AT525409A2 - Medizinisches Pflaster mit langsamer Freisetzung - Google Patents

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AT525409A2
AT525409A2 ATA9160/2021A AT91602021A AT525409A2 AT 525409 A2 AT525409 A2 AT 525409A2 AT 91602021 A AT91602021 A AT 91602021A AT 525409 A2 AT525409 A2 AT 525409A2
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Pizzocaro Carlo
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Fidia Farm Spa
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Abstract

Es wird ein medizinisches Pflaster mit langsamer Freisetzung auf der Basis von Diclofenac beschrieben, insbesondere ein medizinisches Pflaster auf der Basis von Diclofenac-Natriumsalz, dessen Formulierung die kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs in lokal therapeutisch wirksamen Konzentrationen über 24 Stunden ermöglicht, sowie die adhäsive Polymermatrix (PSA) zur Verwendung in einem medizinischen Pflaster auf der Basis von Diclofenac-Natriumsalz.

Description

GEGENSTAND DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung beschreibt ein medizinisches Pflaster mit langsamer Freisetzung auf der Basis von Diclofenac, insbesondere ein medizinisches Pflaster auf der Basis von Diclofenac-Natriumsalz, dessen Formulierung die kontinuierliche Freisetzung des Wirkstoffs in lokal therapeutisch wirksamen Konzentrationen über 24 Stunden ermöglicht, sowie eine adhäsive Polymermatrix (PSA) zur Verwendung in einem medizinischen Pflaster auf der Basis von DiclofenacNatriumsalz.
Das Pflaster ist weich, flexibel, haftet perfekt auf der Haut, löst sich nicht ab, selbst wenn es auf einen Gelenkbereich aufgebracht wird, und kann entfernt werden, ohne Schmerzen oder Reizungen zu verursachen. Diese Eigenschaften sowie die Tatsache, dass das Pflaster nur einmal alle 24 Stunden gewechselt werden
muss, machen es für den Patienten besonders angenehm.
STAND DER TECHNIK
Die Möglichkeit der Verabreichung von Arzneimitteln über die Haut ist seit langem bekannt und ist besonders interessant, da es sich um einen nicht-invasiven Verabreichungsweg handelt, der den Stoffwechsel des Körpers nicht belastet und für den Patienten angenehmer ist als andere Verabreichungswege. Die Patienten können in der Tat Linderung von lokalen Schmerzen erfahren, ohne zwangsläufig orale oder injizierte Medikamente einzunehmen. Im Laufe der Zeit wurden zahlreiche klebende Freisetzungssysteme entwickelt, die, wenn sie auf die Haut aufgebracht werden, den Wirkstoff freisetzen. Diese Systeme bestehen im Allgemeinen aus einer adhäsiven Polymermatrix, die als “druckempfindlicher Klebstoff”
(“Pressure Sensitive Adhesive”, PSA) bezeichnet wird und den interessierenden
Innerhalb der oben beschriebenen allgemeinen Kategorie der klebenden Freisetzungssysteme kann zwischen transdermalen Pflastern und medizinischen Pflastern unterschieden werden, die in den internationalen Arzneibüchern als unterschiedliche pharmazeutische Formen definiert sind.
Transdermale Pflaster (Transdermal Patches, European Pharmacopoeia 5.0, 616) sind definiert als flexible pharmazeutische Zubereitungen zur topischen Anwendung in verschiedenen Formen und Größen, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten und auf gesunde Haut aufgebracht werden: Der Wirkstoff wird allmählich freigesetzt und gelangt nach dem Durchdringen der Haut in einer therapeutisch wirksamen Menge in die Blutbahn. Transdermale Pflaster stellen somit einen Verabreichungsweg dar, der dazu bestimmt ist, eine systemische Wirkung zu erzielen, und in der Tat sind im Stand der Technik beispielsweise transdermale Pflaster auf der Basis von Nikotin zur Raucherentwöhnung, Pflaster auf der Basis von Sexualhormonen, in der Regel Östrogenen, zur Behandlung des klimakterischen Syndroms oder auf der Basis von Opiaten zur Behandlung von Schmerzen bei unheilbar kranken Patienten bekannt.
Wie bereits erwähnt, handelt es sich dabei um Pflaster, die das Arzneimittel in einer therapeutisch wirksamen Menge in die Blutbahn einbringen, so dass es den spezifischen Wirkort erreicht. Ihre Verwendung ist im Wesentlichen eine Alternative zu den eher klassischen systemischen Verabreichungswegen wie oral und injektiv.
Medizinische Pflaster hingegen sind etwas anderes und sind laut Definition (Medical Plasters, European Pharmacopoeia 5.0, 626) flexible Zubereitungen zur
topischen Anwendung, die einen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, auf die Haut
In diesem Fall gelangt der Wirkstoff also nur in ganz minimalen und therapeutisch nicht bedeutsamen Spuren in die Blutbahn und wirkt ausschließlich in dem Bereich, in dem er freigesetzt wurde. Medizinische Pflaster definieren also sehr gut einen topischen Verabreichungsweg mit lokaler Wirkung und sind daher äußerst nützlich bei der - auch chronischen - Behandlung von örtlich begrenzten Gelenkoder Muskelschmerzen; sie wirken tatsächlich dort, wo sie gebraucht werden, ohne Übergang in die Blutbahn, und vermeiden die systemische Verabreichung von Arzneimitteln mit einem mäßigen Grad an Toxizität, wie z. B. von nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamenten (NSAIDs), die bei den oben genannten Krankheiten wahlweise eingesetzt werden.
Im Stand der Technik sind zahlreiche medizinische Pflaster zur topischen Anwendung auf der Basis von NSAIDs beschrieben, insbesondere Diclofenac, das bekanntlich ein saures Molekül ist und sich schlecht in Wasser löst. Die Formulierbarkeit von Diclofenac, wenn es durch Auftragen auf die Haut verabreicht werden soll, ist komplex: Es muss sichergestellt werden, dass es in ausreichender Menge durch die Haut dringt, um therapeutische Konzentrationen am Verabreichungsort aufrechtzuerhalten.
Der Wirkstoff muss daher die Hornschicht, die eine hydrophobe Barriere darstellt, durchdringen und in das darunterliegende Gewebe diffundieren, das durch Strukturen und Kompartimente sowohl hydrophober als auch hydrophiler Natur gekennzeichnet ist. Diclofenac in seiner sauren, nicht dissoziierten Form hat einen extrem hohen Verteilungskoeffizienten: Der Verteilungskoeffizient ist das Verhältnis der Konzentrationen einer Verbindung in einer Mischung aus zwei nicht mischbaren Lösungsmitteln (hydrophob/hydrophil) im Gleichgewicht. Er drückt also den Grad der Hydrophobie einer Verbindung aus: je höher dieser Koeffizient,
desto höher ist die Hydrophobie der Verbindung. Dies bedeutet, dass Diclofenac in
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung sei auf Folgendes verwiesen: WO02006097149, die ein transdermales Pflaster beschreibt, dessen PSA-Matrix auf der Basis von Eudragit” NE40 (Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) 2:1) verschiedene Wirkstoffe in die Blutbahn freisetzt und insbesondere bei Einbindung einiger Wirkstoffe, insbesondere Oxybutynin, das Problem der Schrumpfung der Matrix selbst während der Herstellungsphasen des Pflasters beseitigt; WO2016059583, die ein medizinisches Pflaster beschreibt, dessen PSA-Matrix aus DuroTak® 387-2516/87-2516 (Acryl-Vinylacetat-Copolymer, CAS 326602-88-4) und KEudragit” E100 (Poly(butylmethacrylat-co-(2-dimethylaminoethyl)methacrylat-co-methylmethacrylat) 1:2:1) in bestimmten Verhältnissen (50-60% : 6-16%) besteht; dieses Gemisch gewährleistet nachweislich eine hohe Haftung am Pflaster, eine ausgezeichnete Stabilität und eine angemessene Freisetzung des darin dispergierten Wirkstoffs, insbesondere von Diclofenac in Form von Natriumsalz, Hydroxyethylpyrrolidinsalz (auch Epolamin genannt) oder Diethylammoniumsalz (DEA). Die Diclofenac-Konzentration im Pflaster liegt unabhängig von der Art der
Salzbildung im Bereich von 8 bis 20% und beträgt im Durchschnitt etwas mehr als
WO2012089256, die ein medizinisches Pflaster beschreibt, das aus einer PSAMatrix aus 30-55% Eudragit” NE40 (Poly(ethylacrylat-co-methylmethacrylat) 2:1) und 42-55% Citronensäureester als Weichmacher besteht, in der DiclofenacDiethylammoniumsalz (DEA) dispergiert ist, das kontinuierlich über 24 Stunden freigesetzt wird. Die Wahl des Diclofenacsalzes ist nicht zufällig, da die Erfinder selbst nachgewiesen haben, dass bei gleicher Zusammensetzung von Matrix, Wirkstoff und Hilfsstoffen Diclofenac-DEA-Salz 24 Stunden lang konstant, kontinuilerlich, langanhaltend und therapeutisch wirksam freigesetzt wird; DiclofenacNatriumsalz hingegen wird nur minimal freigesetzt und ist absolut ungeeignet, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu entfalten, sei es über 24 Stunden oder über kürzere Zeiträume. Grundsätzlich folgt daraus, dass das Natriumsalz von Diclofenac absolut ungeeignet ist, um in einem medizinischen Pflaster enthalten zu sein, dessen PSA-Matrix auf Eudragit” NE40 in Formulierung mit einem Citronensäureester basiert.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, die zuvor genannten Nachteile und Probleme, die den Stand der Technik kennzeichnen, zu überwinden.
Die Anmelderin hat in der Tat überraschenderweise herausgefunden, dass es ausgehend von einer PSA-Matrix aus Ethylacrylat-Methylmethacrylat, die mit geeigneten Hilfsstoffen gemischt ist, möglich ist, ein medizinisches Pflaster herzustellen, das in der Lage ist, Diclofenac-Natriumsalz in konstanter, kontinuierlicher und verlängerter Weise in lokal therapeutisch wirksamen Dosen über 24 Stunden freizusetzen. Die Freisetzung von Diclofenac-Natriumsalz hat ein ähnliches Profil wie das eines marktführenden Produkts, wie im Folgenden gezeigt werden wird.
Dieses Ergebnis, das durch die Zugabe eines normalerweise als Antioxidans eingesetzten, aber für die hier beschriebenen Zwecke noch nie verwendeten
Bestandteils zur Matrix erzielt wird, stellt eine klare Überwindung des Stands der
Stunden wechseln muss.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft ein medizinisches Pflaster, umfassend
* eine Basisschicht (Träger),
* eine Matrix aus druckempfindlichem Klebstoff (PSA, “Pressure Sensitive Adhesive”),
* eine schützende Deckschicht (Schutzfolie)
wobei die PSA-Matrix Folgendes umfasst:
* ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
* einen Weichmacher, ausgewählt aus Estern der Citronensäure, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
* Butylhydroxyanisol (BHA) in einer Konzentration im Bereich von 0,10 bis 0,20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
wobei in dieser PSA-Matrix
* ein Wirkstoff, der Diclofenac-Natrium ist, in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix,
dispergiert ist.
Es wird angegeben, dass das neutrale Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1 auf dem Markt in einer wässrigen Dispersion zu 30 oder 40 Gew.-% des Trockenprodukts erhältlich ist
(Eudragit” NE30D bzw. Eudragit” NE40D, Evonik Industries AG Technical
Gemäß der vorliegenden Erfindung beansprucht die Anmelderin ein medizinisches Pflaster, das eine PSA-Matrix umfasst, und die PSA-Matrix selbst, die Folgendes umfasst:
* ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49%
des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix; wobei sich folglich der Bereich von 40 bis 49% des Trockengewichts des Copolymers auf das Gewicht des trockenen Produkts bezieht, das in der wässrigen Dispersion, wie oben offenbart, enthalten ist. Bevorzugt wird das neutrale Copolymer auf Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1 in
einer wässrigen Dispersion zu 40 Gew.-% (Eudragit” NE40D).
Bei dem medizinischen Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Matrix aus druckempfindlichem Klebstoff (PSA-Matrix) durch Verteilen auf der Basisschicht (Träger) aufgebracht und dann mit der schützenden Deckschicht (Schutzfolie) bedeckt, die vor der Anwendung zu entfernen ist.
Der Hauptvorteil des medizinischen Pflasters gemäß der vorliegenden Erfindung, das Diclofenac-Natriumsalz enthält, besteht darin, dass es nach der lokalen Applikation den Wirkstoff für die folgenden 24 Stunden in therapeutisch wirksamen Konzentrationen am Applikationsort freisetzt. Das Pflaster ist weich, flexibel, haftet perfekt auf der Haut, lässt sich schmerz- und reizfrei entfernen, bewahrt die Stabilität des Wirkstoffs im Laufe der Zeit und verbessert durch die Sicherstellung seiner pharmakologischen Wirkung über 24 Stunden die Compliance des Patienten erheblich, der das Pflaster nur einmal und nicht zwei- oder mehrmals am Tag wechseln muss.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner das medizinische Pflaster zur Verwendung bei der einmal täglichen Behandlung von schmerzhaften und entzünd-
lichen Zuständen, die den Bewegungsapparat betreffen, wie zum Beispiel Osteo-
bei intakter Haut, insbesondere wenn eine lokale Wirkung gewünscht ist und die
Verabreichung von Schmerzmitteln/Entzündungshemmern oral oder durch Injek-
tion vermieden werden soll oder muss.
Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem eine adhäsive Polymermatrix
(PSA), die Folgendes umfasst:
* ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
* einen Weichmacher, ausgewählt aus Estern der Citronensäure, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, wie oben definiert;
* Butylhydroxyanisol (BHA) in einer Konzentration im Bereich von 0,10 bis 0,20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
oder daraus besteht,
wobei in dieser PSA-Matrix
* ein Wirkstoff, der Diclofenac-Natrium ist, in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix,
dispergiert ist.
Das medizinische Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung besteht aus oder umfasst in seiner Gesamtheit:
* eine Schicht, die als Basis (Träger) dient, auf der gleichmäßig verteilt ist,
* eine Matrix aus druckempfindlichem Klebstoff, in der dispergiert ist,
* der Wirkstoff, wobei diese Matrix bedeckt ist mit
* einer schützenden Schicht, die als Schutzfolie dient und vor der Anwendung zu entfernen ist;
Der Träger besteht aus einem weichen und flexiblen Material, das in jeder
Form und Größe gestaltbar ist: Im Allgemeinen wird ein Polymer-Trägermaterial
verwendet, insbesondere Polyester. Bei dem hier beschriebenen Pflaster ist der
Die Schutzfolie ist ein schützendes Blatt aus Monosilikonpapier, das leicht entfernt werden kann.
Das Wirkprinzip, das im medizinischen Pflaster gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist Diclofenac-Natriumsalz (DicloNa); wie bereits erwähnt, ist in Anbetracht der chemisch-physikalischen Eigenschaften dieses Wirkstoffs die Wahl des salzbildenden Diclofenacs erforderlich. Was die Wahl des Salzes betrifft, so ist im Stand der Technik bekannt, dass die Art des Gegenions, mit dem Diclofenac in ein Salz überführt wird, äußerst wichtig ist: Insbesondere ist es unerlässlich, dass das Salz eine ausreichende Hydrophobie beibehält, um die Hornschicht der Haut durchdringen zu können, aber auch ausreichend hydrophil ist, um in die darunterliegenden Schichten diffundieren zu können und dabei lokal therapeutisch wirksame Konzentrationen zu erreichen, wie sie für ein medizinisches Pflaster erforderlich sind. Die Diclofenacsalze, die in diesem Sinne das beste Ergebnis gezeigt haben, sind organische Salze mit aliphatischen Aminen, sowohl lineare als auch cyclische. Diclofenacsalze mit anorganischen Basen, insbesondere mit Kalium oder Natrium, sind dagegen für diese Art der Anwendung weniger geeignet, da sie sehr niedrige Verteilungskoeffizienten haben, die bis zu 3.000 Mal niedriger sind als die von saurem Diclofenac; ihre sehr hohe Hydrophilie schränkt daher ihre Passage durch die Hornschicht der Haut stark ein (Fini et al., 2012, Pharmaceutics, 4, 413-429).
Bestätigt wird dies durch die auf dem Markt existierenden Produkte auf der Basis von Diclofenac für die topische Anwendung in Form von Emulgel, bei denen der Wirkstoff mit Diethylamin, einem linearen Amin, in ein Salz überführt ist (z. B. Voltaren Emulgel®), oder in Form eines medizinischen Pflasters, das für die Zwecke der vorliegenden Erfindung interessanter ist, bei dem die Salzbildung mit
Hydroxyethylpyrrolidin, einem cyclischen Amin, erfolgt (z. B. das medizinische
Die Möglichkeit, das Natriumsalz von Diclofenac zu verwenden, stellt eine deutliche Verbesserung gegenüber dem Stand der Technik in Bezug auf die industrielle Verarbeitung und die möglichen Nebenwirkungen des Endprodukts dar. Was den industriellen Aspekt betrifft, so erfolgt die Synthese des Natriumsalzes sehr einfach und kostengünstig, ohne die Verwendung toxischer Reagenzien und ohne die Notwendigkeit einer kontrollierten Entsorgung der Verarbeitungsabfälle. Was die möglichen Nebenwirkungen des Endprodukts betrifft, so ist bekannt, dass aliphatische Amine, insbesondere zyklische Amine, toxisch sein können oder zumindest sehr häufig Reizungserscheinungen hervorrufen, die auf die Freisetzung des Amins als solches oder seiner Metaboliten zurückzuführen sind (Myers et al, 1997, J Tox Subst Mech, 16, 2; Greim et al., 1998, Chemosphere, 36, 271-295).
Die Verwendung des Natriumsalzes von Diclofenac beseitigt daher diese Probleme und macht das Pflaster, das Gegenstand der Erfindung ist, auch auf empfindliche und leicht reizbare Haut wie zum Beispiel jene von älteren Patienten oder potenziell allergischen oder atopischen Personen anwendbar.
Die PSA-Matrix besteht aus einer wässrigen Dispersion von Copolymeren, die sich von Estern der Acryl- und Methacrylsäure ableiten, sie besteht vorzugsweise aus Eudragit” NE40D (Evonik Industries), d. h. einem Poly(ethylacrylat, methylmethacrylat)-Copolymer in einem Verhältnis von 2:1 in einer wässrigen Dispersion zu 40 Gew.-%. Diesem Copolymer wird ein Weichmacher, ausgewählt aus Estern der Citronensäure, zugesetzt, vorzugsweise ein Weichmacher, der Tributylcitrat ist; auf diese Weise erhält man eine Matrix, die jener ähnelt, die zum Beispiel in WO2012089256 beschrieben ist und die bereits erfolglos für die Freisetzung von Diclofenac in Form von Natriumsalz getestet wurde.
Die Anmelderin hat jedoch überraschenderweise entdeckt, dass die Zugabe minimaler Mengen an Butylhydroxyanisol (BHA) zu der oben beschriebenen Matrix deren Eigenschaften erheblich verändert, so dass das darin dispergierte
DicloNa in konstanter, kontinuierlicher und verlängerter Weise in lokal therapeu-
— 10 —
Das Freisetzungsprofil ist völlig vergleichbar mit dem eines handelsüblichen Produkts, das häufig als einmal täglich anzuwendendes Pflaster verwendet wird (Flector®), Diclofenacsalz von Hydroxyethylpyrrolidin, also ein Salz mit einem cyclischen Amin, und eine völlig andere PSA-Matrix (auf der Basis von Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose und anderen Polymeren) enthält.
BHA ist ein Inhaltsstoff mit antioxidativer und konservierender Wirkung, der in der Lebensmittel-, Kosmetik- und Tierfutterindustrie weit verbreitet ist, um Ranzigkeit der darin enthaltenen Fette zu verhindern. Es wird auch in Pharmazeutika als Hilfsstoff in festen Formulierungen von Wirkstoffen mit Fettcharakter verwendet, insbesondere um die Oxidation und damit den Verlust oder zumindest die Verringerung der pharmakologischen Aktivität zu verhindern: Mit BHA werden zum Beispiel Isotretinoin, einige Statine und Ketoconazol formuliert (Braz J Pharm Sci, 2012, 48, 405-4015). BHA wird auch in flüssigen pharmazeutischen Formulierungen, zum Beispiel Injektionen, bei Vorliegen von instabilen Wirkstoffen verwendet.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird BHA zum ersten Mal in einer festen Zusammensetzung für die topische Anwendung verwendet, die keine Lipidbestandteile enthält und daher kein Antioxidans benötigt, wodurch, wie im Folgenden gezeigt, sichergestellt wird, dass das Diclofenac-Natrium, das in der PSA-Matrix des den Gegenstand der Erfindung bildenden medizinischen Pflasters dispergiert ist, über 24 Stunden hinweg konstant und kontinuierlich freigesetzt wird und möglicherweise nur in Spuren in die Blutbahn gelangt, wodurch die Definition des medizinischen Pflasters eingehalten wird.
Dieses Ergebnis ist völlig konträr und unerwartet, was die Lehren des Stands der Technik betrifft.
Die Evaluierung der Freisetzung von Diclofenac erfolgt durch den in den offiziellen Arzneibüchern beschriebenen Auflösungstest, in der vorliegenden
Anmeldung insbesondere durch den im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur. 5.0,
— 11 —
pharmazeutischen Formen unterscheiden sich die Vorrichtungen zur Durchführung
des Auflösungstests durch die Art des Trägers, in dem das zu untersuchende
Material platziert wird. Die allgemeinen Verfahren zur Durchführung des Tests sind
die gleichen: Kurz gesagt, die zu analysierende Probe wird in einem geeigneten
Träger angeordnet, der wiederum in einen größeren Behälter eingesetzt wird, in
dem sich ein auf eine bestimmte Temperatur erwärmtes Medium
(Auflösungsmedium) befindet, das mit der Probe in Kontakt kommt. Das Arznei-
mittel wird nach und nach aus der Probe in das Auflösungsmedium überführt; in
regelmäßigen Abständen werden Fraktionen des Auflösungsmediums gesammelt und analysiert, um die darin enthaltene Arzneimittelmenge zu berechnen. Die
Analyse erfolgt im Allgemeinen mit einem Spektroskop oder mit Hochdruckflüs-
sigkeitschromatographie (HPLC), häufiger mit HPLC. Beim Auflösungstest ist es
wichtig, unter Senkebedingungen zu arbeiten, d. h. mit großen Volumina an Auflösungsmedium: Nur so kann tatsächlich vermieden werden, dass das Ausmaß der
Auflösung des Wirkstoffs aufgrund des fortschreitenden Anstiegs der Konzentra-
tion im Aufnahmemedium, die sich bei kleinen Volumina schnell der Sättigung
nähert, geringer ist als die eigentliche Auflösung. Die PSA-Matrix des medizinischen Pflasters gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst oder besteht aus:
* einem neutralen Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, wie oben definiert;
* einem Weichmacher, ausgewählt aus Estern der Citronensäure, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
* Butylhydroxyanisol (BHA) in einer Konzentration im Bereich von 0,10 bis 0,20
Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
— 12 —
* ein Wirkstoff, der Diclofenac-Natrium ist, in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix,
dispergiert ist.
Vorzugsweise sind die Ester der Citronensäure aus Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Tributylcitrat ausgewählt, besonders bevorzugt ist der Ester Tributylcitrat.
Die Zusammensetzung der PSA-Matrix des medizinischen Pflasters gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst oder besteht vorzugsweise aus:
* einem neutralen Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1 in einer wässrigen Dispersion zu 40 Gew.-%, in einer Konzentration im Bereich von 45 bis 48% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, wie oben definiert;
* dem Weichmacher, der Tributylcitrat ist, in einer Konzentration im Bereich von 45 bis 48 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
* BHA in einer Konzentration im Bereich von 0,13 bis 0,18 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
wobei in dieser PSA-Matrix Diclofenac-Natrium in einer Konzentration im Bereich
von 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, dispergiert ist.
Die Konzentrationen sind immer als Gewicht bezogen auf das Trockengewicht der Matrix angegeben; da die pharmakologische Wirkung allein durch das in der PSA-Matrix dispergierte Diclofenac-Natriuum ausgeübt wird und da die Konzentration des letzteren in Abhängigkeit von der in das Pflaster einzubringenden Wirkstoffmenge variiert, variieren folglich auch die Mengen des Copolymers und des Weichmachers, um 100% der endgültigen Zusammensetzung zu erreichen.
Die Zusammensetzung der PSA-Matrix des medizinischen Pflasters gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst oder besteht noch bevorzugter aus:
* einem neutralen Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmetha-
crylat in einem Verhältnis von 2:1 in einer wässrigen Dispersion zu 40 Gew.-%,
— 13 —
* Tributylcitrat in einer Konzentration von 46,3 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
* BHA in einer Konzentration von 0,15 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
wobei in dieser PSA-Matrix Diclofenac-Natrium in einer Konzentration 7,25 Gew.-
%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, dispergiert ist.
Das Verfahren zur Herstellung des den Gegenstand der Erfindung bildenden medizinischen Pflasters, das Diclofenac-Natrium (DicloNa) in der oben beschriebenen PSA-Matrix dispergiert enthält, besteht aus verschiedenen Phasen, die sich wie folgt zusammenfassen lassen:
* Mischen des ausgewählten Weichmachers und von BHA bis zur Auflösung;
* Zugabe von DicloNa und Mischen bis zur Auflösung;
* Zugabe des ausgewählten neutralen Copolymers auf Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1 in einer wässrigen Dispersion und Mischen bis zur vollständigen Dispersion;
* Gießen der PSA/DicloNa-Matrixmasse auf eine Behelfsfolie;
* Trocknen der Masse und ihre Verbindung mit dem Träger;
* Ersetzen der Behelfsfolie durch die endgültige Schutzfolie;
* Zuschneiden der Pflaster auf die gewünschte Größe;
* Einfügen jedes Pflasters in seine Primärverpackung.
Zur besseren Veranschaulichung der Zwecke und Vorteile der vorliegenden Erfindung werden einige Beispiele bereitgestellt, die jedoch den Schutzumfang der
Ansprüche in keiner Weise einschränken.
Herstellung eines medizinischen Pflasters, das 140 mg DicloNa enthält
— 14 —
Maßen 140 x 100 mm, das 140 mg Diclofenac-Natrium enthält, sind jeweils:
Bestandteile mg/Pflaster % Diclofenac-Natrium 140 7,25 Eudragit® NE40D 894,5 46,3
(Trockengewicht entsprechend 2236,38 mg Nassgewicht) Tributylcitrat (TBC) 894,5 46,3 (Proviplast 2604 — Proviron)
butyliertes Hydroxyanisol (BHA) 2,9 0,15
Verfahren
TBC und BHA wurden unter Rühren und unter Vakuum etwa 15 Minuten lang gemischt, bis sie vollständig aufgelöst waren. Anschließend wurde dem Gemisch bei einer Temperatur von nicht mehr als 25°C Diclofenac-Natrium zugegeben, wobei unter Vakuum bis zur vollständigen Auflösung gerührt wurde. Dann wurde Eudragit” NE40D zugegeben, wobei etwa 1 Minute lang schnell gerührt wurde, dann 10 Minuten lang auf mittleres Rühren umgestellt wurde und schließlich die Rührgeschwindigkeit auf ein Minimum reduziert und 2 Stunden lang bei einer Temperatur von höchstens 25°C beibehalten wurde, wobei weiterhin unter Vakuum gearbeitet wurde.
Die Masse wurde schließlich 8 Stunden lang durchgehend unter Vakuum ruhen gelassen.
Die so erhaltene Masse wurde auf einer Behelfsfolie aus silikonisiertem Polyester verteilt und zum Trocknen 5 Minuten lang in einen Trockner mit Zwangsbelüftung bei einem Temperaturgradienten von 65 bis 115°C gelegt. Das so erhaltene Produkt wurde dann durch Zusammenpressen mit dem 7räger aus 100%
Polyestervlies verbunden, und die Behelfsfolie wurde anschließend durch die
— 15 —
schließlich primärverpackt.
Diclofenac-Freisetzung (Auflösungstest)
Die Freisetzung von Diclofenac aus den medizinischen Pflastern der vorliegenden Erfindung wurde mit dem Auflösungstest bewertet, wobei zum Vergleich ein kommerzielles Produkt verwendet wurde, das den Wirkstoff innerhalb von 24 Stunden freisetzt. Das Referenzprodukt ist Flector®” (Charge 1506031), das 180 mg Diclofenac-Hydroxyethylpyrrolidinsalz enthält, was 140 mg Diclofenac-Natrium entspricht.
Der Wirkstoff, der die pharmakologische Aktivität ausübt und dessen Freisetzung bewertet werden muss, ist Diclofenac und nicht sein Salz, um welches es sich auch immer handeln mag.
Der Auflösungstest wird wie im Europäischen Arzneibuch (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4) beschrieben mit der Drehzylindermethode durchgeführt, wobei als Auflösungsmedium ein Phosphatpuffer in Kochsalzlösung mit einem pH-Wert von 7,4
(PBS - Ph. Eur. 4.1.3) unter folgenden Betriebsbedingungen verwendet wird:
Volumen des Auflösungsmediums 900 ml
Temperatur 32°C + 0,5°C
Drehzahl 100 U/min (Umdrehungen/Minute) Probennahmezeiten 1, 3, 6, 24 Stunden Probennahmemenge 2 ml
Die Analyse des entnommenen Mediums erfolgte mit einem HPLC-Gerät
(Agilent 1100), wie es Fachleuten auf diesem Gebiet bekannt ist.
— 16 —
Von jeder Probe wurde ein Teil von 20 cm* (2x10 cm) abgeschnitten und, ohne die Schutzfolie zu entfernen, mit doppelseitigem Klebeband so an der Außenfläche des Zylinders angebracht, dass die Oberfläche, die die PSA-Matrix und das darin dispergierte Diclofenac enthielt, dem Auflösungsmedium ausgesetzt sein würde, und so, dass die größere Achse des Pflasterteils genau dem Umfang des Zylinders entsprach. Sobald die Temperatur des Auflösungsmediums den erwarteten Wert erreicht hatte, wurde die Schutzfolie entfernt, die Probe mit einer Cuprophan-Membran abgedeckt, welche die Größe der Probe um mindestens 1 cm überstieg, und diese mit Klebeband fixiert; der Zylinder wurde schließlich in das Medium eingetaucht und sofort mit der vorgeschriebenen Geschwindigkeit in Drehung versetzt. In den festgelegten Zeitabständen wurde eine Probe von 2 ml aus einer Zwischenzone zwischen der Oberfläche des Auflösungsmediums und dem oberen Rand des Zylinders entnommen. Das entnommene Volumen wurde sofort durch ein gleiches Volumen an frischem Auflösungsmedium ersetzt.
Die Auflösungswerte und das jeweilige Profil sind in der folgenden Tabelle
1 bzw. in dem in Figur 1 gezeigten Diagramm dargestellt.
Tabelle 1 Probe A Probe B Zeit (Stunden) % Diclofenac-Freisetzung | % Diclofenac-Freisetzung 1 29,66 27,35 3 57,38 57,34 6 78,67 80,75 24 100,24 104,66 = 17 -
Probe A, speziell das den Gegenstand der Erfindung bildende medizinische Pflaster, setzt also über 24 Stunden in konstanter, kontinuierlicher und allmählicher Weise Diclofenac aus seinem Natriumsalz frei, das seine pharmakologische Wirkung wirksam entfalten kann.
Diese Daten sind recht überraschend, da sie zeigen, dass * ausgehend von einer PSA-Matrix, von der bekannt ist, dass sie Diclofenac-
Diethylaminsalz, nicht aber Diclofenac-Natriumsalz angemessen freisetzt, und
* unter Verwendung von Diclofenac-Natriumsalz, das bekanntermaßen für die Verwendung in medizinischen Pflastern ungeeignet ist,
durch Zugabe von BHA zur PSA-Matrixformulierung, d. h. einer Substanz, die für
ihre hier nicht erforderlichen antioxidativen Eigenschaften bekannt ist, ein
medizinisches Pflaster erhalten wird, das
* den Wirkstoff über einen Zeitraum von 24 Stunden in konstanter, kontinuierlicher, langanhaltender Weise in lokal therapeutisch wirksamen Dosen freisetzt und daher von der es anwendenden Person nur einmal am Tag gewechselt werden muss;
* keine linearen aliphatischen Amine oder cyclischen Amine enthält und daher nicht die Gefahr toxischer oder reizender Erscheinungen birgt und daher auch auf empfindlicher oder leicht reizbarer Haut angewendet werden kann;
* industriell günstig ist, da das Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes schnell und wirtschaftlich ist und keine kontrollierte Entsorgung von Verarbei-
tungsabfällen erfordert.
— 18 —

Claims (1)

1. Medizinisches Pflaster, umfassend
° eine Basisschicht (Träger),
° eine Matrix aus druckempfindlichem Klebstoff (PSA, “Pressure Sensitive Adhesive”),
° eine schützende Deckschicht (Schutzfolie),
wobei die PSA-Matrix Folgendes umfasst:
° ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° einen Weichmacher, ausgewählt aus Estern der Citronensäure, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° Butylhydroxyanisol (BHA) in einer Konzentration im Bereich von 0,10 bis 0,20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
oder daraus besteht,
wobei in dieser PSA-Matrix
° ein Wirkstoff, der Diclofenac-Natrium ist, in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix,
dispergiert ist.
2. Medizinisches Pflaster nach Anspruch 1, wobei die Ester der Citronensäure aus Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Tributylcitrat
ausgewählt sind, wobei der Ester vorzugsweise Tributylcitrat ist.
3. Medizinisches Pflaster nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die PSA-Matrix Folgendes umfasst:
° ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmetha-
— 19 —
° einen Weichmacher, der Tributylcitrat ist, in einer Konzentration im Bereich von 45 bis 48 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° BHA in einer Konzentration im Bereich von 0,13 bis 0,18 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
oder daraus besteht,
wobei in dieser PSA-Matrix Diclofenac-Natrium in einer Konzentration im Bereich
von 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, dispergiert ist.
4. Medizinisches Pflaster nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die PSA-Matrix Folgendes umfasst:
° ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1 in einer wässrigen Dispersion zu 40 Gew.-%, in einer Konzentration von 46,3% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° Tributylcitrat in einer Konzentration von 46,3 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° BHA in einer Konzentration von 0,15 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
oder daraus besteht,
wobei in dieser PSA-Matrix Diclofenac-Natrium in einer Konzentration von 7,25
Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, dispergiert ist.
5. Medizinisches Pflaster nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, wobei die Basisschicht (Träger) aus einem nicht perforierten Vliesstoff aus
100% Polyester besteht.
— 20 —
Monosilikonpapier ist.
7. Medizinisches Pflaster nach einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprüche, zur Verwendung bei der einmal täglichen Behandlung von schmerzhaften und entzündlichen Zuständen, die den Bewegungsapparat betreffen, wie zum Beispiel Osteoarthrose, und auch von Traumata wie Verstauchungen, Muskel-
rissen, Prellungen bei intakter Haut.
8. Adhäsive Polymermatrix (PSA), die Folgendes umfasst:
° ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° einen Weichmacher, ausgewählt aus Estern der Citronensäure, in einer Konzentration im Bereich von 40 bis 49 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° Butylhydroxyanisol (BHA) in einer Konzentration im Bereich von 0,10 bis 0,20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
oder daraus besteht,
wobei in dieser PSA-Matrix
° ein Wirkstoff, der Diclofenac-Natrium ist, in einer Konzentration im Bereich von 1 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix,
dispergiert ist.
9. Adhäsive Polymermatrix (PSA) nach Anspruch 8, wobei die Ester aus Triethylcitrat, Acetyltriethylcitrat, Acetyltributylcitrat, Tributylcitrat ausgewählt
sind, wobei der Ester vorzugsweise Tributylcitrat ist.
— 21 —
° ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1 in einer wässrigen Dispersion zu 40 Gew.-%, in einer Konzentration im Bereich von 45 bis 48% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° einen Weichmacher, der Tributylcitrat ist, in einer Konzentration im Bereich von 45 bis 48 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° BHA in einer Konzentration im Bereich von 0,13 bis 0,18 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
oder daraus besteht,
wobei in dieser PSA-Matrix Diclofenac-Natrium in einer Konzentration im Bereich
von 5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, dispergiert ist.
11. Adhäsive Polymermatrix (PSA) nach Anspruch 8, die Folgendes umfasst:
° ein neutrales Copolymer auf der Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat in einem Verhältnis von 2:1 in einer wässrigen Dispersion zu 40 Gew.-%, in einer Konzentration von 46,3% des Trockengewichts, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° Tributylcitrat in einer Konzentration von 46,3 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
° BHA in einer Konzentration von 0,15 Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix;
oder daraus besteht,
wobei in dieser PSA-Matrix Diclofenac-Natrium in einer Konzentration von 7,25
Gew.-%, bezogen auf das Trockengewicht der Matrix, dispergiert ist.
— 22 —
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