KR102477081B1 - 디클로페낙나트륨 함유 첩부제 - Google Patents

Abstract

지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하는, 암 동통을 완화시키기 위한 첩부제로서, 점착제층이, 점착 기제, 및 디클로페낙나트륨을 함유하고, 1 일 1 회 첩부하도록 사용되고, 1 회당의 디클로페낙나트륨의 투여량이 150 mg ∼ 225 mg 이 되도록 사용되는, 첩부제를 개시한다.

Description

디클로페낙나트륨 함유 첩부제{DICLOFENAC SODIUM CONTAINING PATCH}

본 발명은 디클로페낙나트륨 함유 첩부제에 관한 것이다.

특허문헌 1 에는, 비스테로이드성 항염증약을 배합한 첩부제가 개시되어 있다.

국제 공개 2018/124089호

암 환자에게 투여했을 때에, 암 동통을 충분히 완화시킬 수 있는 첩부제의 제공이 요망되고 있다. 그러나, 암 동통을 완화시키는 디클로페낙나트륨 함유 첩부제는 출시된 제품이 아직 없으며, 그 때문에, 첩부제에 있어서의 바람직한 용법 용량도 판명되어 있지 않다.

상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명자들은 예의 검토를 실시한 결과, 1 일 1 회당 75 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제를 2 장 또는 3 장 투여함으로써 충분한 암 동통의 완화 효과가 얻어지는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

본 발명의 암 동통을 완화시키기 위한 첩부제는, 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하고, 점착제층은 점착 기제, 및 디클로페낙나트륨을 함유하고, 1 일 1 회 첩부하도록 사용되고, 1 회당의 디클로페낙나트륨의 투여량이 150 mg ∼ 225 mg 이 되도록 사용되는, 첩부제.

본 발명의 첩부제는, 충분한 암 동통 완화 효과를 발휘한다.

도 1 은, 디클로페낙나트륨 75 mg 투여군의 카플란 마이어 곡선을 나타내는 도면이다.
도 2 는, 디클로페낙나트륨 150 mg 투여군의 카플란 마이어 곡선을 나타내는 도면이다.
도 3 은, 디클로페낙나트륨 225 mg 투여군의 카플란 마이어 곡선을 나타내는 도면이다.
도 4 는, 디클로페낙나트륨 150 mg 또는 225 mg 투여군의 카플란 마이어 곡선을 나타내는 도면이다.

본 발명의 첩부제는, 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비한다. 점착제층은, 통상적으로, 지지체층의 일방의 면에 적층되고, 필요에 따라 점착제층의 다른 일방의 면에 박리 가능한 필름이 적층된다.

먼저, 점착제층에 대해 설명한다. 점착제층은, 첩부제 적용시에 피부에 압착하는 부위이며, 점착 기제 및 디클로페낙나트륨을 함유한다.

디클로페낙나트륨은, 비스테로이드성 항염증약이고, 암 동통을 완화시키는 성분이다. 바람직하게는, 첩부제 1 장당 75 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유한다.

점착 기제는, 고무계 점착 기제, 아크릴계 점착 기제 및 실리콘계 점착 기제에서 선택되는 적어도 1 개의 점착 기제를 포함해도 된다. 고무계 점착 기제는, 예를 들어, 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌 (PIB), 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-이소프렌-스티렌 (SIS) 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌 고무, 또는 이들의 조합이다. 이 중, 디클로페낙나트륨의 피부 투과성을 높이고, 또, 첩부제의 점착성을 보다 높인다는 점에서, SIS 블록 공중합체, PIB, 또는 이들의 조합이 바람직하고, SIS 블록 공중합체와 PIB 의 혼합물인 것이 보다 바람직하다. 아크릴계 점착 기제는, 예를 들어, (메트)아크릴산, (메트)아크릴산-2-에틸헥실, (메트)아크릴산메틸, (메트)아크릴산부틸, (메트)아크릴산하이드록시에틸 등의 (메트)아크릴 모노머 중 적어도 1 종을 중합 또는 공중합시킨 점착제이다. 실리콘계 점착 기제는, 예를 들어, 폴리디메틸실록산, 폴리메틸비닐실록산, 및 폴리메틸페닐실록산 등의 실리콘 고무를 주성분으로 한다.

점착 기제의 함유량은, 고무계 점착 기제인 경우, 첩부제의 점착성의 점에서, 점착제층의 전체 질량에 대해, 10 질량％ ∼ 70 질량％, 20 질량％ ∼ 50 질량％, 23 질량％ ∼ 40 질량％, 또는 25 질량％ ∼ 30 질량％ 이면 바람직하다. 고무계 점착 기제로서 SIS 블록 공중합체 및 PIB 의 혼합물을 사용하는 경우, 양자의 질량비는 4 : 1 ∼ 1 : 4, 3 : 1 ∼ 1 : 1, 또는 3 : 1 ∼ 2 : 1 이면 바람직하다. 아크릴계 점착 기제 또는 실리콘계 점착 기제인 경우, 점착 기제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량에 대해, 50 질량％ ∼ 90 질량％ 이면 바람직하다.

점착제층은, 디클로페낙나트륨을 용해시켜, 그 피부 투과성을 향상시키기 위해서 등의 목적에서, 추가로 디메틸술폭시드 (DMSO) 를 함유해도 된다. DMSO 의 함유량은, 점착제층의 전체 질량에 대해, 1 질량％ ∼ 20 질량％, 2 질량％ ∼ 10 질량％, 3 질량％ ∼ 10 질량％, 또는 5 질량％ ∼ 9 질량％ 이면 바람직하다.

디클로페낙나트륨과 DMSO 의 비는, 디클로페낙나트륨의 피부 투과성을 향상시키는 점, 및 디클로페낙나트륨의 결정의 석출을 방지하는 점에서, 1 : 0.3 ∼ 1 : 4, 1 : 0.4 ∼ 1 : 3, 1 : 0.6 ∼ 1 : 3, 또는 1 : 0.72 ∼ 1 : 3 이면 바람직하다.

점착제층은, 디클로페낙나트륨의 경피 흡수를 촉진시키기 위해서, 또는 디클로페낙나트륨의 결정이 경시적으로 석출되는 것을 방지하기 위해서 등의 목적에서, 추가로 유기산을 함유해도 된다. 유기산으로는, 지방족 모노카르복실산 (포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 이소부티르산, 발레르산, 카프로산, 에난트산, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 라우르산, 올레산, 리놀레산, 리놀렌산, 이소스테아르산, 소르브산, 피루브산 등), 지방족 디카르복실산 (옥살산, 말론산, 숙신산, 글루타르산, 아디프산, 세바크산, 말레산, 푸마르산, 옥살로아세트산 등), 및 지방족 트리카르복실산 (아코니트산, 프로판트리카르복실산 등) 등의 지방족 카르복실산, 하이드록시산 (글리콜산, 락트산, 타르트론산, 글리세르산, 하이드록시부티르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 이소시트르산, 당산, 글루콘산, 글루쿠론산, 아스코르브산, 에리소르브산 등), 방향족 카르복실산 (벤조산, 갈산, 살리실산, 아세틸살리실산, 프탈산 등), 기타 유기산 (메실산, 베실산 등), 또는, 이들의 염 (예를 들어, 나트륨염 등의 알칼리 금속염) 이 예시된다. 이들 유기산은, 1 종을 단독으로 사용해도 되고, 2 종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 이들 유기산 중에서도, 디클로페낙나트륨의 경피 흡수를 촉진시키고, 디클로페낙나트륨의 결정이 경시적으로 석출되는 것을 방지하는 점에서, 특히 시트르산, 올레산, 메실산, 또는 이들의 알칼리 금속염이 바람직하고, 올레산이 보다 바람직하다. 디클로페낙나트륨의 피부 투과성을 향상시키고, 또한 디클로페낙나트륨의 결정이 경시적으로 석출되는 것을 방지하는 점에서, 유기산의 함유량은, 점착제층의 전체 질량에 대해, 0.1 질량％ ∼ 20 질량％, 0.5 질량％ ∼ 10 질량％, 1 질량％ ∼ 8 질량％, 또는 2 질량％ ∼ 7 질량％ 이면 바람직하다.

점착제층은, 점착 부여제, 가소제, 용해제, 안정화제, 충전제 등의 기타 첨가제를 추가로 포함하고 있어도 된다.

점착 부여제는, 예를 들어, 로진, 로진의 글리세린에스테르, 수소 첨가 로진 (수첨 로진이라고도 한다.), 수소 첨가 로진글리세린에스테르 및 로진의 펜타에리스톨에스테르 등의 로진 유도체, 아르콘 P100 (상품명, 아라카와 화학 공업 주식회사 제조) 등의 지환족 포화 탄화수소 수지, 퀸톤 B170 (상품명, 닛폰 제온 주식회사 제조) 등의 지방족 탄화수소 수지, 클리어론 P-125 (상품명, 야스하라 케미컬 주식회사 제조) 등의 테르펜 수지, 말레산 레진 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 수소 첨가 로진글리세린에스테르, 지환족 포화 탄화수소 수지, 지방족 탄화수소 수지 또는 테르펜 수지가 바람직하고, 지환족 탄화수소 수지가 보다 바람직하다. 이들 점착 부여 수지는 2 종 이상 조합해도 된다. 점착 부여 수지를 포함함으로써, 점착제층의 접착성을 향상시키고, 다른 물성을 안정적으로 유지할 수 있다. 점착 부여 수지의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 예를 들어, 5 질량％ ∼ 60 질량％, 10 질량％ ∼ 50 질량％, 30 질량％ ∼ 45 질량％, 또는 35 질량％ ∼ 40 질량％ 이면 바람직하다. 점착 부여제로는, 지환족 포화 탄화수소 수지와 수소 첨가 로진글리세린에스테르의 조합이 보다 바람직하다. 지환족 포화 탄화수소 수지와 수소 첨가 로진글리세린에스테르의 질량비는, 4 : 1 ∼ 1 : 4, 4 : 1 ∼ 2 : 3, 또는 3 : 1 ∼ 2 : 1 이면 바람직하다.

가소제로는, 예를 들어, 파라핀계 프로세스 오일, 나프텐계 프로세스 오일 및 방향족계 프로세스 오일 등의 석유계 오일 ; 스쿠알란 ; 스쿠알렌 ; 올리브유, 동백유, 피마자유, 톨유 및 낙화생유 등의 식물계 오일 ; 실리콘 오일 ; 디부틸프탈레이트 및 디옥틸프탈레이트 등의 이염기산에스테르 ; 폴리부텐 및 액상 이소프렌 고무 등의 액상 고무 ; 미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸 및 세바크산디이소프로필 등의 액상 지방산 에스테르류 ; 디에틸렌글리콜 ; 폴리에틸렌글리콜 ; 살리실산글리콜 ; 프로필렌글리콜 ; 디프로필렌글리콜 ; 트리아세틴 ; 시트르산트리에틸 ; 크로타미톤 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 유동 파라핀, 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필, 세바크산디에틸 및 라우르산헥실이 바람직하고, 액상 폴리부텐, 미리스트산이소프로필 및 유동 파라핀이 보다 바람직하고, 유동 파라핀이 특히 바람직하다. 이들 가소제는 2 종 이상 조합해도 된다. 가소제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량에 대해, 예를 들어, 7 질량％ ∼ 70 질량％, 8 질량％ ∼ 40 질량％, 10 질량％ ∼ 20 질량％, 또는 12 질량％ ∼ 15 질량％ 이면 바람직하다.

용해제는, 예를 들어, 액상 지방산 에스테르류 (미리스트산이소프로필, 라우르산헥실, 세바크산디에틸, 세바크산디이소프로필 등), 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 트리아세틴, 시트르산트리에틸, 크로타미톤 등을 들 수 있다. 이들 중, 디에틸렌글리콜, 트리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 디프로필렌글리콜이 바람직하고, 폴리에틸렌글리콜이 보다 바람직하다. 용해제가 폴리에틸렌글리콜인 경우, 폴리에틸렌글리콜의 수평균 분자량은 200 ∼ 20000 이면 되고, 400 ∼ 6000 이면 바람직하고, 1000 ∼ 6000 이면 보다 바람직하다. 이들 용해제는 2 종 이상 조합해도 된다. 용해제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 예를 들어, 0.1 질량％ ∼ 10 질량％, 또는 0.5 질량％ ∼ 5 질량％ 이다.

안정화제는, 지방산 금속염 (스테아르산마그네슘 등), 산화 방지제 (토코페롤 유도체, 아스코르브산 유도체, 에리소르브산 유도체, 노르디하이드로구아이아레트산, 갈산 유도체, 디부틸하이드록시톨루엔 (BHT), 부틸하이드록시아니솔, 2-메르캅토벤즈이미다졸 등), 자외선 흡수제 (이미다졸 유도체, 벤조트리아졸 유도체, p-아미노벤조산 유도체, 안트라닐산 유도체, 살리실산 유도체, 신남산 유도체, 벤조페논 유도체, 쿠마린산 유도체, 캠퍼 유도체 등) 등을 들 수 있다. 이들 안정화제는 2 종 이상 조합해도 된다. 안정화제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 0 질량％ ∼ 5 질량％ 인 것이 바람직하고, 0 질량％ ∼ 2 질량％ 인 것이 보다 바람직하다. 점착제층이 안정화제를 함유함으로써, 디클로페낙나트륨의 안정성이 보다 향상될 수 있다.

충전제는, 금속 산화물 (산화아연, 산화티탄 등), 금속염 (탄산칼슘, 탄산마그네슘, 스테아르산아연 등), 규산 화합물 (카올린, 탤크, 벤토나이트, 아에로질, 함수 실리카, 규산알루미늄, 규산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등), 금속 수산화물 (수산화알루미늄 등) 등을 들 수 있다. 이들 충전제는 2 종 이상 조합해도 된다. 충전제의 함유량은, 점착제층의 전체 질량을 기준으로 하여, 0 질량％ ∼ 10 질량％ 인 것이 바람직하고, 0 질량％ ∼ 5 질량％ 인 것이 보다 바람직하다.

점착제층은, 1 종의 조성으로 이루어지는 단층이어도 되고, 조성이 상이한 복수의 층이 적층하여 이루어지는 복층이어도 된다. 점착제층의 전체의 고체 (膏體) 질량은, 첩부제를 적절히 피부에 점착시키는 점에서, 10 g/㎡ ∼ 1000 g/㎡ 가 바람직하고, 30 g/㎡ ∼ 300 g/㎡ 가 보다 바람직하고, 150 g/㎡ ∼ 250 g/㎡ 가 더욱 바람직하다.

다음으로, 지지체층에 대해 설명한다. 지지체층은, 점착제층을 유지한다. 지지체층은, 섬유를 포상 (布狀) (직포, 부직포, 또는 편포 (編布)) 으로 한 것의, 또는 무공성 혹은 다공성의 필름 (시트) 의, 단층체 또는 적층체인 것이 바람직하다. 지지체층의 재질은, 폴리에스테르 (폴리에틸렌테레프탈레이트 (PET), 폴리에틸렌이소프탈레이트, 폴리프로필렌테레프탈레이트, 폴리프로필렌이소프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 또는 폴리에틸렌나프탈레이트 등), 폴리올레핀 (에틸렌, 프로필렌, 아세트산비닐, 또는 아크릴로니트릴 등의 비닐계 모노머의 중합체 또는 공중합체), 폴리아미드 (나일론 또는 견 등), 폴리우레탄 (PU), 또는 셀룰로오스 (목면 또는 마 등) 에서 선택되는 1 종 이상의 재질인 것이 바람직하다. 포 (직포, 부직포, 또는 편포) 에는 고무 조성물이 코팅되어 있어도 된다. 고무 조성물은, 고무계 점착제를 포함한다. 고무계 점착제는, 예를 들어, 폴리이소프렌, PIB, 폴리부타디엔, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체, SIS 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔 고무, 스티렌-이소프렌 고무, 또는 이들의 조합이다. 고무 조성물은, 점착 부여제를 포함해도 된다. 점착 부여제는, 예를 들어, 지환족 포화 탄화수소 수지, 수첨 로진에스테르, 테르펜 수지, 또는 이들의 조합이다. 또, 고무 조성물은, 가소제, 충전제 등의 첨가제를 추가로 포함해도 된다. 지지체층의 두께는, 예를 들어, 0.1 ㎜ ∼ 2 ㎜ 이다. 지지체층의 겉보기 중량은, 예를 들어, 30 g/㎡ ∼ 200 g/㎡ 이다. 본 명세서에 있어서, 지지체층의 두께 및 겉보기 중량은, JIS L 1906 : 2000 의 규격에 준하여 측정된다.

지지체층의 투습도는 1000 g/㎡·24 시간 이상인 것이 바람직하다. 이와 같은 높은 투습도의 지지체층을 사용하면, 피부에 적용한 첩부제로부터 DMSO 가 서서히 휘산되기 때문에, 첩부제의 점착성이 향상되어, 첩부제를 장시간 적용해도, 벗겨져 떨어지기 어렵다. 투습도의 상한값은, 20000 g/㎡·24 시간이어도 된다. 지지체층의 투습도가 이와 같은 범위에 있으면, DMSO 가 점착제층으로부터 보다 휘산되기 쉽기 때문에, 첩부제의 점착성의 향상에 보다 효과적이다. 또한, 지지체층의 투습도는, JIS Z0208 : 1976 의 규격 (방습 포장 재료의 투습도 시험 방법 (컵법)) 에 있어서 정의되는, 40 ℃ 에 있어서의 투습도를 의미한다.

지지체층이 포상인 경우, 지지체층의 세로 방향 (재료 흐름 방향) 및 가로 방향 (재료 폭 방향) 중 어느 방향의 50 ％ 모듈러스 (JIS L 1018 : 1999) 도, 1 N/50 ㎜ ∼ 12 N/50 ㎜ 인 것이 바람직하다. 50 ％ 모듈러스가 12 N/50 ㎜ 이하인 경우, 피부의 신축에 의해 첩부제가 받는 스트레스가 보다 작기 때문에, 피부에 대한 부착성이 양호해진다.

지지체층이 필름인 경우, 재질은 폴리우레탄과 같은 고투습성 (고 DMSO 투과성) 인 것이 바람직하다. 폴리우레탄으로 이루어지는 필름은, 신축성이 우수하기 때문에, 첩부제의 피부에 대한 부착성 및 신축 추종성을 높이는 점에서 바람직하다.

지지체층은, 예를 들어, 폴리우레탄으로 이루어지는 부직포 혹은 필름, 폴리에틸렌테레프탈레이트로 이루어지는 편포, 고무 조성물로 코팅된 폴리에스테르의 포 또는 이들의 조합인 것이 바람직하다. 보다 구체적으로는, 지지체층은, 폴리우레탄으로 이루어지는 필름과 폴리우레탄 섬유로 이루어지는 부직포의 적층체, PET 섬유로 이루어지는 부직포, 또는 고무 조성물로 코팅된 폴리에스테르의 포인 것이 바람직하다.

충분한 점착력을 확보하고, 또한, 충분한 디클로페낙나트륨의 피부 투과량을 확보하기 위해, 첩부제의 첩부 면적은, 30 ∼ 300 ㎠ 인 것이 바람직하고, 50 ∼ 150 ㎠ 인 것이 보다 바람직하다.

첩부제는, 예를 들어, 다음의 방법에 의해 제조할 수 있지만, 이것에 한정되지 않고, 공지된 방법을 사용할 수 있다. 먼저, 점착제층을 구성하는 각 성분을 소정의 비율로 혼합하여 균일한 용해물을 얻는다. 다음으로, 박리 가능한 필름 (박리 필름, 박리 라이너) 또는 지지체층 상에 용해물을 소정의 두께로 전연시켜 점착제층을 형성한다. 이어서, 점착제층이 박리 가능한 필름과 지지체층 사이에 놓이도록, 점착제층 또는 박리 가능한 필름에 지지체층을 압착한다. 마지막으로, 원하는 형상으로 절단함으로써, 첩부제를 얻을 수 있다. 이 경우, 박리 라이너는, 첩부제의 적용시에 제거된다. 또, 동일하게 하여, 지지체층 상에 용해물을 소정의 두께로 전연시켜 점착제층을 형성한 후, 박리 가능한 필름 (박리 필름, 박리 라이너) 에 지지체층을 압착해도 된다.

첩부제는, 인간 성인에 대해, 1 일 1 회, 흉부, 복부, 요부, 배부, 상완부 또는 대퇴부 등에 첩부하고, 1 일 (약 24 시간) 마다 바꿔 붙인다. 피부 자극을 피하기 위해, 매회 첩부 부위를 바꾸는 것이 바람직하다. 1 회당의 디클로페낙나트륨의 투여량은 150 ∼ 225 mg 이다. 투여량이란, 첩부되는 첩부제에 함유되는 디클로페낙나트륨을 의미한다. 75 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제를 사용하는 경우, 1 회당의 첩부 장수는 2 장 또는 3 장이고, 예를 들어, 첩부 장수가 2 장으로는 암 동통의 완화 효과가 충분히 얻어지지 않는 경우에는, 첩부 장수를 3 장으로 할 수 있다.

본 발명의 추가적인 실시형태에 대해 이하에 설명한다.

[1] 환자에게 첩부제를 투여하는 공정을 포함하는 암 동통을 완화시키기 위한 방법으로서, 상기 첩부제는 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하고, 상기 점착제층은 점착 기제, 및 디클로페낙나트륨을 함유하고, 상기 첩부제는 1 일 1 회 첩부되고, 1 회당의 디클로페낙나트륨의 투여량이 150 mg ∼ 225 mg 인, 방법.

[2] 상기 첩부제는, 점착제층에 75 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제이고, 1 일 1 회 2 장 또는 3 장의 상기 첩부제가 첩부되는, [1] 에 기재된 방법.

[3] 상기 첩부제는, 점착 기제로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개를 포함하는 첩부제인, [1] 또는 [2] 에 기재된 방법.

[4] 상기 첩부제는, 점착 기제로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 포함하는 첩부제인, [1] 또는 [2] 에 기재된 방법.

[5] 상기 첩부제는, 점착제층에 디메틸술폭시드를 포함하는 첩부제인, [1] ∼ [4] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[6] 상기 첩부제는, 점착제층에 유기산을 포함하는 첩부제인, [1] ∼ [5] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[7] 상기 첩부제는, 유기산으로서 올레산을 포함하는 첩부제인, [6] 에 기재된 방법.

[8] 상기 첩부제는, 점착제층에 점착 부여제를 포함하는 첩부제인, [1] ∼ [7] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[9] 상기 첩부제는, 점착 부여제로서 지환족 포화 탄화수소 수지 및 수소 첨가 로진글리세린에스테르를 포함하는 첩부제인, [8] 에 기재된 방법.

[10] 상기 첩부제는, 점착제층에 가소제를 포함하는 첩부제인, [1] ∼ [9] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[11] 상기 첩부제는, 가소제로서 유동 파라핀을 포함하는 첩부제인, [10] 에 기재된 방법.

[12] 상기 첩부제는, 투습도가 1000 g/㎡·24 시간 이상인 폴리에틸렌테레프탈레이트 편포를 지지체로 하는 첩부제인, [1] ∼ [11] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[13] 상기 첩부제는, 첩부 면적이 50 ∼ 150 ㎠ 인 첩부제인, [1] ∼ [12] 중 어느 하나에 기재된 방법.

[14] 암 동통을 완화시키기 위한 방법에 사용되는 첩부제로서, 상기 첩부제는 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하고, 점착제층은 점착 기제, 및 디클로페낙나트륨을 함유하고, 상기 첩부제는 1 일 1 회 첩부되고, 1 회당의 디클로페낙나트륨의 투여량이 150 mg ∼ 225 mg 인, 첩부제.

[15] 상기 첩부제는, 점착제층에 75 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제이고, 1 일 1 회 2 장 또는 3 장의 상기 첩부제가 첩부되는, [14] 에 기재된 첩부제.

[16] 상기 첩부제는, 점착 기제로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개를 포함하는 첩부제인, [14] 또는 [15] 에 기재된 첩부제.

[17] 상기 첩부제는, 점착 기제로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 포함하는 첩부제인, [14] 또는 [15] 에 기재된 첩부제.

[18] 상기 첩부제는, 점착제층에 디메틸술폭시드를 포함하는 첩부제인, [14] ∼ [17] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[19] 상기 첩부제는, 점착제층에 유기산을 포함하는 첩부제인, [14] ∼ [18] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[20] 상기 첩부제는, 유기산으로서 올레산을 포함하는 첩부제인, [19] 에 기재된 첩부제.

[21] 상기 첩부제는, 점착제층에 점착 부여제를 포함하는 첩부제인, [14] ∼ [20] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[22] 상기 첩부제는, 점착 부여제로서 지환족 포화 탄화수소 수지 및 수소 첨가 로진글리세린에스테르를 포함하는 첩부제인, [21] 에 기재된 첩부제.

[23] 상기 첩부제는, 점착제층에 가소제를 포함하는 첩부제인, [14] ∼ [22] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[24] 상기 첩부제는, 가소제로서 유동 파라핀을 포함하는 첩부제인, [23] 에 기재된 첩부제.

[25] 상기 첩부제는, 투습도가 1000 g/㎡·24 시간 이상인 폴리에틸렌테레프탈레이트 편포를 지지체로 하는 첩부제인, [14] ∼ [24] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

[26] 상기 첩부제는, 첩부 면적이 50 ∼ 150 ㎠ 인 첩부제인, [14] ∼ [25] 중 어느 하나에 기재된 첩부제.

실시예

(디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제의 조제 1)

디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제를 이하의 방법으로 조제하였다. 점착제층의 각 성분 (하기 표의 조성을 나타낸다) 을 혼화시키고, 박리 라이너 (이형 처리를 한 PET 필름) 상에 고체 질량이 214 g/㎡ 가 되도록 전연시켰다. 전연시킨 점착제층 상에 지지체층을 적층하여, 첩부제를 얻었다. 첩부제를 7 ㎝ × 10 ㎝ 의 크기로 재단하였다. 지지체층은 투습도가 5667 g/㎡·24 시간인 PET 편포를 사용하였다.

(플라세보 첩부제의 조제)

디클로페낙나트륨을 함유하지 않는 점 이외에는 동일한 조성의 플라세보 첩부제를 상기와 동일한 방법으로 조제하였다.

(진통 효과의 평가 1)

용량 조절기에 있어서, 동통을 수반하는 암 환자에게 디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제를 1 일 1 회, 흉부, 복부, 요부, 배부, 상완부 또는 대퇴부 등에 1 장 첩부하고, 1 일마다 바꿔 붙였다. 진통 효과가 충분하지 않은 경우에는, 첩부하는 장수를 2 장, 3 장으로 순서대로 늘렸다. 본 평가 기간은 6 일 ∼ 22 일간으로 하였다. 이 기간 내에 이하에 나타내는 기준을 전부 만족한 환자만 이후의 이중맹검기로 이행하였다.

(1) 이행 판정일 직전 3 일간의 VAS (Visual Analogue Scale) 값의 평균값이, 사전 검사 시점 (용량 조절 기간 개시 전) 의 VAS 값과 비교하여 15 ㎜ 이상 개선되어 있다. VAS 값의 측정은 취침 전에 실시하였다.

(2) 이행 판정일을 포함하는 직전 3 일간에 구제 조치 (레스큐) 를 사용하지 않았다.

(3) 이행 판정일의 환자의 동통 개선도의 평가가「완전 개선」,「저명 개선」또는「중등도 개선」. 또한, 동통 개선도의 평가는 의사에 의한 문진에 기초하여,「완전 개선」,「저명 개선」,「중등도 개선」,「경도 개선」,「불변」및「악화」의 6 단계로 평가하였다.

다음으로 환자를 디클로페낙나트륨 함유 첩부제 투여군 (76 예) 과 플라세보 첩부제 투여군 (79 예) 으로 나누고, 이중맹검으로 진통 효과를 평가하였다. 디클로페낙나트륨의 투여량은 75 mg (40 예, 플라세보는 34 예), 150 mg (22 예, 플라세보는 32 예) 또는 225 mg (14 예, 플라세보는 13 예) 으로 하였다. 환자로부터 진통 효과가 불충분한 것을 이유로 중지의 요청이 있을 때까지의 기간을, 누적 효과 지속률 (％) 로 하여 카플란 마이어 곡선으로 나타낸 것을 도 1 ∼ 도 3 에 나타냈다. 도 1 은 75 mg 투여군의 카플란 마이어 곡선을, 도 2 는 150 mg 투여군의 카플란 마이어 곡선을, 도 3 은 225 mg 투여군의 카플란 마이어 곡선을 나타낸다. 환자로부터의 중지의 요청의 빈도는, 75 mg 투여군에서는 8/40, 플라세보군 9/34 (Log-rank 검정 p ＝ 0.5034) 이고, 150 mg 투여군에서는 6/22, 플라세보군 14/32 (Log-rank 검정 p ＝ 0.1325) 이고, 225 mg 투여군에서는 2/14, 플라세보군 6/13 (Log-rank 검정 p ＝ 0.0625) 이었다. 이들 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 디클로페낙나트륨의 투여량이 75 mg 에서는 진통 효과가 불충분했던 반면, 디클로페낙나트륨의 투여량이 150 mg 또는 225 mg 이면 진통 효과가 충분하였다.

(진통 효과의 평가 2)

용량 조절기에 있어서, 동통을 수반하는 암 환자에게 디클로페낙나트륨을 함유하는 첩부제를 1 일 1 회, 흉부, 복부, 요부, 배부, 상완부 또는 대퇴부 등에 2 장 첩부하고, 1 일마다 바꿔 붙였다. 진통 효과가 충분하지 않은 경우에는, 첩부 장수를 3 장으로 늘렸다. 본 평가 기간은 2 주간 ∼ 4 주간으로 하였다. 이 기간 내에 이하에 나타내는 기준을 전부 만족한 환자만 이후의 이중맹검기로 이행하였다.

(1) 이행 판정일 전 3 일간의 VAS 값이 전부 사전 검사시의 VAS 값과 비교하여 15 ㎜ 이상 개선되어 있다.

(2) 이행 판정일의 환자의 동통 개선도의 평가가「완전 개선」,「저명 개선」또는「중등도 개선」.

(3) 이행 판정 전 10 일간에 용량 조절기용 치험약의 용량을 변경하지 않았다.

다음으로 환자를 디클로페낙나트륨 함유 첩부제 투여군 (120 예) 과 플라세보 첩부제 투여군 (118 예) 으로 나누고, 이중맹검으로 진통 효과를 평가하였다. 디클로페낙나트륨의 투여량은 150 mg (55 예, 플라세보는 53 예) 또는 225 mg (65 예, 플라세보는 65 예) 으로 하였다. 환자로부터 진통 효과가 불충분한 것을 이유로 요청을 결정한 시점에서의 VAS 값이 15 ㎜ 초과 악화되어 있었던 경우를 진통 효과 불충분으로 하였다. 진통 효과 불충분이 될 때까지의 기간을, 누적 효과 지속률 (％) 로 하여 카플란 마이어 곡선으로 나타낸 것을 도 4 에 나타냈다. 도 4 에 나타낸 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 디클로페낙나트륨의 투여량이 150 mg 또는 225 mg 이면 진통 효과가 충분하였다.

(단회 투여시의 약물 동태)

건강 성인 남성 14 명에게, 표 1 의 기재에 따라 조제한 첩부제 (첩부 면적 : 70 ㎠) 2 장을 배부에 첩부하고, 24 시간 후에 박리하였다. 첩부 직전 ∼ 첩부 개시부터 36 시간 후까지 채혈하여, 혈중 약물 농도를 측정하였다. 얻어진 각 시점에서의 혈중 약물 농도로부터, 최대 혈중 약물 농도 (C_max) 및 그 시간 (T_max) 을 판정하였다. 또, 가로축에 시간, 세로축에 혈중 약물 농도를 취한 그래프를 작성하고, 그 곡선하 면적 (AUC) 및 약물의 반감기를 구하였다.

결과를 표 2 에 나타낸다.

(반복 투여시의 약물 동태)

건강 성인 남성 14 명에게, 표 1 의 기재에 따라 조제한 첩부제 (첩부 면적 : 70 ㎠) 1 장을 배부에 첩부하고, 24 시간마다 박리하고, 새로운 첩부제로 바꿔 붙였다. 이 조작을 14 회 반복하고, 15 일째에 첩부제를 박리하였다. 첩부 직전 ∼ 첩부 개시부터 360 시간 후까지 채혈하여, 혈중 약물 농도를 측정하였다. 얻어진 각 시점에서의 혈중 약물 농도로부터, 최대 혈중 약물 농도 (C_max) 및 그 시간 (T_max) 을 판정하였다. 또, 가로축에 시간, 세로축에 혈중 약물 농도를 취한 그래프를 작성하고, 그 곡선하 면적 (AUC) 및 약물의 반감기를 구하였다.

결과를 표 3 에 나타낸다.

Claims (13)

1. 지지체층과 지지체층 상에 적층된 점착제층을 구비하는, 암 동통을 완화시키기 위한 첩부제로서,
   점착제층이, 점착 기제, 및 75 mg 의 디클로페낙나트륨을 함유하고, 점착 기제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌으로 이루어지는 군에서 선택되는 적어도 1 개를 포함하고,
   1 일 1 회 2 장 또는 3 장 첩부하도록 사용되는, 첩부제.
2. 제 1 항에 있어서,
   점착 기제가, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 및 폴리이소부틸렌을 포함하는, 첩부제.
3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   점착제층이, 디메틸술폭시드를 포함하는, 첩부제.
4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   점착제층이, 유기산을 포함하는, 첩부제.
5. 제 4 항에 있어서,
   유기산이 올레산인, 첩부제.
6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   점착제층이, 점착 부여제를 포함하는, 첩부제.
7. 제 6 항에 있어서,
   점착 부여제가, 지환족 포화 탄화수소 수지 및 수소 첨가 로진글리세린에스테르인, 첩부제.
8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
   점착제층이, 가소제를 포함하는, 첩부제.
9. 제 8 항에 있어서,
   가소제가, 유동 파라핀인, 첩부제.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    지지체가, 투습도가 1000 g/㎡·24 시간 이상인 폴리에틸렌테레프탈레이트 편포인, 첩부제.
11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    첩부 면적이 50 ∼ 150 ㎠ 인, 첩부제.
12. 삭제
13. 삭제

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