GR20210100319A - Ιατρικο εμπλαστρο βραδειας εκλυσης - Google Patents
Ιατρικο εμπλαστρο βραδειας εκλυσης Download PDFInfo
- Publication number
- GR20210100319A GR20210100319A GR20210100319A GR20210100319A GR20210100319A GR 20210100319 A GR20210100319 A GR 20210100319A GR 20210100319 A GR20210100319 A GR 20210100319A GR 20210100319 A GR20210100319 A GR 20210100319A GR 20210100319 A GR20210100319 A GR 20210100319A
- Authority
- GR
- Greece
- Prior art keywords
- matrix
- dry weight
- weight
- psa
- concentration ranging
- Prior art date
Links
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims abstract description 86
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 38
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 claims abstract description 35
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 claims description 36
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 22
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical class OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 claims description 11
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 5
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N Acetyl tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(C(=O)OCCCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCCCC QZCLKYGREBVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000009519 contusion Effects 0.000 claims description 3
- WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N triethyl 2-acetyloxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound CCOC(=O)CC(C(=O)OCC)(OC(C)=O)CC(=O)OCC WEAPVABOECTMGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims description 3
- 208000010040 Sprains and Strains Diseases 0.000 claims description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 2
- 210000002346 musculoskeletal system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000004745 nonwoven fabric Substances 0.000 claims description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 31
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- -1 2-dimethylaminoethyl ester Chemical class 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 229920003164 Eudragit® NE 40 D Polymers 0.000 description 5
- DCERVXIINVUMKU-UHFFFAOYSA-N diclofenac epolamine Chemical compound OCC[NH+]1CCCC1.[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCERVXIINVUMKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940020445 flector Drugs 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O diethylammonium Chemical compound CC[NH2+]CC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical class OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N Butylmethacrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C(C)=C SOGAXMICEFXMKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical class CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000009516 primary packaging Methods 0.000 description 2
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 description 2
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003149 Eudragit® E 100 Polymers 0.000 description 1
- 229920003163 Eudragit® NE 30 D Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 1
- 229950008932 epolamine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C XPNLOZNCOBKRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000013020 final formulation Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000036074 healthy skin Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000012994 industrial processing Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Finger-Pressure Massage (AREA)
Abstract
Περιγράφεται ένα ιατρικό έμπλαστρο βραδείας έκλυσης, με βάση τη δικλοφενάκη, ειδικά ένα ιατρικό έμπλαστρο με βάση το άλας νατρίου δικλοφενάκης, η μορφοποίηση του οποίου επιτρέπει την έκλυση της δραστικής ουσίας με συνεχή τρόπο και σε τοπικά θεραπευτικές δραστικές συγκεντρώσεις για 24 ώρες, καθώς επίσης και η πολυμερής συγκολλητική μήτρα (PSA) για χρήση σε ένα ιατρικό έμπλαστρο με βάση το άλας νατρίου δικλοφενάκης.
Description
ΙΑΤΡΙΚΟ ΕΜΠΛΑΣΤΡΟ ΒΡΑΔΕΙΑΣ ΕΚΛΥΣΗΣ
ΑΝΤΙΚΕΙΜΕΝΟ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
[0001] Η παρούσα εφεύρεση περιγράφει ένα ιατρικό έμπλαστρο βραδείας έκλυσης, με βάση τη δικλοφενάκη, ειδικά ένα ιατρικό έμπλαστρο με βάση το άλας νατρίου δικλοφενάκης, η μορφοποίηση του οποίου επιτρέπει την έκλυση της δραστικής ουσίας με συνεχή τρόπο και σε τοπικά θεραπευτικές δραστικές συγκεντρώσεις για 24 ώρες, καθώς επίσης και η πολυμερική συγκολλητική μήτρα (PSA) για χρήση σε ένα ιατρικό έμπλαστρο με βάση το άλας νατρίου δικλοφενάκης.
[0002] Το έμπλαστρο είναι μαλακό, εύκαμπτο, προσκολλάται τέλεια στο δέρμα, δεν αποκολλάται ακόμα και όταν εφαρμόζεται σε περιοχή άρθρωσης, μπορεί να αφαιρεθεί χωρίς πρόκληση πόνου ή ερεθισμού. Αυτά τα χαρακτηριστικά, μαζί με το γεγονός ότι το έμπλαστρο πρέπει να αντικαθίσταται μόνο μία φορά κάθε 24 ώρες, το καθιστούν ιδιαίτερα ευχάριστο για τον ασθενή.
ΣΤΑΘΜΗ ΤΗΣ ΕΠΙΣΤΗΜΗΣ
[0003] Η δυνατότητα χορήγησης φαρμάκων δια μέσου του δέρματος είναι γνωστή εδώ και αρκετό καιρό και είναι ιδιαίτερα ενδιαφέρουσα καθώς είναι ένα μη επεμβατικό μέσο χορήγησης, ελάχιστα απαιτητικό ως προς τον μεταβολισμό για τον οργανισμό και πιο ευχάριστο για τον ασθενή σε σύγκριση με άλλες οδούς χορήγησης. Πράγματι, οι ασθενείς μπορούν να συναντήσουν ανακούφιση από τοπικό πόνο χωρίς απαραίτητα να λαμβάνουν φάρμακα δια του στόματος ή ενέσιμα φάρμακα. Με την πάροδο του χρόνου έχουν αναπτυχθεί πολλά συγκολλητικά συστήματα έκλυσης τα οποία, όταν εφαρμόζονται στο δέρμα, εκλύουν τη δραστική ουσία. Αυτά τα συστήματα γενικά αποτελούνται από μια πολυμερική συγκολλητική μήτρα, η οποία αποκαλείται «Συγκολλητική ουσία ευαίσθητη σε πίεση» (Pressure Sensitive Adhesive, PSA), η οποία περιέχει, σε εναιώρημα ή διάλυμα, τη δραστική ουσία για την οποία υπάρχει ενδιαφέρον. Από την πλευρά της, η μήτρα επαλείφεται σε ένα υλικό στήριξης και επικαλύπτεται από μια προστατευτική στρώση, που προορίζεται να αφαιρεθεί πριν από την εφαρμογή. Η πολυμερική μήτρα μπορεί να είναι διαφόρων ειδών όμως γενικά χρησιμοποιούνται ακρυλικά και μεθακρυλικά πολυμερή και τα συμπολυμερή τους.
[0004] Εντός της γενικευμένης κατηγορίας των συγκολλητικών συστημάτων έκλυσης που περιγράφονται ανωτέρω, ξεχωρίζουν τα διαδερμικά επιθέματα και τα ιατρικά έμπλαστρα, τα οποία ορίζονται στις Διεθνείς φαρμακοποιίες ως ξεχωριστές φαρμακευτικές μορφές.
[0005] Τα διαδερμικά επιθέματα (Διαδερμικά επιθέματα, Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία 5.0, 616) ορίζονται ως εύκαμπτα φαρμακευτικά παρασκευάσματα για τοπική εφαρμογή, διαφόρων σχημάτων και μεγεθών, τα οποία περιέχουν μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες, που προορίζονται να εφαρμοστούν σε υγιές δέρμα: η δραστική ουσία εκλύεται σταδιακά και, μόλις διαπεράσει το δέρμα, φτάνει στην κυκλοφορία του αίματος σε μια θεραπευτικώς δραστική ποσότητα. Επομένως, τα διαδερμικά επιθέματα αντιπροσωπεύουν μια οδό χορήγησης που προορίζεται να δώσει μια συστηματική επίδραση και, στην πραγματικότητα είναι γνωστά στη στάθμη της επιστήμης, παραδείγματος χάριν, τα διαδερμικά επιθέματα με βάση τη νικοτίνη για τη διακοπή του καπνίσματος, τα επιθέματα με βάση τις γεννητικές ορμόνες, συνήθως οιστρογόνα, για το κλιμακτηριακό σύνδρομο ή φάρμακα με βάση τα οπιοειδή για τη θεραπευτική αντιμετώπιση του πόνου σε ασθενείς του τελευταίου σταδίου.
[0006] Όπως έχει ήδη αναφερθεί, αυτά είναι επιθέματα που εισάγουν το φάρμακο στο κυκλοφοριακό σύστημα σε μια θεραπευτικώς δραστική ποσότητα, προκειμένου να φτάσουν στην ειδική θέση δράσης. Η χρήση τους είναι ουσιωδώς μια εναλλακτική λύση στις πιο κλασικές οδούς συστηματικής χορήγησης, όπως η οδός δια του στόματος και η ενέσιμη οδός.
[0007] Τα ιατρικά έμπλαστρα, από την άλλη πλευρά, είναι κάτι άλλο το οποίο, σύμφωνα με τον ορισμό (Ιατρικά έμπλαστρα, Ευρωπαϊκή φαρμακοποιία 5.0, 626), είναι εύκαμπτα παρασκευάσματα για τοπική εφαρμογή, τα οποία περιέχουν μία ή περισσότερες δραστικές ουσίες, που προορίζονται να εφαρμοστούν στο δέρμα, τα οποία μορφοποιούνται προκειμένου να διατηρούν τη δραστική ουσία σε στενή επαφή με το δέρμα, προκειμένου να εκλύεται βραδέως ενώ παραμένει συγκεντρωμένη στην περιοχή της εφαρμογής.
[0008] Επομένως, σε αυτή την περίπτωση, η δραστική ουσία δεν εισέρχεται στην κυκλοφορία του αίματος παρά μόνο σε εντελώς ελάχιστα και μη θεραπευτικώς σημαντικά ίχνη και ενεργεί αποκλειστικά στην περιοχή που εκλύθηκε. Επομένως, τα ιατρικά έμπλαστρα ορίζουν επαρκώς μια οδό τοπικής χορήγησης με τοπική δράση και επομένως είναι εξαιρετικά χρήσιμα για τη θεραπευτική αντιμετώπιση, ακόμα και του χρόνιου, τοπικού πόνου στις αρθρώσεις ή στους μύες- στην πραγματικότητα δρουν εκεί όπου χρειάζονται, χωρίς να περνούν στην κυκλοφορία του αίματος και αποφεύγεται η συστηματική χορήγηση φαρμάκων με μέτριο βαθμό τοξικότητας, όπως τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (nonsteroidal anti-inflammatory drugs, NSAID), τα οποία χρησιμοποιούνται στις προαναφερθείσες νόσους.
[0009] Πολλά ιατρικά έμπλαστρα για τοπική χρήση με βάση τα NSAID περιγράφονται στη στάθμη της επιστήμης, συγκεκριμένα τη δικλοφενάκη η οποία, όπως είναι γνωστό, είναι ένα όξινο μόριο το οποίο είναι ασθενώς υδατοδιαλυτό. Είναι πολύπλοκη η δυνατότητα μορφοποίησης της δικλοφενάκης, όταν προορίζεται να χορηγηθεί μέσω δερματικής εφαρμογής: πρέπει να διασφαλιστεί ότι διαπερνά δια μέσω του δέρματος σε επαρκείς ποσότητες για τη διατήρηση των επιπέδων θεραπευτικής συγκέντρωσης στη θέση χορήγησης.
[0010] Επομένως, η δραστική ουσία πρέπει να περάσει μέσω της κερατίνης στιβάδας, η οποία είναι ένας υδρόφοβος φραγμός, και να διαχυθεί στον υποκείμενο ιστό, ο οποίος χαρακτηρίζεται από δομές και διαμερίσματα τόσο υδρόφοβης όσο και υδρόφιλης φύσης. Η δικλοφενάκη στην όξινη, μη διισταμένη μορφή της, έχει εξαιρετικά υψηλό συντελεστή κατανομής: ο συντελεστής κατανομής είναι η αναλογία των συγκεντρώσεων μιας ένωσης σε ένα μείγμα δύο μη αναμίξιμων διαλυτών (υδρόφοβος/υδρόφιλος) σε ισορροπία. Επομένως, εκφράζει τον βαθμό υδροφοβικότητας μιας ένωσης: όσο υψηλότερος είναι αυτός ο συντελεστής, τόσο υψηλότερη είναι η υδροφοβικότητα της ένωσης. Αυτό σημαίνει ότι η δικλοφενάκη στην όξινη μορφή της, λόγω του συντελεστή κατανομής της, έχει την ικανότητα να περάσει εύκολα δια μέσω της κεράτινης στιβάδας του δέρματος, καθώς είναι σε μεγάλο βαθμό παρόμοια με εκείνη, όμως, λόγω της χαμηλής υδατοδιαλυτότητάς της, δεν διαχέεται με την ίδια ευκολία στον υποκείμενο ιστό. Από την άλλη πλευρά, έχει την ικανότητα να διαχέεται στον υποκείμενο ιστό όταν βρίσκεται στην αλατοποιημένη, λιγότερο υδρόφοβη μορφή της, εντούτοις, λαμβάνοντας υπόψη ότι ο βαθμός υδροφοβικότητας είναι φυσικά συσχετισμένος με το είδος του άλατος που εξετάζεται. Αυτό εξηγεί γιατί τα προϊόντα για τοπική εφαρμογή με βάση τη δικλοφενάκη μορφοποιούνται γενικά με ποικιλόμορφα αλατοποιημένη δικλοφενάκη, ανεξαρτήτως της μήτρας PSA που χρησιμοποιείται. Πράγματι, η αλατοποίηση μετριάζει την υδρόφοβη φύση του μορίου, δίνοντάς του έναν διφασικό χαρακτήρα που μιμείται τη διφασική φύση του δέρματος στην ολότητά του, διασφαλίζοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο άνετη διείσδυση και πάνω απ’ όλα επιτρέποντας επαρκή δυνατότητα μορφοποίησης.
[0011] Για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, θα πρέπει να μνημονευτούν τα ακόλουθα:
Το Δίπλωμα ευρεσιτεχνίας υπ’ αριθ. W02006097149, το οποίο περιγράφει ένα διαδερμικό επίρραμα που έχει μήτρα PSA με βάση το Eudragit® ΝΕ40 (πολυ(ακρυλικό αιθυλεστέρα, μεθακρυλικό μεθυλεστέρα) 2:1) το οποίο εκλύει διάφορες δραστικές ουσίες στην κυκλοφορία του αίματος και, ειδικά όταν περιέχονται μερικές δραστικές ουσίες, συγκεκριμένα οξυβουτινίνη, εξαλείφεται το πρόβλημα της συρρίκνωσης της ίδιας της μήτρας κατά τη διάρκεια των φάσεων προετοιμασίας του επιθέματος-
Το Δίπλωμα ευρεσιτεχνίας υπ’ αριθ. W02006097149, το οποίο περιγράφει ένα ιατρικό έμπλαστρο που έχει μήτρα PSA η οποία αποτελείται από DuroTak® 387-2516/87-2516 (συμπολυμερές οξικού ακρυλεστέρα-βινυλεστέρα, CAS 326602-88- 4) και Eudragit®E100 (πολυ(μεθακρυλικό βουτυλεστέρα, μεθακρυλικό (2-διμεθυλαμινοαιθυλεστέρα), μεθακρυλικό μεθυλεστέρα) 1:2:1), σε ειδικές αναλογίες (50-60%: 6-16%)· έχει αποδειχθεί ότι αυτό το μείγμα εξασφαλίζει στο έμπλαστρο υψηλή ικανότητα προσκόλλησης, εξαιρετική σταθερότητα και επαρκή έκλυση της δραστικής ουσίας που είναι διασπαρμένη σε αυτό, συγκεκριμένα δικλοφενάκη, σε μορφή άλατος νατρίου, άλατος υδροξυαιθυλοπυρρολιδίνης (που ονομάζεται και επολαμίνη) ή άλατος διαιθυλαμμωνίου (DEA). Η συγκέντρωση δικλοφενάκης που υφίσταται στο έμπλαστρο, ανεξάρτητα από το είδος της αλατοποίησης, εκτείνεται από 8 έως 20% και κατά μέσο όρο είναι ελαφρώς πάνω από 15%. Εντούτοις, η μήτρα που μορφοποιήθηκε κατ’ αυτόν τον τρόπο είναι εξαιρετικά υδρόφοβη και επομένως επιβραδύνει σε σημαντικό βαθμό την πλήρη έκλυση της δραστικής ουσίας-
Το Δίπλωμα ευρεσιτεχνίας υπ’ αριθ. WO2012089256, το οποίο περιγράφει ένα ιατρικό έμπλαστρο που αποτελείται από μια μήτρα PSA από Eudragit® ΝΕ40 (πολυ(ακρυλικό αιθυλεστέρα, μεθακρυλικό μεθυλεστέρα) 2:1) κατά 30-55% και έναν εστέρα κιτρικού οξέος κατά 42-55% ως πλαστικοποιητή, στην οποία διασπείρεται το άλας διαιθυλαμμωνίου (DEA) της δικλοφενάκης, το οποίο εκλύεται συνεχώς για 24 ώρες. Η επιλογή του άλατος δικλοφενάκης δεν είναι τυχαία καθώς έχει επιδειχθεί από τους ίδιους τους εφευρέτες ότι, με την ίδια σύνθεση σε σχέση με τη μήτρα, τη δραστική ουσία και τα έκδοχα, το άλας DEA της δικλοφενάκης εκλύεται με σταθερό, συνεχή, παρατεταμένο και θεραπευτικώς αποτελεσματικό τρόπο για 24 ώρεςαντιθέτως, το άλας νατρίου δικλοφενάκης εκλύεται με ελάχιστο τρόπο, και είναι εντελώς ακατάλληλο για την άσκηση της επιθυμητής φαρμακολογικής επίδρασης, είτε για 24 ώρες είτε για μικρότερα χρονικά διαστήματα. Βασικά, συνεπάγεται ότι το άλας νατρίου δικλοφενάκης είναι εντελώς ακατάλληλο ώστε να συμπεριληφθεί σε ένα ιατρικό έμπλαστρο που έχει μήτρα PSA με βάση το Eudragit® ΝΕ40 σε μορφοποίηση με έναν εστέρα κιτρικού οξέος.
[0012] Ο στόχος της παρούσας εφεύρεσης είναι να υπερβεί τα μειονεκτήματα και τα προβλήματα που υποδείχθηκαν προηγουμένως και τα οποία χαρακτηρίζουν τη στάθμη της επιστήμης.
[0013] Πράγματι, ο Καταθέτης ανακάλυψε κατά απροσδόκητο τρόπο ότι, αρχίζοντας από μια μήτρα PSA Ακρυλικού Αιθυλεστέρα-Μεθακρυλικού Μεθυλεστέρα αναμεμειγμένης με κατάλληλα έκδοχα, είναι δυνατόν να παρασκευαστεί ένα ιατρικό έμπλαστρο που έχει την ικανότητα να εκλύει άλας νατρίου δικλοφενάκης με σταθερό, συνεχή, παρατεταμένο τρόπο, σε τοπικά θεραπευτικές δραστικές δόσεις για 24 ώρες. Η έκλυση του άλατος νατρίου δικλοφενάκης έχει ένα προφίλ που είναι παρόμοιο με εκείνο ενός κορυφαίου προϊόντος του εμπορίου, όπως θα επιδειχθεί κατωτέρω.
[0014] Αυτό το αποτέλεσμα, το οποίο επιτυγχάνεται καθώς στη μήτρα προστίθεται ένα συστατικό που κατά κανόνα χρησιμοποιείται ως αντιοξειδωτικό αλλά δεν έχει χρησιμοποιηθεί ποτέ για τους σκοπούς που περιγράφονται στο παρόν έγγραφο, αντιπροσωπεύει μια ξεκάθαρη υπέρβαση της στάθμης της επιστήμης: πράγματι, κατέστη διαθέσιμο ένα ιατρικό έμπλαστρο μακράς διαρκείας το οποίο μορφοποιείται με εύκολο τρόπο, το οποίο πρακτικά δεν επιφέρει τοξικότητα και παρενέργειες ενώ είναι ευχάριστο για τον ασθενή, ο οποίος μπορεί να το αντικαταστήσει μόνο μία φορά τις 24 ώρες.
ΠΕΡΙΓΡΑΦΗ ΤΗΣ ΕΦΕΥΡΕΣΗΣ
[0015] Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται με ένα ιατρικό έμπλαστρο που περιέχει
• μια βασική στρώση (υποστήριξη),
• μια μήτρα «Συγκολλητικής ουσίας ευαίσθητης σε πίεση» (PSA),
· μια προστατευτική στρώση επικάλυψης (επένδυση),
όπου η μήτρα PSA περιέχει
• ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-· έναν παράγοντα πλαστικοποίησης που επιλέγεται από τους εστέρες του κιτρικού οξέος, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• βουτυλοϋδροξυανισόλη (ΒΗΑ) σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 0,10 έως 0,20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου στην εν λόγω μήτρα PSA διασπείρεται
• μια δραστική ουσία, η οποία είναι νατριούχος δικλοφενάκη, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 1 έως 20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
[0016] Προσδιορίζεται ότι το ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1 είναι διαθέσιμο στο εμπόριο σε μια υδατική διασπορά 30% ή 40% κατά βάρος ξηρού προϊόντος (αντιστοίχους Eudragit® NE30D και Eudragit® NE40D, Evonik Industries AG Technical Information).
[0017] Σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, ο Καταθέτης αξιώνει ένα ιατρικό έμπλαστρο που περιέχει μια μήτρα PSA και όπου η ίδια η μήτρα PSA περιέχει
• ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας
όπου το εύρος από 40 έως 49% κατά ξηρό βάρος του εν λόγω συμπολυμερούς αναφέρεται στο βάρος του ξηρού προϊόντος που περιέχεται στην υδατική διασπορά που γνωστοποιείται ανωτέρω. Προτιμάται το ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1, σε υδατική διασπορά 40% κατά βάρος (Eudragit® NE40D).
[0018] Στο ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση, η μήτρα «Συγκολλητικής ουσίας ευαίσθητης σε πίεση» (PSA) εφαρμόζεται μέσω επάλειψης στη βασική στρώση (υποστήριξη), έπειτα η εν λόγω μήτρα επικαλύπτεται από την προστατευτική στρώση επικάλυψης (επένδυση), που προορίζεται να αφαιρεθεί πριν από την εφαρμογή.
[0019] Το κύριο πλεονέκτημα του ιατρικού εμπλάστρου που περιέχει άλας νατρίου δικλοφενάκης σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση συνίσταται στο γεγονός ότι, μετά από την τοπική εφαρμογή, εκλύει τη δραστική ουσία για τις επόμενες 24 ώρες σε θεραπευτικές δραστικές συγκεντρώσεις στη θέση της εφαρμογής. Το έμπλαστρο είναι μαλακό, εύκαμπτο, προσκολλάται άριστα στο δέρμα, αφαιρείται χωρίς πρόκληση πόνου ή ερεθισμού, διατηρεί τη σταθερότητα της δραστικής ουσίας με την πάροδο του χρόνου και, διασφαλίζοντας τη φαρμακολογική της επίδραση για 24 ώρες, βελτιώνει σε σημαντικό βαθμό τη συμμόρφωση του ασθενούς, ο οποίος θα πρέπει να αντικαθιστά το έμπλαστρο μόνο μία φορά, και όχι δύο ή περισσότερες, φορές την ημέρα.
[0020] Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται περαιτέρω με το εν λόγω ιατρικό έμπλαστρο για χρήση στη «μία φορά την ημέρα» (once-a-day) θεραπευτική αντιμετώπιση επώδυνων και φλεγμονωδών παθολογικών καταστάσεων, που πλήττουν το μυοσκελετικό σύστημα, όπως για παράδειγμα οστεοαρθρίτιδα, καθώς και τραύματα όπως διαστρέμματα, θλάσεις, μώλωπες με άθικτο δέρμα, πιο ειδικά όταν είναι επιθυμητή μια τοπική επίδραση και προτιμάται ή είναι απαραίτητο να αποφευχθεί η χορήγηση παυσίπονων/αντιφλεγμονωδών φαρμάκων δια του στόματος ή μέσω ένεσης.
[0021] Η παρούσα εφεύρεση σχετίζεται επίσης με μια πολυμερική συγκολλητική μήτρα (PSA) που περιέχει ή αποτελείται από:
ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτραςέναν παράγοντα πλαστικοποίησης που επιλέγεται από τους εστέρες του κιτρικού οξέος, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας, όπως ορίστηκε ανωτέρωβουτυλοϋδροξυανισόλη (ΒΗΑ) σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 0,10 έως 0,20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτραςόπου στην εν λόγω μήτρα PSA διασπείρεται
μια δραστική ουσία, η οποία είναι νατριούχος δικλοφενάκη, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 1 έως 20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
[0022] Το ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση περιέχει ή αποτελείται στην ολότητά του από:
μια στρώση που ενεργεί ως βάση (υποστήριξη), στην οποία επαλείφεται ομοιόμορφα μια μήτρα «Συγκολλητικής ουσίας ευαίσθητης σε πίεση» στην οποία διασπείρεται η δραστική ουσία, όπου αυτή η μήτρα επικαλύπτεται από
μια προστατευτική στρώση που ενεργεί ως επένδυση, που προορίζεται να αφαιρεθεί πριν από την εφαρμογή.
[0023] Η υποστήριξη συντίθεται από ένα μαλακό και εύκαμπτο υλικό, το οποίο μπορεί να διαμορφωθεί σε κάθε μορφή και μέγεθος: γενικά, χρησιμοποιείται μια πολυμερής βάση, συγκεκριμένα χρησιμοποιείται ένας πολυεστέρας. Στο έμπλαστρο που περιγράφεται στο παρόν έγγραφο, η υποστήριξη είναι ένα μη διάτρητο μη υφαντό ύφασμα από 100% πολυεστέρα, το οποίο βελτιώνει την προσκόλληση στο δέρμα και παρεμποδίζει τη διαρροή της προσκολλητικής μήτρας και του φαρμάκου που έχει διασπαρεί σε αυτή.
[0024] Η επένδυση είναι ένα προστατευτικό φύλλο χαρτιού μονοσιλικόνης, το οποίο μπορεί να αφαιρεθεί με εύκολο τρόπο.
[0025] Το δραστικό συστατικό που χρησιμοποιείται στο ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση είναι άλας νατρίου δικλοφενάκης (DicloNa)- όπως έχει ήδη αναφερθεί, είναι απαραίτητη η επιλογή της αλατοποίησης της δικλοφενάκης, λαμβάνοντας υπόψη τις φυσικοχημικές ιδιότητες αυτού του δραστικού συστατικού. Σε σχέση με την επιλογή του άλατος, είναι γνωστό στη στάθμη της επιστήμης ότι είναι εξαιρετικά σημαντική η φύση του αντισταθμιστικού ιόντος με το οποίο αλατοποιείται η δικλοφενάκη: συγκεκριμένα, είναι ουσιώδες ώστε το άλας να διατηρεί επαρκή υδροφοβικότητα κατά τρόπον ώστε να διαπερνά την κεράτινη στοιβάδα του δέρματος αλλά είναι επαρκώς υδρόφιλο κατά τρόπον ώστε να διαχέεται στα υποκείμενα στρώματα, φτάνοντας σε τοπικές θεραπευτικές δραστικές συγκεντρώσεις, όπως απαιτείται για ένα ιατρικό έμπλαστρο. Τα άλατα δικλοφενάκης τα οποία έχουν εμφανίσει την καλύτερη απόδοση με αυτή την έννοια είναι τα οργανικά άλατα με αλειφατικές αμίνες, τόσο γραμμικές όσο και κυκλικές. Αντιθέτως, τα άλατα δικλοφενάκης με ανόργανες βάσεις, συγκεκριμένα με κάλιο ή νάτριο, είναι λιγότερο κατάλληλα για την εφαρμογή αυτού του είδους καθώς έχουν πολύ χαμηλούς συντελεστές κατανομής, μέχρι και κατά 3.000 φορές χαμηλότερους από εκείνους του οξέος δικλοφενάκης- επομένως η πολύ μεγάλη υδροφιλικότητά τους περιορίζει σε σημαντικό βαθμό το πέρασμά τους δια μέσου της κεράτινης στοιβάδας του δέρματος (Fini et al. , 2012, Pharmaceutics, 4, 413-429).
[0026] Επιβεβαιώνοντας αυτό, υπάρχουν προϊόντα του εμπορίου με βάση τη δικλοφενάκη για τοπική εφαρμογή με μορφή ενός emulgel (γαλάκτωμα-γέλη), στο οποίο η δραστική ουσία αλατοποιείται με διαιθυλαμίνη, η οποία είναι μια γραμμική αμίνη (π.χ., Voltaren Emulgel®), ή με μορφή ιατρικού εμπλάστρου, γεγονός που είναι πιο ενδιαφέρον για τους σκοπούς της παρούσας εφεύρεσης, όπου η αλατοποίηση λαμβάνει χώρα με υδροξυαιθυλοπυρρολιδίνη, η οποία είναι μια κυκλική αμίνη (για παράδειγμα το ιατρικό έμπλαστρο Flector®).
[0027] Η δυνατότητα χρήσης του άλατος νατρίου δικλοφενάκης αντιπροσωπεύει μια επισημασμένη βελτίωση σε σχέση με τη στάθμη της επιστήμης ως προς τη βιομηχανική επεξεργασία και την πιθανότητα το τελικό προϊόν να εμφανίζει παρενέργειες. Σε σχέση με τη βιομηχανική πτυχή, η σύνθεση του άλατος νατρίου πραγματοποιείται με πολύ απλό και οικονομικό τρόπο, χωρίς να υπάρχει ανάγκη χρήσης τοξικών αντιδραστηρίων, χωρίς να υπάρχει η ανάγκη ελεγχόμενης διάθεσης των αποβλήτων επεξεργασίας. Αναφορικά με τις πιθανές παρενέργειες του τελικού προϊόντος, είναι γνωστό ότι οι αλειφατικές αμίνες, ειδικά οι κυκλικές αμίνες, μπορεί να είναι τοξικές ή τουλάχιστον πολύ συχνά προκαλούν την εμφάνιση φαινομένων ερεθισμού, λόγω της έκλυσης της αμίνης αυτής καθ’ αυτής ή των μεταβολιτών της (Myers et al, 1997, J Tox Subst Mech, 16, 2; Greim et al., 1998, Chemosphere, 36, 271-295).
[0028] Επομένως, η χρήση του άλατος νατρίου δικλοφενάκης εξαλείφει αυτά τα προβλήματα και δίνει τη δυνατότητα στο έμπλαστρο-αντικείμενο της εφεύρεσης να μπορεί επίσης να εφαρμοστεί σε ευαίσθητο δέρμα και σε δέρμα που μπορεί να ερεθιστεί εύκολα, όπως στην περίπτωση, για παράδειγμα, ενός ηλικιωμένου ασθενούς ή σε δυνητικά αλλεργικά ή ατοπικά υποκείμενα.
[0029] Η μήτρα PSA συντίθεται από μια υδατική διασπορά συμπολυμερών που προκύπτουν από εστέρες ακρυλικών και μεθακρυλικών οξέων, κατά προτίμηση συντίθεται από Eudragit® NE40D (Evonik Industries), ήτοι ένα συμπολυμερές πολυ(ακρυλικού αιθυλεστέρα, μεθακρυλικού μεθυλεστέρα) σε αναλογία 2:1 σε μια υδατική διασπορά 40% κατά βάρος. Σε αυτό το συμπολυμερές προστίθεται ένας παράγοντας πλαστικοποίησης που επιλέγεται από εστέρες του κιτρικού οξέος, κατά προτίμηση ένας παράγοντας πλαστικοποίησης ο οποίος είναι κιτρικός τριβουτυλεστέρας- κατ’ αυτόν τον τρόπο προκύπτει μια μήτρα παρόμοια με εκείνη που περιγράφεται για παράδειγμα στο WO2012089256, η οποία έχει ήδη εξεταστεί, ανεπιτυχώς, ως προς την έκλυση της δικλοφενάκης με τη μορφή του άλατος νατρίου.
[0030] Εντούτοις, ο Καταθέτης ανακάλυψε κατά απροσδόκητο τρόπο ότι όταν στη μήτρα που περιγράφηκε ανωτέρω προστίθενται ελάχιστες ποσότητες βουτυλοϋδροξυανισόλης (ΒΗΑ) τότε τροποποιούνται σε σημαντικό βαθμό οι ιδιότητές της, επιτρέποντας στο DicloNa που έχει διασπαρεί σε αυτή να εκλυθεί με σταθερό, συνεχή, παρατεταμένο τρόπο, σε τοπικά θεραπευτικές δραστικές δόσεις για ένα χρονικό διάστημα 24 ωρών.
[0031] Το προφίλ έκλυσης είναι εντελώς συγκρίσιμο με εκείνο ενός προϊόντος του εμπορίου που χρησιμοποιείται ευρέως ως έμπλαστρο τύπου «μία φορά την ημέρα» (Flector®), το οποίο περιέχει άλας υδροξυαιθυλοπυρρολιδίνης της δικλοφενάκης, επομένως ένα άλας με κυκλική αμίνη, και μια εντελώς διαφορετική μήτρα PSA (με βάση τη ζελατίνη, την πολυβινυλοπυρρολιδίνη, την καρβοξυμεθυλοκυτταρίνη και άλλα πολυμερή).
[0032] Η ΒΗΑ είναι ένα συστατικό με αντιοξειδωτική δράση και δράση ως συντηρητικό, η οποία χρησιμοποιείται ευρέως στις βιομηχανίες τροφίμων, καλλυντικών και ζωοτροφών για την αποφυγή του ταγγίσματος των λιπών που περιέχονται στα προϊόντα αυτών των κλάδων. Χρησιμοποιείται επίσης σε φαρμακευτικά προϊόντα, ως έκδοχο σε στερεές φαρμακοτεχνικές μορφές δραστικών ουσιών λιπιδικής φύσεως, ειδικά για την αποφυγή της οξείδωσης και επομένως της απώλειας, ή τουλάχιστον της ελάττωσης της φαρμακολογικής δραστικότητας: μορφοποιούνται με ΒΗΑ, για παράδειγμα, ισοτρετινοίνη, ορισμένες στατίνες και κετοκοναζόλη (Braz J Pharm Sci, 2012, 48, 405-4015). Η ΒΗΑ χρησιμοποιείται επίσης σε υγρές φαρμακοτεχνικές μορφές, για παράδειγμα, ενέσεις, παρουσία ασταθών δραστικών ουσιών.
[0033] Εντός του πεδίου εφαρμογής της παρούσας εφεύρεσης, η ΒΗΑ χρησιμοποιείται για πρώτη φορά σε μια στερεά σύνθεση για τοπική χρήση η οποία στερείται λιπιδικά συστατικά και η οποία επομένως δεν απαιτεί ένα αντιοξειδωτικό, διασφαλίζοντας κατ’ αυτόν τον τρόπο, όπως θα επιδειχθεί κατωτέρω, ότι η νατριούχος δικλοφενάκη που έχει διασπαρεί στη μήτρα PSA του ιατρικού εμπλάστρου-αντι κειμένου της εφεύρεσης θα εκλυθεί με σταθερό και συνεχή τρόπο για 24 ώρες, φτάνοντας πιθανώς στη ροή του κυκλοφορικού συστήματος μόνο σε μορφή ιχνών, ικανοποιώντας κατ’ αυτόν τον τρόπο τον ορισμό του ως ιατρικό έμπλαστρο.
[0034] Αυτό το αποτέλεσμα είναι εντελώς αντίθετο και μη αναμενόμενο σε σχέση με τις οδηγίες της στάθμης της επιστήμης.
[0035] Η αξιολόγηση της έκλυσης της δικλοφενάκης πραγματοποιείται μέσω Δοκιμών διαλυτότητας που περιγράφονται στις Επίσημες Φαρμακοποιίες, πιο ειδικά στην παρούσα αίτηση χορήγησης του διπλώματος ευρεσιτεχνίας μέσω της Δοκιμής διαλυτότητας που περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Ευρ. Φαρμ. 5.0, 2.9.4). Σε σχέση με τις διαφορετικές φαρμακευτικές μορφές που προορίζονται να εξεταστούν, οι συσκευές για την εκτέλεση της Δοκιμής διαλυτότητας διαφέρουν μεταξύ τους ως προς το είδος του υλικού στήριξης στο οποίο θα τοποθετηθεί το υλικό που προορίζεται να αναλυθεί. Οι γενικές μέθοδοι εκτέλεσης της δοκιμής είναι οι ίδιες: εν συντομία, το δείγμα που προορίζεται να αναλυθεί τοποθετείται σε ένα κατάλληλο υλικό στήριξης, εν συνεχεία εισάγεται σε ένα μεγαλύτερο δοχείο στο οποίο τοποθετείται ένα μέσο (Μέσο διαλυτότητας) που θερμαίνεται σε μια ειδική θερμοκρασία, και το οποίο έρχεται σε επαφή με το δείγμα. Το φάρμακο μεταφέρεται σταδιακά από το δείγμα στο μέσο διαλυτοποίησης- σε τακτικά χρονικά διαστήματα συλλέγονται κλάσματα από το μέσο διαλυτοποίησης και αναλύονται προκειμένου να υπολογιστεί η ποσότητα του φαρμάκου που υφίσταται σε αυτά. Γενικά, η ανάλυση πραγματοποιείται με φασματοσκοπία ή με υγρή χρωματογραφία υψηλής απόδοσης (HPLC), πιο συχνά με HPLC. Στη Δοκιμή Διαλυτοποίησης είναι ουσιώδες να λειτουργεί σε συνθήκες βύθισης, ήτοι με μεγάλους όγκους μέσου διάλυσης: πράγματι, μόνο με αυτόν τον τρόπο είναι δυνατόν να αποφευχθεί το γεγονός ότι η έκταση της διαλυτοποίησης της δραστικής ουσίας θα πρέπει να είναι μικρότερη από την πραγματική διαλυτοποίηση, λόγω της προοδευτικής αύξησης της συγκέντρωσης στο μέσο λήψης το οποίο, εάν βρίσκεται σε μικρούς όγκους, προσεγγίζει ταχέως τον κορεσμό.
[0036] Η μήτρα PSA του ιατρικού εμπλάστρου σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση περιέχει ή αποτελείται από:
• ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας, όπως ορίζεται ανωτέρω• έναν παράγοντα πλαστικοποίησης που επιλέγεται από τους εστέρες του κιτρικού οξέος, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• βουτυλοϋδροξυανισόλη (ΒΗΑ) σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 0,10 έως 0,20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου στην εν λόγω μήτρα PSA διασπείρεται
• μια δραστική ουσία, η οποία είναι νατριούχος δικλοφενάκη, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 1 έως 20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
[0037] Κατά προτίμηση, οι εστέρες του κιτρικού οξέος επιλέγονται από τον κιτρικό τριαιθυλεστέρα, τον κιτρικό ακετυλο τριαιθυλεστέρα, τον κιτρικό ακετυλο τριβουτυλεστέρα, τον κιτρικό τριβουτυλεστέρα, κατά μεγαλύτερη προτίμηση ο εστέρας είναι κιτρικός τριβουτυλεστέρας.
[0038] Η σύνθεση της μήτρας PSA του ιατρικού εμπλάστρου σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση περιέχει ή αποτελείται κατά προτίμηση από:
· ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1 σε μια υδατική διασπορά 40% κατά βάρος, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 45 έως 48% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας, όπως ορίζεται ανωτέρω-• ο παράγοντας πλαστικοποίησης είναι κιτρικός τριβουτυλεστέρας, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 45 έως 48% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• όπου η ΒΗΑ βρίσκεται σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 0,13 έως 0,18% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου η νατριούχος δικλοφενάκη διασπείρεται στην εν λόγω μήτρα PSA σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 5 έως 10% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
[0039] Οι συγκεντρώσεις πάντα εκφράζονται κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας- καθώς η φαρμακολογική επίδραση ασκείται μόνο από τη νατριούχο δικλοφενάκη που είναι διασπαρμένη στη μήτρα PSA, καθώς η συγκέντρωση της τελευταίας ποικίλει σε σχέση με την ποσότητα της δραστικής ουσίας που προορίζεται να εισαχθεί στο έμπλαστρο, τότε κατά συνέπεια και οι ποσότητες του συμπολυμερούς και του πλαστικοποιητή θα κυμαίνονται επίσης, ώστε να συμπληρωθεί το 100% της τελικής σύνθεσης.
[0040] Η σύνθεση της μήτρας PSA του ιατρικού εμπλάστρου σύμφωνα με την παρούσα εφεύρεση περιέχει ή αποτελείται κατά μέγιστη προτίμηση από:
• ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1 σε μια υδατική διασπορά 40% κατά βάρος, σε συγκέντρωση ίση με 46,3% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας, όπως ορίζεται ανωτέρω-• κιτρικό τριβουτυλεστέρα, σε συγκέντρωση ίση με 46,3% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• ΒΗΑ σε συγκέντρωση ίση με 0,15% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου η νατριούχος δικλοφενάκη διασπείρεται στην εν λόγω μήτρα PSA σε συγκέντρωση ίση με 7,25% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
[0041] Η διεργασία παρασκευής του ιατρικού εμπλάστρου-αντικειμένου της εφεύρεσης, το οποίο περιέχει νατριούχο δικλοφενάκη (DicloNa) διεσπαρμένη στη μήτρα PSA που περιγράφεται ανωτέρω, περιλαμβάνει διάφορες φάσεις οι οποίες συνοψίζονται ως εξής:
ανάμειξη του επιλεγμένου παράγοντα πλαστικοποίησης και της ΒΗΑ μέχρι διάλυσηςπροσθήκη του DicloNa και ανάμειξη μέχρι διάλυσηςπροσθήκη του επιλεγμένου ουδέτερου συμπολυμερούς με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1 σε υδατική διασπορά και ανάμειξη μέχρι συνολικής διασποράςέγχυση της μάζας της μήτρας PSA/DicloNa σε μια προσωρινή επένδυσηξήρανση της μάζας και σύμπλεξή της με την υποστήριξηαντικατάσταση της προσωρινής επένδυσης με την οριστική επένδυσηκόψιμο των εμπλάστρων στο επιθυμητό μέγεθοςεισαγωγή του κάθε εμπλάστρου στην πρωτογενή του συσκευασία.
[0042] Παρέχονται μερικά παραδείγματα για την καλύτερη απεικόνιση των σκοπών και των πλεονεκτημάτων της παρούσας εφεύρεσης, τα οποία εντούτοις, με κανέναν τρόπο δεν περιορίζουν το πεδίο εφαρμογής των αξιώσεων.
Παράδειγμα 1
Παρασκευή ενός ιατρικού εμπλάστρου που περιέχει DicloNa 140 mg
[0043] Τα συστατικά για την παρασκευή κάθε ιατρικού εμπλάστρου, το οποίο έχει διαστάσεις 140x100mm και περιέχει 140 mg νατριούχου δικλοφενάκης, είναι:
Συστατικά mg/έμπλαστρο %
Νατριούχος δικλοφενάκη 140 7,25
Eudragit® NE40D 894,5 46,3
(ξηρό βάρος που αντιστοιχεί σε 2.236,38 mg υγρού βάρους)
Κιτρικός τριβουτυλεστέρας (TBC) 894,5 46,3
(Proviplast 2604 - Proviron)
Βουτυλιωμένη υδροξυανιζόλη (BHA) 2,9 0,15
Μέθοδος
[0044] Τα TBC και ΒΗΑ αναμείχθηκαν υπό ανάδευση και υπό κενό για περίπου 15 λεπτά, μέχρι να είναι πλήρως διαλυμένα. Στη συνέχεια η νατριούχος δικλοφενάκη προστέθηκε στο μείγμα, πραγματοποιήθηκε ανάδευση υπό κενό μέχρι πλήρους διάλυσης, σε θερμοκρασία που δεν υπερβαίνει τους 25°C. Έπειτα προστέθηκε το Eudragit® NE40D, πραγματοποιήθηκε ταχεία ανάδευση για περίπου 1 λεπτό, έπειτα πραγματοποιήθηκε μέτρια ανάδευση για 10 λεπτά και τελικά ο ρυθμός ανάδευσης ελαττώθηκε στην ελάχιστη τιμή και διατηρήθηκε για 2 ώρες, σε θερμοκρασία που δεν ήταν πάνω από 25°C, εξακολουθώντας να λειτουργεί υπό κενό.
[0045] Η μάζα τελικά αφέθηκε σε ανάπαυση για 8 ώρες, εξακολουθώντας να βρίσκεται υπό κενό.
[0046] Η μάζα που προκύπτει κατ’ αυτόν τον τρόπο επαλείφθηκε σε μια προσωρινή επένδυση που συντίθεται από πολυεστέρα με σιλικόνη και τοποθετήθηκε σε ξηραντήρα δυναμικού αερισμού για 5 λεπτά ώστε να ξηρανθεί, σε μια βαθμίδωση θερμοκρασίας που εκτείνεται από 65 έως 115°C. Το προϊόν που προέκυψε κατ’ αυτόν τον τρόπο στη συνέχεια συζεύχθηκε μέσω συμπίεσης με την υποστήριξη από 100% μη υφαντό πολυεστέρα και εν συνεχεία η προσωρινή επένδυση αντί καταστάθηκε από την οριστική επένδυση, η οποία αποτελείται από χαρτί μονοσιλικόνης, έπειτα τα έμπλαστρα κόπηκαν στο επιθυμητό μέγεθος (140x100mm) και με αυτόν τον τρόπο προέκυψε η τελική πρωτογενής συσκευασία των εμπλάστρων.
Παράδειγμα 2
Έκλυση δικλοφενάκης (Δοκιυασία διαλυτότητας )
[0047] Η έκλυση δικλοφενάκης από τα ιατρικά έμπλαστρα της παρούσας εφεύρεσης αξιολογήθηκε με τη Δοκιμασία διαλυτότητας, χρησιμοποιώντας ως συγκριτικό δείγμα ένα προϊόν του εμπορίου που εκλύει τη δραστική ουσία εντός 24 ωρών. Το προϊόν αναφοράς είναι το Flector® (παρτίδα υπ. αριθ. 1506031), το οποίο περιέχει 180 mg άλας υδροξυαιθυλοπυρρολιδίνης της δικλοφενάκης που αντιστοιχεί σε 140 mg νατριούχου δικλοφενάκης.
[0048] Η δραστική ουσία που ασκεί τη φαρμακολογική δραστικότητα και για την οποία πρέπει να αξιολογηθεί η έκλυση είναι η δικλοφενάκη και όχι το άλας της, ανεξαρτήτως ποιο είναι αυτό.
[0049] Η Δοκιμασία διαλυτότητας εκτελείται όπως περιγράφεται στην Ευρωπαϊκή Φαρμακοποιία (Ευρ. Φαρμ. 5.0, 2.9.4), με τη μέθοδο του περιστρεφόμενου κυλίνδρου, χρησιμοποιώντας ως Μέσο διαλυτότητας ένα ρυθμιστικό διάλυμα φωσφορικών σε αλατούχο φυσιολογικό ορό με pH = 7,4 (PBS - Ευρ. Φαρμ. 4.1.3), σύμφωνα με τις ακόλουθες συνθήκες λειτουργίας:
Όγκος μέσου διαλυτότητας 900 ml
Θερμοκρασία 32°C ± 0,5°C
Ρυθμός περιστροφής 100 rpm (στροφές/λεπτό)
Χρόνοι δειγματοληψίας 1, 3, 6, 24 ώρες
Ποσότητα δειγματοληψίας 2 ml
[0050] Η ανάλυση του μέσου δειγματοληψίας πραγματοποιήθηκε με εξοπλισμό HPLC (Agilent 1100), σύμφωνα με ό,τι είναι γνωστό στα άτομα που έχουν εξειδίκευση στο επιστημονικό πεδίο.
[0051] Το Δείγμα Α είναι το έμπλαστρο που παρασκευάστηκε σύμφωνα με το Παράδειγμα 1 , ενώ το Δείγμα Β είναι το Flector®.
[0052] Ένα τμήμα 20 cm<2>(2x10 cm) κόπηκε από κάθε δείγμα και, χωρίς να αφαιρεθεί η προστατευτική επένδυση, εφαρμόστηκε στην εξωτερική επιφάνεια του κυλίνδρου με ταινία διπλής όψεως, προκειμένου η επιφάνεια που περιείχε τη μήτρα PSA και τη δικλοφενάκη που έχει διασπαρεί σε αυτή να εκτεθεί στο Μέσο διαλυτότητας, και κατά τρόπον ώστε ο μεγαλύτερος άξονας του τμήματος του εμπλάστρου να αντιστοιχεί τέλεια στην περιφέρεια του κυλίνδρου. Όταν η θερμοκρασία του Μέσου διαλυτότητας έφτασε την αναμενόμενη τιμή, αφαιρέθηκε η προστατευτική επένδυση, το μείγμα επικαλύφθηκε με μεμβράνη Cuprophan, η οποία είναι μεγαλύτερη από το μέγεθος του δείγματος τουλάχιστον κατά 1 cm, και στερεώθηκε με κολλητική ταινία- τελικά ο κύλινδρος βυθίστηκε στο μέσο και τέθηκε αμέσως σε περιστροφή στη συνιστώμενη ταχύτητα. Σε καθορισμένα διαστήματα, λήφθηκε ένα δείγμα 2 ml από την ενδιάμεση περιοχή μεταξύ της επιφάνειας του Μέσου διαλυτότητας και του άνω άκρου του κυλίνδρου. Ο όγκος που λήφθηκε αντικαταστάθηκε αμέσως με έναν ίσο όγκο φρέσκου Μέσου διαλυτότητας.
[0053] Οι τιμές διαλυτότητας και το σχετικό προφίλ φαίνονται αντιστοίχως στον ακόλουθο Πίνακα 1 και στο Γράφημα που φαίνεται στο Σχήμα 1.
Πίνακας 1
[0054] Είναι εμφανές ότι η δικλοφενάκη που υφίσταται στο Δείγμα Α έχει προφίλ έκλυσης το οποίο είναι απολύτως συγκρίσιμο με τη δικλοφενάκη που περιέχεται στο προϊόν Flector® (Δείγμα Β), ένα προϊόν αναφοράς μεταξύ των ιατρικών εμπλάστρων μακράς διαρκείας.
[0055] Επομένως, το Δείγμα Α, ειδικά το ιατρικό έμπλαστρο-αντικείμενο της εφεύρεσης, εκλύει τη δικλοφενάκη από το άλας νατρίου αυτής με σταθερό, συνεχή και σταδιακό τρόπο για 24 ώρες, κατά τρόπον ώστε να ασκείται αποτελεσματικά η φαρμακολογική της επίδραση.
[0056] Αυτά τα στοιχεία είναι αρκετά απροσδόκητα καθώς δείχνουν ότι
• αρχίζοντας από μια μήτρα PSA η οποία είναι γνωστό ότι εκλύει επαρκώς το άλας διαιθυλαμίνης της δικλοφενάκης, όμως όχι το άλας νατρίου δικλοφενάκης και · χρησιμοποιώντας άλας νατρίου δικλοφενάκης το οποίο είναι γνωστό πως είναι ακατάλληλο για χρήση σε ιατρικά έμπλαστρα
προσθέτοντας ΒΗΑ στη φαρμακοτεχνική μορφή της μήτρας PSA, ήτοι μια ουσία που είναι γνωστή για τις αντιοξειδωτικές της ιδιότητες οι οποίες δεν είναι απαραίτητες εδώ, τότε προκύπτει ένα ιατρικό έμπλαστρο το οποίο
• εκλύει το δραστικό συστατικό με σταθερό, συνεχή, παρατεταμένο τρόπο, σε τοπικά θεραπευτικές δραστικές δόσεις για διάρκεια 24 ωρών, και επομένως μπορεί να αντί κατασταθεί μόνο μία φορά την ημέρα από το άτομο που το χρησιμοποιεί-• δεν περιέχει γραμμικές αλειφατικές αμίνες ή κυκλικές αμίνες, και επομένως δεν προκαλεί έκθεση στον κίνδυνο τοξικών ή ερεθιστικών φαινομένων, και επομένως μπορεί να εφαρμοστεί επίσης σε ευαίσθητο δέρμα ή σε δέρμα που είναι ήδη ερεθισμένο-• είναι κατάλληλο για βιομηχανική χρήση, καθώς η διεργασία για την παρασκευή του άλατος νατρίου είναι ταχεία, οικονομική και δεν εμπλέκει την ελεγχόμενη διάθεση αποβλήτων επεξεργασίας.
Claims (11)
1. Ένα ιατρικό έμπλαστρο που περιέχει
• μια βασική στρώση (υποστήριξη),
· μια μήτρα «Συγκολλητικής ουσίας ευαίσθητης σε πίεση» (PSA),
• μια προστατευτική στρώση επικάλυψης (επένδυση),
όπου η μήτρα PSA περιέχει ή αποτελείται από:
ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτραςέναν παράγοντα πλαστικοποίησης που επιλέγεται από τους εστέρες του κιτρικού οξέος, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτραςβουτυλοϋδροξυανισόλη (ΒΗΑ) σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 0,10 έως 0,20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου στην εν λόγω μήτρα PSA διασπείρεται
• μια δραστική ουσία, η οποία είναι νατριούχος δικλοφενάκη, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 1 έως 20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
2. Το ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με την αξίωση 1, όπου οι εστέρες του κιτρικού οξέος επιλέγονται από τον κιτρικό τριαιθυλεστέρα, τον κιτρικό ακετυλο τριαιθυλεστέρα, τον κιτρικό ακετυλο τριβουτυλεστέρα, τον κιτρικό τριβουτυλεστέρα, κατά προτίμηση ο εστέρας είναι κιτρικός τριβουτυλεστέρας.
3. Το ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με μία ή περισσότερες από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η μήτρα PSA περιέχει ή αποτελείται από:
• ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1 σε μια υδατική διασπορά 40% κατά βάρος, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 45 έως 48% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• έναν παράγοντα πλαστικοποίησης ο οποίος είναι κιτρικός τριβουτυλεστέρας, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 45 έως 48% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας
• όπου η ΒΗΑ βρίσκεται σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 0,13 έως 0,18% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου η νατριούχος δικλοφενάκη διασπείρεται στην εν λόγω μήτρα PSA, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 5 έως 10% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
4. Το ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με μία ή περισσότερες από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η μήτρα PSA περιέχει ή αποτελείται από:
• ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1 σε μια υδατική διασπορά 40% κατά βάρος, σε συγκέντρωση ίση με 46,3% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• κιτρικό τριβουτυλεστέρα, σε συγκέντρωση ίση με 46,3% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• ΒΗΑ σε συγκέντρωση ίση με 0,15% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου η νατριούχος δικλοφενάκη διασπείρεται στην εν λόγω μήτρα PSA, σε συγκέντρωση ίση με 7,25% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
5. Το ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με μία ή περισσότερες από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η βασική στρώση (υποστήριξη) αποτελείται από μη διάτρητο μη υφαντό ύφασμα από 100% πολυεστέρα.
6. Το ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με μία ή περισσότερες από τις προηγούμενες αξιώσεις, όπου η προστατευτική στρώση επικάλυψης (επένδυση) είναι ένα προστατευτικό φύλλο χαρτιού μονοσιλικόνης.
7. Ένα ιατρικό έμπλαστρο σύμφωνα με μία ή περισσότερες από τις προηγούμενες αξιώσεις, για χρήση στη «μία φορά την ημέρα» (once-a-day) θεραπευτική αντιμετώπιση επώδυνων φλεγμονωδών παθολογικών καταστάσεων, που πλήπουν το μυοσκελετικό σύστημα, όπως για παράδειγμα οστεοαρθρίτιδα, και επίσης τραύματα όπως διαστρέμματα, θλάσεις, μώλωπες με άθικτο δέρμα.
8. Μια πολυμερική συγκολλητική μήτρα (PSA) που περιέχει ή αποτελείται από:
• ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας
• έναν παράγοντα πλαστικοποίησης που επιλέγεται από τους εστέρες του κιτρικού οξέος, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 40 έως 49% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• βουτυλοϋδροξυανισόλη (ΒΗΑ) σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 0,10 έως 0,20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου στην εν λόγω μήτρα PSA διασπείρεται
• μια δραστική ουσία, η οποία είναι νατριούχος δικλοφενάκη, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 1 έως 20% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
9. Η πολυμερική συγκολλητική μήτρα (PSA) σύμφωνα με την αξίωση 8, όπου οι εστέρες του κιτρικού οξέος επιλέγονται από τον κιτρικό τριαιθυλεστέρα, τον κιτρικό ακετυλο τριαιθυλεστέρα, τον κιτρικό ακετυλο τριβουτυλεστέρα, τον κιτρικό τριβουτυλεστέρα, κατά προτίμηση ο εστέρας είναι κιτρικός τριβουτυλεστέρας.
10. Η πολυμερική συγκολλητική μήτρα (PSA) σύμφωνα με την αξίωση 8, που περιέχει ή αποτελείται από:
· ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1 σε μια υδατική διασπορά 40% κατά βάρος, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 45 έως 48% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• έναν παράγοντα πλαστικοποίησης ο οποίος είναι κιτρικός τριβουτυλεστέρας, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 45 έως 48% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-• όπου η ΒΗΑ βρίσκεται σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 0,13 έως 0,18% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας-
όπου η νατριούχος δικλοφενάκη διασπείρεται στην εν λόγω μήτρα PSA, σε συγκέντρωση που εκτείνεται από 5 έως 10% κατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
11. Η πολυμερική συγκολλητική μήτρα (PSA) σύμφωνα με την αξίωση 8, που περιέχει ή αποτελείται από:
• ένα ουδέτερο συμπολυμερές με βάση ακρυλικό αιθυλεστέρα και μεθακρυλικό μεθυλεστέρα σε αναλογία 2:1 σε μια υδατική διασπορά 40% κατά βάρος, σε συγκέντρωση ίση με 46,3% κατά ξηρό βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της μήτρας• κιτρικό τριβουτυλεστέρα, σε συγκέντρω ξηρό βάρος της μήτρας-• ΒΗΑ σε συγκέντρωση ίση με 0,15% κ μήτρας-
όπου η νατριούχος δικλοφενάκη δια συγκέντρωση ίση με 7,25% κατά βάρος σε σχέ ση ίση με 46,3% κατά βάρος σε σχέση με το
ατά βάρος σε σχέση με το ξηρό βάρος της
σπείρεται στην εν λόγω μήτρα PSA, σε ση με το ξηρό βάρος της μήτρας.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102020000011686A IT202000011686A1 (it) | 2020-05-20 | 2020-05-20 | Cerotto medicato a lento rilascio |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| GR20210100319A true GR20210100319A (el) | 2021-12-09 |
| GR1010304B GR1010304B (el) | 2022-09-28 |
Family
ID=71994907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| GR20210100319A GR1010304B (el) | 2020-05-20 | 2021-05-11 | Ιατρικο εμπλαστρο βραδειας εκλυσης |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20230190668A1 (el) |
| EP (1) | EP4153151B1 (el) |
| KR (1) | KR20230013033A (el) |
| CN (1) | CN115666537A (el) |
| AR (1) | AR122136A1 (el) |
| AT (1) | AT525409A3 (el) |
| BE (1) | BE1028251B1 (el) |
| CA (1) | CA3178964A1 (el) |
| CH (1) | CH718822B1 (el) |
| CZ (1) | CZ2022461A3 (el) |
| DE (1) | DE112021002871T5 (el) |
| DK (2) | DK4153151T3 (el) |
| EE (1) | EE05862B1 (el) |
| ES (2) | ES2936185R1 (el) |
| FI (1) | FI4153151T3 (el) |
| FR (1) | FR3110397A1 (el) |
| GB (1) | GB2610106B (el) |
| GR (1) | GR1010304B (el) |
| HR (1) | HRP20240192T1 (el) |
| HU (2) | HUP2200459A2 (el) |
| IE (1) | IE20210109A1 (el) |
| IT (1) | IT202000011686A1 (el) |
| LT (1) | LT4153151T (el) |
| LU (1) | LU501245B1 (el) |
| MA (1) | MA59594B1 (el) |
| MD (1) | MD4153151T2 (el) |
| NL (1) | NL2028233B1 (el) |
| PL (2) | PL245596B1 (el) |
| PT (1) | PT4153151T (el) |
| RO (1) | RO137440A2 (el) |
| RS (1) | RS65194B1 (el) |
| SI (1) | SI4153151T1 (el) |
| SK (1) | SK500562022A3 (el) |
| TR (1) | TR2021008324A2 (el) |
| WO (1) | WO2021234562A1 (el) |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH09208463A (ja) * | 1996-02-07 | 1997-08-12 | Tsumura & Co | 経皮吸収性に優れた消炎鎮痛組成物 |
| JP4181232B2 (ja) * | 1997-07-18 | 2008-11-12 | 帝國製薬株式会社 | ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤 |
| JP4865958B2 (ja) * | 2001-05-23 | 2012-02-01 | 株式会社トクホン | 鎮痛抗炎症局所作用型の貼付剤 |
| CN1215838C (zh) * | 2003-06-25 | 2005-08-24 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 双氯芬酸钠贴剂及其制备方法 |
| US20060078604A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Transdermal drug delivery device including an occlusive backing |
| EP1877509B1 (en) | 2005-03-17 | 2011-10-12 | Pharmafilm S.R.L. | An aqueous polymeric system for pressure sensitive adhesive matrix preparation |
| US20070259029A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcentire Edward Enns | Water-dispersible patch containing an active agent for dermal delivery |
| BR112013016998A2 (pt) | 2010-12-29 | 2016-10-25 | Pharmafilm S R L | emplastro medicamentoso para a permeação transdérmica melhorada de diclofenaco dietilamônio |
| US20140100285A1 (en) * | 2011-05-26 | 2014-04-10 | Novartis Ag | Compositions of percutaneous administration of physiologically active agents |
| PT2865378T (pt) * | 2012-06-20 | 2018-01-15 | Hisamitsu Pharmaceutical Co | Adesivo para a pele |
| EP3206673B1 (en) | 2014-10-17 | 2024-08-21 | Fidia Farmaceutici S.p.A. | Dermal therapeutic system with high adhesivity |
-
2020
- 2020-05-20 IT IT102020000011686A patent/IT202000011686A1/it unknown
-
2021
- 2021-05-11 GR GR20210100319A patent/GR1010304B/el active IP Right Grant
- 2021-05-18 RO ROA202200733A patent/RO137440A2/ro unknown
- 2021-05-18 DE DE112021002871.5T patent/DE112021002871T5/de active Pending
- 2021-05-18 PL PL442805A patent/PL245596B1/pl unknown
- 2021-05-18 FI FIEP21726205.4T patent/FI4153151T3/fi active
- 2021-05-18 NL NL2028233A patent/NL2028233B1/en active
- 2021-05-18 PL PL21726205.4T patent/PL4153151T3/pl unknown
- 2021-05-18 ES ES202290075A patent/ES2936185R1/es active Pending
- 2021-05-18 LT LTEPPCT/IB2021/054261T patent/LT4153151T/lt unknown
- 2021-05-18 HU HU2200459A patent/HUP2200459A2/hu unknown
- 2021-05-18 KR KR1020227040002A patent/KR20230013033A/ko unknown
- 2021-05-18 HU HUE21726205A patent/HUE066041T2/hu unknown
- 2021-05-18 MA MA59594A patent/MA59594B1/fr unknown
- 2021-05-18 DK DK21726205.4T patent/DK4153151T3/da active
- 2021-05-18 RS RS20240130A patent/RS65194B1/sr unknown
- 2021-05-18 CH CH001380/2022A patent/CH718822B1/it not_active IP Right Cessation
- 2021-05-18 LU LU501245A patent/LU501245B1/fr active IP Right Grant
- 2021-05-18 SI SI202130104T patent/SI4153151T1/sl unknown
- 2021-05-18 AT ATA9160/2021A patent/AT525409A3/de unknown
- 2021-05-18 US US17/925,515 patent/US20230190668A1/en active Pending
- 2021-05-18 SK SK50056-2022A patent/SK500562022A3/sk unknown
- 2021-05-18 ES ES21726205T patent/ES2972189T3/es active Active
- 2021-05-18 EP EP21726205.4A patent/EP4153151B1/en active Active
- 2021-05-18 CZ CZ2022-461A patent/CZ2022461A3/cs unknown
- 2021-05-18 PT PT217262054T patent/PT4153151T/pt unknown
- 2021-05-18 CA CA3178964A patent/CA3178964A1/en active Pending
- 2021-05-18 CN CN202180036277.8A patent/CN115666537A/zh active Pending
- 2021-05-18 EE EEP202200014A patent/EE05862B1/et unknown
- 2021-05-18 WO PCT/IB2021/054261 patent/WO2021234562A1/en active Application Filing
- 2021-05-18 GB GB2217015.3A patent/GB2610106B/en active Active
- 2021-05-18 MD MDE20230333T patent/MD4153151T2/ro unknown
- 2021-05-18 HR HRP20240192TT patent/HRP20240192T1/hr unknown
- 2021-05-19 IE IE20210109A patent/IE20210109A1/en unknown
- 2021-05-19 TR TR2021/008324A patent/TR2021008324A2/tr unknown
- 2021-05-19 FR FR2105212A patent/FR3110397A1/fr active Pending
- 2021-05-20 BE BE20215409A patent/BE1028251B1/fr active IP Right Grant
- 2021-05-20 AR ARP210101380A patent/AR122136A1/es unknown
-
2022
- 2022-11-14 DK DKPA202201037A patent/DK202201037A1/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Panwar et al. | Emulgel: A review | |
| JP5850889B2 (ja) | 薬物の皮膚送達のための接着性外皮形成製剤とそれを使用する方法 | |
| KR0136870B1 (ko) | 전신적 경피 투여용 약학적 조성물 | |
| JP3803393B2 (ja) | 爪白癬治療用組成物 | |
| Vanpariya et al. | Emulgel: A review | |
| JP4624978B2 (ja) | 血小板血症治療用製剤および治療方法 | |
| JP2008534474A (ja) | 経皮パッチ | |
| PT1524971E (pt) | Sistema melhorado de administração transdérmica | |
| KR100332210B1 (ko) | 소염진통성분을 포함하는 경피투여 조성물 및 매트릭스형경피투여 패취제 | |
| GR20210100319A (el) | Ιατρικο εμπλαστρο βραδειας εκλυσης | |
| FI95772C (fi) | Menetelmä aktiivisena aineosana norpseudoefedriiniä sisältävän transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi | |
| JPH01233213A (ja) | 貼付剤 | |
| EA046453B1 (ru) | Медицинский пластырь с медленным высвобождением | |
| JPH0834729A (ja) | 薬 剤 | |
| Sharma et al. | EMULGEL: A TOPICAL DRUG DELIVERY | |
| Doulos | Design, Formulation and Evaluation of Transdermal Patches for Anti Hypertensive Drug | |
| JP2009235065A (ja) | 経皮吸収促進剤、並びにこれを含有する皮膚処理用製剤及び経皮吸収型製剤 | |
| SHERIFF | FORMULATION AND EVALUATION OF TRANSDERMAL PATCHES OF ATORVASTATIN CALCIUM | |
| WO1999032094A1 (en) | Compositions for the transdermal and dermal administration of biologically active agents | |
| El-Kattan | Optimization and characterization of drug percutaneous permeation | |
| Siddanagowda | Formulation, characterization and evaluation Of matrix type transdermal patches of a model Antihypertensive drug |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PG | Patent granted |
Effective date: 20221010 |