JP2002520272A - 血清脂質レベルに作用する活性成分を少なくとも一つ含有する皮膚透過性プラスター - Google Patents

血清脂質レベルに作用する活性成分を少なくとも一つ含有する皮膚透過性プラスター

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、生体の血清脂質レベルに作用する活性成分を少なくとも一つ含有する製剤に関する。前記製剤は、自己接着性マトリックス層に前記活性成分を含有する経皮治療プラスターの形態であり、前記自己接着性マトリックス層は、皮膚と反対側に位置し、前記活性成分が浸透しない裏打ち層で覆われていてもよい。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 血液中脂質レベルへの作用を持つ活性物質の少なくとも一つを含有する組成物
【０００２】 本発明は、生体の血液中脂質レベルへの作用を持つ活性物質の少なくとも一つ
を含有する製剤に関する。この活性物質は、生体の脂質代謝に介在し、かつそれ
に関する疾病の処置に使用される活性物質のグループの一員である。前記物質は
、好ましくは、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（hydroxymethylglutaryl
‐CoA）還元酵素（HMG−CoA還元酵素）阻害剤である。
【０００３】 全身脂質代謝障害、特に、いわゆる高リポタンパク質血症は、動脈硬化的血管
疾病と、心筋梗塞、卒中症および動脈閉塞のようなそれらの結果とにおいて、大
変重要である。米国とヨーロッパにおいて、成人の約１５％は、血中の脂質レベ
ルの増加による心臓血管病に遭うという増大するリスクを持つ。予防、治療およ
び結果の処置のための賢明なスターティングポイントは、増大した血漿脂質レベ
ルを低下させることからなる。高リポタンパク質血症の処置の基礎は、いずれも
適切なダイエットである。体重の正常化、適切なダイエットの組み立て、全カロ
リーの３０％未満の脂質の比率、食物繊維の十分な摂取、そしてコレステロール
摂取を減らすこと（特に１日当たり３００ｍｇ未満）は、確実にするに違いない
。さらに、不飽和（上記全ての一価不飽和）脂肪酸の摂取を増加させることは望
ましい。なぜなら。これらはリポタンパク質の代謝を改善するからである。もし
、食事測定単独によって血中脂質レベルの十分な正常化の達成が不可能であり、
かつこれがアテローム性動脈硬化症のより高いリスクを意味するとすれば、脂質
低下薬が追加して示される。脂質低下薬を用いた処置により、これらの疾患の著
しい減少が達成できる。例えば、LCAS−リポタンパク質とアテローム性冠状動脈
硬化症の研究；脂質−乏血症におけるプラバステチン（Pravastatin）の長期間
の介在；処置−コレステロールおよび再発する発生の試み、の最近の研究は、処
置前の血中脂質レベルがほんのわずかに増加したか、若しくは正常範囲内でさえ
も、アテローム性動脈硬化症の予防のための薬剤療法が効果的であることを示す
ことができる。
【０００４】 バイパス手術の長期の成功は、しばしば前記バイパスにおけるアテローム性動
脈硬化症により制限される。アテローム性動脈硬化症の進行は、血中ＬＤＬレベ
ルの首尾一貫した低下により、減少できる。ロバステチン（lovastatin）による
術後処置は、バイパスを長く広げた状態を維持し、それによってバイパス手術の
予後が改善されるようになった。
【０００５】 脂質低下薬は、トリグリセリドおよびコレステローロル血中レベル低下物質と
、コレステロールの血中レベルを選択的に下げる物質とに分類することができる
。前記物質のなかで、最初の物質グループに属するのは、例えば、アリールオキ
シアルカンカルボン酸（aryloxyalcanecarboxylic acids）、例えば、クロフィ
ブレート（clofibrate）、エトフィブレート（etofibrate）、エトフィルリン（
etofylline）、クロフィブレート（clofibrate）、ベザフィブレート（bezafibr
ate）、フェノフィブレート（fenofibrate）、ゲムフィブロジル（gemfibrozil
）、ニコチニックアイッド（nicotinic acid）、ニコチニルアルコール（nicoti
nyl alcohol）およびアシピモックス（acipimox）である。コレステロール血中
レベルに主に作用する物質の例は、コレスチラミン（colestyramine）若しくは
コレスチポル（colestipol）のような陰イオン交換樹脂、ヒドロキシメチルグル
タリル−ＣｏＡ（hydroxymethylglutaryl‐CoA）還元酵素のインヒビター、ＨＭ
Ｇ−ＣｏＡ還元酵素、ロバステチン（lovastatin）、シムバステチン（simvasta
tin）、メバステチン（mevastatin）、プラバステチン（pravastatin）、フルバ
ステチン（fluvastatin）、セリバステチン（cerivastatin）若しくはアトルバ
ステチン（atorvastatin）のようなインヒビター、プロブコル（probucol）、デ
キシトロシロキシン（dextrothyroxine）およびシトステロール（sitosterol）
である。
【０００６】 これらの物質は、コレステロール合成の初期のステージで、ヒドロキシメチル
グルタリル−ＣｏＡ（hydroxymethylglutaryl‐CoA）還元酵素を阻害する。これ
らのインヒビターは、高コレステロール血症の処置のための最もよく効く物質で
ある。
【０００７】 商業的投与形態は、一般に、５から４０ｍｇの投与量での錠剤およびカプセ
ルである。前記活性物質は、例えば、水素酸素酸のナトリウム塩（例えば、プラ
バスタチン）のような若しくはプロドラッグのようなそれらの活性形態において
、例えばそれらのラクトン形態（例えば、ロバステチン）において、どちらも投
与される。しかし、経口処置後、使用された投与量のほんの役３０％が胃腸から
吸収される。前記活性物質の吸収部分は、それから、考慮すべき最初の乗り越え
る効果への主題である。絶対的生物的有効性は１０から３０％の範囲に及ぶ。前
記活性物質の平均半減期は、１４時間のアトルバステチンを除き、１から２時間
の範囲である。
【０００８】 ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターを含む製剤および意図した局所的適用は
従来技術である。皮膚病の治療のためにこのクラスの物質が用いられることがで
きる。ここで、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素インヒビターは、例えば、皮膚のため若
しくはアクネ（acne）の処置のための抗老化剤として、抗乾癬として、供給され
る。前記活性化合物は、ここに、ジェル、軟膏またはクリームのような古典的投
与形態に組み込まれる。治療上ではない使用は、正常で単に不十分に吸収される
物質の経皮的吸収速度を向上させるためのここに述べた物質クラスの使用にある
。物質のこのクラスの経皮的適用を考慮するシステムの記述は、より不足してい
る。ＵＳ５，６２９，０１４は、ロバステチンの皮膚または粘液膜へのコントロ
ールされた放出のために適したシステム‘インターアリア（inter alia）’を記
述している。前記システムは、活性物質貯蔵所として供給される微小細胞性ポリ
エステル若しくはポリエーテルのフォーム（ｆｏａｍ）を含む。このフォームは
、それ自身接着性がないから、適用表面上に前記フォームを固定するために、追
加的手段が必要になる。このフォーム様システムは、相対的に硬くかつ柔軟性が
ない。だから、その高さゆえに露出し、前記システムが意図的でなくはがれ易く
、かつ体の動きを制限するから、患者による適用はまったく実際的でない。
【０００９】 全体的グループとして示された、脂質低下剤の経皮的適用は、ＤＥ３６３４０
１６Ｃ２において言及されている。このシステムは、接着性に寄与する成分が非
接着性活性物質貯蔵部から分かれて存在することが特徴である。
【００１０】 上記言及した従来技術からスタートして、本発明は、生体の血中脂質レベルへ
の作用を有する活性物質を少なくとも一つ含有する製剤の提供を目的とする。そ
の製剤により、延期された期間の間一定の低い割合で起こり、かつ正確に投与で
きる治療上の活性物質の放出を達成することが可能となる。そして、その製剤は
、特に、適用のユーザーフレンドリーモードを提供する間、前記物質の絶対的生
物的有用性を保証する。前記製剤は活性物質貯蔵部として使用される。
【００１１】 この目的を達成するために、請求項１の前置き部において言及されたような種
類の製剤において、その発明により、活性物質不浸透性裏打ち層により皮膚から
離れた側が覆われることができる自己接着マトリックス層の中に前記活性物質を
含有する皮膚透過性治療パッチの形態で存在する製剤が提案される。
【００１２】 前記活性物質の放出が長期間にわたり事実上一定でありかつ正確にコントロー
ルされる点において、本発明による前記経皮治療適用システムは、前記物質の絶
対的生物的有効性の意味ある増加を伴い、極めて有効な薬剤療法を確実にする。
【００１３】 さらに、サブクレームにより実施例が提供される。特に、前記自己接着集合体
（ｍａｓｓ）は、ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（hydroxymethylglutary
l‐CoA）還元酵素を阻害する活性物質を少なくとも一つ含有することを特徴とし
、ベータ−ヒドロキシカルボン酸（Ｉ）またはテトラヒドロ−４−ヒドロキシ−
６−オキソ−２Ｈ−ピラン（ＩＩ）の構造的要素を含むことを特徴とする。前記
活性物質は、その塩の形態で、またはエステルの形態で存在してもよい。
【００１４】
【化１】
【００１５】 前記発明のパッチのために、ポリアクリレート、シリコーン、エチレンビニル
アセテート、ゴム、ゴム様の合成されたホモポリマー、コポリマー若しくはブロ
ックポリマー、またはホットメルト接着剤等に基づく自己接着集合体（ｍａｓｓ
）を使用してもよい。
【００１６】 ポリアクリレートに基づく集合体（ｍａｓｓ）は、それらの製品のために、ア
クリル酸および／またはアルキルアクリル酸、特に、メタクリル酸またはその誘
導体、特に、アルキルエステルが使用されることを特徴とする。アクリル酸およ
び／またはアルキルアクリル酸のアルキルエステルのなかで、アルキル残基にお
いて１から１８の炭素原子を持つもの、特に、メチル、エチル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ペンチル、２−エチルブチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、ｎ−オクチ
ル、イソオクチル、２−エチルヘキシル、ｎ−デシル、イソデシル、ｎ−ドデシ
ル、およびステアリルアクリレートまたはメタクリレートが好ましい。これらに
加えて、さらに、コモノマーはポリマー／コポリマーの構造に参加することがで
きる。例えば、アクリルアミドおよび／またはメタクリルアミド、アクリル酸お
よび／またはメタクリル酸のヒドロキシアルキルエステルおよびポリアルキレン
グリコールエステル、アクリル酸および／またはメタクリル酸またはそれらの塩
の窒素含有モノマー、エチレン、ビニルアセテート、ビニルプロピオネート、ビ
ニルブチレート、ビニルピロリドン、ビニルクロライド、ビニルトルエン、アク
リロニトリルまたはスチレンがある。
【００１７】 シリコーンに基づく集合体（ｍａｓｓ）は、大きな自由体積、低い気化温度、
高い柔軟性、高いガス透過性、生物学的適合性、低い表面張力、良い濡れ性、温
度安定性、化学的不活性、良い粘着性、接着性、密着性を持つことを特徴とする
。典型的には、シリコーンベースの集合体は、３次元ネットワークにより特徴付
けられる、低粘性ポリジメチルシロキサンおよびシリコン樹脂を含む重縮合物を
含む。いわゆるアミン抵抗性の増大のため、ポリジメチルシロキサンの末端水酸
基とトリメチルシロキサンとを重合することは可能である。
【００１８】 本発明で使用されるゴム様合成ホモポリマー、コポリマー若しくはブロックポ
リマーの例は、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリスチレン、スチレン−
ブタジエン−スチレンコポリマー、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー
、スチレン−エチレン／ポリプロピレン−スチレンコポリマー、スチレン−エチ
レン／ブチレン−スチレンコポリマー、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポ
リブタジエン、スチレン−ブタジエンコポリマー、スチレン−イソプレンコポリ
マーまたはスチレン−イソプレン−ブチレンブロックコポリマーである。
【００１９】 さらに、裏打ち層が含まれていてもよく、それは自己接着集合体（ｍａｓｓ）
と結合している。この裏打ち層は、前記活性物質に対し不浸透性であり、閉塞的
特徴を有する。通常の製剤において使用されるいずれの材料も使用できる。その
ような材料の例は、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチレンテレフタ
レート、可塑化されたビニルアセテート−ビニルクロライドコポリマー、ナイロ
ン、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、可塑化されたポリビニルクロライ
ド、ポリウレタン、ポリビニリデンクロライド、ポリプロピレン、ポリエチレン
、ポリアミドまたはアルミニウムである。
【００２０】 前記組成物は、さらに、粘着剤、浸透促進剤、皮膚の炎症を緩和させる薬剤、
アルミニウム、チタニウムなどの金属イオン、密着性を増加させるための可塑剤
、パラフィン、環状炭化水素または植物油を含んでもよい。
【００２１】 粘着増加剤として、コロホニー樹脂、ポリテルペン樹脂、石油樹脂、クロマン
−インデン樹脂、テルペン−フェノール樹脂、炭化水素樹脂または液状ポリブテ
ン樹脂が使用されてもよい。
【００２２】 前記活性物質浸透促進剤の例は、ピロリドン誘導体、脂肪酸、脂肪アルコール
、脂肪酸エステル、脂肪酸エーテル、パラフィン誘導体、テルペン、エチレング
リコールモノアルキルエーテル、ポリオオキシエチレンアルキルエーテル、ポリ
オキシエチレンアリールエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエステル、ポリ
オキシプロピレンアルキルエーテル、プロピレングリコール脂肪酸誘導体、グリ
セロール脂肪酸エステル、ポリソルベート、ポリオキソマー（poloxamers）、ジ
アルキルサルフォキサイド（dialkyl sulfoxides）、尿素および尿素誘導体、
グリセロール、天然油、ロウロカプラミス（laurocaprames）、リン脂質、アミ
ド、アミノ酸、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、アセ
トニド（acetonides）、カルシウムチオグリコレート、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコール、アルキルサルフェート、ラウリル硫酸ナトリウム、テ
トラヒドロフラフリルアルコール、Ｎ，Ｎ−ジエチル−ｍ−トルアミド、抗コリ
ン作用薬、微小環状化合物、またはイソソルビトールおよびペンタノールのよう
な極性溶媒である。
【００２３】 本発明の前記製剤は、同様に、ビスアボロール（bisabolol）、カミルレオイ
ル、アラントイン、グリセロールまたはジパンテノール（dipanthenol）のよう
な皮膚炎症緩和剤を含んでいてもよい。
【００２４】 以下実施例により、本発明を説明する。
【００２５】 実施例１ シリコーンに基づく自己接着性ポリマー溶液６２６ｇ（例えば、ＢＩＯ ＰＳ
Ａ Ｘ７−４３０１、７０質量％、ｎ−ヘプタン中）と、２−ピロリドン（ロバ
ステチンも含有）４８ｇとを混合し、そして、ドクターナイフを用い、フッ素ポ
リマー化ポリエステルフィルム（登録商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２２）の上
に、６００μｍのフィルム厚に塗布した。前記湿潤フィルムを５０℃で３０分間
乾燥し、その後、ポリエステルフィルム（例えば、Ｈｏｓｔａｐｈａｎ ＲＮ
１５）とラミネートした。この方法において調製された接着性フィルムの単位面
積当たりの質量は、約３００ｇ／ｍ2であった。前記ラミネートから、所望サイ
ズのＴＴＳｓを、適したパンチで打ち抜き、分離した牛乳房皮に対する透過度を
インビトロ（in vitro）で測定した。７２時間に渡り、流れ速度（flow rate）
は、平均で０．３μｇ／ｃｍ2／ｈであった。
【００２６】 実施例２ シリコーンに基づく自己接着性ポリマー溶液４５２．９ｇ（例えば、ＢＩＯ
ＰＳＡ Ｘ７−４３０１、７０質量％、ｎ−ヘプタン中）と、オレイン酸エチル
（ロバステチンも含有）６．６ｇとを混合し、そして、ドクターナイフを用い、
フッ素ポリマー化ポリエステルフィルム（登録商標Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ １０２
２）の上に、６００μｍのフィルム厚に塗布した。前記湿潤フィルムを５０℃で
３０分間乾燥し、その後、ポリエステルフィルム（例えば、Ｈｏｓｔａｐｈａｎ
ＲＮ １５）とラミネートした。この方法において調製された接着性フィルム
の単位面積当たりの質量は、約３００ｇ／ｍ2であった。前記ラミネートから、
所望サイズのＴＴＳｓを、適したパンチで打ち抜き、分離した牛乳房皮に対する
透過度をインビトロ（in vitro）で測定した。７２時間に渡り、組み入れられた
前記活性物質は、ほとんどの量が、牛乳房皮を透過して拡散した。
【００２７】 実施例３ カルボキシル基含有ポリアクリレートに基づく自己接着剤（例えば、Ｄｕｒｏ
ｔａｋ ３８７−２０５２、４８．１質量％、エチルアセテート、ｎ−ヘプタン
、２−プロパノールおよびエタノール混合液中）８５．３４ｇ、ヒドロフィルア
クリレート（hydrophile acrylate）接着剤混合物（例えば、Ｐｌａｓｔｏｉｄ
Ｅ ３５ Ｈ、６０質量％、エチル酢酸中）８５．３４ｇ、エチル酢酸１２．
５ｇおよび２−ピロリドン（ロバステチンも含有）８．４ｇを混合し、そして、
ドクターナイフを用い、シリコン化ポリエステルフィルム（例えば、登録商標Ｈ
ｏｓｔａｐｈａｎ ＲＮ１００）に対し、４００μ厚みのフィルム状に塗布した
。前記湿潤フィルムを５０℃で３０分間乾燥し、その後、ポリエステルフィルム
（例えば、Ｈｏｓｔａｐｈａｎ ＲＮ １５）とラミネートした。この方法にお
いて調製された接着性フィルムの単位面積当たりの質量は、約１３０ｇ／ｍ2で
あった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 Ｆターム(参考） 4C076 AA78 AA81 BB31 CC04 CC14 DD60 EE03 EE07 EE10 EE24 EE27 FF21 FF56 4C084 AA17 DC32 MA02 MA05 NA10 NA14 ZA451 ZA511 ZA541 ZB112 ZC332 ZC752 4C086 BA17 BC05 BC13 BC17 MA02 MA03 MA05 MA32 MA63 NA10 NA14 ZA45 ZA51 ZA54 ZB11 ZC33 ZC75 4C206 AA01 DA07 DB03 DB56 KA01 MA02 MA03 MA05 MA52 MA83 NA10 NA14 ZA45 ZA51 ZA54 ZB11 ZC33 ZC75

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生体の血液脂質レベルへの作用を持つ活性物質を少なくとも一
    つ含有する製剤であって、活性物質不浸透性裏打ち層により皮膚から離れた側が
    覆われることができる自己接着マトリックス層の中に前記活性物質を含有する皮
    膚透過性治療パッチの形態で存在することを特徴とする製剤。
  2. 【請求項２】 ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（hydroxymethylglutary
    l‐CoA）還元酵素を阻害する少なくとも一つの活性物質を含有する請求項１記載
    の製剤。
  3. 【請求項３】 ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（hydroxymethylglutary
    l‐CoA）還元酵素を阻害する前記活性物質が、その分子中に、ベータ−ヒドロキ
    シカルボン酸（beta‐hydroxcarboxylic acid）またはテトラヒドロ−４−ヒド
    ロキシ−６−オキソ−２Ｈ−ピラン（tetrahydro‐４−hydroxy−６−oxo−２H
    −pyrans）の構造的特徴を有する請求項１または２記載の製剤。
  4. 【請求項４】 ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（hydroxymethylglutary
    l‐CoA）還元酵素を阻害する前記活性物質が、塩の形態またはエステルの形態で
    存在する請求項１から３の一項以上に記載の製剤。
  5. 【請求項５】 ヒドロキシメチルグルタリル−ＣｏＡ（hydroxymethylglutary
    l‐CoA）還元酵素を阻害する前記活性物質が、ロバステチン（lovastatin）、シ
    ムバステチン（simvastatin）、メバステチン（mevastatin）、プラバステチン
    （pravastatin）、フルバステチン（fluvastatin）、アトルバステチン（atorva
    statin）、エプタステチン（eptastatin）またはセリバステチン（cerivastatin
    ）である請求項１から４の一項以上に記載の製剤。
  6. 【請求項６】 前記マトリックスの自己接着層が、ホモポリマー、コポリマー
    またはブロックポリマーの少なくとも一つを含有する請求項１から５の一項以上
    に記載の製剤。
  7. 【請求項７】 前記自己接着マトリックス層が、ポリアクリレート、シリコー
    ン、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、ポリスチレン、エチレンビニルアセテ
    ート、ゴムまたは類似で合成のホモポリマー、コポリマー若しくはブロックポリ
    マーに基づく集合体（mass）である請求項１から６の一項以上に記載の製剤。
  8. 【請求項８】 前記自己接着集合体（mass）が、ホットメルト接着剤である請
    求項１から７の一項以上に記載の製剤。
  9. 【請求項９】 前記自己接着集合体（mass）が、皮膚を通した前記活性物質の
    浸透を促進する補助物質を少なくとも一つ含有する請求項１から８の一項以上に
    記載の製剤。
  10. 【請求項１０】 前記自己接着集合体（mass）が、粘着性（tack）を増加させ
    る補助物質を含む請求項１から９の一項以上に記載の製剤。
  11. 【請求項１１】 前記自己接着集合体（mass）が、可塑剤を含む請求項１から
    １０の一項以上に記載の製剤。
  12. 【請求項１２】 前記自己接着集合体（mass）が、皮膚の炎症を緩和する補助
    物質を少なくとも一つ含む請求項１から１１の一項以上に記載の製剤。
  13. 【請求項１３】 前記自己接着集合体（mass）が、粘着への作用を持つ物質を
    少なくとも一つ含む請求項１から１１の一項以上に記載の製剤。
  14. 【請求項１４】 特に、全身の脂質代謝障害、いわゆる高リポタンパク血症の
    ケース、そして心筋梗塞のような血管性疾病、同様に動脈閉塞疾病のケースにお
    いて増加した血漿脂質レベルを低下させるための手段を生じさせるための前記製
    剤の使用。
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