출될 수 있음을 발견하였다.
방출 프로파일은 하이드록시에틸피롤리딘의 디클로페낙 염, 따라서 고리형 아민과의 염 및 전혀 다른 PSA 매트릭스(젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸셀룰로오스 및 기타 중합체 기반)를 함유하는 1일 1회 플라스터(Flector®)로 널리 사용되는 상용 제품의 것과 완전히 견줄만하다.
BHA는 항산화 및 방부 작용을 하는 성분으로, 함유된 지방의 산패를 방지하기 위해 식품, 화장품 및 동물 사료 산업에서 널리 사용되고 있다. 그것은 또한 의약품에서 지질성 활성 성분의 고체 제형에서 특히 산화를 방지하고 따라서 약리학적 활성의 손실 또는 적어도 감소를 방지하기 위해 부형제로서 사용된다: 이들은 BHA, 예를 들어 이소트레티노인, 일부 스타틴 및 케토코나졸과 함께 제형화된다(Braz J Pharm Sci, 2012, 48, 405-4015). BHA는 또한 불안정한 활성 성분의 존재 하에 주사제와 같은 액체 약제학적 제형에 사용된다.
본 발명의 범위 내에서, BHA는 지질 성분이 없고 따라서 항산화제를 필요로 하지 않는 국소 사용을 위한 고체 조성물에서 처음으로 사용되었으며, 따라서 아래에서 설명되는 바와 같이 본 발명의 의료용 플라스터 대상의 PSA 매트릭스에 분산된 디클로페낙 나트륨은 24시간에 걸쳐 일정하고 연속적인 방식으로 방출되며, 아마도 미량만이 순환 흐름에 도달하므로 의료용 플라스터의 정의를 준수할 것으로 확신한다.
이러한 결과는 선행 기술의 교시와 완전히 상반되고 예상치 못했던 것이다.
디클로페낙의 방출 평가는 공식 약전에 기술된 용출 시험, 보다 구체적으로 본 출원에서는 유럽 약전(Ph. Eur. 5.0, 2.9.4)에 기술된 용출 시험을 통해 수행된다. 시험할 다양한 약제학적 형태와 관련하여, 용출 시험을 수행하기 위한 장치는 분석할 물질이 배치되는 지지체의 유형이 서로 다르다. 시험을 수행하기 위한 일반적인 방법은 동일하다: 요약하면, 분석할 샘플을 적절한 지지체에 놓고 차례로 샘플과 접촉하게 되는 특정 온도로 가열된 매질(용출 매질)이 있는 더 큰 용기에 삽입한다. 약물은 샘플에서 용출 매질로 점진적으로 이동한다: 일정한 간격으로 용출 매질의 분획을 수집하고 분석하여 그 안에 존재하는 약물의 양을 계산한다. 분석은 일반적으로 분광기 또는 고압 액체 크로마토그래피(HPLC), 보다 빈번하게는 HPLC로 수행된다. 용출 시험에서 싱크 조건 하에, 즉 다량의 용출 매질로 작업하는 것이 필수적이며: 소량의 경우 빠르게 포화에 접근하는 수용 매질(receiving medium)에서 농도의 점진적인 증가로 인해 이 방식으로만 활성 성분의 용출 정도가 실제 용출보다 낮아지는 것을 방지할 수 있다.
본 발명에 따른 의료용 플라스터의 PSA 매트릭스는
· 상기 정의된 바와 같이, 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 40 내지 49% 범위의 농도인 중성 공중합체;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 40 내지 49 중량% 범위 농도의 시트르산의 에스테르로부터 선택된 가소제;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.10 내지 0.20 중량% 범위 농도의 부틸하이드록시아니솔(BHA)을 포함하거나 이로 이루어지고;
상기 PSA 매트릭스에는
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 1 내지 20 중량% 범위 농도의 활성 성분, 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있다.
바람직하게는 시트르산의 에스테르는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 에스테르는 트리부틸 시트레이트이다.
본 발명에 따른 의료용 플라스터의 PSA 매트릭스의 조성물은 바람직하게는
· 상기 정의된 바와 같이, 수성 분산액 중에 40 중량%의 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 45 내지 48% 범위의 농도인 중성 공중합체;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 45 내지 48 중량% 범위 농도의 트리부틸 시트레이트인 가소제;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.13 내지 0.18 중량% 범위 농도의 BHA를 포함하거나 이로 이루어지고;
상기 PSA 매트릭스에는 매트릭스의 건조 중량에 대해 5 내지 10 중량% 범위 농도의 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있다.
농도는 항상 매트릭스의 건조 중량에 대한 중량으로 표시된다: 약리학적 효과는 PSA 매트릭스에 분산된 디클로페낙 나트륨 단독에 의해 발휘되고, 후자의 농도는 플라스터에 삽입되는 활성 성분의 양과 관련하여 달라지므로 결과적으로 공중합체 및 가소제의 양도 최종 조성물의 100%를 이루도록 달라질 것이다.
본 발명에 따른 의료용 플라스터의 PSA 매트릭스의 조성물은 더욱 바람직하게는
· 상기 정의된 바와 같이, 수성 분산액 중에 40 중량%의 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 46.3%와 동일한 농도인 중성 공중합체;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 46.3 중량%와 동일한 농도의 트리부틸 시트레이트;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.15 중량%와 동일한 농도의 BHA를 포함하거나 이로 이루어지고;
상기 PSA 매트릭스에는 매트릭스의 건조 중량에 대해 7.25 중량%와 동일한 농도의 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있다.
전술한 PSA 매트릭스에 분산된 디클로페낙 나트륨(DicloNa)을 함유하는 본 발명의 의료용 플라스터 대상의 제조 방법은 다음과 같이 요약될 수 있는 다양한 단계로 이루어진다:
· 선택한 가소제 및 BHA를 용해될 때까지 혼합하는 단계;
· DicloNa를 첨가하고 용해될 때까지 혼합하는 단계;
· 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하는 선택된 중성 공중합체를 수성 분산액에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 혼합하는 단계;
· 임시 라이너(temporary liner)에 PSA/DicloNa 매트릭스 매스(mass)를 붓는 단계;
· 매스를 건조하고 백킹과 결합하는 단계;
· 잠정 라이너(provisional liner)를 최종 라이너(definitive liner)로 교체하는 단계;
· 플라스터를 원하는 크기로 절단하는 단계;
· 각 플라스터를 1차 포장에 삽입하는 단계.
일부 실시예가 본 발명의 목적 및 이점을 더 잘 설명하기 위해 제공되지만, 청구범위를 어떤 식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1
DicloNa 140 mg을 함유한 의료용 플라스터의 제조
140 mg의 디클로페낙 나트륨을 함유하는 140×100 mm 치수의 각 의료용 플라스터를 제조하기 위한 성분은 다음과 같다:
성분
mg/플라스터
%
디클로페낙 나트륨
140
7.25
Eudragit® NE40D
894.5
46.3
(습윤 중량 2236,38 mg에 해당하는 건조 중량)
트리부틸 시트레이트(TBC)
894.5
46.3
(Proviplast 2604 - Proviron)
부틸화 하이드록시아니솔(BHA)
2.9
0.15
방법
TBC 및 BHA를 완전히 용해될 때까지 약 15분 동안 교반 및 진공 하에 혼합하였다. 이어서, 디클로페낙 나트륨을 혼합물에 첨가하고, 25℃를 초과하지 않는 온도에서 완전히 용해될 때까지 진공 하에 교반하였다. 그런 다음 Eudragit® NE40D를 첨가하고 약 1분 동안 빠르게 교반한 후, 10분 동안 중간 교반기에 통과시키고, 마지막으로 교반 속도를 최소로 줄이고 25℃ 이하의 온도에서 계속 진공 하에 작동시키면서 2시간 동안 유지하였다.
최종적으로 매스를 계속 진공 하에 8시간 동안 방치하였다.
이렇게 얻은 매스를 실리콘화 폴리에스테르로 만들어진 임시 라이너에 펴바르고 65 내지 115℃ 범위의 온도 구배 내에서 강제 환기 건조기에 5분 동안 두어 건조시켰다. 이렇게 얻은 생성물을 100% 부직포 폴리에스테르의 백킹으로 압축하여 결합시키고 임시 라이너를 모노실리콘 페이퍼로 이루어진 최종 라이너로 교체한 다음, 플라스터를 원하는 크기(140×100 mm)로 절단하고, 이렇게 얻은 플라스터를 최종 1차 포장하였다.
실시예 2
디클로페낙 방출(
용출 시험
)
24시간 내에 활성 성분을 방출하는 시판 제품을 비교용으로 사용하여 본 발명의 의료용 플라스터로부터 디클로페낙의 방출을 용출 시험으로 평가하였다. 참조 제품은 140 mg의 디클로페낙 나트륨에 해당하는 180 mg의 디클로페낙 하이드록시에틸피롤리딘 염을 함유하는 Flector®(lot 1506031)이다.
약리학적 활성을 발휘하고 방출을 평가해야 하는 활성 성분은 디클로페낙이고, 어떤 것이든 그 염이 아니다.
용출 시험은 유럽 약전(Ph. Eur. 5.0, 2.9.4)에 설명된 대로, pH = 7.4(PBS - Ph. Eur 4.1.3)에서 염 용액 중 인산염 완충액을 용출 매질로 사용하여 다음 작동 조건에서 회전 실린더 방법으로 수행하였다:
용출 매질의 부피
900 ml
온도
32℃ ± 0.5℃
회전수
100 rpm(회전수/분)
샘플링 시간
1, 3, 6, 24시간
샘플링 양
2 ml
샘플링된 매질의 분석은 당업자에게 공지된 바에 따라 HPLC 장비(Agilent 1100)로 수행하였다.
샘플 A는 실시예 1에 따라 제조된 플라스터인 반면, 샘플 B는 Flector®이었다.
각 샘플에서 20 ㎠(2×10 cm) 부분을 절단한 뒤, 이 부분을 보호 라이너를 제거하지 않고 PSA 매트릭스 및 그에 분산된 디클로페낙을 포함하는 표면을 용출 매질에 노출시키기 위해, 플라스터 부분의 더 큰 축이 실린더의 원주와 완벽하게 대응하는 방식으로 실린더 외부 표면에 양면 테이프로 부착하였다. 용출 매질의 온도가 예상 값에 도달하면, 보호 라이너를 제거하고 샘플 크기를 적어도 1 cm 초과하도록 Cuprophan 멤브레인으로 샘플을 코팅하고 접착 테이프로 고정하였다; 마지막으로 실린더를 매질에 담그고 즉시 규정된 속도로 회전하도록 설정하였다. 정해진 간격으로, 용출 매질의 표면과 실린더의 상단 가장자리 사이의 중간 영역에서 샘플 2 ml를 취하였다. 회수된 부피를 즉시 동일한 부피의 새로운 용출 매질로 대체하였다.
용출 값 및 상대 프로파일을 각각 하기 표 1 및 도 1에 도시된 그래프에 나타내었다.
| 시간(시) | 샘플 A | 샘플 B |
| 디클로페낙 방출 % | 디클로페낙 방출 % | |
| 1 | 29.66 | 27.35 |
| 3 | 57.38 | 57.34 |
| 6 | 78.67 | 80.75 |
| 24 | 100.24 | 104.66 |
샘플 A에 존재하는 디클로페낙은 장기 지속 의료용 플라스터 중 참조 제품인 Flector® 제품(샘플 B)에 함유된 디클로페낙과 전적으로 견줄만한 방출 프로파일을 갖는 것이 분명하다.
따라서, 샘플 A, 특히 본 발명의 의료용 플라스터 대상은 24시간에 걸쳐 일정하고 연속적이며 점진적인 방식으로 나트륨 염으로부터 디클로페낙을 방출하여 그의 약리학적 효과를 효과적으로 발휘할 수 있다.
이러한 데이터는
· 디클로페낙 디에틸아민 염은 적절하게 방출하지만 디클로페낙 나트륨 염은 방출하지 않는 것으로 알려진 PSA 매트릭스로부터 출발하고;
· 의료용 플라스터에 사용하기에 부적합한 것으로 알려진 디클로페낙 나트륨 염을 사용하고;
PSA 매트릭스 제형에 BHA, 즉 여기에 필요하지 않은 항산화 특성으로 알려진 물질을 첨가함으로써,
· 활성 성분을 24시간 동안 국소적 치료 활성 용량으로 일정하고 연속적이며 장기적인 방식으로 방출하므로 이를 사용하는 사람이 하루에 한 번만 교체할 수 있고;
· 선형 지방족 아민 또는 고리형 아민을 포함하지 않아 독성 또는 자극 현상의 위험에 노출되지 않으므로 민감하거나 쉽게 자극받는 피부에도 적용될 수 있으며;
· 나트륨 염의 제조 공정은 빠르고 경제적이며 규제를 받는 처리 폐기물을 처분할 필요가 없어 산업적으로 편리한 의료용 플라스터를 얻을 수 있는 것으로 나타났기 때문에, 매우 놀랍다.
Claims (11)
- 의료용 플라스터(medical plaster)로서,
· 기재층(백킹(backing)),
· "감압성 접착제"(Pressure Sensitive Adhesive; PSA) 매트릭스,
· 보호 코팅층(라이너(liner))을 포함하고,
상기 PSA 매트릭스는
· 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 40 내지 49% 범위의 농도인 중성 공중합체(neutral copolymer);
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 40 내지 49 중량% 범위 농도의 시트르산의 에스테르로부터 선택된 가소제(plasticizing agent);
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.10 내지 0.20 중량% 범위 농도의 부틸하이드록시아니솔(BHA)을 포함하거나 이로 이루어지고;
상기 PSA 매트릭스에
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 1 내지 20 중량% 범위 농도의, 디클로페낙 나트륨인 활성 성분이 분산되어 있는,
의료용 플라스터. - 제1항에 있어서, 시트르산의 에스테르는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트로부터 선택되고, 바람직하게는 에스테르는 트리부틸 시트레이트인, 의료용 플라스터.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, PSA 매트릭스는
· 수성 분산액 중에 40 중량%의 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 45 내지 48% 범위의 농도인 중성 공중합체;
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 45 내지 48 중량% 범위 농도의 트리부틸 시트레이트인 가소제;
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.13 내지 0.18 중량% 범위 농도의 BHA를 포함하거나 이로 이루어지고;
상기 PSA 매트릭스에 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 5 내지 10 중량% 범위 농도의 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있는,
의료용 플라스터. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, PSA 매트릭스는
· 수성 분산액 중에 40 중량%의 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 46.3%와 동일한 농도인 중성 공중합체;
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 46.3 중량%와 동일한 농도의 트리부틸 시트레이트;
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.15 중량%와 동일한 농도의 BHA를 포함하거나 이로 이루어지고;
상기 PSA 매트릭스에 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 7.25 중량%와 동일한 농도의 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있는,
의료용 플라스터. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 기재층(백킹)은 100% 비천공(non-perforated) 폴리에스테르 부직포로 이루어진, 의료용 플라스터.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 보호 코팅층(라이너)은 모노실리콘 페이퍼(monosilicone paper)의 보호 시트(protective sheet)인, 의료용 플라스터.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 예를 들어 골관절염(osteoarthritis)과 같은 근골격계에 영향을 미치는 통증 및 염증 상태, 및 염좌, 근육 파열, 상처가 없는 피부의 타박상과 같은 외상의 1일 1회 치료에 사용하기 위한 의료용 플라스터.
- 접착성 중합체 매트릭스(PSA)로서,
· 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 40 내지 49% 범위의 농도인 중성 공중합체;
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 40 내지 49 중량% 범위 농도의 시트르산의 에스테르로부터 선택된 가소제;
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.10 내지 0.20 중량% 범위 농도의 부틸하이드록시아니솔(BHA)을 포함하거나 이로 이루어지고;
상기 PSA 매트릭스에
· 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 1 내지 20 중량% 범위 농도의 디클로페낙 나트륨이 활성 성분으로 분산되어 있는,
접착성 중합체 매트릭스(PSA). - 제8항에 있어서, 에스테르는 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 아세틸 트리부틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트로부터 선택되고, 바람직하게는 에스테르는 트리부틸 시트레이트인, 접착성 중합체 매트릭스(PSA).
- 제8항에 있어서,
· 수성 분산액 중에 40 중량%의 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 45 내지 48% 범위의 농도인 중성 공중합체;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 45 내지 48 중량%와 동일한 범위 농도의 트리부틸 시트레이트인 가소제;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.13 내지 0.18 중량%와 동일한 범위 농도의 BHA를 포함하거나 이로 이루어지고;
PSA 매트릭스에 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 5 내지 10 중량% 범위 농도의 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있는,
접착성 중합체 매트릭스(PSA). - 제8항에 있어서,
· 수성 분산액 중에 40 중량%의 2:1 비율의 에틸 아크릴레이트 및 메틸 메타크릴레이트를 기반으로 하고 매트릭스의 건조 중량에 대해 건조 중량으로 46.3%와 동일한 농도인 중성 공중합체;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 46.3 중량%와 동일한 농도의 트리부틸 시트레이트;
· 매트릭스의 건조 중량에 대해 0.15 중량%와 동일한 농도의 BHA를 포함하거나 이로 이루어지고;
PSA 매트릭스에 상기 매트릭스의 건조 중량에 대해 7.25 중량%와 동일한 농도의 디클로페낙 나트륨이 분산되어 있는,
접착성 중합체 매트릭스(PSA).
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