FI95772C - Menetelmä aktiivisena aineosana norpseudoefedriiniä sisältävän transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi - Google Patents

Description

t 95772

Menetelmä aktiivisena aineosana norpseudoefedriiniä sisältävän transdermaalisen terapeuttisen systeemin valmistamiseksi 5 Keksintö koskee menetelmää transdermaalisen tera peuttisen systeemin valmistamiseksi, joka sisältää norpseudoefedriiniä aktiivisena aineosana. Amfetamiinit, kemiallinen ryhmä, johon monet liikalihavuutta estävät aineet kuuluvat, keksittiin jo 20-luvulla, mutta näitä käy-10 tettiin aluksi väsymystä vastaan. Vasta myöhemmin ha vaittiin, että näillä lääkeaineilla on vielä toinen terapeuttisesti käyttökelpoinen vaikutus - ne vähentävät nälän tunnetta. Suunnitelluilla lääkeainesynteeseillä onnistuttiin kehittämään aineita, joilla nälän tunteen vähentämi-15 nen tuli etualalle, kun taas virkistävät komponentit siirtyivät taka-alalle. Tällaisten liikalihavuutta estävien aineiden käytössä on kuitenkin otettava huomioon seuraavat näkökohdat: - Niitä ei saa käyttää tiettyjen muiden lääkkeiden (eikä 20 alkoholin) kanssa.

- Tottumukseksi tuleminen ja riippuvuusvaara on otettava huomioon.

- Suonensisäisiä ruiskeita on vältettävä veren kuvaan in-duktoituvien huippujen vaaran vuoksi.

. 25 Lainsäätäjät ja lääketeollisuus täyttävät samassa määrin vaatimukset, joissa ollaan nestemäisen lääkemuodon reseptikehyksen alaisia, kun kiinteät lääkemuodot kuuluvat OTC-sektoriin, toiset kuitenkin laskevat liikalihavuutta estävien aineiden annostusta kehittämällä suun 30 kautta nautittavia lääkemuotoja, joilla verenkuva voidaan pitää kuitenkin vakiona. Koska lääkäreiden keskuudessa aiemmin oltiin sitä mieltä, että mahdolliseen riippuvuuteen tietyn aktiiviyhdisteen suhteen vaikuttaa vaikuttavan aineen lääkeainemuoto (tasaisena pysyvä verenkuva on 35 selvästi edullisempi kuin yliannostukseen ja aliannostuk- 95772 2 seen liittyvä verenkuvan huippujen nopea muutos), pyritään kehittämään sellaisia retardimuotoja, jotka saavat aikaan vakiopitoisuustason vielä paremmin, kuin suun kautta nautittavat lääkemuodot. Sillä vaikkakin nykyiset suun kaut-5 ta nautittavat lääkemuodot ovat galeenis-teknisiä mestari-saavutuksia, jotka saavat in-vitro -olosuhteissa eli keinotekoisessa maha- tai suolinesteessä aikaan optimaalisen vapautumisprofiilin, eivät ne kuitenkaan takaa mitään vakiona pysyvää verenkuvaa, koska lääkkeen imeytymiseen 10 mahasuolialueelta vaikuttaa merkittävästi ruoansulatus-aika, joka ravintoa nautittaessa hidastuu tilavuudesta ja ravinnon koostumuksesta riippuen. Lisäksi ravinnon nauttimisesta aiheutuu pH-arvon muutoksia vatsassa ja mahanesteiden sekoittumisesta ruokasulaan aiheutuu diffuusiolla 15 toimivien gradienttien väheneminen. Mahassa vallitsevien pH-olosuhteiden vaikutus ruoan imeytymiseen on vahvistettu myös tutkimuksilla, joissa mahaneste on alkalisoitu. Siten eläinkokeissa osoitettiin, että sen jälkeen, kun mahan sisältö on alkalisoitu NaHC03:lla pH-arvoon 8,0, heikot • 20 hapot vähentävät pK.-arvonsa mukaan imeytymistä mahasta ja heikot emäkset lisäävät sitä. Koska amfetamiinit ovat keskivahvoja emäksiä (pKa-arvo D-norpseudoefedriinillä 8,9), ei pH-arvosta riippuva imeytyminen ole tosin kovin selväpiirteistä, mutta ei kuitenkaan laiminlyötävissä.

25 Jotta saataisiin tulokseksi mahdollisimman tasai nen vaikuttavan aineen pitoisuus, on sellaisten terapeuttisten systeemien käyttö paikallaan, jotka määritellään lääkeainetta sisältäviksi valmisteiksi tai lääkeantomuo-doiksi, jotka vapauttavat lääkeainetta tai lääkeaineita 30 määrätyllä nopeudella jatkuvasti, määrätyn ajanjakson aikana, määrätylle käyttöalueelle (katso Heilmann, "Thera- • · peutische Systeme", 4. painos, Enke Verlag, Stuttgart 1984, s. 26). Suun kautta nautittava, terapeuttinen systeemi, kuten julkaisussa EP-0 237 159 on kuvattu, ei ole 35 kuitenkaan kuvattujen ongelmien ratkaisu, koska keskivah- 3 95772 vat emäkset liukenevat happamassa mahanesteessä paremmin kuin neutraalissa. Sen vuoksi vapautuminen on pH-arvosta riippuva.

US-patentissa 4 292 301 on kuvattu jo efedriinin 5 transdermaali anto ei-liimautuvasta polymeerimatriisista, efedriinillä on kuitenkin vain heikko vaikutus liikalihavuutta estävänä aineena.

Keksinnön tehtävänä on sen vuoksi kehittää norpseu-doefedriiniä liikalihavuutta estävänä aineena sisältävä 10 valmistemuoto, jolla verrattuna suun kautta nautittaviin lääkemuotoihin saavutetaan laajasti parantunut, vakiona pysyvänä vaikuttavan aineen pitoisuus, ja siten voitetaan tekniikan tason mukaisiin antomuotoihin liittyvät haitat.

Tämä tehtävä ratkaistaan keksinnön mukaisesti yl-15 lättävällä tavalla siten, että valmistetaan transdermaali-nen terapeuttinen systeemi liikalihavuutta estävän aineen annostelemiseksi iholle vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä tukikerroksesta, varastokerroksesta ja mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, jolle * 20 systeemille on ominaista, että varastokerros on liimautuva ja sisältää 10 - 90 paino-% polymeerimateriaalia, 0-30 paino-% pehmitintä ja 0,1 - 20 paino-% norpseudoefedrii-niä.

Tämä ratkaisu on sitäkin yllättävämpi, koska nor-25 pseudoefedriiniä on käytettävä päiväannoksina, joita ei ihoa läpäisevillä systeemeillä tavallisesti saavutettaisi hyväksyttävissä määrin.

Kyseisen keksinnön kohteena on menetelmä transder-maalisten terapeuttisten systeemien valmistamiseksi liika-30 lihavuutta estävän aineen luovuttamiseksi iholle vaikuttavana aineena, joka systeemi sisältää vaikuttavaa ainetta läpäisemättömän tukikerroksen, varastokerroksen ja mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevan suojakerroksen, jolle systeemille on ominaista, että liikalihavuutta estä-35 vä aine, norpseudoefedriini, yhdessä liimautuvan varasto- 4 95772 kerroksen aineosien kanssa sekoitetaan homogeeniseksi, mahdollisesti liuoksessa, ja seos levitetään vaikuttavaa ainetta läpäisemättömälle tukikerrokselle, liuotin mahdollisesti poistetaan ja liimautuva varastokerros peitetään 5 suojakerroksella, jolloin varastokerros sisältää 10 - 90 paino-% polymeerimateriaalia, 0-30 paino-% pehmitintä ja 0,1 - 20 paino-% norpseudoefedriiniä.

Keksinnön kohteena on lisäksi kantaja liikalihavuutta estävän aineen annostelemiseksi transdermaalisti, 10 joka kantaja koostuu vaikuttavaa ainetta läpäisemättömästä tukikerroksesta, liimautuvasta kerroksesta, joka soveltuu vaikuttavan aineen vastaanottamiseen, sekä mahdollisesti uudelleen irrotettavissa olevasta suojakerroksesta, jolle kantajalle on ominaista, että varastokerros on lii-15 mautuva ja sisältää 50 - 100 paino-% polymeerimateriaalia sekä 0-50 paino-% pehmitintä.

Vaikuttavaa ainetta läpäisemätön tukikerros voi täten koostua taipuisasta tai ei-taipuisasta materiaalista. Aineet, joita voidaan käyttää niiden valmistamis-' 20 een, ovat polymeerikalvoja tai metallikalvoja kuten alu miinifolioita, joita käytetään yksinään tai polymeeri-substraatilla päällystettynä. Voidaan käyttää myös teks-tiilipintakudoksia, kun varaston aineosat eivät fysikaalisista ominaisuuksistaan johtuen pysty tunkeutumaan nii-25 den läpi. Edullisessa toteutusmuodossa tukikerros on alu-miinilla höyrystetty foliosta muodostuva yhdistelmä.

Varastokerros koostuu polymeerimatriisista ja vaikuttavasta aineesta, jolloin polymeerimatriisilla on se ominaisuus, että se varmistaa systeemin koossapysymisen.

30 Se koostuu peruspolymeeristä ja mahdollisesti muista lisäaineista. Peruspolymeerin valinta riippuu käytettävän vaikuttavan aineen fysikaalisista ja kemiallisista ominaisuuksista. Esimerkkipolymeereinä ovat kautsu, kautsun-kaltaiset polymeerit, synteettiset homo-, ko- tai lohkopo-35 lymeerit, polyakryylihappoesterit ja niiden kopolymeerit, il : Hill l'im < I j 5 95772 polyuretaani ja silikoni. Periaatteessa tulevat kysymykseen kaikki polymeerit, joita käytetään kontaktiliimojen valmistuksessa, jotka ovat fysiologisesti vaarattomia. Erityisen edullisia ovat ne, jotka koostuvat lohkokopoly-5 meereistä, jotka perustuvat styreeniin ja 1,3-dieeniin, polyisobuteenista tai akrylaatti- ja/tai metakrylaattipo-lymeereistä. Lohkokopolymeereistä, jotka perustuvat styreeniin ja 1,3-dieeniin, käytetään aivan erityisesti lineaarisia styreeni-i sopreeni-lohkokopolymeerej ä.

10 Akrylaattipohjaisina polymeereinä ovat edullisia 2- etyyliheksyyliakrylaatin, vinyyliasetaatin ja akryylihapon akrylaattikopolymeerit titaanikelaattiesterin kanssa tai ilman sitä. Metakrylaatteina ovat edullisia kopolymeerit, jotka perustuvat dimetyyliaminoetyylimetakrylaattiin ja 15 neutraaliin metakryylihappoesteriin. Hydratun kolofoni- hartsin esterinä käytetään edullisesti erityisesti sen metyyli- ja glyseriiniesteriä.

Mahdollisten lisäaineiden luonne riippuu käytetystä polymeeristä ja vaikuttavasta aineesta: toimintansa mukaan 20 lisäaineet voidaan luokitella pehmittimiin, tahmeutusai- neisiin, stabilisaattoreihin, kantaja-aineisiin, diffuusiota ja läpäisevyyttä sääteleviin lisäaineisiin tai täyteaineisiin. Tässä yhteydessä kysymykseen tulevat, fysiologisesti vaarattomat aineet ovat ammatti-ihmiselle tun-25 nettuja. Varastokerroksella on sellainen ominaistarttu- vuus, että varmistetaan kestävä kontakti ihoon.

Esimerkkeinä sopivista pehmittimistä on mainittavissa dikarboksyylihappojen diesterit, esim. di-n-butyy-liadipaatti sekä triglyseridit, erityisesti keskipituisen 30 ketjun omaavien kookosöljyn kapryyli/kapriinihappojen tri glyseridit .

Irtoava suojakerros, joka on kosketuksessa varas-tokerrokseen, ja joka poistetaan ennen käyttöä, koostuu esimerkiksi samasta materiaalista, jota käytetään tukiker-35 roksen valmistamiseen, sillä edellytyksellä, että se voi- 6 95772 daan tehdä irtoavaksi, kuten esim. silikonikäsittelyllä.

Muita irtoavia suojakerroksia ovat esim. polytetra-fluorieteeni, käsitelty paperi, sellofaani, polyvinyyli-kloridi. Jos keksinnön mukainen laminaatti jaetaan ennen 5 suojakerroksen lisäämistä käyttövalmiiseen muotoon (laastareiksi), niin voi tällöin lisättävillä suojakerrosfor-maateilla olla ulkonevat päät, joiden avulla ne voidaan helpommin irrottaa laastarista.

Liikalihavuutta estävänä aineena käytetään keksin-10 nön mukaisesti norpseudoefedriiniä, koska sillä on kaikista liikalihavuutta estävistä aineista vähäisin taipumus aikaansaada riippuvuutta.

Keksinnön mukainen transdermaalinen systeemi valmistetaan sekoittamalla vaikuttava aine homogeenisesti 15 liimautuvan varastokerroksen aineosien kanssa, mahdollisesti liuoksessa, ja levittämällä tämä vaikuttavaa ainetta läpäisemättömälle tukikerrokselle, minkä jälkeen mahdollisesti liuotin tai liuottimet poistetaan. Lopuksi varustetaan liimakerros vastaavalla suojakerroksella.

20 Keksintöä kuvataan seuraavilla esimerkeillä:

Esimerkki 1 4,3 g n-heptaania ja 15,7 g butanonia sekoitetaan. Seokseen liuotetaan 4,0 g norpseudoefedriiniä vapaana emäksenä. Vaikuttavan aineen täydellisen liukenemisen jäl-25 keen lisätään annoksittain 23,5 g täydellisesti hydratun kolofonin glyseriiniesteriä, 15,5 g lineaarista styreeni-isopreeni-styroli-lohkokopolymeeriä sekä 3,9 g kookosöl-jyn kapryyli/kapriinihappojen triglyseridiä ("keskipitui-sen ketjun omaava triglyseridi", DAB 8). Valolta suljet-30 tuna sekoitetaan huoneen lämpötilassa 8 tuntia, kunnes saavutetaan täydellinen liukeneminen, ja levitetään saatu liuos 250 pm:n levitysterällä alumiinilla ja silikonilla käsitellylle polyeteenikalvolle.

Sen jälkeen kun liuotin on poistettu kuivaamalla 25 35 minuutin ajan 50 °C:ssa kuivauskanavassa, peitetään lii- 7 95772 mautuva kalvo 15 pm:n polyesterikalvolla. Sopivalla leik-kaustyökalulla lävistetään 16 cm2:n ja 50 cm2:n suuruinen , alue ja reunat poistetaan leikkaamalla. Vapautuminen on esitetty graafisesti kuviossa 1. Graafinen esitys osoit-5 taa vaikuttavien aineiden kontrolloidun vapautumisen 16 cm2:n suuruisesta laastarista fysikaalisessa keittosuola-liuoksessa. Sen lisäksi terveen vapaaehtoisen annettiin pitää 50 cm2:n laastaria 12 tuntia, joka laastari sisälsi 130 g/m2:n pintapainona n. 52 mg norpseudoefedriiniä vapaa-10 na emäksenä. Systeemin poistamisen jälkeen jäännösmääräksi määritettiin n. 17 mg, joten 12 tunnin ajassa n. 35 mg/50 cm2 diffundoitui ihmisihon läpi.

Siten terapeuttisesti tarvittava arvo jopa ylitetään.

15 Esimerkki 2 25 g butanonia ja 15 g etyyliasetaattia sekoitetaan. Seokseen liuotetaan 10,0 g norpseudoefedriiniä vapaana emäksenä. Vaikuttavan aineen täydellisen liukenemisen jälkeen lisätään annoksittain 17,5 g täydellisesti 20 hydratun kolofonin glyseriiniesteriä ja 22,5 g lineaarista s tyreeni-butadieeni-styreeni-lohkokopolymeeriä. Valolta suljettuna sekoitetaan täydelliseen liukenemiseen asti (n. kahdeksan tuntia ja levitetään saatu liuos 350 pm:n levi-tysterällä alumiinilla ja silikonilla käsitellylle poly-25 eteenikalvolle (paksuus: 100 pm).

Sen jälkeen kun liuotin on poistettu kuivaamalla 25 minuuttia 50 °C:ssa kuivauskanavassa, peitetään liimakalvo polyeteenikalvolla (paksuus: 15 pm). Sopivalla lävistys-työkalulla lävistetään 16 cm2:n suuruinen alue ja reunat 30 poistetaan leikkaamalla. In-vitro -vapautumiskäyrä on esitetty kuviossa 2. Se esittää vaikuttavan aineen säädellyn vapautumisen 16 cm2:n laastarilta keittosuolaliuoksessa.

Sen lisäksi määritettiin in-vitro -läpäisy hiiren ihonäyt-teellä. Tulokseksi saatiin 9,8 mg/16 cmz/24 h, mikä vastaa 35 ilman pehmitinlisäystä esimerkin 1 suuruusluokkaa.

Claims (13)

1. Menetelmä terapeuttisen systeemin valmistamiseksi, joka sisältää liikalihavuutta estävää ainetta ja jolla 5 saavutetaan oraalisesti annettavaan muotoon nähden parantunut, aktiiviyhdisteen vakiopitoisuus veressä, tunnettu siitä, että valmistetaan transdermaalinen terapeuttinen systeemi, jossa liikalihavuutta estävä aine on vaikuttavana aineena polymeerimateriaalia olevassa, lii-10 mautuvassa varastokerroksessa, joka sisältää 10 - 90 pai-no-% polymeerimateriaalia, joka on valittu styreenin ja 1,3-dieenien lohkosekapolymeereista, polyisobutyleenistä, akrylaatti- ja/tai metakrylaattipohjaisista polymeereistä, sekä hydratun kolofonihartsin esteriä, 0-30 paino-% peh-15 mitintä ja 0,1 - 20 paino-% norpseudoefedriiniä, jolloin vaikuttava aine sekoitetaan varastokerroksen aineosien kanssa homogeeniseksi seokseksi, mahdollisesti liuoksessa, seos levitetään vaikuttavaa ainetta läpäisemättömälle pei-tekerrokselle, liuotin poistetaan ja liimautuva kerros 20 päällystetään suojakerroksella.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää lineaarista styreeni-isopreeni-lohkokopolymeeriä.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, . 25 tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää lineaarista styreeni-butadieeni-lohkokopolymeeriä.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää itsestään silloittuvaa, 2-etyyliheksyyliakrylaatin, vi- 30 nyyliasetaatin, akryylihapon ja titaanikelaattiesterin ·· akrylaattikopolymeeriä.

‘ 5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää itsestään silloittumatonta, 2-etyyliheksyyliakrylaatin, 35 vinyyliasetaatin ja akryylihapon akrylaattikopolymeeriä. 9 95772

6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää metakrylaattiin perustuvana polymeerinä dimetyyliamino-etyylimetakrylaatin ja neutraalin metakryylihappoesterin 5 kopolymeeriä.

7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää hydratun kolofonin esterinä sen metyyliesteriä.

8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että polymeerimateriaali sisältää hydratun kolofonihartsin esterinä sen glyseriiniesteriä.

9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että pehmitin on valittu ryhmästä, johon kuuluvat visinaaliset alkoholit ja esterit.

10. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää pehmittimenä 1,2- propaanidiolia.

11. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää pehmittimenä di- 20 n-butyyliadipäattia.

12. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että se sisältää pehmittimenä tri-glyseridiä.

13. Patenttivaatimuksen 9 mukainen menetelmä ihon ; 25 läpäisevän järjestelmän valmistamiseksi, tunne ttu siitä, että se sisältää pehmittimenä glyseriiniä. 1 « 95772