TR2021008324A2 - Yavaş salimli tibbi̇ flaster - Google Patents

Abstract

Diklofenak bazlı yavaş salımlı bir tıbbi flaster ve daha belirgin bir ifadeyle, formülasyonu etken maddenin 24 saat boyunca sürekli biçimde ve lokal olarak terapötik anlamda etkin konsantrasyonlarda salımına olanak tanıyan diklofenak sodyum tuzu bazlı bir tıbbi flaster ve ayrıca diklofenak sodyum tuzu bazlı bir tıbbi flasterde kullanılmaya yönelik bir polimerik yapışkan matrisi (PSA) açıklanmaktadır.

Description

TARFNAME YAVAS SALIMLI TIBBI FLASTER BULU UN AMACI Mevcut bulus diklofenak bazli yavas salimli bir tibbi flasteri (yara bandi, yaki) ve daha belirgin bir ifadeyle, formülasyonu etken maddenin 24 saat boyunca sürekli biçimde ve lokal olarak terapötik anlamda etkin konsantrasyonlarda salimina olanak taniyan diklofenak sodyum tuzu bazli bir tibbi flasteri ve ayrica diklofenak sodyum tuzu bazli bir tibbi flasterde kullanilmaya yönelik bir polimerik yapiskan matrisini (PSA) açiklamaktadir. Flaster yumusak ve esnektir, deriye mükemmel yapismaktadir, eklem bölgesine uygulandigi zaman bile yerinden çikmamaktadir ve agri veya tahrise yol açmaksizin çikarilabilmektedir. Bu özellikler flasterin 24 saatte yalnizca bir kez degistirilmesinin gerekli olmasi gerçegiyle bir araya geldiginde, söz konusu flasteri hasta için özellikle memnun edici hale getirmektedir. TEKNIGIN BILINEN DURUMU Ilaçlarin deri yoluyla uygulanmasi olasiligi bir süredir bilinmektedir ve invazif olmayan bir uygulama sekli oldugu, metabolik anlamda vücuttan fazla bir gereksinimi olmadigi ve hasta için diger uygulama yollarina göre daha rahat oldugu için özellikle ilgi çekicidir. Gerçekten de hastalar böylece, oral veya enjekte edilen ilaçlar almak zorunda kalmaksizin lokal agridan kurtulabilmektedir. Zaman içinde, deriye uygulandiginda etken maddeyi salan çesitli yapiskan salim sistemleri gelistirilmistir. Bu sistemler genel olarak, "Basinca Duyarli Yapiskan (PSA)" adi verilen ve ilgili etken maddeyi dispersiyon veya çözelti halinde barindiran bir polimerik yapiskan matrisinden olusmaktadir. Matris ise bir destegin üzerine yayilmakta ve uygulama öncesinde çikarilacak olan koruyucu bir tabakayla kaplanmaktadir. Polimerik matrisin çesitli türlerde olmasi mümkün olmakla birlikte, genellikle akrilik ve metakrilik polimerler ve bunlarin kopolimerleri kullanilmaktadir. Yukarida açiklanan yapiskan salim sistemleri jenerik kategorisi içerisinde, uluslararasi farmakopelerde (ilaç kitabi, kodeks) ayri farmasötik formlar olarak tanimlanan transdermal yamalar ve tibbi flasterlerin ayirt edilmesi mümkündür. Transdermal yamalar (Transdermal Yamalar, Avrupa Farmakopesi 5.0, 616) topikal uygulamaya yönelik olan, çesitli biçim ve büyüklükleri bulunan, bir veya daha fazla etken maddeyi barindiran, saglikli deri üzerine uygulanmaya yönelik esnek farmasötik preparatlar olarak tanimlanmaktadir: Etken madde azar azar salinmakta ve deriden geçtikten sonra kan dolasimina terapötik olarak etkili bir miktarda ulasmaktadir. Dolayisiyla transdermal yamalar, sistemik bir etki saglayacak sekilde yönlendirilen bir uygulama yolunu temsil etmekte ve gerçekten de örnegin, sigarayi birakmaya yönelik nikotin bazli transdermal yamalar, yas dönümü sendromuna yönelik cinsiyet hormonlarini, özellikle östrojenleri baz alan yamalar veya son dönem hastalarda agri tedavisine yönelik uyusturucu temelli ilaçlari baz alan yamalar teknigin bilinen durumunda bilinmektedir. Ifade edildigi üzere, bunlar ilaci terapötik olarak etkili bir miktarda ve belirli bir etki bölgesine ulasacak biçimde kan dolasimina veren yamalardir. Bunlarin kullanimi esasen, oral ve enjeksiyon gibi daha klasik sistemik uygulama yollarinin bir alternatifi seklindedir. Diger yandan tibbi flasterler baska bir ürün seklidir ve tanima göre (Tibbi FIaster/er, Avrupa Farmakopesi 5.0, 626) topikal uygulamaya yönelik olan, bir veya daha fazla etken maddeyi barindiran, deri üzerine uygulanmaya yönelik olan, etken maddeyi deriyle yakin temas halinde tutacak biçimde muhafaza ederek etken maddenin bir yandan yavas bir biçimde salinmasini bir yandan da uygulama bölgesinde konsantre durumda kalmasini saglamak üzere formüle edilen esnek preparatlardir. Dolayisiyla bu durumda, etken madde tamamen minimal olan ve terapötik olarak anlamli olmayan eser miktarlar disinda kan dolasimina girmemekte ve sadece salindigi bölgede etki göstermektedir. Böylece tibbi flasterler lokal etkiye sahip topikal bir uygulama yolunu iyi tanimlamakta ve dolayisiyla kronik durumlarda bile lokalize eklem veya kas agrisinin tedavisinde son derece faydali olmaktadir; gerçekten de bunlar kan dolasimina geçmeksizin ihtiyaç duyulduklari yerlerde etki göstermekte ve yukarida ifade edilen hastaliklarda seçmeli olarak kullanilan non-steroidal antienflamatuar ilaçlar (NSAID) gibi orta derecede toksisitesi bulunan ilaçlarin sistemik uygulamasindan kaçinilmasini saglamaktadir. NSAIDlleri ve özellikle, bilindigi gibi asidik bir molekül olan ve suda çözünürlügü zayif olan diklofenaki temel alan topikal kullanima yönelik çesitli tibbi flasterler teknigin bilinen durumunda açiklanmaktadir. Deri uygulamasi yoluyla verilecegi zaman diklofenakin formüle edilebilirligi karmasiktir: Uygulama bölgesinde terapötik konsantrasyon düzeylerini muhafaza etmek için yeterli miktarlarda deriye nüfuz etmesinin temin edilmesi gereklidir. Dolayisiyla etken maddenin, hidrofobik bir bariyer olan korun (korneum stratum) içinden geçmesi ve hem hidrofobik hem de hidrofilik dogaya sahip yapi ve bölmelerle nitelendirilen alttaki dokuya yayilmasi gereklidir. Asidik ve ayrismamis formda bulundugu zaman diklofenak son derece yüksek bir ayrisma katsayisina sahiptir: Ayrisma katsayisi, bir bilesigin denge halinde birbiriyle karismayan iki çözücüye (hidrofobik/hidrofilik) ait bir karisim içindeki konsantrasyonlarinin oranidir. Dolayisiyla, bir bilesigin hidrofobiklik derecesini ifade etmektedir: Bu katsayi ne kadar yüksek olursa, bilesigin hidrofobikligi de o kadar yüksek olmaktadir. Bunun anlami, asidik formdaki diklofenakin ayrisma katsayisi sayesinde yüksek derecede benzer oldugu deri korunu içinden kolayca geçebiliyor olusu, ancak su içindeki düsük çözünürlügünden ötürü alttaki dokunun içine ayni kolaylikla yayilamiyor olusudur. Diger yandan, tuzla bilesik olusturdugu daha az hidrofobik formundayken alttaki dokunun içine yayilabilmektedir; ancak bu durumda da hidrofobiklik derecesinin dogal olarak söz konusu tuzun tipiyle iliskili oldugu akilda tutulmalidir. Bu, topikal uygulamaya yönelik diklofenak bazli ürünlerin, kullanilan PSA matrisi ne olursa olsun genel olarak neden çesitli sekillerde tuz haline getirilmis diklofenakla formüle edildigini açiklamaktadir. Tuzla bilesik olusturma gerçekten de, molekülün hidrofobik dogasini zayiflatarak derinin bütünüyle iki fazli dogasini taklit eden iki fazli bir karakteri kazandirmakta, böylece kolay nüfuzu ve hepsinden önemlisi yeterli derecede formüle edilebilirligi saglamaktadir. Mevcut bulusla ilgili olarak, asagidaki belgeler anilmalidir: metakrilat) 2:1) bazli olan, çesitli etken maddeleri kan dolasimina salan ve özellikle, bilhassa oksibutinin gibi bazi etken maddeleri barindirdigi zaman yamanin hazirlik asamalari sirasinda matrisin kendisinin büzülmesi sorununu ortadan kaldiran bir transdermal yamayi açiklamaktadir); W DuroTak® ve Eudragit® E100 (poli(butil-metakrilat, (2-dimetilaminoetil)metakrilat, metil-metakrilat) 1:2:1) bilesenlerinden olusan bir tibbi flasteri açiklamakta olup bu karisim, içerisine dagitilmis etken maddenin, özellikle sodyum tuzu, hidroksietilpirrolidin tuzu (epolamin olarak da anilmaktadir) veya dietilamonyum tuzu (DEA) formundaki diklofenakin flastere yüksek derecede yapiskanligini, kusursuz stabilitesini ve yeterli salimini temin ettigini ortaya koymustur; tuzla bilesik olusturma tipinden bagimsiz olarak, flasterde mevcut diklofenak konsantrasyonu %8 ila %20 araliginda degismektedir ve ortalama olarak hidrofobiktir ve dolayisiyla etken maddenin tam salimini önemli ölçüde yavaslatmaktadir); metakrilat 2:1) ve plastiklestirici olarak da %42-55 oraninda bir sitrik asit esterinden olusan, 24 saat boyunca sürekli olarak salinan diklofenak dietilamonyum tuzunun (DEA) içerisine dagitildigi bir PSA matrisine yer veren bir tibbi flasteri açiklamaktadir; matris, etken madde ve eksipiyenler bakimindan ayni bilesim söz konusu oldugunda diklofenak DEA tuzunun 24 saat süreyle sabit, sürekli, uzun süreli ve terapötik olarak etkili biçimde salindigi, öte yandan diklofenak sodyum tuzunun 24 saat süreyle veya daha kisa süreler boyunca arzu edilen farmakolojik etkinin ortaya çikarilmasi için kesinlikle elverissiz bir durum olmak üzere minimal ölçüde salindigi bulus sahiplerinin kendisi tarafindan da gösterilmis oldugu gibi, diklofenak tuzuna dair seçim rastlanti eseri degildir; buradan da temel olarak, PSA matrisi bir sitrik asit esteriyle birlikte formüle edilmis Eudragit® NE40li temel alan bir tibbi flastere diklofenak sodyum tuzunun dâhil edilmesinin kesinlikle uygunsuz oldugu sonucu çikmaktadir). Mevcut bulusun amaci, teknigin bilinen durumunu niteleyen yukarida ifade edilmis sakinca ve sorunlarin üstesinden gelinmesidir. Gerçekten de basvuru sahibi sasirtici bir sekilde, uygun eksipiyenlerle karistirilmis durumda Etil Akrilat-Metil Metakrilat içeren bir PSA matrisinden baslanilarak, diklofenak sodyum tuzunu 24 saat boyunca sabit, sürekli, uzun süreli tarzda ve lokal olarak terapötik bakimdan etkin dozlarda salabilen bir tibbi flasterin hazirlanmasinin mümkün oldugunu saptamistir. Diklofenak sodyum tuzunun salimi, asagida ortaya konulacagi gibi piyasada lider bir ürününkine benzer bir profile sahiptir. Normalde bir antioksidan olarak kullanilan, ancak burada açiklanan amaçlarla hiç kullanilmamis olan bir bilesenin matrise ilave edilmesi yoluyla elde edilen bu sonuç, teknigin bilinen durumunun açik bir biçimde asilmasini temsil etmektedir: Gerçekten de, toksisiteden ve yan etkilerden neredeyse tamamen arinmis olan ve 24 saat içinde yalnizca bir kez degistirilmesi olanagi sayesinde hasta için memnuniyet verici olan, kolay formüle edilen, uzun süre etkili bir tibbi flaster kullanima sunulmus olmaktadir. BULUSUN AÇIKLAMASI Mevcut bulus o bir taban tabakasini (altlik), o bir "Basinca Duyarli Yapiskan (PSA)" matrisini ve o bir koruyucu kaplama tabakasini (astar) içeren bir tibbi flasterle ilgili olup burada, PSA matrisi o 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %40 ila %49 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o sitrik asit esterleri arasindan seçilen ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça plastiklestirici maddeyi ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %010 ila %020 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan butilhidroksianisolü (BHA) içermekte ve o diklofenak sodyum seklinde olan ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça %1 ila %20 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan bir etken söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir. 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan nötr kopolimerin piyasada, kuru ürünün agirligina göre agirlikça %30 veya %40llik bir sulu dispersiyon halinde mevcut oldugu ifade edilmektedir (sirasiyla Eudragit® NE30D ve Eudragit® NE40D, Evonik Mevcut bulus uyarinca, basvuru sahibi bir PSA matrisini içeren bir tibbi flasteri istemlere konu etmekte ve PSA matrisinin kendisi de o 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %40 ila %49 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri içermekte ve dolayisiyla söz konusu kopolimerin kuru agirlikça %40 ila %49 seklindeki araligi, yukarida açiklandigi gibi sulu dispersiyonda mevcut kuru ürünün agirligini ifade etmektedir. 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan nötr kopolimerin, agirlikça %40 oraninda sulu dispersiyonda bulunmasi tercih edilmektedir (Eudragit® NE4OD). Mevcut bulusa uygun tibbi flasterde, "Basinca Duyarli Yapiskan (PSA)" matrisi, taban tabakasinin (altlik) üzerine yayma yoluyla uygulanmakta ve söz konusu matris daha sonra, uygulama öncesinde çikarilacak olan koruyucu kaplama tabakasiyla (astar) kaplanmaktadir. Mevcut bulusa uygun diklofenak sodyum tuzu içeren tibbi flasterin temel avantaji, lokal uygulama sonrasinda, bunu izleyen 24 saat boyunca etken maddeyi uygulama sitesinde terapötik olarak etkili konsantrasyonlarda saliyor olmasi gerçeginde yatmaktadir. Flaster yumusaktir, esnektir, deriye mükemmel yapismaktadir, agri veya tahrise yol açmaksizin çikarilmaktadir, zaman içinde etken maddenin stabilitesini muhafaza etmekte ve 24 saat süreyle farmakolojik etkisini garanti etmektedir ve söz konusu flasteri günde iki veya daha fazla kez degil de sadece bir kez degistirmek durumunda olacak olan hastanin tedaviye uyumunu önemli ölçüde iyilestirmektedir. Mevcut bulus ayrica söz konusu tibbi flasterin, örnegin osteoartrit gibi kas-iskelet sistemini etkileyen agrili ve enflamatuar durumlarin ve ayrica derinin saglam kaldigi burkulma, kas yirtilmasi ve berelenme gibi travmalarin günde bir kez uygulamali tedavisinde kullanimiyla ve daha belirgin bir ifadeyle, lokalize bir etkinin arzu edildigi ve agri kesicilerin/antienflamatuar ilaçlarin oral yoldan veya enjeksiyon yoluyla uygulanmasindan kaçinilmasinin tercih edildigi veya gerekli oldugu durumlarda kullanimiyla ilgilidir. Mevcut bulus ayrica 0 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %40 ila %49 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o sitrik asit esterleri arasindan seçilen ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça plastiklestirici maddeyi ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %0.1O ila %020 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan butilhidroksianisolü (BHA) içeren ya da bunlardan olusan bir polimerik yapiskan matrisiyle (PSA) ilgili olup 0 diklofenak sodyum seklinde olan ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça %1 ila %20 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan bir etken söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir. Mevcut bulusa uygun tibbi flaster, bütünüyle asagidakileri içermekte veya bunlardan olusmaktadir: 0 Üzerine söz konusu matrisin esit biçimde yayildigi bir taban (altlik) olarak islev gören bir tabaka, o içerisine etken maddenin dagitildigi bir "Basinca Duyarli Yapiskan" matrisi, o söz konusu matrisin içine dagitilan etken madde ve o söz konusu matrisin üzerine kaplanan, uygulama öncesinde çikarilacak bir astar islevini gören bir koruyucu tabaka. Altlik, herhangi bir form ve büyüklükte biçimlendirilebilen yumusak ve elastik bir malzemeden yapilmaktadir: Genel olarak bir polimer taban kullanilmakta ve özellikle polyester kullanilmaktadir. Burada açiklanan flasterde altlik deliksiz %100 polyester dokunmamis kumas olup bu özelligi deriye yapismayi iyilestirmekte ve yapiskan matrisinin ve matrisle birlikte içerisine dagitilmis olan ilacin disari sizmasini önlemektedir. Astar, monosilikon kâgittan yapilma olan ve kolayca çikarilabilen koruyucu bir tabakadir. Mevcut bulusa uygun tibbi flasterde kullanilan etken madde, diklofenak sodyum tuzudur (DicloNa). Daha önce ifade edildigi gibi, bu etken maddenin kimyasal-fiziksel özellikleri düsünüldügünde, diklofenakin tuzla bilesik olusturmasinin saglanmasi seklindeki tercihin yapilmasi gereklidir. Tuz tercihiyle ilgili olarak, diklofenakin birlikte tuz bilesigi olusturdugu karsi iyonun dogasinin son derece önemli oldugu, teknigin mevcut durumunda bilinmektedir: Daha belirgin bir ifadeyle, tuzun, tibbi bir flasterde gerekli oldugu sekilde deri korunu içinden geçebilecek yeterlilikte hidrofobikligi muhafaza etmesi, ancak alttaki tabakalara yayilabilmek için yeterli ölçüde hidrofilik olmasi ve böylece lokal olarak terapötik anlamda etkili konsantrasyonlara ulasmasi büyük önem tasimaktadir. Bu anlamda en iyi performansi göstermis olan diklofenak tuzlari, hem lineer hem de siklik alifatik aminler içeren organik tuzlardir. Öte yandan inorganik bazlarla, özellikle potasyum veya sodyumla olusturulan diklofenak tuzlari, asit diklofenakinkilerden 3,000 kata kadar daha az olan çok düsük ayrisma katsayilarina sahip olduklarindan, bu tip uygulama için daha az elverislidir ve dolayisiyla bunlarin çok yüksek hidrofilikligi, deri korunu içinden geçislerini çok önemli ölçüde Bunu dogrulayan bir durum olmak üzere, etken maddenin lineer bir amin olan dietilaminle birlikte tuzlastirildigi emüljel formundaki (örnegin Voltaren Emulgel®) ya da mevcut bulusun amaçlari açisindan daha ilginç olan, tuzlastirmanin siklik bir amin olan hidroksietilpirrolidinle gerçeklestirildigi bir tibbi flaster formundaki (örnegin Flector® marka tibbi flaster), topikal uygulamaya yönelik diklofenak bazli ürünler piyasada bulunmaktadir. Diklofenak sodyum tuzunun kullanilmasi olanagi, endüstriyel proses ve son ürünün potansiyel yan etkileri anlaminda teknigin bilinen durumuna göre çarpici bir iyilesmeyi temsil etmektedir. Endüstriyel yönden bakildiginda, sodyum tuzunun sentezi çok basit ve ekonomik olarak, toksik reaktifler kullanilmaksizin ve proses atiklarinin kontrollü bertarafina ihtiyaç duyulmaksizin gerçeklestirilmektedir. Son ürünün potansiyel yan etkileriyle ilgili olarak ise, oldugu gibi aminin veya amin metabolitlerinin salimi nedeniyle alifatik aminlerin ve özellikle siklik aminlerin toksik olabildigi ya da en azindan tahris edici olgulara çok sik yol açabildigi bilinmektedir (Myers ve digerleri, 1997, J Tox Subst Dolayisiyla, diklofenak sodyum tuzunun kullanilmasi bu sorunlari ortadan kaldirmakta ve bulusa konu olan flasteri, örnegin yasli bir hastanin veya potansiyel olarak alerjik veya atopik kisilerin derisi gibi hassas ve kolay tahris olabilir derilere de uygulanabilir hale getirmektedir. PSA matrisi, akrilik ve metakrilik asit esterlerinden türetilen kopolimerlere ait bir sulu dispersiyondan olusmakta ve tercihen, agirlikça %40llik bir sulu dispersiyondaki 2:1 oraninda Eudragit® NE4ODlden (Evonik Industries), yani bir poli(etil-akrilat, metil- metakrilat) kopolimerinden olusmaktadir. Sitrik asit esterleri arasindan seçilen bir plastiklestirici madde, tercihen tributil sitrat seklinde olan bir plastiklestirici madde, bu açiklanmis ve sodyum tuzu formundaki diklofenakin salimi anlaminda daha önce zaten test edilip basarisiz olmus olan matrise benzer bir matris elde edilmektedir. Öte yandan basvuru sahibi sasirtici bir biçimde, yukarida açiklanan matrise butilhidroksianisolün (BHA) minimal miktarlarda eklenmesinin matris özelliklerini anlamli ölçüde degistirdigini ve matris içerisine dagitilan DicloNalnin 24 saat boyunca sabit, sürekli, uzun süreli tarzda ve lokal olarak terapötik bakimdan etkin dozlarda salinmasina olanak tanidigini kesfetmistir. Salim profili, diklofenak hidroksietilpirrolidin tuzunu, yani bir siklik aminle olusturulan diklofenak tuzunu ve tamamen farkli bir PSA matrisini (jelatin, polivinilpirrolidon, karboksimetilselüloz ve diger polimerleri temel almaktadir) içeren ve günde bir kere uygulamalik flaster olarak yaygin biçimde kullanilan ticari bir ürününkiyle (Flector®) tamamen karsilastirilabilirdir. BHA antioksidan ve koruyucu etkiye sahip bir içerik olup gida, kozmetik ve hayvan yemi endüstrilerinde ürünlerin içerdigi yaglarin bozulmasindan kaçinilmasi amaciyla yaygin olarak kullanilmaktadir. Ayrica farmasötiklerde de, lipid dogasi olan etken maddelere ait kati formülasyonlarda bir eksipiyen olarak, daha belirgin bir ifadeyle oksidasyondan ve dolayisiyla farmakolojik aktivitenin kaybindan veya en azindan azalmasindan kaçinilmasi amaciyla kullanilmaktadir: Bu farmasötikler BHA ve örnegin izotretinoin, bazi statinler ve ketokonazolle formüle edilmektedir (Braz J Pharm Sci, enjeksiyonlarda, kararsiz etken maddelerin varliginda da kullanilmaktadir. Mevcut bulus kapsaminda BHA ilk kez, lipid bilesenlerden yoksun olan ve dolayisiyla antioksidana gereksinimi bulunmayan, topikal kullanima yönelik kati bir bilesimde kullanilmakta ve böylece asagida gösterilecegi üzere, bulusun konusunu olusturan tibbi flastere ait PSA matrisine dagitilan diklofenak sodyumun 24 saat boyunca sabit ve sürekli tarzda salinmasi, kan dolasimina muhtemelen yalnizca eser miktarlarda ulasmasi ve dolayisiyla tibbi flaster tanimina da bagli kalinmasi temin edilmektedir. Bu, teknigin bilinen durumunun ögretilerine tamamen zit ve beklenmedik bir sonuçtur. Diklofenak saliminin degerlendirmesi, Resmi Farmakopelerde açiklanan Çözünme Testi ve daha belirgin bir ifadeyle, mevcut basvuruda Avrupa Farmakopesinde (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4) açiklanan Çözünme Testi vasitasiyla gerçeklestirilmektedir. Test edilecek farkli farmasötik formlarla ilgili olarak, Çözünme Testinin yapilmasina yönelik cihazlar, analiz edilecek malzemenin yerlestirildigi destegin tipi anlaminda birbirine göre farklilik göstermektedir. Testin yapilmasina yönelik genel yöntemler aynidir: Kisaca ifade etmek gerekirse, analiz edilecek olan numune uygun bir destege yerlestirilmekte ve bu destek de, belirli bir sicakliga isitilan ve numuneye temas edecek olan bir ortamin (Çözünme Ortami) içerisine konuldugu daha büyük bir kabin içine yerlestirilmektedir. Ilaç numuneden çözünme ortamina dereceli olarak transfer edilmekte, düzenli araliklarla çözünme ortami fraksiyonlari toplanmakta ve içerisinde mevcut ilaç miktarinin hesaplanmasi amaciyla analiz edilmektedir. Analiz genelde bir spektroskopla veya yüksek basinçli sivi kromatografisi (HPLC) yoluyla, daha sik durumda HPLC yoluyla gerçeklestirilmektedir. Çözünme Testinde batma durumu altinda, yani yüksek çözünme ortami hacimleriyle çalisilmasi çok önemlidir: Gerçekten de, hacminin küçük olmasi halinde doygunluga hizla yaklasacak olan alici ortamdaki konsantrasyonda meydana gelen asamali artistan ötürü etken maddenin çözünme derecesinin gerçekteki çözünmeden daha düsük çikmasi durumundan kaçinilmasi, ancak bu sekilde mümkün olmaktadir. Mevcut bulusa uygun tibbi flasterdeki PSA matrisi o yukarida tanimlandigi gibi 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %40 ila %49 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o sitrik asit esterleri arasindan seçilen ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça plastiklestirici maddeyi ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %0.1O ila %020 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan butilhidroksianisolü (BHA) içermekte ya da bunlardan olusmakta ve o diklofenak sodyum seklinde olan ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça %1 ila %20 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan bir etken söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir. Sitrik asit esterleri tercihen trietil sitrat, asetil trietil sitrat, asetil tributil sitrat ve tributil sitrat arasindan seçilmektedir ve daha fazla tercih edilen durumda ester, tributil sitrattir. Mevcut bulusa uygun tibbi flasterdeki PSA matrisinin bilesimi tercihen o yukarida tanimIandigi gibi, agirlikça %40llik bir sulu dispersiyon içindeki 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakriIati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %45 ila %48 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o tributil sitrat seklinde olan ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça %45 ila %48 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan bir plastiklestirici maddeyi ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %013 ila %018 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan BHAlyi içermekte ya da bunlardan olusmakta ve diklofenak sodyum, matrisin kuru agirligina göre agirlikça %5 ila %10 araliginda degisen bir konsantrasyonda, söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir. Konsantrasyonlar her zaman, matrisin kuru agirligina göre agirlikça oran olarak ifade edilmektedir. Farmakolojik etki PSA matrisine dagitilan diklofenak sodyum tarafindan tek basina gerçeklestirildigi için, matrisin flastere yerlestirilecek etken madde miktarina göre konsantrasyonu arttikça, kopolimer ve plastiklestirici miktarlari da %100llük nihai bilesimi tamamlayacak biçimde degisecektir. Mevcut bulusa uygun tibbi flasterdeki PSA matrisinin bilesimi daha da fazla tercih edilen durumda 0 yukarida tanimIandigi gibi, agirlikça %40llik bir sulu dispersiyon içindeki 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakriIati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %46.3,e esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %46.3 esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan tributil sitrati ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %0.15,e esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan BHAlyi içermekte ya da bunlardan olusmakta ve diklofenak sodyum, matrisin kuru agirligina göre agirlikça %7.25,e esit bir konsantrasyonda, söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir. Yukarida açiklandigi gibi, PSA matrisi içine dagitilmis diklofenak sodyum (DicloNa) içeren, bulusun konusunu olusturan tibbi flasterin hazirlanis prosesi, asagidaki sekilde özetlenebilecek çesitli asamalardan olusmaktadir: 0 Seçilen plastiklestirici madde ve BHAlnin çözününceye kadar karistirilmasi; o DicloNalnin eklenmesi ve çözününceye kadar karistirilmasi; o sulu bir dispersiyondaki 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan seçilen nötr kopolimerin eklenmesi ve tamamen dispersiyon elde edilinceye kadar karistirilmasi; o PSA/DicloNa matris kütlesinin geçici bir astar üzerine dökülmesi; o kütlenin kurutulmasi ve altlikla birlestirilmesi; o geçici astarin nihai astarla degistirilmesi; o flasterlerin arzu edilen büyüklüge göre kesilmesi ve o her bir flasterin birincil ambalajina yerlestirilmesi. Mevcut bulusun amaç ve avantajlarinin daha iyi anlatilmasini amaçlayan, ancak istemlerin kapsamini hiçbir sekilde sinirlamayan bazi örnekler sunulacaktir. 140 mg DicloNa Barindiran Bir Tibbi Flasterin Hazirlanisi 140 mg diklofenak sodyum içeren, 140x100 mm boyutlarindaki her bir tibbi flasterin hazirlanmasina yönelik içerikler asagidaki gibidir: Içerikler mglflaster % Diklofenak sodyum 140 7.25 Eudragit® NE4OD 894.5 46.3 (kuru agirlik 2236,38 mg yas agirliga karsilik gelmektedir) Tributil sitrat (TBC) 894.5 Butilhidroksianisol (BHA) 2.9 0.15 Yöntem TBC ve BHA, tamamen çözününceye kadar karistirma altinda ve vakum altinda yaklasik 15 dakika karistirilmistir. Daha sonra karisima diklofenak sodyum eklenmis ve °Clyi geçmeyen bir sicaklikta tam çözünmeye kadar vakum altinda karistirma yapilmistir. Ardindan Eudragit® NE40D ilave edilmis, yaklasik 1 dakika süreyle hizli karistirma yapilmis, daha sonra 10 dakika süreli orta hizda karistirmaya geçilmis ve son olarak karistirma hizi minimuma düsürülmüs ve 2 saat süreyle bu hiz muhafaza edilmis ve bu asamalar, 25°Clden yüksek olmayan bir sicaklikta ve vakum altinda çalismaya devam edilerek gerçeklestirilmistir. Son olarak, kütle sürekli vakum altinda olmak üzere 8 saat süreyle beklemeye birakilmistir. Bu yolla elde edilen kütle silikonlu polyesterden yapilma geçici bir astar/n üzerine yayilmis ve 65 ila 115°C araliginda degisen bir sicaklik gradyani dahilinde kurutulmak üzere 5 dakika süreyle cebri havalandirmali bir kurutucuya konulmustur. Bu sekilde elde edilen ürün daha sonra sikistirma yoluyla %100 dokunmamis polyesterden yapilma altlikla birlestirilmis, ardindan geçici astar monosilikon kagittan olusan nihai astar/a degistirilmis ve sonra flasterler arzu edilen büyüklüge (140x100 mm) göre kesilmis ve böylece, nihai birincil ambalajlamayla birlikte flasterler elde edilmistir. Diklofenak Salimi (Çözünme Testn Diklofenakin mevcut bulusa uygun tibbi flasterlerden salimi, etken maddeyi 24 saat içinde salan ticari bir ürünün karsilastirma amaçli olarak kullanildigi Çözünme Test/yle degerlendirilmistir. Referans ürün, 140 mg diklofenak sodyuma karsilik gelen 180 mg diklofenak hidroksietilpirrolidin tuzu içeren Flector® (parti 1506031) seklindedir. Farmakolojik etkiyi uygulayan ve saliminin degerlendirilmesi gereken etken madde diklofenaktir ve sekli ne olursa olsun, bunun tuzu degildir. Çözünme Testi Avrupa Farmakopesinde (Ph. Eur. 5.0, 2.9.4) açiklanan sekilde, döner silindir yöntemiyle, pH = 7.4 degerine sahip tuz çözeltisi içindeki bir fosfat tamponunun (PBS - Ph. Eur. 4.1.3) Çözünme Ortami olarak kullanilmasiyla ve asagidaki çalisma sartlari altinda gerçeklestirilmektedir: Sicaklik 32°C ± 0.5°C Dönüs Hizi 100 rpm (devir/dakika) Numuneleme Zamanlari 1, 3, 6, 24 saat Numunelenen Miktar 2 ml Numunelenen ortamin analizi, HPLC ekipmaniyla (Agilent 1100) ve bu alanda deneyim sahibi kisilerce bilinenlere uygun olarak gerçeklestirilmistir. Numune A Örnek 1le uygun olarak hazirlanan flaster, Numune B ise Flector® seklindedir. Her numuneden 20 cm2 (2x10 cm) bir parça koruyucu astar çikarilmaksizin kesilmis ve çift tarafli bantla silindirin dis yüzeyine, PSA matrisini ve içerisine dagitilmis diklofenaki barindiran yüzey Çözünme Ortam/na açik olacak ve flaster parçasinin büyük ekseni silindirin çevresine mükemmel karsilik gelecek biçimde uygulanmistir. Çözünme Ortam/nin sicakligi beklenen sicakliga ulasinca koruyucu astar çikarilmis, numune büyüklügünden en az 1 cm daha büyük olan bir Cuprophan membranla kaplanmis ve yapiskanli bantla sabitlenmistir. Son olarak, silindir ortamin içine batirilmis ve hemen öngörülen hizda dönüse geçirilmistir. Belirlenen araliklarla, Çözünme Ortam/nin yüzeyi ile silindirin üst kenari arasindaki bir ara bölgeden 2 mlllik bir numune alinmistir. Çekilen hacim yerine hemen, taze Çözünme Ortam/nin esit bir hacmi konulmustur. Çözünme degerleri ve göreceli profil, asagidaki Tablo 1lde ve Sekil 1lde verilen grafikte gösterilmektedir. NumuneA Numune B Zaman (saat) % Diklofenak Salimi % Diklofenak Salimi 1 29.66 27.35 3 57.38 57.34 6 78.67 80.75 Numune Alda mevcut diklofenakin, uzun süre etkili tibbi flasterler arasindan seçilen bir referans ürün olan FIector®lda (Numune B) yer alan diklofenakinkiyle kesinIikIe karsilastirilabilir bir saIim profiline sahip oldugu açiktir. Numune A, yani bulusun konusu olan tibbi flaster, dolayisiyla, diklofenaki sodyum tuzundan 24 saat boyunca sabit, sürekli ve yavas yavas bir biçimde ve farmakolojik etkisini etkin biçimde gerçeklestirebilecegi bir tarzda salmaktadir. Bu veriler, asagidakileri göstermeleri bakimindan oldukça sasirticidir: Diklofenak dietiIamin tuzunu yeterli ölçüde saldigi, ancak ayni seyin diklofenak sodyum tuzu için söz konusu olmadigi bilinen bir PSA matrisinden yola çikilmasi ve tibbi flasterlerde kullanilmaya elverissiz oldugu bilinen diklofenak sodyum tuzunun kullanilmasi BHAlnin, yani burada gerekIi olmayan antioksidan özellikleriyle bilinen bir maddenin PSA matrisi formülasyonuna ekIenmesi yoluyla, asagidaki özellikleri tasiyan bir tibbi flaster elde edilmektedir: Etken maddeyi 24 saatlik süre boyunca sabit, sürekli, uzun süreli tarzda ve lokal olarak terapötik bakimdan etkin dozlarda salmakta ve dolayisiyla kendisini kullanan kisi tarafindan günde yalnizca bir kez degistirilmesi mümkün olmaktadir; dogrusal alifatik aminIeri veya sikIik aminIeri barindirmamakta ve dolayisiyla toksik veya tahris edici olgu riskine maruz kalinmasi durumuna yoI açmamakta ve böylece hassas veya kolay tahris olan deriye de uygulanmasi mümkün olmaktadir ve o sodyum tuzunun hazirlanmasi prosesi hizli ve ekonomik oldugu ve proses atiklarinin kontrollü bertarafini gündeme getirmedigi için, endüstriyel açidan kullanislidir. Diklofenak Salimi Zaman (saat) ' Numune A Numune B TR

Claims (7)

1.ISTEMLER o Birtaban tabakasini (aItIik), o bir “Basinca Duyarli Yapiskan (PSA)” matrisini ve o bir koruyucu kaplama tabakasini (astar) içeren bir tibbi flaster olup burada, PSA matrisi o 2:1 oraninda etil akriIat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %40 ila %49 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o sitrik asit esterleri arasindan seçilen ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça plastiklestirici maddeyi ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %010 ila %020 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan butilhidroksianisolü (BHA) içermekte veya bunlardan olusmakta ve o diklofenak sodyum seklinde olan ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça %1 ila %20 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan bir etken söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir.

2. Istem 1le uygun tibbi flaster olup burada, sitrik asit esterleri trietil sitrat, asetil trietil sitrat, asetil tributil sitrat ve tributil sitrat arasindan seçilmektedir ve ester tercihen tributil sitrattir.

3. Önceki istemlerden birine veya daha fazlasina uygun tibbi flaster olup burada, PSA matrisi o agirlikça %40llik bir sulu dispersiyon içindeki 2:1 oraninda etil akriIat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %45 ila kopolimeri; o tributil sitrat seklinde olan ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça %45 ila %48 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan bir plastiklestirici maddeyi ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %013 ila %018 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan BHAlyi içermekte ya da bunlardan olusmakta ve diklofenak sodyum, matrisin kuru agirligina göre agirlikça %5 ila %10 araliginda degisen bir konsantrasyonda, söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir.

4. Önceki istemlerden birine veya daha fazlasina uygun tibbi flaster olup burada, PSA matrisi o agirlikça %40llik bir sulu dispersiyon içindeki 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %46.3,e esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %46.3 esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan tributil sitrati ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %0.15,e esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan BHAlyi içermekte ya da bunlardan olusmakta ve diklofenak sodyum, matrisin kuru agirligina göre agirlikça %7.25,e esit bir konsantrasyonda, söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir.

5. Önceki istemlerden birine veya daha fazlasina uygun tibbi flaster olup burada, taban tabakasi (altlik), deliksiz %100 polyester dokunmamis bir kumastan olusmaktadir.

6. Önceki istemlerden birine veya daha fazlasina uygun tibbi flaster olup burada, koruyucu kaplama tabakasi (astar), monosilikon kagittan yapilma koruyucu bir tabakadir.

7. Önceki istemlerden birine veya daha fazlasina uygun tibbi flaster olup örnegin osteoartrit gibi kas-iskelet sistemini etkileyen agrili ve enflamatuar durumlarin ve ayrica derinin saglam kaldigi burkulma, kas yirtilmasi ve berelenme gibi travmalarin günde bir kez uygulamali tedavisinde kullanilmaya yöneliktir. o 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %40 ila %49 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o sitrik asit esterleri arasindan seçilen ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça plastiklestirici maddeyi ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %010 ila %020 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan butilhidroksianisolü (BHA) içeren ya da bunlardan olusan bir yapiskan polimerik matris (PSA) olup 0 diklofenak sodyum seklinde olan ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça %1 ila %20 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan bir etken söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir. 9. Istem 8le uygun yapiskan polimerik matris (PSA) olup burada, sitrik asit esterleri trietil sitrat, asetil trietil sitrat, asetil tributil sitrat ve tributil sitrat arasindan seçilmektedir ve ester tercihen tributil sitrattir. 10. Istem 8le uygun yapiskan polimerik matris (PSA) olup 0 agirlikça %40llik bir sulu dispersiyon içindeki 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %45 ila kopolimeri; o tributil sitrat seklinde olan ve matrisin kuru agirligina göre agirlikça %45 ila %48 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan bir plastiklestirici maddeyi ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %013 ila %018 araliginda degisen bir konsantrasyonda mevcut bulunan BHAlyi içermekte ya da bunlardan olusmakta ve diklofenak sodyum, matrisin kuru agirligina göre agirlikça %5 ila %10 araliginda degisen bir konsantrasyonda, söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir. 11. Istem 8le uygun yapiskan polimerik matris (PSA) olup 0 agirlikça %40llik bir sulu dispersiyon içindeki 2:1 oraninda etil akrilat ve metil metakrilati temel alan ve matrisin kuru agirligina göre kuru agirlikça %46.3,e 5 esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan nötr bir kopolimeri; o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %46.3 esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan tributil sitrati ve o matrisin kuru agirligina göre agirlikça %0.15,e esit bir konsantrasyonda mevcut bulunan BHAlyi 1 O içermekte ya da bunlardan olusmakta ve diklofenak sodyum, matrisin kuru agirligina göre agirlikça %7.25,e esit bir konsantrasyonda, söz konusu PSA matrisi içerisine dagitilmaktadir. TR