WO2013191128A1

WO2013191128A1 - 貼付剤

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Publication number: WO2013191128A1
Application number: PCT/JP2013/066574
Authority: WO
Inventors: 瑛介畠中; 高田　恭憲; 寺原　孝明; 肥後　成人
Original assignee: 久光製薬株式会社
Priority date: 2012-06-20
Filing date: 2013-06-17
Publication date: 2013-12-27
Also published as: JPWO2013191128A1; HUE037454T2; EP2865378A4; US9308187B2; TWI592169B; PT2865378T; KR102009546B1; CN104379139B; CN104379139A; JP5758050B2; TW201406411A; ES2656949T3; US20150202171A1; EP2865378B1; EP2865378A1; KR20150023758A

Abstract

　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムと前記クエン酸との質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：クエン酸の質量）が１：０．１５～１：０．４５であり、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：ジメチルスルホキシドの質量）が１：０．７５～１：３である貼付剤。

Description

貼付剤

　本発明は、貼付剤に関する。

　ジクロフェナクは、優れた非ステロイド系消炎鎮痛剤であるが、これを経口投与した場合は、胃腸障害等の副作用を示す場合があるという問題点がある。このため、ジクロフェナクを有効成分とする局所外用剤が種々開発されており、我が国ではジクロフェナクナトリウム含有の貼付剤が局所鎮痛用の医薬品として上市されている。

　しかし、これらの貼付剤は、ジクロフェナクの皮膚透過性が良いことを特徴としているが、適応は局所での鎮痛消炎に限られている。これまでの市販の局所適用製剤と異なり、ジクロフェナクを高濃度にて安定的に含有し、より優れた薬剤放出能及び皮膚透過性を有し、投与対象におけるジクロフェナクの血中濃度を前記経口投与や坐剤での投与と同程度に高くすることができれば、全身性の症状（消炎鎮痛、解熱等）に効果を示すことが可能となるため、かかる新規なジクロフェナク及び／又はその薬理学的に許容される塩を含有する貼付剤の開発が望まれていた。

　また、上市されている又は開発が進められている貼付剤に含有されるジクロフェナクは、その安定性の向上、貼付剤の粘着剤層の物性（強度、弾性、耐久性、粘着性等）の低下の抑制、皮膚への刺激の低減等の観点から、薬学的に許容される塩、特にナトリウム塩の形態にて用いられていることが多い。しかし、ジクロフェナクナトリウムは、エーテルには殆ど溶けないが、水には比較的溶けやすく、経皮吸収性が充分ではないため、各種の工夫がなされてきている。

　例えば、特開昭６１－２８０４２６号公報（特許文献１）には、ジクロフェナクナトリウムに有機酸を併用して消炎鎮痛用貼付剤の感圧性接着材料層に含有させることにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの溶解性及び皮膚透過性を向上させることが記載されている。また、特開昭６２－１８１２２６号公報（特許文献２）には、ジクロフェナクナトリウムに有機酸、さらにグリコール類を併用して消炎鎮痛用貼付剤の基剤中に含有させることにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの溶解性及び皮膚透過性を向上させることが記載されている。さらに、特開２００２－３３８４６２号公報（特許文献３）には、ジクロフェナクナトリウムと、有機酸と、ピロリドン又はその誘導体と、多価アルコール脂肪酸エステルとを粘着膏体基剤中に組み合わせて配合することにより、基剤中のジクロフェナクナトリウムが安定に溶解され、膏体からの放出性及び経皮吸収性を向上させることが記載されている。

特開昭６１－２８０４２６号公報特開昭６２－１８１２２６号公報特開２００２－３３８４６２号公報

　前述の通り、クエン酸等を有機酸として含有することにより、貼付剤中のジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性等は向上される。しかしながら、本発明者らが検討した結果、後述の実施例において示す通り、単にジクロフェナクナトリウムとクエン酸とを配合したのでは、貼付剤の粘着剤層において、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの経時的な結晶析出が生じてしまうことが明らかになった。従って、特許文献１～３に記載の消炎鎮痛用貼付剤等においては、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの経時的な結晶析出が生じてしまうため、粘着剤層に高濃度にてジクロフェナクナトリウムを安定的に含有させるという点において、これら消炎鎮痛用貼付剤等は十分なものではなく、ひいては、ジクロフェナクの経皮投与により、全身性の症状（消炎鎮痛、解熱等）に対する有効性を期待できるものではなかった。

　本発明は、前記従来技術の有する課題に鑑みてなされたものであり、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出が抑制されており、ジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することを目的とする。

　本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、種々の溶解剤において、ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチルピロリドン、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコールが、ジクロフェナクナトリウム及びジクロフェナクの溶解性に優れていることが明らかになった。特に、ジメチルスルホキシドには、貼付剤の粘着剤層にスチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体を用いた場合、皮膚透過性の低いジクロフェナクナトリウムにおいても、優れた皮膚透過性を示すことも見出した。

　しかし、ジメチルスルホキシドを粘着剤層中に配合した場合には、製造初期のジクロフェナクナトリウムの溶解性は良好であるが、経時的に結晶が生じ、前述のクエン酸同様、ジメチルスルホキシドのみではジクロフェナクナトリウムの溶解剤として貼付剤に使用するには不適当であった。

　しかし、本発明者らは、前記目的を達成すべく、さらに鋭意研究を重ねた結果、貼付剤の粘着剤層中にジクロフェナクナトリウムを含有する場合に、溶解剤としてジメチルスルホキシドを用い、さらにクエン酸をジクロフェナクナトリウムに対して所定の質量比にて含有させることにより、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出を抑制できることを見出した。また、かかるジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を所定の質量比にて含有している粘着剤層を備える貼付剤は、従来のクエン酸とジクロフェナクナトリウムとを含有する貼付剤に比べて、優れた皮膚透過性をも有していることも明らかにした。さらに、溶解剤としてジメチルスルホキシドを用いた貼付剤は、皮膚への刺激が強いが、クエン酸と併用することにより、この刺激が低減されることも見出し、本発明を完成するに至った。

　すなわち、本発明の貼付剤は、支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、前記粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有しており、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記クエン酸との質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：クエン酸の質量）が１：０．１５～１：０．４５であり、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：ジメチルスルホキシドの質量）が１：０．７５～１：３である。

　また、本発明にかかる粘着剤層としては、前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比が１：０．７５～１：２であることが好ましい。さらに、前記粘着剤層としては、さらにオレイン酸を含有していることが好ましい。

　本発明によれば、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出が抑制されており、皮膚への刺激が少なく、ジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。

各種溶剤に対するジクロフェナクの溶解度を示すグラフである。各種溶剤に対するジクロフェナクナトリウムの溶解度を示すグラフである。ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤を貼付したヘアレスマウスの皮膚における、ジクロフェナクの累積皮膚透過量の経時変化を示すグラフである。ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤を貼付したヒトの皮膚における、ジクロフェナクの累積皮膚透過量の経時変化を示すグラフである。本発明の貼付剤（実施例２）を皮膚に１枚貼付した際の血中濃度の経時変化、及びジクロフェナクナトリウム含有経口剤（ボルタレン（登録商標）錠又はボルタレン（登録商標）ＳＲカプセル）を経口投与した際の血中濃度の経時変化について、シミュレーションソフトを用いて予測した結果を示すグラフである。本発明の貼付剤（実施例２）を皮膚に２枚貼付した際の血中濃度の経時変化、及びジクロフェナクナトリウム含有経口剤（ボルタレン（登録商標）錠又はボルタレン（登録商標）ＳＲカプセル）を経口投与した際の血中濃度の経時変化について、シミュレーションソフトを用いて予測した結果を示すグラフである。本発明の貼付剤（実施例２）を皮膚に３枚貼付した際の血中濃度の経時変化、及びジクロフェナクナトリウム含有経口剤（ボルタレン（登録商標）錠又はボルタレン（登録商標）ＳＲカプセル）を経口投与した際の血中濃度の経時変化について、シミュレーションソフトを用いて予測した結果を示すグラフである。ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤（実施例５～９、比較例１０及び１１）について、水放出性を分析した結果を示すグラフである。

　以下、本発明をその好適な実施形態に即して詳細に説明する。

　本発明の貼付剤は、支持体層と前記支持体層の面上（通常は一方の面上）に形成された粘着剤層とを備えており、ジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を前記粘着剤層中に含有する。

　先ず、本発明にかかる粘着剤層について説明する。本発明において用いられる粘着剤層は通常、支持体層の一方の面上に形成され、皮膚等への貼付を可能とするものであり、感圧接着性を有する粘着剤と経皮吸収させるべきジクロフェナクナトリウムとを含有する層である。

　本発明にかかるジクロフェナクナトリウムは、非ステロイド系の鎮痛、抗炎症作用を有する薬物であり、２－［（２，６－ジクロロフェニル）アミノ］フェニル酢酸ナトリウムとも称される化合物である。

　本発明の貼付剤において、このようなジクロフェナクナトリウムの含有量としては、治療の目的により適宜調整することができるが、一般的には、前記粘着剤層の全質量に対して１～２０質量％であり、治療効果が発揮され易く、また好適な粘着物性を得られ易いという観点から、２～１０質量％であることが好ましい。

　本発明の貼付剤は、前記粘着剤層中にジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有することにより、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出を抑制し、ジクロフェナクナトリウムを高い濃度（前記粘着剤層の全質量に対して３質量％以上）にて安定的に含有することができる。さらに、前記粘着剤層からの薬物放出性（水放出性）が高いため、本発明の貼付剤は、優れたジクロフェナクの皮膚透過性を発揮することができる。また、本発明の貼付剤は、前記粘着剤層中にジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有することにより、皮膚に対する刺激を低減させることができる。

　前記ジメチルスルホキシドの含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して１～１５質量％であることが好ましく、３～１０質量％であることがより好ましい。前記ジメチルスルホキシドの含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの結晶が析出し易い傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤の粘着力又は凝集力が低下する傾向にある。

　本発明にかかるクエン酸は、クエン酸無水物であっても、クエン酸水和物であってもよく、また、クエン酸塩（例えば、クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸マグネシウム、クエン酸カルシウム）の形態であってもよい。このようなクエン酸の含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して０．１５～９質量％であることが好ましく、０．２５～５質量％であることがより好ましい。前記クエン酸の含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの結晶が析出し易く、また皮膚への刺激性が高くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの結晶が析出し易く、また経時でのジクロフェナクナトリウムの含有量が低下し易くなる傾向にある。

　さらに、本発明にかかる粘着剤層において、前記ジクロフェナクナトリウムと前記クエン酸との質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：クエン酸の質量）が１：０．１５～１：０．４５であることが必要であり、１：０．１５～１：０．３０であることが好ましい（前記ジクロフェナクナトリウムと前記クエン酸とのモル比が１：０．２５～１：０．７５であることが必要である）。前記ジクロフェナクナトリウムの質量に対する前記クエン酸の質量の割合が前記下限未満である場合には、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの結晶が析出し、また治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過性が得られにくい傾向にあり、他方、前記上限を超えても、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの結晶が析出する傾向にある。

　また、本発明にかかる粘着剤層において、前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：ジメチルスルホキシドの質量）が１：０．７５～１：３であることが必要であり、１：０．７５～１：２であることが好ましい。前記ジクロフェナクナトリウムの質量に対する前記ジメチルスルホキシドの質量の割合が前記下限未満である場合には、粘着剤層の薬物放出性（水放出性）が低下し、またジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの結晶が析出し易くなる傾向にあり、他方、前記上限を超えると、皮膚等への十分な粘着力が得られにくい傾向にある。

　さらに、本発明にかかる粘着剤層において、前記クエン酸と前記ジメチルスルホキシドとの合計含有量としては、前記ジクロフェナクナトリウムの量に応じて適宜調整することができるが、前記粘着剤層の全質量に対して０．５～２０質量％であることが好ましく、１～１５質量％であることがより好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、またジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの結晶が析出し易くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤の粘着力又は凝集力が低下する傾向にある。

　本発明にかかる粘着剤層としては、ジクロフェナクの皮膚透過性をより向上させるという観点から、オレイン酸をさらに含有していることが好ましい。また、オレイン酸等の含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して１～１０質量％であることが好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合には、ジクロフェナクの皮膚透過性が低下し、治療効果が低下し易くなる傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤の粘着力又は凝集力が低下する傾向にある。

　また、本発明にかかる粘着剤層が含有する、感圧接着性を有する粘着剤としては特に制限されず、例えば、ゴム系粘着剤、アクリル系粘着剤、ポリウレタン系粘着剤、シリコン系粘着剤、水性高分子からなるハイドロゲル、又はこれらの混合物が挙げられる。さらに、必要に応じて、前記粘着剤層には粘着付与剤、可塑剤、その他添加剤等が含有されていてもよい。

　かかるゴム系粘着剤は、天然ゴム及び/又は合成ゴムを主体とする、非水系又は無水系の粘着組成物である。このような合成ゴムとしては、例えば、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、スチレン-ブタジエン-スチレンブロック共重合体、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体、スチレン-ブタジエンゴム、スチレン-イソプレンゴムが挙げられ、これらを単独又は複数組み合わせて用いることができる。これらの中では、ジクロフェナクの皮膚透過性をより高め、また本発明の貼付剤の凝集力もより高めるという観点から、スチレン-イソプレン-スチレンブロック共重合体及び／又はポリイソブチレンが好ましい。

　また、天然ゴム及び/又は合成ゴムの総含有量としては、前記粘着剤層の全質量に対して１０～４０質量％であることが好ましく、１５～３５質量％であることがより好ましい。前記合計含有量が前記下限未満である場合には、粘着剤の凝集力が低下し、糊のこりが増加する傾向にあり、他方、前記上限を超える場合には、粘着剤の凝集力が増加し、粘着力が低下する傾向にあり、さらには貼付剤の生産性が低下する傾向にある。

　また、かかるアクリル系粘着剤としては、例えば、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸－２－エチルヘキシル、（メタ）アクリル酸メチル、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル等の（メタ）アクリルモノマーのうちの少なくとも１種を重合又は共重合させた粘着剤が挙げられる。さらに、かかるポリウレタン系粘着剤としては、例えば脂肪族系ポリウレタン粘着剤、芳香族系ポリウレタン粘着剤を用いることができ、また、かかるシリコン系粘着剤としては、例えば、ポリジメチルシロキサン、ポリメチルビニルシロキサン、ポリメチルフェニルシロキサン等のシリコンゴムを主成分とするものを用いることができる。さらに、かかる水性高分子からなるハイドロゲルとしては、例えば、ゼラチン、カラギーナン、ヒドロキシエチルセルロース等を主成分とするものを用いることができる。

　また、前記粘着付与剤としては、例えば、ロジンエステル、水添ロジンエステル、マレイン化ロジン、脂環族飽和炭化水素樹脂、テルペン樹脂が挙げられ、これらの中でもジクロフェナクの皮膚透過性が高く、皮膚への刺激性は低く、また好適な粘着物性が得られ易いという観点から、脂環族飽和炭化水素樹脂、水添ロジンエステル、テルペン樹脂が好ましい。さらに、前記粘着付与剤として、具体的には、エステルガムＡ、ＡＡ－Ｇ、Ｈ又はＨＰ（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ハリエスターＬ、Ｓ又はＰ（商品名、荒川化学工業株式会社製）、パインクリスタルＫＥ－１００（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ＫＥ－３１１（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ハーコリンＤ（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、フォーラル８５又は１０５（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、ステベライトエステル７又は１０（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）ペンタリン４８２０又は４７４０（商品名、理化ハーキュレス株式会社製）、アルコンＰ－８５又はＰ－１００（商品名、荒川化学工業株式会社製）、ＹＳレジン（商品名、ヤスハラケミカル株式会社製）が挙げられる。また、かかる粘着付与剤としては１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。

　さらに、前記粘着付与剤の総含有量は、前記粘着剤層の全質量に対して５～６０質量％であることが好ましく、１０～５０質量％であることがより好ましい。前記総含有量が前記下限未満である場合には、粘着力及び長時間の皮膚への付着性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、ジクロフェナクの経皮吸収性、保型性等が低下し、また貼付剤の剥離時の痛み、皮膚のかぶれ、ベタツキ等が増加する傾向にある。

　また、前記可塑剤としては、石油系オイル（例えば、パラフィン系プロセスオイル、ナフテン系プロセスオイル又は芳香族系プロセスオイル）、スクワラン、スクワレン、植物系オイル（例えば、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ひまし油、トール油、ラッカセイ油）、二塩基酸エステル（例えば、ジブチルフタレート、ジオクチルフタレート）、液状ゴム（例えば、液状ポリブテン、液状イソプレンゴム等）が挙げられ、これらのうちの１種を単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、前記可塑剤としては、皮膚に対する付着性がより向上する傾向にあるという観点から、流動パラフィン、液状ポリブテンが好ましい。

　さらに、前記可塑剤の総含有量は、前記粘着剤層の全質量に対して７～７０質量％であることが好ましく、１０～６０質量％であることがより好ましい。前記総含有量が前記下限未満である場合には、粘着力、ジクロフェナクの経皮吸収性及びジクロフェナクナトリウムの分散性が低下する傾向にあり、他方、前記上限を超えると、凝集力、保型性を低下させ、貼付剤の剥離時の痛み、ベタツキ等が増加する傾向にある。

　本発明にかかる粘着剤層には、必要に応じて、さらに、酸化防止剤（例えば、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、ブチルヒドロキシアニソール、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ノルジヒドログアヤレチン酸、トコフェロール、酢酸トコフェロール）、紫外線吸収剤（例えば、パラアミノ安息香酸、パラアミノ安息香酸エステル、パラジメチルアミノ安息香酸アミル、サリチル酸エステル、アントラニル酸メチル、ウンベリフェロン、エスクリン、ケイヒ酸ベンジル、シノキサート、グアイアズレン、ウロカニン酸、２－（２－ヒドロキシ－５－メチルフェニル）ベンゾトリアゾール、４－メトキシベンゾフェノン、２－ヒドロキシ－４－メトキシベンゾフェノン、オクタペンゾン、ジオキシベンゾン、ジヒドロキシジメトキシベンゾフェノン、スリンペンゾン、ベンゾレルシノール、オクチルジメチルパラアミノベンゾエート、エチルヘキシルパラメトキシサイナメート）、抗菌剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸、安息香酸塩、ソルビン酸、ソルビン酸塩、デヒドロ酢酸塩、４－イソプロピル－３－メチルフェノール、２－イソプロピル－５－メチルフェノール、ヒノキチオール、クレゾール、２，４，４－トリクロロ－２‘－ヒドロキシジフェニルエーテル、３，４，４’－トリクロロカルバニドクロロブタノール等）、充填剤（例えば、水酸化アルミニウム、含水ケイ酸アルミニウム、カオリン、酸化チタン、タルク、酸化亜鉛、含水シリカ、炭酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、ケイ酸マグネシウム、ケイソウ土、無水ケイ酸、ベントナイト、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛）、清涼剤、香料等を配合することができる。

　本発明にかかる粘着剤層は、前述の成分を含有する層であり、１種の組成からなる単層であってもよく、組成の異なる複数の層が積層してなる複層であってもよい。このような粘着剤層の厚さとしては、通常１０～５００μｍであり、好適な皮膚に対する付着性並びに良好な製造適性が得られ易いという観点から、３０～３００μｍであることが好ましい。

　次に、本発明にかかる支持体層について説明する。本発明において用いられる支持体層は、前述の粘着剤層を保持するものである。ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブタジエン、エチレン－酢酸ビニル共重合体、酢酸ビニル-塩化ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリアミド、ポリエステル、ナイロン、セルロース誘導体、ポリウレタン等の合成樹脂のフィルム、シート、シート状多孔質体、シート状発泡体、織布、編布、不織布、紙、又はこれらの積層体を用いることができる。これらの中では、貼付剤の皮膚への付着性をより確保し易いという観点から、編布等の伸縮性を有するものが好ましく、貼付剤のハンドリング性の観点からは、自己支持性を有するもの（例えばフィルム、シート状発泡体）が好ましい。また、このような支持体層の厚みとしては、１０～１５００μｍであることが好ましい。

　以上、本発明の貼付剤が備える粘着剤層及び支持体層の好適な実施形態について説明したが、本発明の貼付剤としては、貼付剤を使用する時まで前記粘着剤層の表面を被覆して保護するために、剥離ライナー層をさらに備えていてもよい。前記剥離ライナー層の材質としては、特に制限されないが、ポリエステル、ポリプロピレン、ポリエチレン、紙、又はこれらの積層体からなるシート状材料に離型処理（シリコーンコーティング等）を施したものを用いることが好ましい。また、このような剥離ライナー層の厚みとしては、２５～１５０μｍであることが好ましい。

　さらに、本発明の貼付剤の面積としては、通常、１～１０００ｃｍ^２の範囲で任意に設定でき、治療上有効なジクロフェナクの皮膚透過量を達成できるものであれば、特に制限はないが、貼付を容易にし、貼付している間に剥がれることのない十分な粘着力を確保するという観点から、５０～２００ｃｍ^２の面積であることが好ましい。

　また、本発明の貼付剤は、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出を抑制し、ジクロフェナクナトリウムを高い濃度（前記粘着剤層の全質量に対して３質量％以上）にて安定的に含有することができる。さらに、前記粘着剤層からの薬物放出性（水放出性）は高いため、既存の貼付剤より、多量のジクロフェナクを経皮吸収させることができる。すなわち、後述の実施例において示す通り、本発明の貼付剤によれば、ヒト皮膚透過性試験において、測定開始から２４時間分の累積透過量として、５０μｇ／ｃｍ^２以上という多量（血中濃度）のジクロフェナクを体内に投与することができる。

　本発明の貼付剤は、特に制限されず、公知の貼付剤の製造方法を適宜採用することにより製造することができる。例えば、先ず、前記粘着剤層を構成するジクロフェナクナトリウム以外の諸成分を各々所定の割合にて、窒素等の不活性雰囲気下で加熱混合し、次いで、ジクロフェナクナトリウムを所定の割合にて添加した後に更に撹拌して均一な溶解物を得る。次に、このようにして得られた溶解物を常法に従って直接支持体層の面上（通常は一方の面上）に所定の厚みで塗布して粘着剤層を形成する。次いで、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上を剥離ライナー層で覆った後に所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。または、前記溶解物を先ず剥離ライナー層上の一方の面上に所定の厚みで塗布して粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層と反対の面上に支持体層を圧着転写させ、所望の形状に裁断することにより本発明の貼付剤を得てもよい。

　また、前記諸成分及びジクロフェナクナトリウムを各々所定の割合となるようにヘキサン、トルエン、酢酸エチル等の有機溶剤に添加し、攪拌して均一な溶解物（粘着剤層組成物）を得てもよい。そして、この溶解物を支持体層の一方の面上に所定の厚みで塗布し、乾燥機等により乾燥し、有機溶剤を揮発除去し、粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記支持体層と反対の面上を剥離ライナー層にて覆った後に所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得ることができる。または、前記溶解物を先ず剥離ライナー層の一方の面上に所定の厚みで塗布し、乾燥機等により乾燥し、有機溶剤を揮発除去し、粘着剤層を形成した後に、前記粘着剤層の前記剥離ライナー層と反対の面上に支持体層を圧着転写させ、所望の形状に切断することにより、本発明の貼付剤を得てもよい。

　以下、実施例及び比較例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、各実施例及び比較例において得られた貼付剤において、結晶析出の評価、皮膚刺激性試験、皮膚透過試験、水放出試験及び粘着力試験は以下に示す方法により行った。

　（結晶析出の評価）
　各貼付剤を６０℃に２週間静置して保存した。次いで、各貼付剤の粘着剤層表面の所定の領域に析出したジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶の状態を肉眼又は光学顕微鏡により観察し、下記結晶の析出状態を表す３段階の指標に基づいて評価した。
０…粘着剤表面における結晶析出なし
１…粘着剤表面にまばらに結晶の析出が認められる
２…粘着剤表面ほぼ全面に結晶の析出が認められる。

　（皮膚刺激性試験）
　被験者（健常者）６名の背部の皮膚に、３ｃｍ^２の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した貼付剤を貼付した。そして、貼付後２４時間経過後に剥離し、それから２４時間後の貼付部位の皮膚の変化を目視にて観察し、下記４段階の指標に照らし合わせてスコアをつけ、これらスコアの平均値を算出することにより、各貼付剤の皮膚刺激性を評価した。
０：紅斑なし
１：非常に軽度な紅班
２：明らかな紅斑
３：中程度ないし強い紅斑。

　（皮膚透過試験）
　ヘアレスマウスの背部皮膚を剥離し、その真皮側がレセプター槽側となるようにして、３２℃の温水を外周部に循環させたフランツ型フロースルーセルに装着した。次いで、この皮膚の角質層側に３ｃｍ^２の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した貼付剤を貼付した。前記フロースルーセルのレセプター槽にはリン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）を５ｍＬ／ｈｒの流量でフローして、レセプター槽から３～４時間毎に測定開始から２４時間分の試料液を採取し、採取したそれぞれの試料液について高速液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）法により薬物（ジクロフェナク）の濃度を測定した。得られた測定値から、１時間あたりの薬物の皮膚透過量（Ｆ；μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）を、以下の式：
　Ｆ（μｇ／ｃｍ^２／ｈｒ）＝［薬物濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）］／貼付剤面積（ｃｍ^２）／時間（ｈｒ）
により算出し、得られた薬物透過量を積算することにより、薬物の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を求めた。なお、累積皮膚透過量の値が大きい貼付剤は、薬物の皮膚透過性に優れたものと認められる。

　また、５００μｍにダーマトームしたヒト死体摘出皮膚の角質層側に、３ｃｍ^２の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した貼付剤を貼付した。そして、前記ヘアレスマウスの背部皮膚を用いた透過試験同様に、ヒト皮膚における各貼付剤における累積薬物透過量を求めた。

　（水放出試験）
　米国薬局方放出試験法記載の回転シリンダーによる水放出試験に準じ、下記条件にて試験を行った。すなわち、３ｃｍ^２の大きさに切断して剥離ライナー層を除去した貼付剤を、支持体層側を接着剤にてシリンダーに固定し、試験液：ｐＨ７．４のリン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）、液温：３２℃、シリンダー下端と容器底内面との距離：２５ｍｍ、回転数：５０ｒｐｍの条件にて、試験を実施した。そして、試験開始から０時間、１時間、３時間、６時間及び２４時間後に試験液を採取し、ＨＰＬＣ法によって放出されたジクロフェナクの量を定量し、理論含量に対する放出量を％で求めた。

　（粘着力試験（ピ－ル試験））
　幅１ｃｍ×４ｃｍの大きさに切断して剥離ライナー層を除去した貼付剤を、清浄にしたベークライト試験板に貼付剤の粘着剤層を下側にして貼付し、貼付剤の支持体層の上からローラーで圧着した。圧着してから約３０分後に、インストロン型引張試験機（エー・アンド・デイ社製、商品名；テンシロン）にセットし、３００ｍｍ／ｍｉｎでの１８０°引き剥がしに要する力（ｇｆ）を測定した。

　（比較例１及び２）
　先ず、表１に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取し、さらにトルエンを加え混合し、溶解又は分散させ、粘着剤層組成物を得た。次いで、剥離紙（シリコーン処理されたＰＥＴフィルム）の一方の面上に塗膏し、乾燥後、前記剥離紙と反対の面上を支持体層（ＰＥＴフィルム）にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤について、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出を評価した結果を粘着剤層組成物の組成と共に表１に示す。また、表１の括弧内における数値は、各比較例の粘着剤層組成物におけるジクロフェナクナトリウムを１質量部とした際の、各成分（ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン又はジプロピレングリコール）の質量部を示している。

　表１に示した結果から明らかなように、ジクロフェナクナトリウムとクエン酸とを配合したのみでは、貼付剤の粘着剤層において、ジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの経時的な結晶析出が生じた。そこで、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶の経時的な析出を抑制し、粘着剤層にジクロフェナクナトリウムを高濃度（３質量％以上）にて含有せしめる成分を探索すべく、種々の溶解剤における、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの溶解度を測定した。得られた結果を図１及び図２に示す。

　図１に示した結果から明らかなように、ジクロフェナクは、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ－メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ－４００）、ジプロピレングリコール（ＤＰＧ）に１００ｍｇ／ｍｌ以上の高濃度にて溶解された。

　また、図２に示した結果から明らかなように、ジクロフェナクナトリウムも、その遊離体であるジクロフェナク同様に、ジメチルスルホキシド、ジプロピレングリコール、Ｎ－メチルピロリドン、ポリエチレングリコールに１００ｍｇ／ｍｌ以上の高濃度にて溶解された。

　しかしながら、図には示さないが、ジメチルスルホキシドを粘着剤層中に配合した場合に、製造初期のジクロフェナクナトリウムの溶解性は良好であるが、経時的に結晶が生じ、クエン酸同様、ジメチルスルホキシドのみではジクロフェナクナトリウムの溶解剤として貼付剤に使用するには不適当であることが明らかになった。

　（実施例１～４、比較例３及び４）
　先ず、表２に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取し、さらにトルエンを加え混合し、溶解又は分散させ、粘着剤層組成物を得た。次いで、比較例１及び２同様に、剥離紙の一方の面上に塗膏し、乾燥後、前記剥離紙と反対の面上を支持体層にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤について、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出を評価した結果を粘着剤層組成物の組成と共に表２に示す。また、表２の括弧内における数値は、各実施例及び比較例の粘着剤層組成物におけるジクロフェナクナトリウムを１質量部とした際の、各成分（ジメチルスルホキシド又はクエン酸）の質量部を示している。

　表２に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤、すなわち、粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムと前記クエン酸との質量比が１：０．１５～１：０．４５であり、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：ジメチルスルホキシドの質量）が１：０．７５～１：３である貼付剤（実施例１～４）においては、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出は抑制されていた。一方、本発明にかかる粘着剤層を備えていない貼付剤（比較例３及び４）においては、経時的にジクロフェナク又はジクロフェナクナトリウムの結晶が析出していた。

　（比較例５～８）
　先ず、表３に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取し、さらにトルエンを加え混合し、溶解又は分散させ、粘着剤層組成物を得た。次いで、比較例１及び２同様に、剥離紙の一方の面上に塗膏し、乾燥後、前記剥離紙と反対の面上を支持体層にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。そして、得られた貼付剤について、皮膚刺激性を評価した結果を粘着剤層組成物の組成と共に表３に示す。また、表３の括弧内における数値は、各実施例及び比較例の粘着剤層組成物におけるジクロフェナクナトリウムを１質量部とした際の、各成分（ジメチルスルホキシド、Ｎ－メチル－２－ピロリドン、ジプロピレングリコール又はクエン酸）の質量部を示している。

　表３に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤、すなわち、粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有しており、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記クエン酸との質量比が１：０．１５～１：０．４５であり、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：ジメチルスルホキシドの質量）が１：０．７５～１：３である貼付剤（実施例２及び３）においては、皮膚刺激性が認められなかった。一方、粘着剤層にジメチルスルホキシドを含有し、クエン酸の代わりにメシル酸又は塩化アンモニウムを含有している粘着剤層を備えた貼付剤（比較例６及び７）においては、強い皮膚刺激性が認められた。

　また、実施例２の貼付剤と、市販の１％ジクロフェナクナトリウム含有貼付剤（比較例１２）とについて、マウス皮膚におけるジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性を評価した。得られた結果を図３に示す。また、実施例２及び比較例１２の貼付剤について、ヒト皮膚におけるジクロフェナクナトリウムの皮膚透過性を評価した。得られた結果を図４に示す。

　図３及び４に示した結果から明らかなように、マウス及びヒトいずれの皮膚に対しても、本発明の貼付剤は、本発明にかかる粘着剤層を備えていない貼付剤と比して、単位面積あたり多量のジクロフェナクを透過させることができた。

　次に、図４に示したヒト皮膚透過性評価の結果に基づき、実施例２の貼付剤（面積：１４０ｃｍ^２）を皮膚に１～３枚貼付した場合における、ヒトでの薬物動態を前記ヒト皮膚を用いた透過試験の結果よりコンボリューションを行い、予測した。また、ジクロフェナクナトリウム含有経口剤（ボルタレン（登録商標）錠（含量２５ｍｇ、１日３回服用）及びボルタレン（登録商標）ＳＲカプセル（含量３７．５ｍｇ、１日２回服用））についても、各々添付文書の薬物動態データを基に予測した。得られた結果を図５～７に示す。

　図５～７に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤（実施例２、面積：１４０ｃｍ^２）を２～３枚貼付すれば、前記経口剤とほぼ同等の血中濃度下面積（ＡＵＣ）を得ることができた。

　（実施例５～９及び比較例９～１１）
　先ず、表４に記載の成分を、各々所定の質量％になるよう秤取し、さらにトルエンを加え混合し、溶解又は分散させ、粘着剤層組成物を得た。次いで、比較例１及び２同様に、剥離紙の一方の面上に塗膏し、乾燥後、前記剥離紙と反対の面上を支持体層にて覆い、圧着させることにより、貼付剤を得た。なお、表４の括弧内における数値は、各実施例及び比較例の粘着剤層組成物におけるジクロフェナクナトリウムを１質量部とした際の、各成分（ジメチルスルホキシド、クエン酸又は塩化アンモニウム）の質量部を示している。

　そして、実施例５～９、比較例１０及び１１の貼付剤について、水放出性を評価した、得られた結果を図８に示す。図８に示した結果から明らかなように、本発明の貼付剤、すなわち、粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有しており、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記クエン酸との質量比が１：０．１５～１：０．４５であり、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：ジメチルスルホキシドの質量）が１：０．７５～１：３である貼付剤（実施例５～９）は、本発明にかかる粘着剤層を備えていない貼付剤（比較例１０及び１１）と比して、水放出性（薬剤放出性）の点においても優れていた。

　また、実施例５～９、比較例１０及び１１の貼付剤について、粘着力を評価した。得られた結果を表５に示す。なお、表５に記載のクエン酸及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）の量は、各実施例及び比較例の粘着剤層組成物におけるジクロフェナクナトリウムを１質量部とした際の、各成分の質量部を示している。

　表５に示した結果から明らかなように、粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：ジメチルスルホキシドの質量）が１：０．２～１：２である粘着剤層を備えた貼付剤（実施例５～８、比較例１０及び１１）は、強い粘着力を有していた。一方、前記ジクロフェナクナトリウム１質量部に対して、前記ジメチルスルホキシドを３質量部、すなわち２質量部超含有している粘着剤層を備えた貼付剤（実施例９）は、粘着力の点において不十分なものであった。

　以上説明したように、本発明によれば、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出が抑制されており、皮膚への刺激が少なく、ジクロフェナクの皮膚透過性に優れた貼付剤を提供することが可能となる。

　したがって、本発明の貼付剤は、ジクロフェナク及びジクロフェナクナトリウムの結晶析出を抑制し、ジクロフェナクナトリウムを高い濃度（前記粘着剤層の全質量に対して３質量％以上）にて安定的に含有することができ、さらに、優れたジクロフェナクの皮膚透過性を発揮することができるため、局所の鎮痛、消炎を目的とした医薬品のみらず、全身の鎮痛、消炎を目的とした医薬品等として有用である。

Claims

　支持体層と粘着剤層とを備える貼付剤であって、
　前記粘着剤層が、ジクロフェナクナトリウム、ジメチルスルホキシド及びクエン酸を含有しており、前記ジクロフェナクナトリウムと前記クエン酸との質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：クエン酸の質量）が１：０．１５～１：０．４５であり、かつ前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比（ジクロフェナクナトリウムの質量：ジメチルスルホキシドの質量）が１：０．７５～１：３である貼付剤。
　前記ジクロフェナクナトリウムと前記ジメチルスルホキシドとの質量比が１：１～１：２である請求項１に記載の貼付剤。
　前記粘着剤層が、さらにオレイン酸を含有している請求項１又は２に記載の貼付剤。