WO2023079118A1 - Diclofenac enthaltendes tts mit dimethylpropylenharnstoff - Google Patents

Diclofenac enthaltendes tts mit dimethylpropylenharnstoff Download PDF

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WO2023079118A1
WO2023079118A1 PCT/EP2022/080881 EP2022080881W WO2023079118A1 WO 2023079118 A1 WO2023079118 A1 WO 2023079118A1 EP 2022080881 W EP2022080881 W EP 2022080881W WO 2023079118 A1 WO2023079118 A1 WO 2023079118A1
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WO
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transdermal therapeutic
therapeutic system
matrix layer
weight
polyisobutylene
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PCT/EP2022/080881
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English (en)
French (fr)
Inventor
Horst Dzekan
Luisa WITTLICH
Nico Reum
Original Assignee
Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
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Publication date
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Definitions

  • the invention relates to a transdermal therapeutic system or a transdermal plaster containing an active ingredient for the administration of diclofenac (2-[2-[(2,6-dichlorophenyl)amino]phenyl]acetic acid).
  • the invention further relates to such a system for use as a medicament, in particular for use in pain and inflammatory conditions.
  • Transdermal therapeutic systems are a form of administration for administering drugs in patch form. These systems have certain advantages over conventional dosage forms. By sticking on the plaster containing the active substance, the active substance is absorbed over the affected area and dosed precisely via the skin without being broken down prematurely in the gastrointestinal tract or the liver. In addition, this dosage form enables the active ingredient to be released constantly over a longer period of time.
  • the transdermal administration of active ingredients is made more difficult by the low permeability of the skin. It was therefore important to increase the permeability of the skin for efficient drug absorption.
  • One possibility for this is the effect of occlusion, which is understood to mean a build-up of water vapor in the upper layers of the skin after it has been covered or closed as far as possible, which causes greater permeability of the skin in relation to the active substance.
  • these known plasters have the disadvantage that they generally have very inelastic, rigid material properties, which means that they are less comfortable to wear, thus restricting the wearer's mobility and causing the plaster to detach frequently and unintentionally.
  • the plaster is occluded by using a water vapor-impermeable backing layer, such as a thin plastic film, preferably a polyethylene terephthalate (PET) film.
  • a water vapor-impermeable backing layer such as a thin plastic film, preferably a polyethylene terephthalate (PET) film.
  • a further possibility of increasing the permeability of the skin for the absorption of an active ingredient is the use of permeation enhancers.
  • EP 1 312 360 A1 discloses an analgesic, anti-inflammatory plaster ("Dojin patch") for the local release of diclofenac.
  • Dojin patch contains N-methyl-2-pyrrolidone as a solvent and thus ensures increased permeation of the active substance through the skin.
  • the disadvantage of this system is the health risk of this solvent, whereby according to the ICH Guideline Q3C (of February 4, 2011) a daily intake of 5.3 mg N-methyl-2-pyrrolidone should not be exceeded.
  • the object of the present invention is to eliminate the aforementioned disadvantages of the prior art.
  • the object of the present invention is to provide a transdermal therapeutic system which brings about optimal absorption of an active ingredient through the skin and does not require the solvent N-methyl-2-pyrrolidone, which is a health risk.
  • the system should be occlusive and yet have a high level of wearing comfort and high adhesion, even on flexible parts of the body such as joints.
  • a transdermal therapeutic system which comprises a backing layer and a matrix layer, wherein the matrix layer contains diclofenac, at least one occlusive adhesive component and at least one solvent, and is characterized in that the at least one solvent comprises dimethylpropylene urea.
  • transdermal therapeutic system in the description of the transdermal therapeutic system according to the invention, the term “comprise” can also mean “consisting of”.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is also preferably characterized in that the matrix layer is occlusive as a whole.
  • the matrix layer prefferably formed as a single layer, i.e. the occlusive adhesive component is contained in this single-layer matrix layer and causes the system as a whole to be occlusive.
  • Occlusion is understood to mean the at least as far as possible covering or closing of skin regions with water-vapor-impermeable materials.
  • perspirao insensibilis release of water or water vapor through the skin of a person who is at rest
  • the stratum corneum outermost layer of the epidermis.
  • the water content of the stratum corneum increases by up to 25% (m/m), preferably by up to 50% (m/m).
  • the surface temperature of the skin can also rise to 37°C.
  • the amount of water vapor that is released is preferably less than 500 g/m 2 , particularly preferably less than 200 g/m 2 , within 24 hours, measured according to DIN EN 13726-2:2002 at a temperature of 37°C and a relative humidity of 30%.
  • Adhesive component is understood as meaning a substance which is either already an adhesive per se, preferably an adhesive substance, ie is sticky per se, or which results in an adhesive when mixed with other substances.
  • Adhesive means a substance that, as defined in DIN EN 923 (June 2008), is a non-metallic material that can connect parts to be joined by surface adhesion (adhesion) and internal strength (cohesion).
  • a substance or a mixture of substances is referred to as sticky if it can already serve as an adhesive, in particular as a pressure-sensitive adhesive.
  • Pressure-sensitive adhesives are adhesives that remain highly viscous and permanently tacky after being applied to a substrate and can then be applied to a substrate with slight pressure and remain adhered there.
  • Pressure-sensitive adhesives as defined in DIN EN 923 (June 2008), are also characterized by the fact that their set, dry film is permanently tacky at room temperature, as in DIN EN 923 (June 2008) defined, is and remains sticky. Bonded assemblies made with pressure-sensitive adhesives can usually be detached without destroying the bonded substrate.
  • the at least one occlusive adhesive component preferably comprises a pressure-sensitive adhesive or, when mixed with other substances, results in a pressure-sensitive adhesive.
  • the at least one occlusive adhesive component is therefore to be understood as meaning a component which largely prevents perspirao insensibilis, ie the escape of water vapor from the skin, and thus leads to an increase in moisture in the stratum corneum.
  • the at least one occlusive adhesive component is preferably an occlusive adhesive component that is already sticky per se.
  • Permeability is the permeability of solids (including porous ones), especially thin partitions, for certain substances (gases, liquids, dissolved molecules, ions or atoms). In the present case, therefore, the permeability of human or animal skin for small molecules, in particular for pharmaceutical active ingredients.
  • permeation is the process of migrating or penetrating one substance through another. The term is often used in connection with the migration of cosmetic or pharmaceutical active ingredients into or through the skin.
  • a permeation enhancer is therefore a compound that increases the permeation of one substance through another, i.e. increases the permeation speed or generally increases the efficiency of permeation.
  • the at least one permeation enhancer is preferably a compound which preferably stabilizes the form of the active ingredient and ensures relatively high absorption of the active ingredient through the skin, which is also stable over a longer period of time.
  • Permeation enhancers are preferably distinguished by at least one of the following properties.
  • permeation enhancers act quickly, and the activity and duration of action should be both predictable and reproducible.
  • Permeation enhancers should not have any pharmacological activity within the body, i.e. they should not bind to receptor sites, for example. Permeation enhancers should be as unidirectional as possible, meaning they should allow therapeutic agents to enter the body while preventing the loss of endogenous material from the body.
  • Permeation enhancers should be amenable to formulation in various formulations, i.e. they should be compatible with both excipients and drugs.
  • Permeation enhancers should be cosmetically acceptable and feel good on the skin, non-toxic, non-irritating, and non-allergenic.
  • permeation enhancers The function and properties of permeation enhancers are described, for example, in the publication by Williams et al. "Penetration Enhancers” Advanced Drug Delivery reviews, 56 (2004), 603 to 618 or in the publication by Amjadi et al. “Recent advances in skin penetration enhancers for transdermal gene and drug delivery” Current Gene Therapy 17(2), 2017 or in the publication by Gupta et al. “Effect of chemical permeation enhancers on skin permeability: In silico screening using molecular dynamics simulations", Scientific Reports, 9_1456 (2019), the content of which is hereby incorporated in its entirety.
  • a solvent is an agent that dissolves the active substance.
  • An important prerequisite for suitability as a solvent is that neither the solvent nor the dissolved substance change chemically during the dissolving process.
  • the solvent itself does not have to necessarily increase the permeation of the drug through the patient's skin by lowering the patient's skin barrier.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the backing layer comprises an elastic woven fabric, knitted fabric or fleece. This is preferably stretchable in at least one direction, preferably in two directions. This is understood to mean the extensibility or elasticity in the longitudinal and/or transverse direction, but not in the thickness direction, of the woven, knitted or nonwoven fabric.
  • non-occlusive woven, knitted or non-woven fabric stretchable in the longitudinal and/or transverse direction, as the backing layer.
  • Elasticity or stretchable in at least one, preferably in two (longitudinal and/or transverse direction) directions is understood here as meaning the ability of the transdermal therapeutic system to stretch in at least one, preferably in two different directions, preferably in the longitudinal and transverse directions but not in the direction of thickness, based on the initial state of the material, without losing the basic shape. A permanent deformation of the stretched material does not occur.
  • Elasticity is evaluated using elongation, which is given as a dimensionless number or multiplied by 100 as a percentage. In the case of the transdermal therapeutic system according to the invention, the elongation is preferably 1 to 100%, particularly preferably 10 to 50% and very particularly preferably 15 to 30%, based on the original dimensions of the transdermal therapeutic system. Elasticity is determined according to ISO 13934-1 of April 10, 2013.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer is formed as a single layer.
  • the occlusive adhesive component is preferably a hydrophobic adhesive component, this preferably creates a two-phase matrix layer comprising an outer non-polar phase and an inner polar phase, the outer non-polar phase containing at least one occlusive adhesive component and the inner polar phase diclofenac and the at least one solvent comprises dimethyl propylene urea.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer also contains a mild acid, preferably with a pKa of less than or equal to 5.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer also comprises citric acid and/or diluted hydrochloric acid or another organic acid such as acetic acid, uric acid and/or lactic acid.
  • the citric acid serves here as a proton donor and has the effect that diclofenac is present here as a free base in the transdermal therapeutic system according to the invention.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the solvent contains dimethylpropylene urea in an amount of 0.5 to 20% by weight, particularly preferably in an amount of 2 to 15% by weight and very particularly preferably in an amount of 5 to 10 % by weight, based on the weight of the matrix layer, is present in the matrix layer.
  • Dimethyl propylene urea can be used alone or in combination with permeation enhancers.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that at least one permeation enhancer is also contained in the matrix layer.
  • Suitable permeation enhancers include fatty acids and/or fatty acid esters such as pentanoic acid, hexanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, isoverlinic acid, neoheptonic acid, neonanoic acid, isostearic acid, oleic acid, palmitoleic acid, linolenic acid, vaccenic acid, Petroselinic acid, elaidic acid, oleic acid, arachidonic acid, gadoleic acid, erucic acid, ethyl acetate, methyl propylate, butyl acetate, methyl valerate, die
  • permeation enhancers include polyhydric alcohols such as propylene glycol or dipropylene glycol.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention preferably contains dimethylpropylene urea as a solvent and a polyhydric alcohol, such as propylene glycol or dipropylene glycol, as a permeation enhancer.
  • a polyhydric alcohol such as propylene glycol or dipropylene glycol
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer contains at least one permeation enhancer in an amount of 0.5 to 20% by weight, particularly preferably in an amount of 2 to 15% by weight and very particularly preferably in an amount of 5 to 10% by weight, based on the weight of the matrix layer, contained in the matrix layer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer contains propylene urea in an amount of 0.5 to 20% by weight, particularly preferably in an amount of 2 to 15% by weight and very particularly preferably in an amount of 5 to 10 % by weight, based on the weight of the matrix layer, contained in the matrix layer.
  • the propylene urea is preferably used here as a solvent.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is characterized in that no permeation enhancers from the class of pyrrolidones, in particular N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides, in particular dimethyl sulfoxide (DMSO), formamides, in particular dimethylformamide (DMF), and/or l -Dodecylazacycloheptan-2-one or laurocapran (azone) and/or Derivatives present in the transdermal therapeutic system according to the invention.
  • pyrrolidones in particular N-methyl-2-pyrrolidone
  • sulfoxides in particular dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • formamides in particular dimethylformamide (DMF)
  • azone laurocapran
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the citric acid is present in the matrix layer in an amount of 0.1 to 10 mol, preferably 0.3 to 5 mol, particularly preferably 0.3 to 2 mol per mol of diclofenac.
  • the occlusive adhesive components are particularly preferably non-polar polymers.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the occlusive adhesive component comprises a polyisobutylene adhesive, preferably a polyisobutylene adhesive based on a low molecular weight polyisobutylene and a high molecular weight polyisobutylene, and/or a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • the occlusive adhesive component comprises a polyisobutylene adhesive, preferably a polyisobutylene adhesive based on a low molecular weight polyisobutylene and a high molecular weight polyisobutylene, and/or a styrene-isoprene-styrene block copolymer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer contains a low molecular weight polyisobutylene as an occlusive adhesive component in an amount of 30 to 80% by weight, preferably 45 to 60% by weight, based on the weight of the matrix layer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer contains a high molecular weight polyisobutylene as an occlusive adhesive component in an amount of 10 to 30% by weight, preferably 15 to 25% by weight, based on the weight of the matrix layer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer contains a total amount of polyisobutylene as the occlusive adhesive component in an amount of 45 to 95% by weight, preferably 55 to 85% by weight, particularly preferably 65 to 75% by weight. -%, in particular from 68 to 72% by weight, based on the weight of the matrix layer
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the occlusive adhesive component is a polyisobutylene adhesive based on a mixture comprising a low molecular weight polyisobutylene and a high molecular weight polyisobutylene in a ratio of 50 to 95 to 50 to 5.
  • the low molecular weight polyisobutylene is preferably a polyisobutylene with an average molecular weight (determined from viscosity measurements) of 20,000 to 60,000 g/mol, in particular 40,000 g/mol (determined, for example, by gel permeation chromatography).
  • the low molecular weight polyisobutylene as described above is preferably a polyisobutylene having a Staudinger Index of 27.5 to 31.2 cm 3 /g.
  • the high molecular weight polyisobutylene is preferably a polyisobutylene with an average molecular weight (determined from viscosity measurements) of 1000000 to 1200000 g/mol, in particular 1110000 g/mol (determined for example by gel permeation chromatography).
  • the high molecular weight polyisobutylene as described above is preferably a polyisobutylene having a Staudinger Index of 416 to 479 cm 3 /g.
  • Oppanol B100 also known by the trade name Oppanol B100 from BASF.
  • the occlusive adhesive component preferably also contains 0 to 15% by weight (whereby the value 0 is excluded), preferably from 3 to 8% by weight of at least one styrene-isoprene styrene block copolymer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the diclofenac is present in the matrix layer in an amount of 0.5 to 10% by weight, preferably 2 to 5% by weight, based on the weight of the matrix layer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that only dimethylpropylene urea is present as the solvent.
  • dimethylpropylurea is present as the only solvent in combination with citric acid and/or hydrochloric acid in the matrix layer.
  • a combination of dimethylenepropylurea as a solvent and a polyhydric alcohol, such as propylene glycol, as a permeation enhancer in the presence or absence of citric acid and/or hydrochloric acid is also very suitable.
  • the transdermal therapeutic system for administering diclofenac is preferably characterized in that it comprises a backing layer and a matrix layer, the matrix layer containing diclofenac, at least one occlusive adhesive component and at least one permeation enhancer, the at least one permeation enhancer containing a polyhydric alcohol, such as propylene glycol.
  • a polyhydric alcohol such as propylene glycol.
  • no solvent such as dimethylene propyl urea is included.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the diclofenac is present as the diclofenac sodium salt.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention contains at least one antioxidant, preferably in the matrix layer.
  • the at least one antioxidant is preferably selected from alpha-tocopherol, ascorbyl palmitate and butylated hydroxytoluene.
  • the at least one antioxidant is preferably contained in the matrix layer in an amount of 0.05 to 1.5% by weight, preferably 0.2 to 1% by weight, based on the total weight of the matrix layer.
  • the use of an antioxidant has the advantage that the transdermal therapeutic system according to the invention remains stable over a longer period of time and under a wide variety of external conditions.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is also preferably characterized in that the matrix layer has a basis weight of 50 to 400 g/m 2 , preferably 70 to 150 g/m 2 and particularly preferably 90 to 120 g/m 2 .
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is characterized in that it comprises an area of approximately 20 to 250 cm 2 , preferably approximately 50 and approximately 150 cm 2 .
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is characterized in a further preferred embodiment in that it comprises a removable protective layer, preferably made of a siliconized polyethylene terephthalate film, which is glued to the side of the matrix layer that is not the backing layer.
  • This removable protective layer (through siliconization on the side with which the protective layer is in contact with the matrix) makes the transdermal therapeutic system according to the invention easier to pack and transport.
  • the present invention also relates to a transdermal therapeutic system as described above for use as a medicament.
  • the present invention relates to a transdermal therapeutic system, as described above, for use as a drug in the treatment of pain and inflammatory conditions, such as inflammatory rheumatic diseases such as chronic polyarthritis, fibromyalgia or arthrosis, acute gout attacks, joint injuries during sports, Pain and swelling after surgery, herniated discs and venous diseases.
  • pain and inflammatory conditions such as inflammatory rheumatic diseases such as chronic polyarthritis, fibromyalgia or arthrosis, acute gout attacks, joint injuries during sports, Pain and swelling after surgery, herniated discs and venous diseases.
  • inflammatory rheumatic diseases such as chronic polyarthritis, fibromyalgia or arthrosis, acute gout attacks, joint injuries during sports, Pain and swelling after surgery, herniated discs and venous diseases.
  • the invention is explained below using non-limiting examples.
  • transdermal therapeutic systems were prepared using conventional methods.
  • the systems tested had compositions according to Table 1 below.
  • the amounts are percentages by weight based on the total weight of the matrix layer.
  • Oppanol BIO Low Molecular Weight Polyisobutylene (BASF)
  • Oppanol B100 High Molecular Weight Polyisobutylene (BASF)
  • SIS 5229P Styrene Isoprene Styrene Block Copolymer (JSR Corporation)
  • a transdermal therapeutic system as disclosed in EP 1 312 360 A1 (Dojin patch), with 1.00% by weight of diclofenac Na served as a comparison.
  • Dojin 001, Dojin 002 and Dojin 003 refer to three Dojin patches from different batches.
  • the following system (G) was used as a further comparison.
  • the amounts are percentages by weight based on the total weight of the matrix layer.
  • DuroTak 387-2287 Acrylate copolymer based on ethyl acetate with free OH groups, without crosslinking agent (non-occlusive adhesive component)
  • the in vitro human skin permeation of the systems listed in Tables 1 and 2 and of the Dojin patches 1 and 2 was measured using a Franz cell.
  • the substance or formulation eg gels, ointments, solutions, patches
  • the acceptor compartment is filled with buffer or other solutions.
  • the permeation of a substance through the skin can be monitored over the selected period of time.
  • the influence of penetration enhancers on the permeation of a substance can also be tested using this system.
  • the Franz cell was loaded with human abdominal skin obtained from operations.
  • 500 ⁇ m of dermatosed skin with a diffusion area of 1.172 cm 2 was incubated with the topical therapeutic system.
  • the measurement of the permeation was carried out at a temperature of 32°C. The measurement results can be found in FIGS. 1 and 2.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Diclofenac, umfassend eine Rückschicht und eine Matrixschicht, wobei die Matrixschicht Diclofenac, mindestens eine okklusive Klebstoffkomponente und mindestens ein Lösemittel enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Lösemittel Dimethylpropylenharnstoff umfasst, sowie dessen Verwendung als Arzneimittel.

Description

Diclofenac enthaltendes TTS mit Dimethylpropylenharnstoff
Die Erfindung betrifft ein transdermales therapeutisches System bzw. ein transdermales wirkstoffhaltiges Pflaster zur Verabreichung von Diclofenac (2-[2- [(2,6-Dichlorphenyl)amino]phenyl]essigsäure). Die Erfindung betrifft weiterhin ein solches System zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Anwendung bei Schmerz- und Entzündungszuständen.
Transdermale therapeutische Systeme sind eine Darreichungsform zur Verabreichung von Arzneistoffen in Pflasterform. Diese Systeme besitzen bestimmte Vorteile gegenüber herkömmlichen Darreichungsformen. So wird durch das Aufkleben des wirkstoffhaltigen Pflasters der Wirkstoff flächen- und dosiergenau an der betroffenen Körperstelle über die Haut resorbiert, ohne vorzeitig im Magen-Darm-Trakt oder der Leber abgebaut zu werden. Zudem ermöglicht diese Darreichungsform eine konstante Abgabe des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum.
Die transdermale Verabreichung von Wirkstoffen wird in vielen Fällen durch die geringe Permeabilität der Haut erschwert. Daher war es von Bedeutung die Durchlässigkeit der Haut zur effizienten Wirkstoffresorption zu steigern. Eine Möglichkeit hierzu ist der Effekt der Okklusion, worunter ein Wasserdampfstau nach dem möglichst weitgehenden Abdecken oder Verschließen in den oberen Hautschichten verstanden wird, der eine höhere Permeabilität der Haut in Bezug auf den Wirkstoff bewirkt. Diese bekannten Pflaster haben jedoch den Nachteil, dass sie in der Regel recht unelastische, starre Materialeigenschaften besitzen, was einen geringeren Tragekomfort, damit eine eingeschränkte Mobilität des Trägers und ein häufiges ungewolltes Ablösen des Pflasters zur Folge hat.
Die Okklusion des Pflasters wird gemäß der DE 10103860 Al durch die Verwendung einer wasserdampfundurchlässigen Rückschicht, wie einer dünnen Kunststofffolie, vorzugsweise einer Polyethylenterephtalat (PET)-Folie, bewirkt.
Eine weitere Möglichkeit die Permeabilität der Haut für die Aufnahme eines Wirkstoffes zu erhöhen ist der Einsatz von Permeationsverstärkern.
Die EP 1 312 360 Al offenbart ein schmerzstillendes, entzündungshemmendes Pflaster („Dojin-Patch") zur lokalen Freisetzung von Diclofenac. Das System beinhaltet N-Methyl-2-pyrrolidon als Lösungsmittel und sorgt somit für eine erhöhte Permeation des Wirkstoffes über die Haut. Der Nachteil dieses Systems ist die gesundheitliche Bedenklichkeit dieses Lösungsmittels, wobei laut ICH- Guideline Q3C (vom 4. Februar 2011) eine tägliche Aufnahme von 5,3 mg N- Methyl-2-pyrrolidon nicht überschritten werden sollte.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, vorstehend genannte Nachteile des Standes der Technik zu beheben. Insbesondere besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin ein transdermales therapeutisches System bereitzustellen, welches eine optimale Resorption eines Wirkstoffes über die Haut bewirkt und dabei ohne das gesundheitlich bedenkliche Lösungsmittel N-Methyl-2- pyrrolidon auskommt. Außerdem soll das System okklusiv sein und dennoch einen hohen Tragekomfort und eine hohe Haftung, auch an flexiblen Körperstellen, wie Gelenken, aufweisen.
Obige Aufgabe wird durch ein transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1 gelöst, das eine Rückschicht und eine Matrixschicht umfasst, wobei die Matrixschicht Diclofenac, mindestens eine okklusive Klebstoffkomponente und mindestens ein Lösemittel enthält, und dadurch gekennzeichnet ist, dass das mindestens eine Lösemittel Dimethylpropylenharnstoff umfasst.
Bei der Beschreibung des erfindungsgemäßen, transdermalen therapeutischen Systems, kann der Begriff „umfassen" auch „bestehend aus" bedeuten. Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System zeichnet sich weiterhin vorzugsweise dadurch aus, dass die Matrixschicht als Ganzes gesehen okklusiv ist.
Es ist generell möglich, dass die Matrixschicht einschichtig ausgebildet wird, d.h. die okklusive Klebstoffkomponente ist in dieser einschichtigen Matrixschicht enthalten und bewirkt, dass das System als Ganzes okklusiv ist.
Unter Okklusion wird das zumindest möglichst weitgehende Abdecken oder Verschließen von Hautregionen mit wasserdampfundurchlässigen Materialien verstanden. In Folge dessen kommt es zu einer Behinderung der Perspirao insensibilis (Wasser bzw. Wasserdampfabgabe über die Haut einer in Ruhe befindlichen Person), damit zu einem Feuchtigkeitsstau und folglich zu einer Hydratisierung des Stratum corneum (äußerste Schicht der Epidermis). Unter okklusiven Bedingungen steigt der Wassergehalt des Stratum corneum um bis zu 25% (m/m), vorzugsweise um bis zu 50% (m/m). Auch die Oberflächentemperatur der Haut kann bis auf 37°C steigen. Bevorzugt beträgt die Menge an Wasserdampf, die freigesetzt wird, weniger als 500 g/m2, besonders bevorzugt weniger als 200 g/m2, innerhalb von 24 h, gemessen nach DIN EN 13726-2:2002 bei einer Temperatur von 37°C und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 30%.
Unter Klebstoffkomponente wird ein Stoff verstanden, der entweder bereits an sich einen Klebstoff, bevorzugt einen Ha ft kleb Stoff, darstellt, d.h. an sich klebrig ist oder durch Mischen mit anderen Stoffen einen Klebstoff ergibt. Unter Klebstoff wird ein Stoff verstanden, der, wie in der DIN EN 923 (Juni 2008) definiert, ein nichtmetallischer Werkstoff ist, der Fügeteile durch Flächenhaftung (Adhäsion) und innere Festigkeit (Kohäsion) verbinden kann. Als klebrig wird ein Stoff oder ein Stoffgemisch bezeichnet, der oder das bereits an sich als Klebstoff, insbesondere als Haftklebstoff, dienen kann. Haftklebstoffe sind Klebstoffe, die nach dem Aufträgen auf ein Trägermaterial hochviskos und dauerklebrig bleiben und dann durch leichten Druck auf ein Substrat aufgebracht werden können und dort haften bleiben. Haftklebstoffe, wie in der DIN EN 923 (Juni 2008) definiert, zeichnen sich außerdem dadurch aus, dass deren abgebundener, trockener Film bei Raumtemperatur permanent klebrig, wie in der DIN EN 923 (Juni 2008) definiert, ist und klebfähig bleibt. Mit Ha ft kleb stoffen hergestellte Klebverbunde können meistens ohne Zerstörung der geklebten Substrate gelöst werden.
Die mindestens eine okklusive Klebstoffkomponente umfasst bevorzugt einen Haftklebstoff oder ergibt durch Mischen mit anderen Stoffen einen Haftklebstoff.
Unter der mindestens einen okklusiven Klebstoffkomponente ist somit eine Komponente zu verstehen, die den Perspirao insensibilis, also den Austritt von Wasserdampf aus der Haut, weitgehend verhindert, und somit zu einem Feuchtigkeitsanstieg im Stratum corneum führt. Bevorzugt handelt es sich bei der mindestens einen okklusiven Klebstoffkomponente um eine bereits an sich klebrige, okklusive Klebstoffkomponente.
Permeabilität ist die Durchlässigkeit von Festkörpern (auch porösen), insbesondere dünnen Trennwänden, für bestimmte Stoffe (Gase, Flüssigkeiten, gelöste Moleküle, Ionen oder Atome). Im vorliegenden Fall also die Durchlässigkeit von menschlicher oder tierischer Haut für kleine Moleküle, insbesondere für pharmazeutische Wirkstoffe. Unter Permeation versteht man fachsprachlich den Vorgang des Durchwanderns oder Durchdringens eines Stoffes durch einen anderen. Der Begriff wird im Zusammenhang mit dem Durchwandern kosmetischer oder pharmazeutischer Wirkstoffe in bzw. durch die Haut häufig gebraucht.
Unter einem Permeationsverstärker versteht man demnach eine Verbindung, die die Permeation eines Stoffes durch einen anderen verstärkt, d.h. die Permeationsgeschwindigkeit erhöht oder generell die Effizienz der Permeation verstärkt.
Zudem handelt es sich bei dem mindestens einen Permeationsverstärker vorzugsweise um eine Verbindung, welche vorzugsweise den Wirkstoff Form stabilisiert und eine relativ hohe und auch über einen längeren Zeitraum stabile Resorption des Wirkstoffes über die Haut gewährleistet.
Es sind verschiedene Mechanismen für die Erhöhung der Permeation bekannt, wie z.B. eine Schmelzpunkterniedrigung des pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs und/oder die Herabsetzung der Hautbarriere, z.B. durch Öffnung von Tight Junctions in der Haut. Permeationsverstärker zeichnen sich vorzugsweise durch mindestens eine der folgenden Eigenschaften aus.
Permeationsverstärker wirken idealerweise schnell, und die Aktivität und Dauer der Wirkung sollten sowohl vorhersehbar als auch reproduzierbar sein.
Permeationsverstärker sollten keine pharmakologische Aktivität innerhalb des Körpers haben, d.h. sie sollten beispielsweise nicht an Rezeptorstellen binden. Permeationsverstärker sollten möglichst unidirektional wirken, d.h. sie sollten therapeutische Wirkstoffe in den Körper eindringen lassen und gleichzeitig den Verlust von körpereigenem Material aus dem Körper verhindern.
Wenn Permeationsverstärker von der Haut entfernt werden, sollten die Barriereeigenschaften sowohl schnell als auch vollständig zurückkehren.
Permeationsverstärker sollten für die Formulierung in verschiedenen Formulierungen geeignet sein, d.h. sie sollten sowohl mit Hilfsstoffen als auch mit Arzneimitteln kompatibel sein.
Permeationsverstärker sollten kosmetisch akzeptabel sein und sich auf der Haut gut anfühlen, nicht toxisch, nicht reizend und nicht allergen sein.
Die Funktion und die Eigenschaften von Permeationsverstärkern werden beispielsweise in der Veröffentlichung von Williams et al. „Penetration Enhancers" Advanced Drug Delivery reviews, 56 (2004), 603 bis 618 oder in der Veröffentlichung von Amjadi et al. „Recent advances in skin penetration enhancers for transdermal gene and drug delivery" Current Gene Therapy 17(2), 2017 oder in der Veröffentlichung von Gupta et al. „Effect of chemical permeation enhancers on skin permeability: In silico screening using molecular dynamics simulations", Scientific Reports, 9_1456 (2019) beschrieben, deren Inhalt hiermit vollständig einbezogen ist.
Unter einem Lösemittel versteht man ein Mittel, welches den Wirkstoff löst. Eine wichtige Voraussetzung für die Eignung als Lösemittel ist, dass sich beim Lösevorgang weder der lösende noch der gelöste Stoff chemisch verändern. Im Gegensatz zu einem Permeationsverstärker muss das Lösemittel an sich nicht zwingend die Permeation des Wirkstoffs durch die Haut des Patienten erhöhen, indem es die Hautbarriere des Patienten herabsetzt.
Das erfindungsgemäße, transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Rückschicht ein elastisches Gewebe, Gewirke oder Vlies umfasst. Dieses ist vorzugsweise in mindestens eine Richtung, vorzugsweise in zwei Richtungen dehnbar. Darunter wird die Dehnbarkeit bzw. Elastizität in Längs- und/oder Querrichtung, nicht jedoch in Dickenrichtung, des Gewebes, Gewirkes oder Vlies verstanden.
Besonders bevorzugt ist der Einsatz eines nicht okklusiven, in Längs- und/oder Querrichtung dehnbaren Gewebes, Gewirkes oder Vlies als Rückschicht.
Unter Elastizität bzw. in mindestens eine, vorzugsweise in zwei (Längs- und/oder Querrichtung), Richtungen dehnbar, wird hier die Fähigkeit des transdermalen therapeutischen Systems verstanden, sich in mindestens eine, vorzugsweise in zwei verschiedene Richtungen, vorzugsweise in Längs- und Querrichtung aber nicht in Dickenrichtung, bezogen auf den Ausgangszustand des Materials, zu dehnen, ohne dass die Grundform verloren geht. Eine dauerhafte Verformung des gedehnten Materials tritt nicht auf. Die Elastizität wird mit Hilfe der Dehnung, die als dimensionslose Zahl oder mit 100 multipliziert als Prozentwert angegeben wird, bewertet. Beim erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System beträgt die Dehnung vorzugsweise 1 bis 100 %, besonders bevorzugt 10 bis 50 % und ganz besonders bevorzugt 15 bis 30 %, bezogen auf die ursprünglichen Abmessungen des transdermalen therapeutischen Systems. Die Elastizität wird gemäß ISO 13934-1 vom 10. April 2013 bestimmt.
Der Einsatz eines solchen dehnbaren Gewebes, Gewirkes oder Vlies hat den Vorteil, dass das erfindungsgemäße, transdermale therapeutische System bzw. das wirkstoffhaltige Pflaster auch in großen Ausführungen und beim Aufkleben auf flexiblen Regionen des Körpers, wie Gelenken der Extremitäten, einen hohen Tragekomfort, keine Mobilitätseinschränkung, sowie eine hohe Haftung auf der Haut aufweist und somit eine ungewollte Ablösung verhindert.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht einschichtig ausgebildet ist. Dabei liegen das Diclofenac, die okklusive Klebstoffkomponente und das mindestens eine Lösungsmittel Dimethylpropylenharnstoff als Mischung in ein und derselben Schicht vor.
Da es sich bei der okklusiven Klebstoffkomponente vorzugsweise um eine hydrophobe Klebstoffkomponente handelt, entsteht so vorzugsweise eine zweiphasige Matrixschicht, umfassend eine äußere unpolare Phase sowie eine innere polare Phase, wobei die äußere unpolare Phase die mindestens eine okklusive Klebstoffkomponente und die innere polare Phase Diclofenac und das mindestens einen Lösungsmittel Dimethylpropylenharnstoff umfasst.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht zudem eine milde Säure, vorzugsweise mit einem pks von kleiner oder gleich 5.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht zudem Zitronensäure und/oder verdünnte Salzsäure oder eine andere organische Säure wie beispielsweise Essigsäure, Harnsäure und/oder Milchsäure, umfasst.
Die Zitronensäure dient hier als Protonendonator und hat den Effekt, dass Diclofenac hier als freie Base in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System vorliegt.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Lösemittel Dimethylpropylenharnstoff in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew. %, besonders bevorzugt in einer Menge von 2 bis 15 Gew. % und ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 5 bis 10 Gew. %, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorliegt.
Dimethylpropylenharnstoff kann alleine oder in Kombination mit Permeationsverstärkern eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass ferner mindestens ein Permeationsverstärker in der Matrixschicht enthalten ist. Geeignete Permeationsverstärker umfassen Fettsäuren und/oder Fettsäureester, wie Pentansäure, Hexansäure, Oktansäure, Nonansäure, Decansäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Isoverlinsäure, Neoheptonsäure, Neonanonsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Palmitoleinsäure, Linolensäure, Vaccensäure, Petroselinsäure, Elaidinsäure, Oleinsäure, Arachidonsäure, Gadoleinsäure, Erucasäure, Ethylacetat, Methylpropylat, Butylacetat, Methylvalerat, Diethylsebacitat, Methyllaurat, Ethyloleat, Isopropyldecanoat, Isopropylmyristat (Myristinsäureisopropylester), Isopropylpalmitat und/oder Isopropyloleinat.
Weitere geeignete Permeationsverstärker umfassen mehrwertige Alkohole, wie beispielsweise Propylenglykol oder Dipropylenglykol.
Vorzugsweise enthält das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System Dimethylpropylenharnstoff als Lösemittel und einen mehrwertigen Alkohol, wie beispielsweise Propylenglykol oder Dipropylenglykol, als Permeationsverstärker.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht mindestens einen Permeationsverstärker in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew. %, besonders bevorzugt in einer Menge von 2 bis 15 Gew. % und ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 5 bis 10 Gew. %, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht enthält.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht Propylenharnstoff in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew. %, besonders bevorzugt in einer Menge von 2 bis 15 Gew. % und ganz besonders bevorzugt in einer Menge von 5 bis 10 Gew. %, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht enthält. Der Propylenharnstoff dient hier vorzugsweise als Lösungsmittel.
Des Weiteren ist das erfindungsgemäße, transdermale therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass keine Permeationsverstärker aus der Klasse der Pyrrolidone, insbesondere N-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfoxide, insbesondere Dimethylsulfoxid (DMSO), Formamide, insbesondere Dimethylformamid (DMF), und/oder l-Dodecylazacycloheptan-2-on bzw. Laurocapran (Azon) und/oder Derivaten in dem erfindungsgemäßen transdermalen therapeutischen System vorliegen.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Zitronensäure in einer Menge von 0,1 bis 10 mol, vorzugsweise von 0,3 bis 5 mol, besonders bevorzugt von 0,3 bis 2 mol pro mol Diclofenac in der Matrixschicht vorliegt.
Besonders bevorzugt handelt es sich bei den okklusiven Klebstoffkomponenten um unpolare Polymere.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die okklusive Klebstoffkomponente einen Polyisobutylen-Klebstoff, bevorzugt einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis eines niedermolekularen Polyisobutylens und eines hochmolekularen Polyisobutylens, und/oder eines Styren-Isopren-Styren-Blockcopolymers umfasst.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht ein niedermolekulares Polyisobutylen als okklusive Klebstoffkomponente in einer Menge von 30 bis 80 Gew.-%, bevorzugt von 45 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, enthält.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht ein hochmolekulares Polyisobutylen als okklusive Klebstoffkomponente in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 15 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, enthält.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht eine Gesamtmenge von Polyisobutylen als okklusive Klebstoffkomponente in einer Menge von 45 bis 95 Gew.-%, bevorzugt von 55 bis 85 Gew.-%, besonders bevorzugt von 65 bis 75 Gew.-%, insbesondere von 68 bis 72 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, enthält Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die okklusive Klebstoffkomponente einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis einer Mischung, umfassend ein niedermolekulares Polyisobutylen und ein hochmolekulares Polyisobutylen in einem Verhältnis von 50 bis 95 zu 50 bis 5.
Bei dem niedermolekulares Polyisobutylen, wie vorstehend beschrieben, handelt es sich vorzugsweise um ein Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (ermittelt aus Viskositätsmessungen) von 20000 bis 60000 g/mol, insbesondere 40000 g/mol (beispielsweise bestimmt durch Gelpermeationschromatograhpie).
Bei dem niedermolekulares Polyisobutylen, wie vorstehend beschrieben, handelt es sich vorzugsweise um ein Polyisobutylen mit einem Staudinger Index von 27,5 bis 31,2 cm3/g.
Ein Beispiel für ein kommerziell erhältliches, geeignet niedermolekulares Polyisobutylen ist unter dem Handelsnamen Oppanol B10 von BASF erhältlich.
Bei dem hochmolekularen Polyisobutylen, wie vorstehend beschrieben, handelt es sich vorzugsweise um ein Polyisobutylen mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht (ermittelt aus Viskositätsmessungen) von 1000000 bis 1200000 g/mol, insbesondere von 1110000 g/mol (beispielsweise bestimmt durch Gelpermeationschromatograhpie).
Bei dem hochmolekularen Polyisobutylen, wie vorstehend beschrieben handelt es sich vorzugsweise um ein Polyisobutylen mit einem Staudinger Index von 416 bis 479 cm3/g.
Ein Beispiel für ein kommerziell erhältliches, geeignet hochmolekulares Polyisobutylen ist unter dem Handelsnamen Oppanol B100, das auch unter dem Handelsnamen OppanoINlOO von BASF bekannt ist, erhältlich.
Vorzugsweise enthält die okklusive Klebstoff kom ponente neben dem niedermolekularen und/oder dem hochmolekularen Polyisobutylen zusätzlich 0 bis 15 Gew.-% (wobei der Wert 0 gerade ausgeschlossen ist), vorzugsweise von 3 bis 8 Gew.-% an mindestens einem Styren-Isopren-Styren-Blockcopolymer. Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Diclofenac in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.- %, vorzugsweise von 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorliegt.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass ausschließlich Dimethylpropylenharnstoff als Lösemittel vorliegt.
Ganz besonders bevorzugst liegt Dimethylpropylharnstoff als einziges Lösemittel in Kombination mit Zitronensäure und/oder Salzsäure in der Matrixschicht vor.
Sehr gut eignet sich auch eine Kombination aus Dimethylenpropylharnstoff als Lösemittel und einem mehrwertigen Alkohol, wie Propylenglykol als Permeationsvertärker in Gegenwart oder Absenz von Zitronensäure und/oder Salzsäure.
In einer anderen Variante ist das transdermale therapeutische System zur Verabreichung von Diclofenac vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass es eine Rückschicht und eine Matrixschicht umfasst, wobei die Matrixschicht Diclofenac, mindestens eine okklusive Klebstoffkomponente und mindestens einen Permeationsverstärker enthält, wobei der mindestens eine Permeationsverstärker einen mehrwertigen Alkohol, wie Propylenglykol, umfasst. In diesem Fall ist kein Lösemittel wie Dimethylenpropylharnstoff enthalten. Für diese alternative Ausführungsform gelten ansonsten alle wie vor- und nachstehend beschriebenen Definitionen.
Prinzipiell können alle pharmazeutisch akzeptablen Salze und Solvate von Diclofenac eingesetzt werden.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist aber vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Diclofenac als Diclofenac-Natriumsalz vorliegt.
In einer weiteren bevorzugten Ausführung enthält das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System mindestens ein Antioxidans, vorzugsweise in der Matrixschicht. Das mindestens eine Antioxidants ist vorzugsweise ausgewählt aus alpha-Tocopherol, Ascorbylpalmitat und Butyl hydroxytoluol. Das mindestens eine Antioxidans ist vorzugsweise in einer Menge von 0,05 bis 1,5 Gew. %, bevorzugt von 0,2 bis 1 Gew. %, bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht enthalten.
Die Verwendung eines Antioxidans hat den Vorteil, dass das erfindungsgemäße, transdermale therapeutische System über einen längeren Zeitraum und unter verschiedensten äußeren Bedingungen stabil bleibt.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System zeichnet sich ferner vorzugsweise dadurch aus, dass die Matrixschicht ein Flächengewicht von 50 bis 400 g/m2, bevorzugt von 70 bis 150 g/m2 und besonders bevorzugt von 90 bis 120 g/m2 aufweist.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das erfindungsgemäße, transdermale therapeutische System dadurch gekennzeichnet, dass es eine Fläche von etwa 20 bis 250 cm2, bevorzugt von etwa 50 und etwa 150 cm2 umfasst.
Ferner ist das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform dadurch gekennzeichnet, dass es eine wiederablösbare Schutzschicht, vorzugsweise aus einem silikonisierten Polyethylenterephtalat-Film umfasst, welcher auf der Seite der Matrixschicht, die nicht die Rückschicht ist, aufgeklebt ist. Diese wiederablösbare Schutzschicht (durch Silikonisierung auf der Seite, mit der die Schutzschicht mit der Matrix in Kontakt ist) macht das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System besser verpack- und transportfähig.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein transdermales therapeutisches System, wie vorstehend beschrieben, zur Verwendung als Arzneimittel.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein transdermales therapeutisches System, wie vorstehend beschrieben, zur Verwendung als Arzneimittel in der Behandlung von Schmerz- und Entzündungszuständen, wie beispielsweise bei entzündlich-rheumatischen Erkrankungen, wie chronischer Polyarthritis, Fibromyalgie oder Arthrose, akuten Gichtanfällen, Gelenkverletzungen beim Sport, Schmerzen und Schwellungen nach Operationen, Bandscheibenvorfällen und Venenerkrankungen. Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen erläutert.
Beispiele:
Die folgenden transdermalen therapeutischen Systeme wurden nach üblichen Verfahren hergestellt. Die getesteten Systeme wiesen Zusammensetzungen gemäß der folgenden Tabelle 1 auf. Die Mengen verstehen sich als Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht.
Figure imgf000016_0001
Tabelle 1
Kollidon 90F: Polyvinyl pyrrol idon-Copolymer
Hydrobrite HV: Mineralöl
Oppanol BIO: Niedermolekulares Polyisubutylen (BASF)
Oppanol B100: Hochmolekulares Polyisubutylen (BASF)
SIS 5229P: Styren-Isopren-Styren-Blockcopolymer (JSR Corporation)
Als Vergleich dienten ein transdermales therapeutisches System, wie es in der EP 1 312 360 Al (Dojin-Patch) offenbart wurde, mit 1,00 Gew.-% Diclofenac Na.
Die Bezeichnungen Dojin 001, Dojin 002 und Dojin 003 beziehen sich dabei auf drei Dojin-Pflaster aus unterschiedlichen Chargen.
Als weiterer Vergleich wurde folgendes System (G) herangezogen. Die Mengen verstehen sich als Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Matrixschicht.
Figure imgf000017_0001
Tabelle 2
DuroTak 387-2287: Acrylat-Copolymer auf Basis von Ethylacetat mit freien OHGruppen, ohne Vernetzungsmittel (nicht okklusive Klebstoffkom ponente)
Die in vitro Humanhautpermeation der in Tabelle 1 und 2 aufgeführten Systeme sowie der Dojin-Patch 1 und 2 wurde mit Hilfe einer Franz-Zelle gemessen. Im Donor-Kompartiment befindet sich die Substanz bzw. Formulierung (z.B. Gele, Salben, Lösungen, Pflaster). Das Akzeptor-Kompartiment ist mit Puffer oder anderen Lösungen gefüllt. Durch regelmäßige Probennahme aus dem Akzeptor- Kompartiment kann die Permeation einer Substanz über den gewählten Zeitraum durch die Haut hindurch verfolgt werden. Ebenso kann der Einfluss von Penetrationsverstärkern auf die Permeation einer Substanz anhand dieses Systems getestet werden. Die Verwendung der Franz-Zelle als Diffusionsmodell ist vor allem geeignet den Transport von Arzneistoffen durch humane Haut (= Permeation) vorherzusagen, was der systemischen Verfügbarkeit entspricht. Dabei ist es wichtig zu beachten, dass es keine in-vitro-in-vivo-Korrelation gibt. Hierbei wurde die Franz-Zelle mit menschlicher Bauchhaut, erhalten aus Operationen, beschickt. Hierbei wurden 500pm dermatomisierte Haut mit einer Diffusionsfläche von 1,172cm2 mit dem topischen therapeutischen System inkubiert. Als Akzeptormedium diente ein Phosphatpuffer + 0,1% NaN3 (pH = 5,5) mit einem Füllvolumen von lOmL. Die Messung der Permeation wurde bei einer Temperatur von 32°C durchgeführt. Die Messergebnisse sind den Figuren 1 und Figur 2 zu entnehmen.

Claims

Ansprüche
1. Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von Diclofenac, umfassend eine Rückschicht und eine Matrixschicht, wobei die Matrixschicht Diclofenac, mindestens eine okklusive Klebstoffkomponente und mindestens ein Lösemittel enthält, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Lösemittel Dimethylpropylenharnstoff umfasst.
2. Transdermales therapeutisches System gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Rückschicht ein elastisches Gewebe, Gewirke oder Vlies umfasst.
3. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ferner mindestens ein Permeationsverstärker, vorzugsweise ein mehrwertiger Alkohol, in der Matrixschicht enthalten ist.
4. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht Zitronensäure und/oder Salzsäure umfasst.
5. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Dimethylpropylenharnstoff in einer Menge von 0,5 bis 20 Gew. %, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorliegt.
6. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Zitronensäure und/oder Salzsäure in einer Menge von 0,1 bis 10 mol, vorzugsweise von 0,3 bis 5 mol, besonders bevorzugt von 0,3 bis 2 mol, pro mol Diclofenac, in der Matrixschicht vorliegt.
7. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die okklusive Klebstoffkomponente einen Polyisobutylen-Klebstoff, bevorzugt einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis eines niedermolekularen Polyisobutylens und eines hochmolekularen Polyisobutylens und/oder eines Styren-Isopren-Styren- Blockcopolymers umfasst.
8. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht ein niedermolekulares Polyisobutylen als okklusive Klebstoffkom ponente in einer Menge von 30 bis 80 Gew.-%, bevorzugt von 45 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, enthält.
9. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht ein hochmolekulares Polyisobutylen als okklusive Klebstoffkomponente in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 15 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, enthält.
10. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die okklusive Klebstoffkomponente einen Polyisobutylen-Klebstoff auf Basis einer Mischung, umfassend ein niedermolekulares Polyisobutylen und ein hochmolekulares Polyisobutylen in einem Verhältnis von 50 bis 95 zu 50 bis 5, enthält.
11. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Diclofenac in einer Menge von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorliegt. 18
12. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Diclofenac als Diclofenac-Natriumsalz vorliegt.
13. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ausschließlich Dimethylpropylenharnstoff als Lösemittel, insbesondere in Kombination mit Zitronensäure, in der Matrixschicht vorliegt.
14. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als Arzneimittel.
15. Transdermales therapeutisches System gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als Arzneimittel in der Anwendung bei Schmerz- und Entzündungszuständen.
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