PL245596B1 - Przylepiec medyczny i jego zastosowanie oraz matryca kleju przylepcowego - Google Patents

Abstract

Opisano przylepiec medyczny o powolnym uwalnianiu na bazie diklofenaku, a w szczególności przylepiec medyczny na bazie soli sodowej diklofenaku, którego skład umożliwia ciągłe uwalnianie substancji czynnej miejscowo w terapeutycznie czynnych stężeniach w sposób ciągły przez 24 godziny, a także polimerową matrycę klejową (PSA) do stosowania w przylepcu medycznym na bazie soli sodowej diklofenaku.

Description

Opis wynalazku

PRZEDMIOT WYNALAZKU

Niniejszy wynalazek dotyczy przylepca medycznego o powolnym uwalnianiu na bazie soli sodowej diklofenaku, którego skład umożliwia ciągłe uwalnianie składnika czynnego miejscowo w terapeutycznie czynnych stężeniach przez 24 godziny, oraz jego zastosowania w leczeniu, a także matrycy kleju przylepcowego (PSA) do stosowania w plastrze medycznym na bazie soli sodowej diklofenaku.

Przylepiec jest miękki, elastyczny, doskonale przylega do skóry, nie odpada nawet po nałożeniu na obszar stawu, można go usunąć bez powodowania bólu lub podrażnienia. Te cechy w połączeniu z koniecznością wymiany przylepca tylko raz na 24 godziny sprawiają, że jest on szczególnie przyjemny dla pacjenta.

STAN TECHNIKI

Możliwość podawania leków przez skórę jest znana od pewnego czasu i jest szczególnie interesująca, ponieważ jest to nieinwazyjny sposób podawania, niewymagający metabolicznie dla organizmu i przyjemniejszy dla pacjenta niż inne drogi podawania. Pacjenci mogą w rzeczywistości znaleźć ulgę w zlokalizowanym bólu bez konieczności przyjmowania leków doustnych lub wstrzykiwanych. Z czasem opracowano liczne przylepcowe systemy uwalniania, które po nałożeniu na skórę uwalniają składnik czynny. Systemy te ogólnie składają się z polimerowej matrycy klejowej, zwanej „klejem przylepcowym” (PSA, ang. pressure sensitive adhesive), która zawiera, w dyspersji lub roztworze, składnik czynny będący przedmiotem zainteresowania. Matryca jest z kolei rozprowadzana na podłożu i pokrywana warstwą ochronną, którą należy usunąć przed nałożeniem. Matryca polimerowa może być różnego rodzaju, ale na ogół stosuje się polimery akrylowe i metakrylowe i ich kopolimery.

W ramach ogólnej kategorii układów przylepcowych do uwalniania opisanych powyżej można wyróżnić plastry przezskórne i przylepce medyczne, zdefiniowane w międzynarodowych farmakopeach jako odrębne postacie farmaceutyczne.

Plastry przezskórne (Transdermal Patches, European Pharmacopoeia 5.0, 616) są definiowane jako elastyczne preparaty farmaceutyczne do stosowania miejscowego, o różnych kształtach i wielkościach, zawierające jeden lub większą liczbę składników czynnych, do nakładania na zdrową skórę: składnik czynny jest stopniowo uwalniany i po przejściu przez skórę dociera do krwiobiegu w ilości terapeutycznie czynnej. Plastry przezskórne stanowią zatem drogę podawania przeznaczoną do wywołania działania ogólnoustrojowego i de facto, przykładowo, plastry przezskórne na bazie nikotyny do rzucania palenia, plastry na bazie hormonów płciowych, zwykle estrogenów, na zespół klimakteryczny, lub leki na bazie opiatów do leczenia bólu u nieuleczalnie chorych pacjentów, są znane w stanie techniki.

Jak już wspomniano, są to plastry, które wprowadzają lek do krwiobiegu w terapeutycznie czynnej ilości, tak że dociera on do określonego miejsca działania. Ich stosowanie jest zasadniczo alternatywą dla bardziej klasycznych dróg podawania ogólnoustrojowego, takich jak drogi doustne i zastrzyki.

Z drugiej strony przylepce medyczne są kolejnymi przedmiotami, które zgodnie z definicją (Medical Plasters, European Pharmacopoeia 5.0, 626) są elastycznymi preparatami do stosowania miejscowego, zawierającymi jeden lub większą liczbę składników czynnych, do nakładania na skórę, opracowane tak, aby utrzymać składnik czynny w bliskim kontakcie ze skórą, dzięki czemu uwalnia się powoli i pozostaje stężony w miejscu nałożenia.

Zatem w tym przypadku składnik czynny nie dostaje się do krwiobiegu z wyjątkiem całkowicie minimalnych i nieistotnych terapeutycznie śladów i działa wyłącznie w obszarze, w którym został uwolniony. Przylepce medyczne zatem dobrze określają miejscową drogę podawania o działaniu lokalnym i dlatego są niezwykle przydatne w leczeniu, nawet przewlekłego, zlokalizowanego bólu stawów lub mięśni; działają w istocie tam, gdzie jest to potrzebne, nie przedostając się do krwiobiegu, i unikają ogólnoustrojowego podawania leków o umiarkowanym stopniu toksyczności, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), stosowane planowo w wyżej wymienionych chorobach.

W stanie techniki opisano liczne przylepce medyczne do stosowania miejscowego na bazie NLPZ, w szczególności diklofenaku, który, jak wiadomo, jest cząsteczką kwasową i słabo rozpuszczalną w wodzie. Podatność na formułowanie diklofenaku, gdy ma być on podawany na skórę, jest złożona: należy zapewnić, że przenika on przez skórę w ilościach wystarczających do utrzymania poziomów stężenia terapeutycznego w miejscu podania.

Substancja czynna musi zatem przechodzić przez warstwę rogową, która jest barierą hydrofobową, i dyfundować do leżącej poniżej tkanki, charakteryzującej się strukturami i przedziałami o charakterze zarówno hydrofobowym, jak i hydrofitowym. Diklofenak w swojej kwasowej, niezdysocjowanej postaci ma wyjątkowo wysoki współczynnik podziału: współczynnik podziału to stosunek stężeń związku w mieszaninie dwóch niemieszalnych rozpuszczalników (hydrofobowego/hydrofilowego) w równowadze. Wyraża zatem stopień hydrofobowości związku: im wyższy ten współczynnik, tym wyższa hydrofobowość związku. Oznacza to, że diklofenak w postaci kwasowej, ze względu na swój współczynnik podziału, może z łatwością przenikać przez warstwę rogową skóry, będąc do niej bardzo podobnym, ale ze względu na niską rozpuszczalność w wodzie nie ulega dyfuzji z taką samą łatwością w tkance leżącej poniżej. Z drugiej strony jest zdolny do dyfuzji w tkance leżącej poniżej, gdy jest w swojej postaci soli, mniej hydrofobowej, uwzględniając jednak, że stopień hydrofobowości jest naturalnie związany z rodzajem rozważanej soli. Wyjaśnia to, dlaczego na ogół produkty do stosowania miejscowego na bazie diklofenaku są formułowane z diklofenakiem w postaci różnych soli, niezależnie od użytej matrycy PSA. Przeprowadzenie w sól rzeczywiście osłabia hydrofobową naturę cząsteczki, nadając jej dwufazowy charakter, który w całości naśladuje dwufazowy charakter skóry, zapewniając w ten sposób wygodną penetrację, a przede wszystkim umożliwiając odpowiednią formułowalność.

Dla celów niniejszego wynalazku należy pamiętać, co następuje:

WO2006097149, w którym opisany jest plaster przezskórny, którego matryca PSA oparta na Eudragit® NE40 (poli(akrylan etylu, metakrylan metylu) 2 : 1) uwalnia różne składniki aktywne do krwiobiegu, i zwłaszcza gdy zawiera pewne składniki czynne, w szczególności oksybutyninę, eliminuje problem kurczenia się samej matrycy podczas faz wytwarzania plastra;

WO2016059583, w którym opisany jest przylepiec medyczny, którego matryca PSA składa się z DuroTak® 387-2516/87-2516 (kopolimer akryl-octan winylu, CAS 326602-88-4) i Eudragit®E100 (poli(metakrylan butylu, metakrylan 2-dimetyloaminoetylu, metakrylan metylu) 1 : 2 : 1), w określonych proporcjach (50-60% : 6-16%); wykazano, że mieszanina ta zapewnia wysoką przyczepność do przylepca, doskonałą stabilność i odpowiednie uwalnianie zdyspergowanego w niej składnika czynnego, w szczególności diklofenaku, w postaci soli sodowej, soli hydroksyetylopirolidyny (zwanej również epolaminą) lub soli dietyloamoniowej (DEA). Stężenie diklofenaku obecnego w przylepcu, niezależnie od typu soli, waha się od 8 do 20% i jest średnio nieco wyższe niż 15%. Tak sformułowana matryca jest jednak silnie hydrofobowa i dlatego znacznie spowalnia całkowite uwalnianie składnika czynnego;

WO2012089256, w którym opisany jest przylepiec medyczny składający się z 30-55% matrycy PSA Eudragit® NE40 (poli(akrylan etylu, metakrylan metylu) 2 : 1) i 42-55% estru kwasu cytrynowego jako plastyfikatora, w którym zdyspergowana jest sól dietyloamoniowa diklofenaku (DEA, ang. diethylammonium), która uwalniana jest w sposób ciągły przez 24 godziny. Wybór soli diklofenaku nie jest przypadkowy, ponieważ sami twórcy wynalazku wykazali, że przy tym samym składzie pod względem matrycy, składnika czynnego i zarobek, sól DEA diklofenaku jest uwalniana w stały, ciągły, przedłużony i terapeutycznie skuteczny sposób przez 24 godziny; sól sodowa diklofenaku, przeciwnie, jest uwalniana w sposób minimalny, absolutnie nieodpowiedni do wywierania pożądanego efektu farmakologicznego, ani przez 24 godziny, ani przez krótsze odstępy czasu. Zasadniczo wynika z tego, że sól sodowa diklofenaku absolutnie nie nadaje się do umieszczania w plastrze medycznym, którego matryca PSA jest oparta na Eudragit® NE40 w preparacie z estrem kwasu cytrynowego.

Celem niniejszego wynalazku jest przezwyciężenie wcześniej wskazanych wad i problemów, które charakteryzują stan techniki.

Zgłaszający istotnie nieoczekiwanie stwierdził, że wychodząc z matrycy PSA z akrylanu etylu-metakrylanu metylu zmieszanego z odpowiednimi zarobkami, możliwe jest wytworzenie przylepca medycznego zdolnego do uwalniania soli sodowej diklofenaku w stały, ciągły, przedłużony sposób, miejscowo przy terapeutycznie czynnych dawkach przez 24 godziny. Uwalnianie soli sodowej diklofenaku ma profil podobny do profilu czołowego produktu na rynku, co zostanie wykazane poniżej.

Ten wynik, który uzyskuje się przez dodanie do matrycy składnika zwykle stosowanego jako przeciwutleniacz, ale nigdy nie stosowanego do celów opisanych tutaj, stanowi wyraźne przezwyciężenie stanu techniki: istotnie udostępnia się łatwy do formułowania, długo działający przylepiec medyczny, praktycznie wolny od toksyczności i działań ubocznych i przyjemny dla pacjenta, który może go wymieniać tylko raz na 24 godziny.

OPIS WYNALAZKU

Niniejszy wynalazek dotyczy przylepca medycznego zawierającego:

• warstwę podłoża, • matrycę „kleju przylepcowego” (PSA), • ochronną warstwę powlekającą, przy czym matryca PSA zawiera • obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1, w stężeniu w zakresie od 40 do 49% suchej masy względem suchej masy matrycy;

• plastyfikator wybrany spośród estrów kwasu cytrynowego, w stężeniu od 40 do 49% wag. względem suchej masy matrycy;

• butylohydroksyanizol (BHA) w stężeniu w zakresie od 0,10 do 0,20% wag. względem suchej masy matrycy;

i zdyspergowany w matrycy PSA • składnik czynny, którym jest sól sodowa diklofenaku, w stężeniu w zakresie od 1 do 20% wag. względem suchej masy matrycy.

Obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1 jest dostępny na rynku w postaci dyspersji wodnej w ilości 30% lub 40% wag. suchego produktu (odpowiednio Eudragit® NE30D i Eudragit ® NE40D, Informacja Techniczna Evonik Industries AG).

Według wynalazku, przylepiec medyczny zawierający matrycę PSA, i sama matryca PSA, zawierającą • obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1, w stężeniu od 40 do 49% suchej masy względem suchej masy matrycy przy czym zakres od 40 do 49% suchej masy wspomnianego kopolimeru odnosi się więc do masy suchego produktu zawartego w powyżej ujawnionej dyspersji wodnej. Korzystny jest obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1, w 40% wag. dyspersji wodnej (Eudragit® NE40D).

W przylepcu medycznym według niniejszego wynalazku matrycę „kleju przylepcowego” (PSA) nanosi się przez rozprowadzanie na warstwie podłoża, gdzie wspomniana matryca jest następnie powlekana ochronną warstwą powlekającą, do usunięcia przed zastosowaniem.

Główna zaleta przylepca medycznego zawierającego sól sodową diklofenaku według niniejszego wynalazku polega na tym, że po miejscowym nałożeniu uwalnia on składnik czynny przez następne 24 godziny w stężeniach terapeutycznie czynnych w miejscu przyłożenia. Plaster jest miękki, elastyczny, doskonale przylega do skóry, daje się usuwać nie powodując bólu ani podrażnień, zachowuje stabilność składnika czynnego w czasie, i zapewniając jego działanie farmakologiczne przez 24 godziny, znacznie poprawia podatność pacjenta, który będzie musiał wymieniać przylepiec tylko raz, a nie dwa lub więcej razy dziennie.

Niniejszy wynalazek dotyczy ponadto przylepca medycznego do zastosowania w leczeniu raz dziennie stanów bolesnych i zapalnych dotyczących układu mięśniowo-szkieletowego, takich jak zapalenie kości i stawów, a także urazy, takie jak skręcenia, naderwania mięśni, siniaki z nieuszkodzoną skórą, w szczególności gdy pożądane jest miejscowe działanie i korzystne lub konieczne j est unikanie podawania środków przeciwbólowych/leków przeciwzapalnych doustnie lub przez wstrzyknięcie.

Niniejszy wynalazek dotyczy również matrycy kleju przylepcowego (PSA) zawierającej:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1, w stężeniu w zakresie od 40 do 49% suchej masy względem suchej masy matrycy;

• plastyfikator wybrany spośród estrów kwasu cytrynowego, w stężeniu w zakresie od 40 do 49% wag. względem suchej masy matrycy;

• butylohydroksyanizol (BHA) w stężeniu w zakresie od 0,10 do 0,20% wag. względem suchej masy matrycy;

i zdyspergowany w matrycy PSA • składnik czynny, którym jest sól sodowa diklofenaku, w stężeniu w zakresie od 1 do 20% wag. względem suchej masy matrycy.

Przylepiec medyczny według niniejszego wynalazku składa się w całości z: warstwy działającej jako podłoże (tzw. podkład), na którym jest równomiernie rozprowadzana matryca „kleju przylepcowego”, w której jest rozproszony składnik czynny, i ta matryca jest pokryta ochronną warstwą powlekającą, pełniącą funkcję przekładki, którą należy usunąć przed przyłożeniem.

Podłoże jest wykonane z miękkiego i elastycznego materiału, który można kształtować w dowolnej postaci i wielkości: na ogół stosuje się bazę polimerową, w szczególności stosuje się poliester. W korzystnej postaci wykonania podłożem jest nieperforowana 100% włóknina poliestrowa. Podłoże poprawia przyleganie do skóry i zapobiega wyciekaniu matrycy kleju przylepcowego, a wraz z nią zdyspergowanego leku.

Korzystnie ochronna warstwa powlekająca jest ochronnym arkuszem papieru monosilikonowego. Ochronną warstwę powlekającą można łatwo usuwać.

Substancją czynną stosowaną w przylepcu medycznym według niniejszego wynalazku jest sól sodowa diklofenaku (DicloNa). Jak już wspomniano, wybór dogodnej soli diklofenaku jest konieczny, biorąc pod uwagę właściwości fizykochemiczne tego składnika czynnego. Co się tyczy wyboru soli, w stanie techniki wiadomo, że charakter przeciwjonu, z którym diklofenak tworzy sól, jest niezwykle ważny. W szczególności istotne jest zachowanie przez sól wystarczającej hydrofobowości, aby była zdolna do przechodzenia przez warstwę rogową skóry, lecz dostatecznej hydrofilowości, aby mogła dyfundować w leżących poniżej warstwach, osiągając lokalnie terapeutycznie czynne stężenia, wymagane dla przylepca medycznego. Sole diklofenaku, które wykazały najlepsze działanie w tym aspekcie, są solami organicznymi z aminami alifatycznymi, zarówno liniowymi, jak i cyklicznymi. Sole diklofenaku z zasadami nieorganicznymi, w szczególności z potasem lub sodem, przeciwnie, są mniej odpowiednie do tego typu zastosowań, ponieważ mają bardzo niskie współczynniki podziału, do 3000 razy niższe niż kwasowy diklofenak; zatem ich bardzo wysoka hydrofilowość silnie ogranicza ich przechodzenie przez warstwę rogową skóry (Fini i in., 2012, Pharmaceutics, 4, 413-429).

Dla potwierdzenia tego, na rynku dostępne są produkty oparte na diklofenaku do stosowania miejscowego w postaci emulżelu, w którym składnik czynny jest przeprowadzany w sól z dietyloaminą, która jest aminą liniową (np. Voltaren Emulgel®) lub w postaci przylepca medycznego, bardziej interesującego ze względu na niniejszy wynalazek, w którym tworzenie soli odbywa się z hydroksyetylopirolidyną, która jest aminą cykliczną (na przykład, przylepiec medyczny Flector®).

Możliwość zastosowania soli sodowej diklofenaku stanowi znaczne ulepszenie względem stanu techniki pod kątem przetwarzania przemysłowego i potencjalnych działań ubocznych produktu końcowego. W aspekcie przemysłowym syntezę soli sodowej prowadzi się bardzo prosto i ekonomicznie, bez użycia toksycznych odczynników, bez konieczności kontrolowanego usuwania odpadów poprodukcyjnych. Jeśli chodzi o potencjalne skutki uboczne produktu końcowego, wiadomo, że aminy alifatyczne, zwłaszcza aminy cykliczne, mogą być toksyczne lub co najmniej bardzo często powodować zjawiska podrażnienia, wskutek uwalniania aminy jako takiej lub jej metabolitów (Myers i in., 1997, J Tox Subst Mech, 16, 2; Greim i in., 1998, Chemosphere, 36, 271-295).

Zastosowanie soli sodowej diklofenaku eliminuje zatem te problemy i sprawia, że plaster będący przedmiotem wynalazku ma również zastosowanie do wrażliwej i łatwo podrażnionej skóry, tak jak, na przykład, u pacjenta w podeszłym wieku lub osób potencjalnie alergicznych lub atopowych.

Matryca PSA według wynalazku składa się z dyspersji wodnej kopolimerów pochodzących z estrów kwasu akrylowego i metakrylowego, korzystnie składa się z kopolimeru Eudragit® NE40D (Evonik Industries), tj. kopolimeru poli(akrylanu etylu, metakrylanu metylu) w stosunku 2 : 1 w 40% wag. dyspersji wodnej. Do tego kopolimeru dodaje się plastyfikator wybrany spośród estrów kwasu cytrynowego, korzystnie plastyfikator, którym jest cytrynian tributylu; w ten sposób otrzymuje się matrycę podobną do opisanej, na przykład, w WO2012089256, już przetestowaną, bez powodzenia, pod kątem uwalniania diklofenaku w postaci soli sodowej.

Zgłaszający nieoczekiwanie wykazał jednak, że dodanie do opisanej powyżej matrycy minimalnych ilości butylohydroksyanizolu (BHA, ang. butylhydroxyanisole) znacząco modyfikuje jego właściwości, umożliwiając uwalnianie rozproszonego w niej DicloNa w stały, ciągły, przedłużony sposób, miejscowo przy terapeutycznie czynnych dawkach przez 24 godziny.

Profil uwalniania jest całkowicie porównywalny z produktem komercyjnym szeroko stosowanym jako przylepiec raz dziennie (Flector®), zawierającym sól hydroksyetylopirolidynową diklofenaku, a więc sól z aminą cykliczną i zupełnie inną matrycę PSA (na bazie żelatyny, poliwinylopirolidonu, karboksymetylocelulozy i innych polimerów).

BHA jest składnikiem o działaniu przeciwutleniającym i konserwującym, szeroko stosowanym w przemyśle spożywczym, kosmetycznym i paszowym do zapobiegania jełczeniu zawartych w nim tłuszczów. Jest również stosowany w farmaceutykach, jako zaróbka w stałych preparatach składników czynnych o charakterze lipidowym, szczególnie do zapobiegania utlenianiu, a tym samym utracie, lub przynajmniej zmniejszeniu, aktywności farmakologicznej; formułowana z BHA jest, na przykład, izotretynoina, pewne statyny, i ketokonazol (Braz J Pharm Sci, 2012, 48, 405-4015). BHA jest również stosowany w ciekłych preparatach farmaceutycznych, na przykład w zastrzykach, w obecności niestabilnych składników czynnych.

W zakresie niniejszego wynalazku, BHA stosuje się po raz pierwszy w stałej kompozycji do stosowania miejscowego, pozbawionej składników lipidowych, i która w związku z tym nie wymaga przeciwutleniacza, zapewniając w ten sposób, jak zostanie wykazane poniżej, że diklofenak sodu zdyspergowany w matrycy PSA przylepca medycznego będącego przedmiotem wynalazku jest uwalniany w sposób stały i ciągły w ciągu 24 godzin, prawdopodobnie docierając do obiegu krwionośnego tylko w śladowych ilościach, przestrzegając w ten sposób definicji przylepca medycznego.

Wynik ten jest całkowicie sprzeczny i nieoczekiwany względem ujawnień ze stanu techniki.

Ocenę uwalniania diklofenaku prowadzi się za pomocą testu rozpuszczania opisanego w oficjalnych farmakopeach, a dokładniej w niniejszym zgłoszeniu za pomocą testu rozpuszczania opisanego w Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4). Względem różnych testowanych postaci farmaceutycznych, urządzenia do prowadzenia testu rozpuszczania różnią się między sobą rodzajem podłoża, na którym umieszczany jest analizowany materiał. Ogólne sposoby prowadzenia testu są takie same: po krótce, próbkę do analizy umieszcza się na odpowiednim podłożu, który z kolei wkłada się do większego pojemnika, w którym umieszcza się ośrodek (ośrodek rozpuszczający) ogrzany do określonej temperatury, który wchodzi w kontakt z próbką. Lek jest stopniowo przenoszony z próbki do ośrodka rozpuszczającego; w regularnych odstępach czasu frakcje ośrodka rozpuszczającego są pobierane i analizowane dla obliczenia ilości zawartego w nim leku. Analizę ogólnie prowadzi się za pomocą spektroskopu lub wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej (HPLC), częściej HPLC. W teście rozpuszczania istotne jest działanie w warunkach zatopienia, tj. z dużymi objętościami ośrodka rozpuszczającego: tylko w ten sposób można w rzeczywistości uniknąć sytuacji, w której stopień rozpuszczania składnika czynnego jest niższy niż rzeczywiste rozpuszczanie, ze względu na postępujący wzrost stężenia w ośrodku odbierającym, które, w małych objętościach, szybko zbliża się do nasycenia.

Matryca kleju przylepcowego (PSA) przylepca medycznego według niniejszego wynalazku zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1, w stężeniu w zakresie od 40 do 49% suchej masy względem suchej masy matrycy, jak zdefiniowano powyżej;

• plastyfikator wybrany spośród estrów kwasu cytrynowego, w stężeniu od 40 do 49% wag. względem suchej masy matrycy;

• butylohydroksyanizol (BHA) w stężeniu w zakresie od 0,10 do 0,20% wag. względem suchej masy matrycy;

i zdyspergowany w matrycy PSA • składnik czynny, którym jest sól sodowa diklofenaku, w stężeniu w zakresie od 1 do 20% wag. względem suchej masy matrycy.

Korzystnie estry kwasu cytrynowego są wybrane spośród cytrynianu trietylu, acetylocytrynianu trietylu, acetylocytrynianu tributylu, cytrynianu tributylu, korzystniej estrem jest cytrynian tributylu.

Matryca kleju przylepcowego (PSA) według wynalazku korzystnie zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1 w 40% wag. dyspersji wodnej, w stężeniu od 45 do 48% suchej masy względem suchej masy matrycy, jak zdefiniowano powyżej;

• plastyfikator, którym jest cytrynian tributylu w stężeniu od 45 do 48% wag. względem suchej masy matrycy;

• BHA w stężeniu od 0,13 do 0,18% wag. względem suchej masy matrycy;

przy czym sól sodowa diklofenaku jest zdyspergowana w matrycy PSA w stężeniu w zakresie od 5 do 10% wag. względem suchej masy matrycy.

Stężenia są zawsze wyrażane wagowo względem suchej masy matrycy; ponieważ działanie farmakologiczne wywiera sam diklofenak sodowy rozproszony w matrycy PSA, i stężenie tego ostatniego zmienia się w zależności od ilości składnika czynnego, który ma być wprowadzony do przylepca, ilości kopolimeru i plastyfikatora w konsekwencji również będą się zmieniać, do utworzenia 100% końcowej kompozycji.

Matryca PSA według wynalazku korzystniej zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1 w 40% wag. dyspersji wodnej, w stężeniu równym 46,3% suchej masy względem suchej masy matrycy, jak zdefiniowano powyżej;

• cytrynian tributylu, w stężeniu równym 46,3% wag. względem suchej masy matrycy;

• BHA w stężeniu równym 0,15% wag. względem suchej masy matrycy;

przy czym sól sodowa diklofenaku jest zdyspergowana w matrycy PSA w stężeniu równym 7,25% wag. względem suchej masy matrycy.

Sposób wytwarzania przylepca medycznego według wynalazku, zawierającego sól sodową diklofenaku (DicloNa) zdyspergowaną w opisanej powyżej matrycy PSA, składa się z różnych etapów, które można podsumować jak poniżej:

• mieszanie wybranego plastyfikatora i BHA do rozpuszczenia;

• dodanie DicloNa i mieszanie do rozpuszczenia;

• dodanie wybranego obojętnego kopolimeru na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1 w dyspersji wodnej i mieszanie do otrzymania całkowitej dyspersji;

• wylanie masy matrycy PSA/DicloNa na przekładkę tymczasową;

• suszenie masy i jej łączenie z podkładem;

• wymiana przekładki tymczasowej na warstwę powlekającą ostateczną;

• przycinanie przylepców do pożądanej wielkości;

• umieszczanie każdego przylepca w jego opakowaniu głównym.

Przedstawiono kilka przykładów dla lepszego zilustrowania celów i zalet niniejszego wynalazku, które jednak w żaden sposób nie ograniczają zakresu zastrzeżeń.

Przykład 1

Wytwarzanie przylepca medycznego zawierającego DicloNa 140 mg

Składnikami do wytwarzania każdego przylepca medycznego o wymiarach 140 x 100mm zawierającego 140 mg diklofenaku sodu są:

Składniki	mg/plaster	%
Diklofenak sodu	140	7,25
Eudragit® NE40D (sucha masa odpowiada 2236,38 mg mokrej masy)	894,5	46,3
Cytrynian tributylu (TBC) (Proviplast 2604 - Proviron)	894,5	46,3
Butylowany hydroksyanizol (BHA)	2,9	0,15

Sposób

TBC i BHA zmieszano i mieszano mechanicznie pod próżnią przez około 15 minut, aż do całkowitego rozpuszczenia. Następnie do mieszaniny dodano sól sodową diklofenaku, mieszając pod próżnią aż do całkowitego rozpuszczenia, w temperaturze nieprzekraczającej 25°C. Następnie dodano Eudragit® NE40D, szybko mieszając przez około 1 minutę, następnie przechodząc do średniego mieszania przez 10 minut i ostatecznie zmniejszając szybkość mieszania do minimum i utrzymując ją przez 2 godziny, w temperaturze nie wyższej niż 25°C, kontynuując pracę pod próżnią.

Masę na koniec pozostawiono w spoczynku na 8 godzin, wciąż pod próżnią.

Tak otrzymaną masę rozprowadzono na tymczasowej przekładce wykonanej z silikonowanego poliestru i umieszczono w suszarce z wymuszoną wentylacją na 5 minut do wyschnięcia, przy gradiencie temperatury w zakresie od 65 do 115°C. Otrzymany w ten sposób produkt następnie połączono przez sprasowanie z podłożem z włókniny poliestrowej 100%, a następnie tymczasową przekładkę zastąpiono końcową warstwą powlekającą składającą się z papieru monosilikonowego, przylepce następnie pocięto do pożądanej wielkości (140 x 100 mm) na koniec umieszczając w opakowaniu zasadniczym tak otrzymane plastry.

Przykład 2

Uwalnianie diklofenaku (test rozpuszczania)

Uwalnianie diklofenaku z przylepców medycznych według niniejszego wynalazku oceniano za pomocą testu rozpuszczania, stosując jako porównanie produkt handlowy, który uwalnia składnik czynny w ciągu 24 godzin. Produktem odniesienia jest Flector® (partia 1506031), który zawiera 180 mg soli hydroksyetylopirolidynowej diklofenaku, co odpowiada 140 mg diklofenaku sodu.

Substancją czynną, która wywiera aktywność farmakologiczną i której uwalnianie należy ocenić, jest diklofenak, a nie jego sól, jakakolwiek by ona nie była.

Test rozpuszczania prowadzi się zgodnie z opisem w Farmakopei Europejskiej (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4), metodą obracającego się cylindra, stosując jako ośrodek rozpuszczający bufor fosforanowy w roztworze soli o pH = 7,4 (PBS - Ph. Eur. 4.1.3), w następujących warunkach eksploatacyjnych: Objętość ośrodka rozpuszczającego 900 ml

Temperatura 32°C ± 0,5°C

Prędkość obrotowa 1000 obr./min (obroty/minutę)

PL 245596 Β1

Czasy próbkowania 1,3,6, 24 godziny

Pobrana ilość 2 ml

Analizę próbki ośrodka prowadzono za pomocą sprzętu HPLC (Agilent 1100) zgodnie z tym, co jest znane specjalistom w tej dziedzinie.

Próbką A jest przylepiec przygotowany według Przykładu 1, podczas gdy Próbką B jest Flector®.

Z każdej próbki wycięto część 20 cm² (2x10 cm) i bez zdejmowania ochronnej warstwy powlekającej nałożono na zewnętrzną powierzchnię cylindra taśmą dwustronną, tak aby odsłonić powierzchnię zawierającą matrycę PSA i diklofenak zdyspergowany w nim w ośrodku rozpuszczającym, w taki sposób, że większa oś części przylepca idealnie odpowiada obwodowi cylindra. Gdy temperatura ośrodka rozpuszczającego osiągnęła oczekiwaną wartość, ochronną warstwę powlekającą usunięto, próbkę pokryto membraną Cuprophan, przekraczając wielkość próbki o co najmniej 1 cm, i umocowano taśmą klejącą; cylinder na koniec zanurzono w ośrodku i natychmiast wprawiono w ruch obrotowy z zalecaną prędkością. W ustalonych odstępach pobierano próbkę 2 ml z obszaru pośredniego między powierzchnią ośrodka rozpuszczającego a górną krawędzią cylindra. Pobraną objętość natychmiast zastępowano równą objętością świeżego ośrodka rozpuszczającego.

Wartości rozpuszczania i względny profil przedstawiono odpowiednio w poniższej Tabeli 1 i na Wykresie przedstawionym na Figurze 1.

Tabela 1

Czas (godziny)	Próbka A	Próbka B
% uwalniania diklofenaku	% uwalniania diklofenaku
1	29,66	27,35
3	57,38	57,34
6	78,67	80,75
24	100,24	104,66

Jest oczywiste, że diklofenak obecny w Próbce A ma profil uwalniania, który jest absolutnie porównywalny z diklofenakiem zawartym w produkcie Flector® (Próbka B), produkcie referencyjnym wśród długo działających przylepców medycznych.

Próbka A, konkretnie przylepiec medyczny będący przedmiotem wynalazku, uwalnia zatem diklofenak z jego soli sodowej w sposób stały, ciągły i stopniowy przez 24 godziny, i może skutecznie wywierać swoje działanie farmakologiczne.

Dane te są dość zaskakujące, ponieważ pokazują, że • rozpoczynając od matrycy PSA, o której wiadomo, że odpowiednio uwalnia sól dietyloaminy diklofenaku, ale nie sól sodową diklofenaku i • stosując sól sodową diklofenaku, o której wiadomo, że nie nadaje się do stosowania w plastrach medycznych;

• przez dodanie BHA do preparatu matrycy PSA, czyli substancji znanej ze swoich właściwości przeciwutleniających nie koniecznej tutaj, otrzymuje się przylepiec medyczny, który • uwalnia substancję czynną w sposób stały, ciągły i przedłużony, w dawkach terapeutycznie czynnych lokalnie przez okres 24 godzin, a zatem może być wymieniany tylko raz dziennie przez osobę stosującą;

• nie zawiera amin alifatycznych liniowych ani amin cyklicznych, dzięki czemu nie powoduje narażenia na występowanie zjawisk toksyczności lub podrażnienia, dlatego może być stosowany również na skórę wrażliwą lub podatną na podrażnienia;

• jest dogodny przemysłowo, ponieważ proces otrzymywania soli sodowej jest szybki, ekonomiczny i nie wymaga kontrolowanego usuwania odpadów przetwarzania.

Claims (11)

1. Przylepiec medyczny zawierający • warstwę podłoża, • matrycę „kleju przylepcowego” (PSA), • ochronną warstwę powlekającą, znamienny tym, że matryca PSA zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1, w stężeniu w zakresie od 40 do 49% suchej masy względem suchej masy matrycy;

• plastyfikator wybrany spośród estrów kwasu cytrynowego, w stężeniu od 40 do 49% wag. względem suchej masy matrycy;

• butylohydroksyanizol (BHA) w stężeniu w zakresie od 0,10 do 0,20% wag. względem suchej masy matrycy;

i zdyspergowany w matrycy PSA • składnik czynny, którym jest sól sodowa diklofenaku, w stężeniu w zakresie od 1 do 20% wag. względem suchej masy matrycy.

2. Przylepiec medyczny według zastrz. 1, znamienny tym, że estry kwasu cytrynowego są wybrane spośród cytrynianu trietylu, acetylocytrynianu trietylu, acetylocytrynianu tributylu, cytrynianu tributylu, korzystnie estrem jest cytrynian tributylu.

3. Przylepiec medyczny według jednego lub większej liczby poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że matryca PSA zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1 w 40% wag. dyspersji wodnej, w stężeniu w zakresie od 45 do 48% suchej masy względem suchej masy matrycy;

• plastyfikator, którym jest cytrynian tributylu, w stężeniu w zakresie od 45 do 48% wag. względem suchej masy matrycy;

• BHA w stężeniu od 0,13 do 0,18% wag. względem suchej masy matrycy;

przy czym sól sodowa diklofenaku jest zdyspergowana w matrycy PSA, w stężeniu w zakresie od 5 do 10% wag. względem suchej masy matrycy.

4. Przylepiec medyczny według jednego lub większej liczby poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że matryca PSA zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1 w 40% wag. dyspersji wodnej, w stężeniu równym 46,3% suchej masy względem suchej masy matrycy;

• cytrynian tributylu, w stężeniu równym 46,3% wag. względem suchej masy matrycy;

• BHA w stężeniu równym 0,15% wag. względem suchej masy matrycy;

przy czym sól sodowa diklofenaku jest zdyspergowana w matrycy PSA, w stężeniu równym 7,25% wag. względem suchej masy matrycy.

5. Przylepiec medyczny według jednego lub większej liczby poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że warstwa podłoża składa się z nieperforowanej 100% włókniny poliestrowej.

6. Przylepiec medyczny według jednego lub większej liczby poprzednich zastrzeżeń, znamienny tym, że ochronna warstwa powlekająca jest ochronnym arkuszem papieru monosilikonowego.

7. Przylepiec medyczny według jednego lub większej liczby poprzednich zastrzeżeń, do zastosowania w leczeniu raz dziennie stanów bolesnych i zapalnych wpływających na układ mięśniowo-szkieletowy, takich jak zapalenie kości i stawów, a także urazy, takie jak skręcenia, naderwania mięśni, siniaki z nienaruszoną skórą.

8. Matryca kleju przylepcowego (PSA), znamienna tym, że zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1, w stężeniu w zakresie od 40 do 49% suchej masy względem suchej masy matrycy;

• plastyfikator wybrany spośród estrów kwasu cytrynowego, w stężeniu od 40 do 49% wag. względem suchej masy matrycy;

• butylohydroksyanizol (BHA) w stężeniu w zakresie od 0,10 do 0,20% wag. względem suchej masy matrycy;

i zdyspergowany w matrycy PSA • składnik czynny, którym jest sól sodowa diklofenaku, w stężeniu w zakresie od 1 do 20% wag. względem suchej masy matrycy.

9. Matryca kleju przylepcowego (PSA) według zastrz. 8, znamienna tym, estry są wybrane spośród cytrynianu trietylu, acetylocytrynianu trietylu, acetylocytrynianu tributylu, cytrynianu tributylu, korzystnie estrem jest cytrynian tributylu.

10. Matryca kleju przylepcowego (PSA) według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 : 1 w 40% wag. dyspersji wodnej, w stężeniu w zakresie od 45 do 48% suchej masy względem suchej masy matrycy;

PL 245596 Β1 • plastyfikator, którym jest cytrynian tributylu, w stężeniu w zakresie od 45 do 48% wag. względem suchej masy matrycy;

• BHA w stężeniu od 0,13 do 0,18% wag. względem suchej masy matrycy;

przy czym sól sodowa diklofenaku jest zdyspergowana w matrycy PSA, w stężeniu w zakresie od 5 do 10% wag. względem suchej masy matrycy.

11. Matryca kleju przylepcowego (PSA) według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera:

• obojętny kopolimer na bazie akrylanu etylu i metakrylanu metylu w stosunku 2 :1 w 40% wag. dyspersji wodnej, w stężeniu równym 46,3% suchej masy względem suchej masy matrycy;

• cytrynian tributylu, w stężeniu równym 46,3% wag. względem suchej masy matrycy;

• BHA w stężeniu równym 0,15% wag. względem suchej masy matrycy;

przy czym sól sodowa diklofenaku jest zdyspergowana w matrycy PSA, w stężeniu równym 7,25% wag. względem suchej masy matrycy.