JP2008534474A - 経皮パッチ - Google Patents

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Abstract

本発明は、ニトログリセリンの投与に適した経皮パッチに関する。

Description

本発明は、ニトログリセリンの投与用の経皮パッチに関する。
ニトログリセリンは、狭心症の予防及び処置に使用される血管拡張薬である。
皮膚に対する高い透過能ゆえ、この活性本体は、経皮投与に特に適する。
数年来、活性本体の投与用に、種々の数の経皮システムが開発されている。これらのうち、いわゆる、支持層と薬物／接着剤ブレンドとからなる薬物含有接着性パッチ（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ ｐａｔｃｈ）は、製造の観点から、特に大きな利点を有することが証明されている。これらのパッチにおいて、薬物は、接着剤に直接分散し、その後、同時に複数の機能を実行する。実際、パッチを皮膚に近接して接着保持することに加えて、接着剤は、薬物の貯蔵庫（ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）として機能し、且つ薬物の放出用の調節剤としても機能する。
しかしながら、薬物含有接着性パッチを処方することは、かなりの欠点を有するものであって、ポリマーの接着剤の本質的な特性は、活性本体及びその他の可能な成分の添加によって改変されてしまう。従って、高い含量の活性本体により、しばしば、ポリマーの接着性及び粘着性や、活性本体の放出の制御能の両方に損失を与える。
従って、薬物含有接着性パッチは、活性本体の量に対する接着剤の量が高い比率を有することを特徴とするとともに、また、十分量の薬物の放出を達成するため、患者の使用がそれほど容易でない大きな表面積を有する。
この欠点を克服することを目的として、薬物含有接着性パッチの処方には、吸収促進剤がしばしば使用され、これは、皮膚の活性本体に対する透過性を増加し得る物質であり、パッチに含有される活性本体の量及びパッチの寸法を低減し得る。
例えば、ニトログリセリンの場合、吸収促進剤としてオレイン酸エチルを含有するＭｉｎｉｔｒａｎ ｐａｔｃｈ（３ＭイタリアＳ．ｐ．ａ）は、ニトログリセリンを基礎とした市販の経皮パッチであるが、これは、ｉｎ ｖｉｖｏにおいて、放出される量に対する含有する活性本体の量が最も好ましいものである。
特に、このＭｉｎｉｔｒａｎにより、５４ｇのニトログリセリン、１４７ｍｇのアクリル酸共重合体誘導体、１３ｍｇのオレイン酸エチル及び２．１６ｇのモノラウリン酸グリセリンからなる処方で、１５ｍｇ／日の活性本体の投与が可能である。
特許文献１は、ニトログリセリンの投与用の、吸収促進剤としてソルビタンエステルを含有する経皮パッチを開示する。その筆者は、このパッチがＭｉｎｉｔｒａｎで観察されるものよりも大きな、皮膚に対する非常に高い透過率を有することを特徴とすると述べている。
しかしながら、吸収促進剤を使用することは、これらの物質が皮膚構造に相互作用するため皮膚の炎症をしばしば引き起こすという、パッチに対する患者の抵抗性を低減するという欠点を有する。
欧州特許第０５６１９８３号明細書
従って、吸収促進剤が存在せず、過剰の表面積を有するパッチを調製する必要なく、活性本体の十分な血漿濃度を得る、新規の経皮処方を提供することが強く求められている。
本発明者らは、ニトログリセリンの投与に適した薬物含有接着性パッチの調製用の新規の処方を見出し、これは、吸収促進剤を使用する必要がなく、十分量のニトログリセリンを透過させ得るものである。
詳細には、本発明は、経皮パッチを提供するものであって、この経皮パッチは：
ａ）ニトログリセリンに不透過性のバック層と；
ｂ）マトリクス層と；
を有し、
前記マトリクス層は：
Ｉ）乾燥質量を基礎として、３５重量％〜５０重量％のニトログリセリンと；
ＩＩ）乾燥重量を基礎として、４０重量％〜８０重量％の、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２８５２の商標名で市販の、自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
ＩＩＩ）乾燥重量を基礎として、１．５重量％以上２．５重量％未満のソルビタンモノラウレートと；
ＩＶ）乾燥重量を基礎として、１重量％〜３重量％のプロピレングリコールと；
を有する。
好ましくは、上記のマトリクスは、少なくとも１：１の比率のポリマー：ニトログリセリンの比率を有する。
本発明者らは、驚くべきことに、下記の例で示すように、特許文献１においてソルビタンモノラウレートが吸収促進剤として述べられているにもかかわらず、この物質は、２．５重量％未満の量でパッチのマトリクスに存在している場合、吸収促進剤として作用せず、ポリマー接着剤の特性を調節する機能のみを有することを見出した。
本発明の特定の処方では、驚くべきことに、機能的な特徴、特に接着能及び放出制御能に影響を与えることなく、高い含量でパッチにニトログリセリンを導入することが可能となる。
従って、本発明のパッチは、吸収促進剤などの炎症を惹起し得る物質を使用することなく、満足のいくニトログリセリンの透過動態を得ることが可能となる。
本発明は、ニトログリセリンの投与に適した薬物含有接着性型の経皮パッチを提供するものであって、この経皮パッチは：
ａ）低密度のポリエチレンからなる、ニトログリセリンに不透過性のバック層と；
ｂ）マトリクス層と；
を有し、
このマトリクス層は：
Ｉ）乾燥質量を基礎として、３５重量％〜５０重量％の、好ましくは、４０重量％〜４５重量％のニトログリセリンと；
ＩＩ）乾燥重量を基礎として、４０重量％〜８０重量％の、好ましくは５０重量％〜５５重量％の、Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ８７−２８５２の商標名で市販の、自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
ＩＩＩ）乾燥重量を基礎として、１．５重量％以上２．５重量％未満のソルビタンモノラウレートと；
ＩＶ）乾燥重量を基礎として、１重量％〜３重量％のプロピレングリコールと；
Ｖ）０重量％〜７．５重量％のその他の医薬的に許容な賦形剤と；
を有する。
好ましくは、本発明のパッチのマトリクスは、少なくとも１：１の比率のポリマー：ニトログリセリンの比率を有する。
特定の好適な適用例によると、本発明のパッチのマトリクスは、下記の百分率の成分を有する。つまり：
Ｉ）４３重量％〜４４重量％のニトログリセリンと；
ＩＩ）５２重量％〜５３重量％の自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
ＩＩＩ）１．５重量％以上２．５重量％未満のソルビタンモノラウレートと；
ＩＶ）１重量％〜２重量％のプロピレングリコールと；
Ｖ）０重量％〜２重量％のその他の医薬的に許容な賦形剤と；
を有する。
好適実施例によると、本発明のパッチは、上記の（Ｖ）の賦形剤を含有しない。
好ましくは、本発明の経皮パッチは、２４時間で５ｍｇ、１０ｍｇ又は１５ｍｇのニトログリセリンの放出を達成するような寸法及び成分を有する。
本発明の経皮パッチの特定の好適実施例は、下記の通りである。
・パッチ１。皮膚に適用されるマトリクスの表面は、６〜７．３ｃｍ２の、好ましくは６．７ｃｍ２の面積を有し、マトリクスは、下記の成分を有する。つまり：
Ｉ）２４ｍｇ〜２９ｍｇの、好ましくは２６．６ｍｇのニトログリセリンと；
ＩＩ）２８．７ｍｇ〜３５．１ｍｇの、好ましくは３１．９ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
ＩＩＩ）１．３ｍｇ〜１．６ｍｇの、好ましくは１．５ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
ＩＶ）０．８ｍｇ〜１．０ｍｇの、好ましくは０．９ｍｇのプロピレングリコールと；
を有する。
上述のパッチは、５ｍｇ／２４時間のニトログリセリンの放出を達成するのに適する。
・パッチ２。皮膚に適用されるマトリクスの表面は、１２〜１４．６ｃｍ２の、好ましくは１３．３ｃｍ２の面積を有し、マトリクスは、下記の成分を有する。つまり：
Ｉ）４７．７ｍｇ〜５８．３ｍｇの、好ましくは５３．０ｍｇのニトログリセリンと；
ＩＩ）５７．１ｍｇ〜６９．８ｍｇの、好ましくは６３．５ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
ＩＩＩ）２．７ｍｇ〜３．３ｍｇの、好ましくは３ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
ＩＶ）１．５ｍｇ〜１．９ｍｇの、好ましくは１．７ｍｇのプロピレングリコールと；
を有する。
上述のパッチは、１０ｍｇ／２４時間のニトログリセリンの放出を達成するのに適する。
・パッチ３。皮膚に適用されるマトリクスの表面は、１８〜２２ｃｍ２の、好ましくは２０．０ｃｍ２の面積を有し、マトリクスは、下記の成分を有する。つまり：
Ｉ）７２ｍｇ〜８８ｍｇの、好ましくは８０ｍｇのニトログリセリンと；
ＩＩ）８６．２ｍｇ〜１０５．４ｍｇの、好ましくは９５．８ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
ＩＩＩ）４ｍｇ〜４．９ｍｇの、好ましくは４．５ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
ＩＶ）２．３ｍｇ〜２．９ｍｇの、好ましくは２．６ｍｇのプロピレングリコールと；
を有する。
上述のパッチは、１５ｍｇ／２４時間のニトログリセリンの放出を達成するのに適する。
上記のパッチ１、２及び３は、上記のＭｉｎｉｔｒａｎｓと生物学的に等価であるが、これと比較すると、吸収促進剤を含有しないという利点を有し、従って、患者に対して、より耐性の高いものである。
また、本発明は、上記のパッチの調製方法を提供するものであって、下記のステップを有する。つまり：
ａ）活性本体とマトリクスのその他の成分とを含有する半固形の接着物を調製するステップと；
ｂ）均一で均質なフィルムを得るように、前記の物を、例えば、シリコン処理したポリエステルなどのシリコン処理した支持体上に塗布するステップと；
ｃ）前記のフィルムを乾燥するステップと；
ｄ）前記の接着剤のフィルムを下地（ｂａｃｋｉｎｇ）に結合するステップと；
ｅ）前記のパッチを所望の形状及び寸法に切断するステップと；
を有する。
上述の各ステップは、当業者に周知の、薬物含有接着性パッチの調製に通常利用される方法に従って、実行される。
（実験例）
（例１）
１日当たり５ｍｇ、１０ｍｇ及び１５ｍｇのニトログリセリンをそれぞれ放出し得るパッチの調製
下記の成分の接着性の半固形物を、周辺温度で、ステンレス製のスチール攪拌機中で調製する。
Figure 2008534474
澄明な黄色の外観の上記の物を、載置して、攪拌段階で導入される空気を消失させる。
均一で均質なフィルムを得るため、ニトログリセリンを含有する上記の接着物を、工業用の塗布機上に塗布する；シリコン処理したポリエステルの裏地（ｌｉｎｅｒ）を、塗布用の支持体として用いる。なお、これは、パッチの最終的な防護層を形成する。ローラー間のギャップは、分散される上記の物を決定付けるものであるが、９１．３２ｇ／ｍ２とすべく、乾燥重量の関数として、制御される；乾燥物の質量は、３９．９ｇ／ｍ２のニトログリセリンの濃度に対応する。
このステップの直後、熱風乾燥機中で乾燥することにより、溶媒を蒸発させる。
この乾燥工程の終期において、裏地を有するフィルムを、低密度ポリエチレンの下地に結合し、マスターロールで巻き取る；異なる親和性の接着性フィルムは、下地と比較して、後者の上に移行し接着剤に固定され得る。
得られたマスターロールを、糸巻き（ｂｏｂｂｉｎ）に切断する。なお、この寸法は、最終的なパッチの投与量に従って、変更する。
このように切断した糸巻きを成型機上に負荷し、下記の表に示す所望の形状の特性に従って、パッチを打ち抜く。
Figure 2008534474
下記の製造に従って、各個単体を最初に梱包する。
二次的な梱包において、１５のパッチ及び説明書を段ボール箱中に載置する。
（例２）
ニトログリセリンの透過動態のｉｎ ｖｉｔｒｏにおける分析
ソルビタンモノラウレートのニトログリセリンの透過動態に及ぼす影響を分析するため、マウスの皮膚及びヒトの皮膚に対する、異なる濃度のソルビタンモノラウレートを含有する経皮パッチからのニトログリセリンの透過性を、Ｆｒａｎｚの拡散セル（Ｈａｎｓｏｎ−Ｒｅｓｅａｒｃｈ製）中で測定した。
試験は、イタリア薬局方１１版及び欧州薬局方４版に従って、行った。
詳細には、単一の成分の重量百分率として示した下記の成分を有する２つのパッチを調製した。
Figure 2008534474
２ａ）マウスの皮膚に対する透過性試験
この透過性の試験は、１５ｍｍの開口（メンブレンの表面積１．７６６ｃｍ２）と７ｍＬのセルの容量とで改変したＦｒａｎｚの拡散セルを用いて行った。一定に攪拌して保持したｐＨ７のリン酸緩衝液をセル中での受容用の液体として用いた。
最大で６週齢のＣＤＦ１マウスを屠殺し、その背部から採取したサンプルの皮膚を脱毛し、生理的溶液（０．９％の塩化ナトリウム滅菌水溶液）中で洗浄した。
皮膚撒布の除去から１時間以内に、皮膚のサンプルをセルの開口部に載置し、メンブレンを形成し、分析対象の経皮パッチを、それぞれ、メンブレン上に載置して、クリップで留めた。
所定の間隔で、３００μＬの受容用溶液を除去し、それぞれの時間で等量のリン酸緩衝液に交換した。
透過性試験を行った条件を、下記の表にまとめる。
Figure 2008534474
５０：５０のメタノール／水の混液を移動相として用いたＨＰＬＣ分析により、各サンプル中のニトログリセリンの量を同定した。
各パッチで得た結果を下記の表に示す。
Figure 2008534474
Figure 2008534474
独立のサンプルについてのｔ検定を用いて、各パッチで得た結果を分析した。
ｔ検定の結果を下記の表に示す。その結果、パッチＡ及びＢで得た皮膚の透過性の動態に、有意差はなかった。
Figure 2008534474
時間（時間）の関数として、皮膚に対して透過した薬物の蓄積量（μｇ／ｃｍ２）の回帰直線により、各パッチについて、定常状態における流速を同定した。その結果を下記の表に示す。
Figure 2008534474
得た結果が示すように、この試験で比較した２つのパッチで得た皮膚に対するニトログリセリンの透過率は、非常に似通ったものであった。
従って、ソルビタンモノラウレートを２．４４％で含有するマトリクスのパッチで観察された透過性は、ソルビタンモノラウレートを含有しないパッチで観察されたものと同等である。従って、本発明における結果は、分析した濃度において、ソルビタンモノラウレートは、吸収促進剤として作用しないことを示す。
２ｂ）ヒトの皮膚に対する透過性の試験
外科的手法により、同様の被検者の腹部の皮膚を採取した。
６０℃±１℃の蒸留水に皮膚を１分間浸漬した後、真皮を除去して、角質層及び表皮からなるメンブレン（ＳＣＥメンブレン）を調製した。このメンブレンを、約２５％の周囲湿度で、アルミニウムシートに包んで、約−２０℃±１℃の温度で必要となるまで保持して、乾燥した。この乾燥したサンプルを、生理食塩水中、周囲温度で１６時間浸漬することで、再水和した。
その後、５ｍＬの受容用容量、及び０．６３６ｃｍ２の拡散面積を有する改変したＦｒａｎｚの拡散セル上に各メンブレンを載置し、クリップで留めた。
試験の開始時において、２．５４ｃｍ２の面積を有するパッチを、ドナー相としてこの拡散セルに適用した。
上記の受容用液体は、ｐＨ７．４のリン酸緩衝液からなり、マグネティックスターラーで連続して攪拌し、３７℃±１℃の温度で保持し、皮膚の表面を３２℃±１℃の温度に保持した。予め設定した間隔（１時間、３時間、５時間、８時間及び２４時間）において、２００μＬのサンプルを上記の受容用成分から除去し、新鮮な受容用液体と交換した。
各セルで得た定量の結果を、下記の表に示す。
Figure 2008534474
Figure 2008534474
独立のサンプルについてのｔ検定を用いて、得た結果を分析した。
ｔ検定の結果を下記の表に示す。その結果、パッチＡ及びＢで得た皮膚の透過性の動態には、有意差はなかった。
Figure 2008534474
時間（時間）の関数として、皮膚に対して透過した薬物の蓄積量（μｇ／ｃｍ２）の回帰直線により、各パッチについて、定常状態における流速を同定した。その結果を下記の表に示す。その結果、２つのパッチ間で有意差がないことを確認した。
しかしながら、ヒトの皮膚で行った試験においても確認したように、試験した濃度でのソルビタンモノラウレートは、吸収促進剤として作用しない。
Figure 2008534474

Claims (15)

  1. 薬物含有接着性型の経皮パッチであって、
    ａ）ニトログリセリンに不透過性のバック層と；
    ｂ）マトリクス層と；
    を有し、前記マトリクス層は：
    Ｉ）乾燥質量を基礎として、３５重量％〜５０重量％のニトログリセリンと；
    ＩＩ）乾燥重量を基礎として、４０重量％〜８０重量％の自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）乾燥重量を基礎として、１．５重量％以上２．５重量％未満のソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）乾燥重量を基礎として、１重量％〜３重量％のプロピレングリコールと；
    Ｖ）０重量％〜７．５重量％のその他の医薬的に許容な賦形剤と；
    を有することを特徴とする経皮パッチ。
  2. 前記マトリクス層は、下記の百分率の成分：
    Ｉ）乾燥質量を基礎として、４０重量％〜４５重量％のニトログリセリンと；
    ＩＩ）乾燥重量を基礎として、５０重量％〜５５重量％の自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）乾燥重量を基礎として、１．５重量％以上２．５重量％未満のソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）乾燥重量を基礎として、１重量％〜３重量％のプロピレングリコールと；
    Ｖ）０重量％〜７．５重量％のその他の医薬的に許容な賦形剤と；
    を有することを特徴とする請求項１に記載のパッチ。
  3. 前記マトリクス層は、下記の百分率の成分：
    Ｉ）乾燥質量を基礎として、４３重量％〜４４重量％のニトログリセリンと；
    ＩＩ）乾燥質量を基礎として、５２重量％〜５３重量％の自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）１．５重量％以上２．５重量％未満のソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）１重量％〜２重量％のプロピレングリコールと；
    Ｖ）０重量％〜２重量％のその他の医薬的に許容な賦形剤と；
    を有することを特徴とする請求項２に記載のパッチ。
  4. 前記のポリマー：ニトログリセリンの比率は、少なくとも１：１であることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載のパッチ。
  5. 前記の（Ｖ）の賦形剤を含有しないことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載のパッチ。
  6. 皮膚に適用されるマトリクスの表面は、６〜７．３ｃｍ２の面積を有し、マトリクスは、下記の成分：
    Ｉ）２４ｍｇ〜２９ｍｇのニトログリセリンと；
    ＩＩ）２８．７ｍｇ〜３５．１ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）１．３ｍｇ〜１．６ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）０．８ｍｇ〜１．０ｍｇのプロピレングリコールと；
    を有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載のパッチ。
  7. 前記の皮膚に適用されるマトリクスの表面は、６．７ｃｍ２の面積を有することを特徴とする請求項６に記載のパッチ。
  8. 前記のマトリクスは、下記の成分：
    Ｉ）２６．６ｍｇのニトログリセリンと；
    ＩＩ）３１．９ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）１．５ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）０．９ｍｇのプロピレングリコールと；
    を有することを特徴とする請求項６又は７に記載のパッチ。
  9. 皮膚に適用されるマトリクスの表面は、１２〜１４．６ｃｍ２の面積を有し、マトリクスは、下記の成分：
    Ｉ）４７．７ｍｇ〜５８．３ｍｇのニトログリセリンと；
    ＩＩ）５７．１ｍｇ〜６９．８ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）２．７ｍｇ〜３．３ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）１．５ｍｇ〜１．９ｍｇのプロピレングリコールと；
    を有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載のパッチ。
  10. 前記の皮膚に適用されるマトリクスの表面は、１３．３ｃｍ２の面積を有することを特徴とする請求項９に記載のパッチ。
  11. 前記のマトリクス層は、下記の成分：
    Ｉ）５３．０ｍｇのニトログリセリンと；
    ＩＩ）６３．５ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）３ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）１．７ｍｇのプロピレングリコールと；
    を有することを特徴とする請求項９又は１０に記載のパッチ。
  12. 皮膚に適用されるマトリクスの表面は、１８〜２２ｃｍ２の面積を有し、マトリクスは、下記の成分：
    Ｉ）７２ｍｇ〜８８ｍｇのニトログリセリンと；
    ＩＩ）８６．２ｍｇ〜１０５．４ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）４ｍｇ〜４．９ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）２．４ｍｇ〜２．８ｍｇのプロピレングリコールと；
    を有することを特徴とする請求項１乃至５のいずれか一項に記載のパッチ。
  13. 前記の皮膚に適用されるマトリクスの表面は、２０ｃｍ２の面積を有することを特徴とする請求項１２に記載のパッチ。
  14. 前記のマトリクスは、下記の成分：
    Ｉ）８０ｍｇのニトログリセリンと；
    ＩＩ）９５．８ｍｇの自己架橋性アクリル酸／２−酢酸エチル／アクリル酸メチルの共重合体と；
    ＩＩＩ）４．５ｍｇのソルビタンモノラウレートと；
    ＩＶ）２．６ｍｇのプロピレングリコールと；
    を有することを特徴とする請求項１２又は１３に記載のパッチ。
  15. 請求項１乃至１４のいずれか一項に記載のパッチの調製方法であって：
    ａ）活性本体とマトリクスのその他の成分とを含有する半固形の接着物を調製するステップと；
    ｂ）均一で均質なフィルムを得るように、前記の物を、シリコン処理した支持体上に塗布するステップと；
    ｃ）前記のフィルムを乾燥するステップと；
    ｄ）前記の接着剤のフィルムを下地に結合するステップと；
    ｅ）前記のパッチを所望の形状及び寸法に切断するステップと；
    を有することを特徴とする方法。
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