KR102009546B1 - 첩부제 - Google Patents

Abstract

지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유하고 있고, 상기 디클로페낙나트륨과 상기 시트르산의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 시트르산의 질량) 가 1 : 0.15 ∼ 1 : 0.45 이고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 디메틸술폭사이드의 질량) 가 1 : 0.75 ∼ 1 : 3 인 첩부제.

Description

첩부제{SKIN PATCH}

본 발명은 첩부제에 관한 것이다.

디클로페낙은 우수한 비스테로이드계 소염 진통제이지만, 이것을 경구 투여한 경우에는, 위장 장해 등의 부작용을 나타내는 경우가 있다는 문제점이 있다. 이 때문에, 디클로페낙을 유효 성분으로 하는 국소 외용제가 여러 가지 개발되고 있고, 일본국에서는 디클로페낙나트륨 함유의 첩부제가 국소 진통용 의약품으로서 시판되고 있다.

그러나, 이들 첩부제는 디클로페낙의 피부 투과성이 좋은 것을 특징으로 하고 있지만, 적응은 국소에서의 진통 소염에 한정되어 있다. 지금까지의 시판된 국소 적용 제제와 달리, 디클로페낙을 고농도로 안정적으로 함유하고, 보다 우수한 약제 방출능 및 피부 투과성을 갖고, 투여 대상에 있어서의 디클로페낙의 혈중 농도를 상기 경구 투여나 좌제에서의 투여와 동일한 정도로 높게 할 수 있으면, 전신성의 증상 (소염 진통, 해열 등) 에 효과를 나타내는 것이 가능해지기 때문에, 이러한 신규 디클로페낙 및/또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 함유하는 첩부제의 개발이 요구되고 있었다.

또한, 시판되고 있거나 또는 개발이 진행되고 있는 첩부제에 함유되는 디클로페낙은, 그 안정성의 향상, 첩부제의 점착제층의 물성 (강도, 탄성, 내구성, 점착성 등) 의 저하의 억제, 피부에 대한 자극의 저감 등의 관점에서, 약학적으로 허용되는 염, 특히 나트륨염의 형태로 사용되고 있는 경우가 많다. 그러나, 디클로페낙나트륨은, 에테르에는 거의 녹지 않지만, 물에는 비교적 녹기 쉽고, 경피 흡수성이 충분하지 않기 때문에, 각종 연구가 이루어지고 있다.

예를 들어, 일본 공개특허공보 소61-280426호 (특허문헌 1) 에는, 디클로페낙나트륨에 유기산을 병용하여 소염 진통용 첩부제의 감압성 접착 재료층에 함유시킴으로써, 첩부제 중의 디클로페낙나트륨의 용해성 및 피부 투과성을 향상시키는 것이 기재되어 있다. 또한, 일본 공개특허공보 소62-181226호 (특허문헌 2) 에는, 디클로페낙나트륨에 유기산, 추가로 글리콜류를 병용하여 소염 진통용 첩부제의 기제 중에 함유시킴으로써, 첩부제 중의 디클로페낙나트륨의 용해성 및 피부 투과성을 향상시키는 것이 기재되어 있다. 또한, 일본 공개특허공보 2002-338462호 (특허문헌 3) 에는, 디클로페낙나트륨과, 유기산과, 피롤리돈 또는 그 유도체와, 다가 알코올 지방산 에스테르를 점착 고체 (膏體) 기제 중에 조합하여 배합함으로써, 기제 중의 디클로페낙나트륨이 안정적으로 용해되고, 고체로부터의 방출성 및 경피 흡수성을 향상시키는 것이 기재되어 있다.

일본 공개특허공보 소61-280426호 일본 공개특허공보 소62-181226호 일본 공개특허공보 2002-338462호

전술한 바와 같이, 시트르산 등을 유기산으로서 함유함으로써, 첩부제 중의 디클로페낙나트륨의 피부 투과성 등은 향상된다. 그러나, 본 발명자들이 검토한 결과, 후술하는 실시예에 있어서 나타내는 바와 같이, 단지 디클로페낙나트륨과 시트르산을 배합한 것에서는, 첩부제의 점착제층에 있어서, 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 시간 경과적인 결정 석출이 발생하는 것이 분명해졌다. 따라서, 특허문헌 1 ∼ 3 에 기재된 소염 진통용 첩부제 등에 있어서는, 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 시간 경과적인 결정 석출이 발생하므로, 점착제층에 고농도로 디클로페낙나트륨을 안정적으로 함유시킨다는 점에서, 이들 소염 진통용 첩부제 등은 충분한 것은 아니고, 나아가서는, 디클로페낙의 경피 투여에 의해, 전신성의 증상 (소염 진통, 해열 등) 에 대한 유효성을 기대할 수 있는 것은 아니었다.

본 발명은, 상기 종래 기술이 갖는 과제를 감안하여 이루어진 것으로, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출이 억제되어 있고, 디클로페낙의 피부 투과성이 우수한 첩부제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 여러 가지 용해제에 있어서, 디메틸술폭사이드, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜이, 디클로페낙나트륨 및 디클로페낙의 용해성이 우수한 것이 분명해졌다. 특히, 디메틸술폭사이드에는, 첩부제의 점착제층에 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 사용한 경우, 피부 투과성이 낮은 디클로페낙나트륨에 있어서도, 우수한 피부 투과성을 나타내는 것도 알아냈다.

그러나, 디메틸술폭사이드를 점착제층 중에 배합한 경우에는, 제조 초기의 디클로페낙나트륨의 용해성은 양호하지만, 시간 경과적으로 결정이 발생하고, 전술한 시트르산과 동일하게, 디메틸술폭사이드만으로는 디클로페낙나트륨의 용해제로서 첩부제에 사용하기 위해서는 부적당하였다.

그러나, 본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해서, 더욱 예의 연구를 거듭한 결과, 첩부제의 점착제층 중에 디클로페낙나트륨을 함유하는 경우에, 용해제로서 디메틸술폭사이드를 사용하고, 추가로 시트르산을 디클로페낙나트륨에 대하여 소정의 질량비로 함유시킴으로써, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출을 억제할 수 있는 것을 알아냈다. 또한, 이러한 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 소정의 질량비로 함유하고 있는 점착제층을 구비하는 첩부제는, 종래의 시트르산과 디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제에 비해, 우수한 피부 투과성도 갖고 있는 것도 명확해졌다. 또한, 용해제로서 디메틸술폭사이드를 사용한 첩부제는, 피부에 대한 자극이 강하지만, 시트르산과 병용함으로써, 이 자극이 저감되는 것도 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명의 첩부제는, 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서, 상기 점착제층이, 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유하고 있고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 시트르산의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 시트르산의 질량) 가 1 : 0.15 ∼ 1 : 0.45 이고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 디메틸술폭사이드의 질량) 가 1 : 0.75 ∼ 1 : 3 이다.

또한, 본 발명에 관련된 점착제층으로는, 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비가 1 : 0.75 ∼ 1 : 2 인 것이 바람직하다. 또한, 상기 점착제층으로는, 추가로 올레산을 함유하고 있는 것이 바람직하다.

본 발명에 의하면, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출이 억제되어 있고, 피부에 대한 자극이 적고, 디클로페낙의 피부 투과성이 우수한 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

도 1 은 각종 용제에 대한 디클로페낙의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 2 는 각종 용제에 대한 디클로페낙나트륨의 용해도를 나타내는 그래프이다.
도 3 은 디클로페낙나트륨 함유 첩부제를 첩부한 헤어리스 마우스의 피부에 있어서의, 디클로페낙의 누적 피부 투과량의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4 는 디클로페낙나트륨 함유 첩부제를 첩부한 인간의 피부에 있어서의, 디클로페낙의 누적 피부 투과량의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.
도 5 는 본 발명의 첩부제 (실시예 2) 를 피부에 1 장 첩부했을 때의 혈중 농도의 시간 경과적 변화, 및 디클로페낙나트륨 함유 경구제 (볼타렌 (등록상표) 정 또는 볼타렌 (등록상표) SR 캡슐) 를 경구 투여했을 때의 혈중 농도의 시간 경과적 변화에 대해서, 시뮬레이션 소프트를 사용하여 예측한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 6 은 본 발명의 첩부제 (실시예 2) 를 피부에 2 장 첩부했을 때의 혈중 농도의 시간 경과적 변화, 및 디클로페낙나트륨 함유 경구제 (볼타렌 (등록상표) 정 또는 볼타렌 (등록상표) SR 캡슐) 를 경구 투여했을 때의 혈중 농도의 시간 경과적 변화에 대해서, 시뮬레이션 소프트를 사용하여 예측한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 7 은 본 발명의 첩부제 (실시예 2) 를 피부에 3 장 첩부했을 때의 혈중 농도의 시간 경과적 변화, 및 디클로페낙나트륨 함유 경구제 (볼타렌 (등록상표) 정 또는 볼타렌 (등록상표) SR 캡슐) 를 경구 투여했을 때의 혈중 농도의 시간 경과적 변화에 대해서, 시뮬레이션 소프트를 사용하여 예측한 결과를 나타내는 그래프이다.
도 8 은 디클로페낙나트륨 함유 첩부제 (실시예 5 ∼ 9, 비교예 10 및 11) 에 대해서, 물 방출성을 분석한 결과를 나타내는 그래프이다.

이하, 본 발명을 그 바람직한 실시형태에 기초하여 상세하게 설명한다.

본 발명의 첩부제는 지지체층과 상기 지지체층의 면 상 (통상은 일방의 면 상) 에 형성된 점착제층을 구비하고 있고, 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 상기 점착제층 중에 함유한다.

먼저, 본 발명에 관련된 점착제층에 대해서 설명한다. 본 발명에 있어서 사용되는 점착제층은 통상, 지지체층의 일방의 면 상에 형성되고, 피부 등에 대한 첩부를 가능하게 하는 것이고, 감압 접착성을 갖는 점착제와 경피 흡수시켜야 하는 디클로페낙나트륨을 함유하는 층이다.

본 발명에 관련된 디클로페낙나트륨은, 비스테로이드계의 진통, 항염증 작용을 갖는 약물이고, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산나트륨이라고도 칭해지는 화합물이다.

본 발명의 첩부제에 있어서, 이러한 디클로페낙나트륨의 함유량으로는, 치료의 목적에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 일반적으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 1 ∼ 20 질량％ 이고, 치료 효과가 발휘되기 쉽고, 또한 바람직한 점착 물성이 얻어지기 쉽다는 관점에서, 2 ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하다.

본 발명의 첩부제는, 상기 점착제층 중에 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유함으로써, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출을 억제하고, 디클로페낙나트륨을 높은 농도 (상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 3 질량％ 이상) 로 안정적으로 함유할 수 있다. 또한, 상기 점착제층으로부터의 약물 방출성 (물 방출성) 이 높으므로, 본 발명의 첩부제는, 우수한 디클로페낙의 피부 투과성을 발휘할 수 있다. 또한, 본 발명의 첩부제는, 상기 점착제층 중에 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유함으로써, 피부에 대한 자극을 저감시킬 수 있다.

상기 디메틸술폭사이드의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 1 ∼ 15 질량％ 인 것이 바람직하고, 3 ∼ 10 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 디메틸술폭사이드의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 석출되기 쉬운 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 점착제의 점착력 또는 응집력이 저하되는 경향이 있다.

본 발명에 관련된 시트르산은, 시트르산 무수물이어도, 시트르산 수화물이어도 되고, 또한, 시트르산염 (예를 들어, 시트르산나트륨, 시트르산칼륨, 시트르산마그네슘, 시트르산칼슘) 의 형태이어도 된다. 이러한 시트르산의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 0.15 ∼ 9 질량％ 인 것이 바람직하고, 0.25 ∼ 5 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 시트르산의 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 석출되기 쉽고, 또한 피부에 대한 자극성이 높아지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 석출되기 쉽고, 또한 시간 경과에 따라 디클로페낙나트륨의 함유량이 저하되기 쉬워지는 경향이 있다.

또한, 본 발명에 관련된 점착제층에 있어서, 상기 디클로페낙나트륨과 상기 시트르산의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 시트르산의 질량) 가 1 : 0.15 ∼ 1 : 0.45 인 것이 필요하고, 1 : 0.15 ∼ 1 : 0.30 인 것이 바람직하다 (상기 디클로페낙나트륨과 상기 시트르산의 몰비가 1 : 0.25 ∼ 1 : 0.75 인 것이 필요하다). 상기 디클로페낙나트륨의 질량에 대한 상기 시트르산의 질량의 비율이 상기 하한 미만인 경우에는, 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 석출되고, 또한 치료상 유효한 디클로페낙의 피부 투과성이 얻어지기 어려운 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과해도, 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 석출되는 경향이 있다.

또한, 본 발명에 관련된 점착제층에 있어서, 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 디메틸술폭사이드의 질량) 가 1 : 0.75 ∼ 1 : 3 인 것이 필요하고, 1 : 0.75 ∼ 1 : 2 인 것이 바람직하다. 상기 디클로페낙나트륨의 질량에 대한 상기 디메틸술폭사이드의 질량의 비율이 상기 하한 미만인 경우에는, 점착제층의 약물 방출성 (물 방출성) 이 저하되고, 또한 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 석출되기 쉬워지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 피부 등에 대한 충분한 점착력이 얻어지기 어려운 경향이 있다.

또한, 본 발명에 관련된 점착제층에 있어서, 상기 시트르산과 상기 디메틸술폭사이드의 합계 함유량으로는, 상기 디클로페낙나트륨의 양에 따라 적절히 조정할 수 있지만, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 0.5 ∼ 20 질량％ 인 것이 바람직하고, 1 ∼ 15 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 합계 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 디클로페낙의 피부 투과성이 저하되고, 또한 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 석출되기 쉬워지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 점착제의 점착력 또는 응집력이 저하되는 경향이 있다.

본 발명에 관련된 점착제층으로는, 디클로페낙의 피부 투과성을 보다 향상시킨다는 관점에서, 올레산을 추가로 함유하고 있는 것이 바람직하다. 또, 올레산 등의 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 1 ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하다. 상기 합계 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 디클로페낙의 피부 투과성이 저하되고, 치료 효과가 저하되기 쉬워지는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 점착제의 점착력 또는 응집력이 저하되는 경향이 있다.

또한, 본 발명에 관련된 점착제층이 함유하는, 감압 접착성을 갖는 점착제로는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 고무계 점착제, 아크릴계 점착제, 폴리우레탄계 점착제, 실리콘계 점착제, 수성 고분자로 이루어지는 하이드로겔, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 상기 점착제층에는 점착 부여제, 가소제, 기타 첨가제 등이 함유되어 있어도 된다.

이러한 고무계 점착제는, 천연 고무 및/또는 합성 고무를 주체로 하는, 비수계 또는 무수계의 점착 조성물이다. 이러한 합성 고무로는, 예를 들어, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌 고무를 들 수 있고, 이들을 단독 또는 복수 조합하여 사용할 수 있다. 이들 중에서는, 디클로페낙의 피부 투과성을 보다 높이고, 또한 본 발명의 첩부제의 응집력도 보다 높인다는 관점에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및/또는 폴리이소부틸렌이 바람직하다.

또한, 천연 고무 및/또는 합성 고무의 총 함유량으로는, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 10 ∼ 40 질량％ 인 것이 바람직하고, 15 ∼ 35 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 합계 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 점착제의 응집력이 저하되고, 점착 잔류물이 증가하는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하는 경우에는, 점착제의 응집력이 증가하고, 점착력이 저하되는 경향이 있고, 나아가서는 첩부제의 생산성이 저하되는 경향이 있다.

또, 이러한 아크릴계 점착제로는, 예를 들어, (메트)아크릴산, (메트)아크릴산-2-에틸헥실, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산하이드록시에틸 등의 (메트)아크릴모노머 중의 적어도 1 종을 중합 또는 공중합시킨 점착제를 들 수 있다. 또한, 이러한 폴리우레탄계 점착제로는, 예를 들어 지방족계 폴리우레탄 점착제, 방향족계 폴리우레탄 점착제를 사용할 수 있고, 또한, 이러한 실리콘계 점착제로는, 예를 들어, 폴리디메틸실록산, 폴리메틸비닐실록산, 폴리메틸페닐실록산 등의 실리콘 고무를 주성분으로 하는 것을 사용할 수 있다. 또한, 이러한 수성 고분자로 이루어지는 하이드로겔로는, 예를 들어, 젤라틴, 카라기난, 하이드록시에틸셀룰로오스 등을 주성분으로 하는 것을 사용할 수 있다.

또한, 상기 점착 부여제로는, 예를 들어, 로진에스테르, 수소 첨가 로진에스테르, 말레인화 로진, 지환족 포화 탄화수소 수지, 테르펜 수지를 들 수 있고, 이들 중에서도 디클로페낙의 피부 투과성이 높고, 피부에 대한 자극성은 낮고, 또한 바람직한 점착 물성이 얻어지기 쉽다는 관점에서, 지환족 포화 탄화수소 수지, 수소 첨가 로진에스테르, 테르펜 수지가 바람직하다. 또한, 상기 점착 부여제로서, 구체적으로는, 에스테르검 A, AA-G, H 또는 HP (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조), 하리에스타 L, S 또는 P (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조), 파인크리스탈 KE-100 (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조), KE-311 (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조), 하콜린 D (상품명, 리카 허큘레스 주식회사 제조), 포랄 85 또는 105 (상품명, 리카 허큘레스 주식회사 제조), 스테베라이트에스테르 7 또는 10 (상품명, 리카 허큘레스 주식회사 제조) 펜타린 4820 또는 4740 (상품명, 리카 허큘레스 주식회사 제조), 알콘 P-85 또는 P-100 (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조), YS 레진 (상품명, 야스하라 케미컬 주식회사 제조) 을 들 수 있다. 또한, 이러한 점착 부여제로는 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다.

또한, 상기 점착 부여제의 총 함유량은, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 5 ∼ 60 질량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 50 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 총 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 점착력 및 장시간의 피부에 대한 부착성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 디클로페낙의 경피 흡수성, 보형성 등이 저하되고, 또 첩부제의 박리시의 통증, 피부의 발진, 끈적거림 등이 증가하는 경향이 있다.

또, 상기 가소제로는, 석유계 오일 (예를 들어, 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 또는 방향족계 프로세스 오일), 스쿠알란, 스쿠알렌, 식물계 오일 (예를 들어, 아몬드유, 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유, 낙화생유), 2 염기산에스테르 (예를 들어, 디부틸프탈레이트, 디옥틸프탈레이트), 액상 고무 (예를 들어, 액상 폴리부텐, 액상 이소프렌 고무 등) 를 들 수 있고, 이들 중 1 종을 단독으로 사용해도 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 또, 상기 가소제로는, 피부에 대한 부착성이 보다 향상되는 경향이 있다는 관점에서, 유동 파라핀, 액상 폴리부텐이 바람직하다.

또한, 상기 가소제의 총 함유량은, 상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 7 ∼ 70 질량％ 인 것이 바람직하고, 10 ∼ 60 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 상기 총 함유량이 상기 하한 미만인 경우에는, 점착력, 디클로페낙의 경피 흡수성 및 디클로페낙나트륨의 분산성이 저하되는 경향이 있고, 한편, 상기 상한을 초과하면, 응집력, 보형성을 저하시키고, 첩부제의 박리시의 통증, 끈적거림 등이 증가하는 경향이 있다.

본 발명에 관련된 점착제층에는, 필요에 따라, 추가로 산화 방지제 (예를 들어, 아스코르브산, 갈산프로필, 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 노르디하이드로구아이아레트산, 토코페롤, 아세트산토코페롤), 자외선 흡수제 (예를 들어, 파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산에스테르, 파라디메틸아미노벤조산아밀, 살리실산에스테르, 안트라닐산메틸, 엄벨리페론, 에스쿨린, 계피산벤질, 시녹세이트, 구아이아줄렌, 유로카닌산, 2-(2-하이드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸, 4-메톡시벤조페논, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논, 옥타펜존, 디옥시벤존, 디하이드록시디메톡시벤조페논, 수린펜존, 벤조렐시놀, 옥틸디메틸파라아미노벤조에이트, 에틸헥실파라메톡시시나메이트), 항균제 (예를 들어, 파라옥시벤조산에스테르, 벤조산, 벤조산염, 소르브산, 소르브산염, 데하이드로아세트산염, 4-이소프로필-3-메틸페놀, 2-이소프로필-5-메틸페놀, 히노키티올, 크레졸, 2,4,4-트리클로로-2'-하이드록시디페닐에테르, 3,4,4'-트리클로로카르바니드클로로부탄올 등), 충전제 (예를 들어, 수산화알루미늄, 함수 규산알루미늄, 카올린, 산화티탄, 탤크, 산화아연, 함수 실리카, 탄산마그네슘, 인산수소칼슘, 규산마그네슘, 규조토, 무수 규산, 벤토나이트, 스테아르산나트륨, 스테아르산칼슘, 스테아르산칼륨, 스테아르산마그네슘, 스테아르산아연), 청량제, 향료 등을 배합할 수 있다.

본 발명에 관련된 점착제층은, 전술한 성분을 함유하는 층이고, 1 종의 조성으로 이루어지는 단층이어도 되고, 조성이 상이한 복수의 층이 적층하여 이루어지는 복층이어도 된다. 이러한 점착제층의 두께로는, 통상 10 ∼ 500 ㎛ 이고, 바람직한 피부에 대한 부착성 그리고 양호한 제조 적성이 얻어지기 쉽다는 관점에서, 30 ∼ 300 ㎛ 인 것이 바람직하다.

다음으로, 본 발명에 관련된 지지체층에 대해서 설명한다. 본 발명에 있어서 사용되는 지지체층은, 전술한 점착제층을 유지하는 것이다. 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리부타디엔, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 아세트산비닐-염화비닐 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리아미드, 폴리에스테르, 나일론, 셀룰로오스 유도체, 폴리우레탄 등의 합성 수지의 필름, 시트, 시트상 다공질체, 시트상 발포체, 직포, 편포 (編布), 부직포, 종이, 또는 이들의 적층체를 사용할 수 있다. 이들 중에서는, 첩부제의 피부에 대한 부착성을 보다 확보하기 쉽다는 관점에서, 편포 등의 신축성을 갖는 것이 바람직하고, 첩부제의 핸들링성의 관점에서는, 자기 지지성을 갖는 것 (예를 들어 필름, 시트상 발포체) 이 바람직하다. 또한, 이러한 지지체층의 두께로는, 10 ∼ 1500 ㎛ 인 것이 바람직하다.

이상, 본 발명의 첩부제가 구비하는 점착제층 및 지지체층의 바람직한 실시형태에 대해서 설명했지만, 본 발명의 첩부제로는, 첩부제를 사용할 때까지 상기 점착제층의 표면을 피복하여 보호하기 위해서, 박리 라이너층을 추가로 구비하고 있어도 된다. 상기 박리 라이너층의 재질로는, 특별히 제한되지 않지만, 폴리에스테르, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 종이, 또는 이들의 적층체로 이루어지는 시트상 재료에 이형 처리 (실리콘 코팅 등) 를 실시한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 이러한 박리 라이너층의 두께로는, 25 ∼ 150 ㎛ 인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명의 첩부제의 면적으로는, 통상, 1 ∼ 1000 ㎠ 의 범위에서 임의로 설정할 수 있고, 치료상 유효한 디클로페낙의 피부 투과량을 달성할 수 있는 것이면, 특별히 제한은 없지만, 첩부를 용이하게 하고, 첩부되어 있는 동안에 벗겨지지 않는 충분한 점착력을 확보한다는 관점에서, 50 ∼ 200 ㎠ 의 면적인 것이 바람직하다.

또, 본 발명의 첩부제는, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출을 억제하고, 디클로페낙나트륨을 높은 농도 (상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 3 질량％ 이상) 로 안정적으로 함유할 수 있다. 또한, 상기 점착제층으로부터의 약물 방출성 (물 방출성) 은 높으므로, 기존의 첩부제보다, 다량의 디클로페낙을 경피 흡수시킬 수 있다. 즉, 후술하는 실시예에 있어서 나타내는 바와 같이, 본 발명의 첩부제에 의하면, 인간 피부 투과성 시험에 있어서, 측정 개시부터 24 시간분의 누적 투과량으로서, 50 ㎍/㎠ 이상이라는 다량 (혈중 농도) 의 디클로페낙을 체내에 투여할 수 있다.

본 발명의 첩부제는, 특별히 제한되지 않고, 공지된 첩부제의 제조 방법을 적절히 채용함으로써 제조할 수 있다. 예를 들어, 먼저, 상기 점착제층을 구성하는 디클로페낙나트륨 이외의 제성분을 각각 소정의 비율로, 질소 등의 불활성 분위기하에서 가열 혼합하고, 이어서, 디클로페낙나트륨을 소정의 비율로 첨가한 후에 추가로 교반하여 균일한 용해물을 얻는다. 다음으로, 이렇게 하여 얻어진 용해물을 통상적인 방법에 따라서 직접 지지체층의 면 상 (통상은 일방의 면 상) 에 소정의 두께로 도포하여 점착제층을 형성한다. 이어서, 상기 점착제층의 상기 지지체층과 반대의 면 상을 박리 라이너층으로 덮은 후에 원하는 형상으로 절단함으로써, 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다. 또는, 상기 용해물을 먼저 박리 라이너층 상의 일방의 면 상에 소정의 두께로 도포하여 점착제층을 형성한 후에, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너층과 반대의 면 상에 지지체층을 압착 전사시키고, 원하는 형상으로 재단함으로써 본 발명의 첩부제를 얻어도 된다.

또, 상기 제성분 및 디클로페낙나트륨을 각각 소정의 비율이 되도록 헥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 유기 용제에 첨가하고, 교반하여 균일한 용해물 (점착제층 조성물) 을 얻어도 된다. 그리고, 이 용해물을 지지체층의 일방의 면 상에 소정의 두께로 도포하고, 건조기 등에 의해 건조시키고, 유기 용제를 휘발 제거하고, 점착제층을 형성한 후에, 상기 점착제층의 상기 지지체층과 반대의 면 상을 박리 라이너층으로 덮은 후에 원하는 형상으로 절단함으로써, 본 발명의 첩부제를 얻을 수 있다. 또는, 상기 용해물을 먼저 박리 라이너층의 일방의 면 상에 소정의 두께로 도포하고, 건조기 등에 의해 건조시키고, 유기 용제를 휘발 제거하고, 점착제층을 형성한 후에, 상기 점착제층의 상기 박리 라이너층과 반대의 면 상에 지지체층을 압착 전사시키고, 원하는 형상으로 절단함으로써, 본 발명의 첩부제를 얻어도 된다.

실시예

이하, 실시예 및 비교예에 기초하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이하의 실시예에 한정되는 것은 아니다. 또, 각 실시예 및 비교예에서 얻어진 첩부제에 있어서, 결정 석출의 평가, 피부 자극성 시험, 피부 투과 시험, 물 방출 시험 및 점착력 시험은 이하에 나타내는 방법에 의해 실시하였다.

(결정 석출의 평가)

각 첩부제를 60 ℃ 로 2 주간 가만히 정지시켜 보존하였다. 이어서, 각 첩부제의 점착제층 표면의 소정의 영역에 석출된 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정의 상태를 육안 또는 광학 현미경에 의해 관찰하고, 하기 결정의 석출 상태를 나타내는 3 단계의 지표에 기초하여 평가하였다.

0 … 점착제 표면에 있어서의 결정 석출 없음

1 … 점착제 표면에 드문드문 결정의 석출이 관찰된다.

2 … 점착제 표면 거의 전체면에 결정의 석출이 관찰된다.

(피부 자극성 시험)

피험자 (정상인) 6 명의 등부의 피부에, 3 ㎠ 의 크기로 절단하여 박리 라이너층을 제거한 첩부제를 첩부하였다. 그리고, 첩부 후 24 시간 경과 후에 박리하고, 그리고 나서 24 시간 후의 첩부 부위의 피부의 변화를 육안으로 관찰하고, 하기 4 단계의 지표에 대조하여 스코어를 매기고, 이들 스코어의 평균값을 산출함으로써, 각 첩부제의 피부 자극성을 평가하였다.

0 : 홍반 없음

1 : 매우 경도의 홍반

2 : 분명한 홍반

3 : 중간 정도 내지 강한 홍반

(피부 투과 시험)

헤어리스 마우스의 등부 피부를 박리하고, 그 진피측이 리셉터조측이 되도록 하여, 32 ℃ 의 온수를 외주부에 순환시킨 프란츠형 플로우 스루 셀에 장착하였다. 이어서, 이 피부의 각질층측에 3 ㎠ 의 크기로 절단하여 박리 라이너층을 제거한 첩부제를 첩부하였다. 상기 플로우 스루 셀의 리셉터조에는 인산 완충 용액 (pH 7.4) 을 5 ㎖/hr 의 유량으로 플로우하여, 리셉터조로부터 3 ∼ 4 시간마다 측정 개시부터 24 시간분의 시료액을 채취하고, 채취한 각각의 시료액에 대해서 고속 액체 크로마토그래프 (HPLC) 법에 의해 약물 (디클로페낙) 의 농도를 측정하였다. 얻어진 측정값으로부터, 1 시간당 약물의 피부 투과량 (F ; ㎍/㎠/hr) 을, 이하의 식 :

F (㎍/㎠/hr) = [약물 농도 (㎍/㎖) × 유량 (㎖)]/첩부제 면적 (㎠)/시간 (hr)

에 의해 산출하고, 얻어진 약물 투과량을 적산함으로써, 약물의 누적 피부 투과량 (㎍/㎠) 을 구하였다. 또, 누적 피부 투과량의 값이 큰 첩부제는, 약물의 피부 투과성이 우수한 것으로 확인된다.

또한, 500 ㎛ 로 더마톰한 인간 사체 적출 피부의 각질층측에, 3 ㎠ 의 크기로 절단하여 박리 라이너층을 제거한 첩부제를 첩부하였다. 그리고, 상기 헤어리스 마우스의 등부 피부를 사용한 투과 시험과 동일하게, 인간 피부에 있어서의 각 첩부제에 있어서의 누적 약물 투과량을 구하였다.

(물 방출 시험)

미국 약국방 방출 시험법에 기재된 회전 실린더에 의한 물 방출 시험에 준하여, 하기 조건에서 시험을 실시하였다. 즉, 3 ㎠ 의 크기로 절단하여 박리 라이너층을 제거한 첩부제를, 지지체층측을 접착제로 실린더에 고정시키고, 시험액 : pH 7.4 의 인산 완충 용액 (PBS), 액온 : 32 ℃, 실린더 하단과 용기 바닥 내면의 거리 : 25 ㎜, 회전수 : 50 rpm 의 조건에서, 시험을 실시하였다. 그리고, 시험 개시부터 0 시간, 1 시간, 3 시간, 6 시간 및 24 시간 후에 시험액을 채취하고, HPLC 법에 의해 방출된 디클로페낙의 양을 정량하고, 이론 함량에 대한 방출량을 ％ 로 구하였다.

(점착력 시험 (필 시험))

폭 1 ㎝ × 4 ㎝ 의 크기로 절단하여 박리 라이너층을 제거한 첩부제를, 청정하게 한 베이크라이트 시험판에 첩부제의 점착제층을 하측으로 하여 첩부하고, 첩부제의 지지체층 상으로부터 롤러로 압착하였다. 압착하고 나서 약 30 분 후에, 인스트론형 인장 시험기 (에이·앤드·디사 제조, 상품명 ; 텐실론) 에 세트하고, 300 ㎜/min 에서의 180°박리에 요하는 힘 (gf) 을 측정하였다.

(비교예 1 및 2)

먼저, 표 1 에 기재된 성분을, 각각 소정의 질량％ 가 되도록 칭량하여 취하고, 추가로 톨루엔을 첨가하여 혼합하고, 용해 또는 분산시키고, 점착제층 조성물을 얻었다. 이어서, 박리지 (실리콘 처리된 PET 필름) 의 일방의 면 상에 도포하고, 건조 후, 상기 박리지와 반대의 면 상을 지지체층 (PET 필름) 으로 덮고, 압착시킴으로써, 첩부제를 얻었다. 그리고, 얻어진 첩부제에 대해서, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출을 평가한 결과를 점착제층 조성물의 조성과 함께 표 1 에 나타낸다. 또, 표 1 의 괄호 내에서의 수치는, 각 비교예의 점착제층 조성물에 있어서의 디클로페낙나트륨을 1 질량부로 했을 때의, 각 성분 (디메틸술폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈 또는 디프로필렌글리콜) 의 질량부를 나타내고 있다.

표 1 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 디클로페낙나트륨과 시트르산을 배합한 것만으로는, 첩부제의 점착제층에 있어서, 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 시간 경과적인 결정 석출이 발생하였다. 그래서, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정의 시간 경과적인 석출을 억제하고, 점착제층에 디클로페낙나트륨을 고농도 (3 질량％ 이상) 로 함유시키는 성분을 탐색하기 위해서, 여러 가지 용해제에 있어서의, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 용해도를 측정하였다. 얻어진 결과를 도 1 및 도 2 에 나타낸다.

도 1 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 디클로페낙은, 디메틸술폭사이드 (DMSO), N-메틸피롤리돈 (NMP), 폴리에틸렌글리콜 (PEG-400), 디프로필렌글리콜 (DPG) 에 100 ㎎/㎖ 이상의 고농도로 용해되었다.

또한, 도 2 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 디클로페낙나트륨도, 그 유리체인 디클로페낙과 동일하게, 디메틸술폭사이드, 디프로필렌글리콜, N-메틸피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜에 100 ㎎/㎖ 이상의 고농도로 용해되었다.

그러나, 도면에는 나타나 있지 않지만, 디메틸술폭사이드를 점착제층 중에 배합한 경우, 제조 초기의 디클로페낙나트륨의 용해성은 양호하지만, 시간 경과적으로 결정이 발생하고, 시트르산과 동일하게, 디메틸술폭사이드만으로는 디클로페낙나트륨의 용해제로서 첩부제에 사용하기 위해서는 부적당한 것이 명확해졌다.

(실시예 1 ∼ 4, 비교예 3 및 4)

먼저, 표 2 에 기재된 성분을, 각각 소정의 질량％ 가 되도록 칭량하여 취하고, 추가로 톨루엔을 첨가하여 혼합하고, 용해 또는 분산시키고, 점착제층 조성물을 얻었다. 이어서, 비교예 1 및 2 와 동일하게, 박리지의 일방의 면 상에 도포하고, 건조 후, 상기 박리지와 반대의 면 상을 지지체층으로 덮고, 압착시킴으로써, 첩부제를 얻었다. 그리고, 얻어진 첩부제에 대해서, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출을 평가한 결과를 점착제층 조성물의 조성과 함께 표 2 에 나타낸다. 또한, 표 2 의 괄호 내에서의 수치는, 각 실시예 및 비교예의 점착제층 조성물에 있어서의 디클로페낙나트륨을 1 질량부로 했을 때의, 각 성분 (디메틸술폭사이드 또는 시트르산) 의 질량부를 나타내고 있다.

표 2 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 첩부제, 즉, 점착제층이, 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유하고 있고, 상기 디클로페낙나트륨과 상기 시트르산의 질량비가 1 : 0.15 ∼ 1 : 0.45 이고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 디메틸술폭사이드의 질량) 가 1 : 0.75 ∼ 1 : 3 인 첩부제 (실시예 1 ∼ 4) 에 있어서는, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출은 억제되어 있었다. 한편, 본 발명에 관련된 점착제층을 구비하고 있지 않은 첩부제 (비교예 3 및 4) 에 있어서는, 시간 경과적으로 디클로페낙 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 석출되고 있었다.

(비교예 5 ∼ 8)

먼저, 표 3 에 기재된 성분을, 각각 소정의 질량％ 가 되도록 칭량하여 취하고, 추가로 톨루엔을 첨가하여 혼합하고, 용해 또는 분산시키고, 점착제층 조성물을 얻었다. 이어서, 비교예 1 및 2 와 동일하게, 박리지의 일방의 면 상에 도포하고, 건조 후, 상기 박리지와 반대의 면 상을 지지체층으로 덮고, 압착시킴으로써, 첩부제를 얻었다. 그리고, 얻어진 첩부제에 대해서, 피부 자극성을 평가한 결과를 점착제층 조성물의 조성과 함께 표 3 에 나타낸다. 또한, 표 3 의 괄호 내에서의 수치는, 각 실시예 및 비교예의 점착제층 조성물에 있어서의 디클로페낙나트륨을 1 질량부로 했을 때의, 각 성분 (디메틸술폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 디프로필렌글리콜 또는 시트르산) 의 질량부를 나타내고 있다.

표 3 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 첩부제, 즉, 점착제층이, 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유하고 있고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 시트르산의 질량비가 1 : 0.15 ∼ 1 : 0.45 이고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 디메틸술폭사이드의 질량) 가 1 : 0.75 ∼ 1 : 3 인 첩부제 (실시예 2 및 3) 에 있어서는, 피부 자극성이 확인되지 않았다. 한편, 점착제층에 디메틸술폭사이드를 함유하고, 시트르산 대신에 메실산 또는 염화암모늄을 함유하고 있는 점착제층을 구비한 첩부제 (비교예 6 및 7) 에 있어서는, 강한 피부 자극성이 확인되었다.

또한, 실시예 2 의 첩부제와, 시판되는 1 ％ 디클로페낙나트륨 함유 첩부제 (비교예 12) 에 대해, 마우스 피부에 있어서의 디클로페낙나트륨의 피부 투과성을 평가하였다. 얻어진 결과를 도 3 에 나타낸다. 또한, 실시예 2 및 비교예 12 의 첩부제에 대해서, 인간 피부에 있어서의 디클로페낙나트륨의 피부 투과성을 평가하였다. 얻어진 결과를 도 4 에 나타낸다.

도 3 및 4 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 마우스 및 인간의 어느 피부에 대해서도, 본 발명의 첩부제는, 본 발명에 관련된 점착제층을 구비하고 있지 않은 첩부제에 비해, 단위 면적당 다량의 디클로페낙을 투과시킬 수 있었다.

다음으로, 도 4 에 나타낸 인간 피부 투과성 평가의 결과에 기초하여, 실시예 2 의 첩부제 (면적 : 140 ㎠) 를 피부에 1 ∼ 3 장 첩부한 경우에 있어서의, 인간에서의 약물 동태를 상기 인간 피부를 사용한 투과 시험의 결과로부터 컨볼루션을 실시하고, 예측하였다. 또한, 디클로페낙나트륨 함유 경구제 (볼타렌 (등록상표) 정 (함량 25 ㎎, 1 일 3 회 복용) 및 볼타렌 (등록상표) SR 캡슐 (함량 37.5 ㎎, 1 일 2 회 복용)) 에 대해서도, 각각 첨부 문서의 약물 동태 데이터를 기초로 예측하였다. 얻어진 결과를 도 5 ∼ 7 에 나타낸다.

도 5 ∼ 7 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 첩부제 (실시예 2, 면적 : 140 ㎠) 를 2 ∼ 3 장 첩부하면, 상기 경구제와 거의 동등한 혈중 농도하 면적 (AUC) 을 얻을 수 있었다.

(실시예 5 ∼ 9 및 비교예 9 ∼ 11)

먼저, 표 4 에 기재된 성분을, 각각 소정의 질량％ 가 되도록 칭량하여 취하고, 추가로 톨루엔을 첨가하여 혼합하고, 용해 또는 분산시키고, 점착제층 조성물을 얻었다. 이어서, 비교예 1 및 2 와 동일하게, 박리지의 일방의 면 상에 도포하고, 건조 후, 상기 박리지와 반대의 면 상을 지지체층으로 덮고, 압착시킴으로써, 첩부제를 얻었다. 또, 표 4 의 괄호 내에서의 수치는, 각 실시예 및 비교예의 점착제층 조성물에 있어서의 디클로페낙나트륨을 1 질량부로 했을 때의, 각 성분 (디메틸술폭사이드, 시트르산 또는 염화암모늄) 의 질량부를 나타내고 있다.

그리고, 실시예 5 ∼ 9, 비교예 10 및 11 의 첩부제에 대해서, 물 방출성을 평가한, 얻어진 결과를 도 8 에 나타낸다. 도 8 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 본 발명의 첩부제, 즉, 점착제층이, 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유하고 있고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 시트르산의 질량비가 1 : 0.15 ∼ 1 : 0.45 이고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 디메틸술폭사이드의 질량) 가 1 : 0.75 ∼ 1 : 3 인 첩부제 (실시예 5 ∼ 9) 는, 본 발명에 관련된 점착제층을 구비하고 있지 않은 첩부제 (비교예 10 및 11) 에 비해, 물 방출성 (약제 방출성) 의 면에서도 우수하였다.

또한, 실시예 5 ∼ 9, 비교예 10 및 11 의 첩부제에 대해서, 점착력을 평가하였다. 얻어진 결과를 표 5 에 나타낸다. 또, 표 5 에 기재된 시트르산 및 디메틸술폭사이드 (DMSO) 의 양은, 각 실시예 및 비교예의 점착제층 조성물에 있어서의 디클로페낙나트륨을 1 질량부로 했을 때의, 각 성분의 질량부를 나타내고 있다.

표 5 에 나타낸 결과로부터 명확한 바와 같이, 점착제층이, 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유하고 있고, 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 디메틸술폭사이드의 질량) 가 1 : 0.2 ∼ 1 : 2 인 점착제층을 구비한 첩부제 (실시예 5 ∼ 8, 비교예 10 및 11) 는, 강한 점착력을 갖고 있었다. 한편, 상기 디클로페낙나트륨 1 질량부에 대하여, 상기 디메틸술폭사이드를 3 질량부, 즉 2 질량부 초과 함유하고 있는 점착제층을 구비한 첩부제 (실시예 9) 는, 점착력 면에서 불충분한 것이었다.

산업상 이용가능성

이상 설명한 바와 같이, 본 발명에 의하면, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출이 억제되어 있고, 피부에 대한 자극이 적고, 디클로페낙의 피부 투과성이 우수한 첩부제를 제공하는 것이 가능해진다.

따라서, 본 발명의 첩부제는, 디클로페낙 및 디클로페낙나트륨의 결정 석출을 억제하고, 디클로페낙나트륨을 높은 농도 (상기 점착제층의 전체 질량에 대하여 3 질량％ 이상) 로 안정적으로 함유할 수 있고, 또한, 우수한 디클로페낙의 피부 투과성을 발휘할 수 있기 때문에, 국소의 진통, 소염을 목적으로 한 의약품뿐만 아니라, 전신의 진통, 소염을 목적으로 한 의약품 등으로서 유용하다.

Claims (3)

1. 지지체층과 점착제층을 구비하는 첩부제로서,
   상기 점착제층이 디클로페낙나트륨, 디메틸술폭사이드 및 시트르산을 함유하고 있고, 상기 디클로페낙나트륨과 상기 시트르산의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 시트르산의 질량) 가 1 : 0.15 ∼ 1 : 0.45 이고, 또한 상기 디클로페낙나트륨과 상기 디메틸술폭사이드의 질량비 (디클로페낙나트륨의 질량 : 디메틸술폭사이드의 질량) 가 1 : 0.75 ∼ 1 : 2 인 첩부제.
2. 제 1 항에 있어서,
   상기 점착제층이 추가로 올레산을 함유하고 있는 첩부제.
3. 삭제

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