JPWO2010109544A1 - 核酸を有効成分とする外用剤組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
その際、本発明者らは、複数の脂肪酸系イオン液体を混合することによって、あるいは有機溶媒で脂肪酸系イオン液体を希釈することによって、核酸の溶解度をコントロールできることを見出した。その結果、イオン液体中の核酸の溶解度を飽和近くにコントロールすることにより、核酸の経皮吸収性を最も最適な状態に設定できることを見出した。即ち、核酸をよく溶解するイオン液体(溶解用イオン液体)に、核酸をあまり溶解しない溶液(有機溶媒あるいは希釈用のイオン液体)で希釈し、核酸の溶解度をコントロールできる。また、核酸の経皮吸収性は、製剤中の核酸濃度が高いほど、経皮吸収性が良くなる傾向にあることも見出した。本発明者らは、これらの知見により本発明を完成した。
(1)転写因子デコイ以外の核酸が脂肪酸系混合イオン液体に溶解して含有される非水系外用剤組成物であって、脂肪酸系混合イオン液体の組成が、
a)炭素数2〜7の低級脂肪酸のトリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩である低級脂肪酸系イオン液体の一つ以上と、
b)核酸の溶解度が1w/w%以下である炭素数2〜20の脂肪酸系イオン液体、及び/又は脂肪酸系イオン液体に溶解し且つ核酸の溶解度が1w/w%以下の有機溶媒、とからなるものであり、該混合イオン液体が外用剤基剤に混合分散されていることを特徴とする、外用剤組成物。
(2)炭素数2〜7の低級脂肪酸が、グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸の中から一つ以上が選択されるものである、上記(1)に記載の非水系外用剤組成物。
(3)低級脂肪酸系イオン液体が、レブリン酸ジエタノールアミン塩及び/又はレブリン酸トリエタノールアミン塩である、上記(1)または(2)に記載の非水系外用剤組成物。
(4)核酸の溶解度が1w/w%以下である炭素数2〜20の脂肪酸系イオン液体が、炭素数2〜20の脂肪酸のイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩の中から一つ以上が選択されるものである、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
(5)炭素数2〜20の脂肪酸が、グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸、デカン酸、オレイン酸、イソステアリン酸の中から1つ以上が選択されるものである、上記(4)に記載の非水系外用剤組成物。
(6)有機溶媒が、アルコール系溶媒及び/又はエステル系溶媒である、上記(1)〜(5)のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
(7)アルコール系溶媒が、イソプロパノールであり、エステル系溶媒が乳酸エチルエステルである、上記(6)に記載の非水系外用剤組成物。
a)レブリン酸又はグリコール酸のジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩であるイオン液体の一つ以上と、
b)グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸、デカン酸、オレイン酸又はイソステアリン酸のジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体の1つ以上、とからなるものであり、該混合イオン液体が軟膏基剤又は貼付剤基剤に混合分散されていることを特徴とする、上記(1)記載の非水系外用剤組成物。
(9)転写因子デコイ以外の核酸が脂肪酸系混合イオン液体に溶解して含有される非水系外用剤組成物であって、脂肪酸系混合イオン液体の組成が、
a)レブリン酸ジエタノールアミン塩及び/又はレブリン酸トリエタノールアミン塩であるイオン液体と、
b)レブリン酸、デカン酸、オレイン酸又はイソステアリン酸のジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体の1つ以上、とからなるものであり、該混合イオン液体が軟膏基剤又は貼付剤基剤に混合分散されていることを特徴とする、上記(1)記載の非水系外用剤組成物。
(10)外用剤基剤が軟膏基剤のゲル化炭化水素または白色ワセリンである、上記(1)記載の非水系外用剤組成物。
本明細書において「核酸」とは、薬効成分であるDNAおよびRNAを総称して言うものである。DNAとしては、遺伝子治療に用いられるDNAであれば特に限定されるものではない。例えばDNAワクチン、アンチセンス、リボザイム、アプタマー、siRNA等を挙げることができる。
核酸の外用剤組成物中の含量としては、経皮吸収されて治療上有効な到達量になるものであれば良く、特に限定されるものではない。
a)炭素数2〜7の低級脂肪酸のトリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩である低級脂肪酸系イオン液体の一つ以上と、
b)核酸の溶解度が1w/w%以下である炭素数2〜20の脂肪酸系イオン液体、及び/又は脂肪酸系イオン液体に溶解し且つ核酸の溶解度が1w/w%以下の有機溶媒、とからなるものを言う。
また、炭素数2〜7の脂肪酸系イオン液体は単一であっても良く、複数の脂肪酸系イオン液体(有機アミン化合物のみが相違する場合のイオン液体も含む)の混合イオン液体であってもよい。
好ましい低級脂肪酸系イオン液体としては、グリコール酸のジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、メトキシ酢酸のジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、レブリン酸のジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩を挙げることができる。より好ましい低級脂肪酸系イオン液体としては、レブリン酸のジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩を挙げることができる。
低級脂肪酸系イオン液体を希釈して得られる「脂肪酸系混合イオン液体」の使用量としては、核酸を溶解させ、適切な溶解度を保持するために必要な量を使用できる。従って、製剤中の核酸の使用量に依存するが、好ましくは0.1〜30w/w%を挙げることができ、より好ましくは0.1〜10w/w%を挙げることができる。
本発明では、核酸の溶解度が1w/w%以下のイオン液体を使用するので、好ましい脂肪酸系イオン液体として炭素数2〜7の低級脂肪酸を使用する場合には、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩を挙げることができる。より好ましいものとしては、グリコール酸のジイソプロパノールアミン塩,トリイソプロパノールアミン塩,レブリン酸のジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩を挙げることができる。
好ましい脂肪酸系イオン液体として炭素数が8〜12の中級脂肪酸を使用する場合には、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、イソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩を挙げることができる。より好ましいものとしては、デカン酸のジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩を挙げることができる。
好ましい脂肪酸系イオン液体として炭素数が13〜20の高級脂肪酸を使用する場合には、中級脂肪酸と同様の有機アミン化合物を使用することができ、より好ましいものとして、イソステアリン酸のジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩を挙げることができる。
これら有機溶媒の添加量としては、必要に応じて適宜増減することができる。
本発明において「外用剤基剤」とは、例えば、液剤、ゲル剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤などに使用される基剤のことを言う。
含有される添加剤としては、一般に使用される公知の抗酸化剤、防腐剤、増粘剤、保存剤を使用することができる。
抗酸化剤としてはアスコルビン酸、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、エリソルビン酸、酢酸トコフェロール、ジブチルヒドロキシトルエン、トコフェロール、ピロ亜硫酸ナトリウム、ブチルヒドロキシアニソール、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
防腐剤としては、例えば安息香酸、安息香酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム、デヒドロ酢酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸、パラオキシ安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル(プロピルパラベン)、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸イソプロピル、パラオキシ安息香酸イソブチル、プロピオン酸、プロピオン酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、サリチル酸又はその混合物等を挙げることができる。好ましくは、メチルパラベン、プロピルパラベン、塩化ベンザルコニウムとサリチル酸又はその混合物等を挙げることができる。
増粘剤としては、常温で固体であり、水に難溶な物質のことを言う。例えば、無機材料としては、例えば非晶性二酸化ケイ素、カオリン(石膏)、珪藻土、タルク、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸バリウム等のものを挙げることができる。有機材料としては、例えば、結晶セルロース等を挙げることができる。好ましいものとしては、軽質無水ケイ酸を挙げることができる。
更に、核酸の分解を抑制するために保存剤として、キレート剤を使用することができる。即ち、皮膚表面に存在するDNA分解酵素の活性を抑制するため、Zn等の2価金属イオンを除去することに使用されるキレート剤のことを言う。具体的には、この目的で使用でき、皮膚刺激性の少ないものが挙げられ、例えば、エデト酸2ナトリウム塩(EDTA・2Na)、アセチル酢酸メチルエステル、アセチル酢酸エチルエステル等のアセチル酢酸エステルなどを挙げることができる。好ましくは、EDTA・2Naを挙げることができる。
液剤においては、例えば、イソプロパノール、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン等のアルコール類と、例えばオリーブ油、ダイズ油等の油脂類との混合溶液を基剤とすることが挙げられる。
貼付剤においては、粘着剤が基剤とされる。ここで言う粘着剤とは、主にエラストマーと粘着付与剤、軟化剤、充填剤、抗酸化剤等からなるものである。特に、軟化剤、充填剤、抗酸化剤は必要に応じ適宜増減、削除できる。
上記エラストマーとしては、例えばスチレン−イソプレン−スチレン・ブロック(以下SISという)共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体、スチレン−エチレン−ブタジエンゴム−スチレンブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブテン、ブチルゴム、シリコンゴム等の合成ゴム、例えばポリアクリル酸メチル、ポリメタクリル酸メチル等のアクリル酸系樹脂、天然ゴムなどを挙げることができる。好ましいものとしては、スチレン−イソプレン−スチレン・ブロック共重合体、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天然ゴム等のゴム系重合体をベースとするものが挙げられる。これらは単独で使用されてもよく、2種以上が併用されてもよい。また、上記樹脂フィルムは単独で使用されてもよく、二種以上が積層されて使用されてもよい。
上記軟化剤としては、例えばプロセスオイル、低分子ポリブテン等の石油系軟化剤、例えばヒマシ油、ヤシ油等の脂肪油系軟化剤、精製ラノリン等を挙げることができる。
上記充填剤としては、例えば酸化亜鉛、酸化チタン、炭酸カルシウム、ケイ酸類などのものを挙げることができる。
脂肪酸としてレブリン酸、グリコール酸、デカン酸、イソステアリン酸を使用し、塩基としてエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、イソプロパノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンを使用して、それぞれ脂肪酸と塩基を等モル秤取して混合し、80℃で20分間加温して、合計24種の脂肪酸系イオン液体を作製した。
サケ精子(Salmon Sperm)DNA(Applichem社製)約5mgをサンプル容器に秤量し、約100mgの上記脂肪酸系イオン液体を添加し、80℃、約1時間加温した。室温に放冷後、核酸の溶解状況を目視で確認した。不溶の場合は更に該イオン液体を添加する。この該イオン液体の添加操作は、DNAが溶解するまで行なう。一方、最初のイオン液体の添加で溶解した場合には、該DNAを更に秤量して添加する。この添加操作は、DNAが溶解しなくなるまで行なう。DNAが残存する場合には、該イオン液体を更に追加して、均一に溶解させ、添加したDNA量の総量と添加したイオン液体の総量から、DNAの溶解度(g/イオン液体100g)を算出する。
この結果を、以下の表1と表2に示す。
(1)レブリン酸系混合イオン液体(トリエタノールアミン塩/トリイソプロパノールアミン塩):
上記表1と表2に示されるように、レブリン酸トリエタノールアミンは核酸の溶解度が高いが、レブリン酸トリイソプロパノールアミンは核酸の溶解度が低い。そこで、両者を表3の重量比で混合した混合イオン液体を作製し、その組成比の混合イオン液体における核酸の溶解度変化を検討した。
実施例1の方法に準じてサケ精子(Salmon Sperm)DNAの溶解度を同様に測定した。その結果を以下の表3に示す。
前項(1)と同様にして、表4の組成比のレブリン酸ジエタノールアミンとレブリン酸トリイソプロパノールアミンの混合イオン液体を作製し、核酸の溶解度を検討した。
その結果を以下の表4に示す。
前項(1)と同様にして、表5の組成比のグリコール酸トリエタノールアミンとグリコール酸トリイソプロパノールアミンの混合系イオン液体を作製し、核酸の溶解度を評価した。
その結果を以下の表5に示す。
実施例1と同様にして、サケ精子(Salmon Sperm)DNA(500−1000bp)と配列番号1で示される合成2本鎖DNA(93bp)を使用して、イオン液体(レブリン酸トリエタノールアミン塩)への溶解度を評価した。各DNAを約5mgサンプル容器に秤取し、該イオン液体を約100mg秤取して、80℃、約30分間加温した。室温に放冷後、各DNAの溶解状況を確認した。溶解していなければ更にイオン液体を追加し、溶解するまで上記作業を繰り返えした。
上記のようにして、各DNAの溶解度を求めたところ、以下の表6のようになった。
合成2本鎖DNA(配列番号1)を用いて、混合イオン液体(レブリン酸トリエタノールアミン塩とレブリン酸トリイソプロパノールアミン塩)の溶解度を検討した。以下の表7の組成比(重量比)の混合イオン液体を作製し、イオン液体中での合成2本鎖DNAの濃度が1%になるようにDNAを秤取して混合イオン液体に添加・撹拌した。その結果、表7のようにレブリン酸トリエタノールアミン塩とレブリン酸トリイソプロパノールアミン塩との混合比が1:4の時が飽和限界となった。
この結果を、サケ精子DNAの溶解度と対比して表7に示す。
実施例2で示されるように、混合イオン液体の組成を変化させると、核酸の溶解度が変化する。そこで、核酸の経皮吸収性がイオン液体の核酸溶解度によってどのような影響を受けるかを検討した。まず、合成2本鎖DNA(配列番号1)0.5mgをサンプル容器に秤取し、各レブリン酸系の混合イオン液体を0.05g添加し溶解した。更にゲル化炭化水素 0.95gを添加し、以下の表8の組成(w/w%)の軟膏製剤(製剤例1〜7)を作製した。
作製された製剤例1〜7の軟膏製剤を用いて、試験例1の経皮吸収性評価試験(ピーリング評価試験)を行ない、各混合イオン液体の経皮吸収性を評価した。
その結果を表9と図1に示す。
更に核酸の経皮吸収性を向上させるために、希釈用のイオン液体を使用して、混合イオン液体を作製し、混合イオン液体中の核酸の溶解度を低下させた。このようにして、核酸のイオン液体に対する飽和度を上げて行くと、製剤例2〜6に示されるように、イオン液体中の核酸の飽和度が上昇するに従い、経皮吸収性が向上していることが、表9と図1の結果で示された。
イオン液体としてレブリン酸トリエタノールアミン塩を使用し、アルコール系溶媒としてイソプロパノールを使用した。イソプロパノールは、該イオン液体に均一に溶解する。まず、サケ(Salmon Sperm)DNA2mgをサンプル容器に秤量し、該イオン液体とイソプロパノールを使用して、実施例2と同様にサケ精子(Salmon Sperm)DNAの溶解度を測定した。その結果を以下の表10に示す。
イオン液体としてレブリン酸トリエタノールアミン塩を使用し、エステル系溶媒として乳酸エチルエステルを使用した。乳酸エチルエステルは、該イオン液体に均一に溶解する。まず、サケ精子(Salmon Sperm)DNA2mgをサンプル容器に秤量し、実施例6と同様にして、サケ精子DNAの溶解度を測定した。その結果を以下の表11に示す。
Wister系雄性ラット(6週令)の背部の皮膚を剃毛した。実施例5で得られたサンプル(製剤例1〜6)を剃毛した皮膚の直径1.5cmの円形の範囲に塗布した。塗布後、薬剤塗布面を粘着パッドを保護した。塗布の30分後、粘着パッドを剥がし、皮膚に残存するサンプルを拭き取った。
塗布部分の皮膚に粘着テープを貼付し、剥離した。更に、粘着テープの貼付、剥離を2回繰り返し、3枚のテープから、抽出溶媒(超純水2mLと10mM Tris-EDTA(pH7.0)0.5mL)でテープからサンプル中のDNAを抽出し、その抽出量をHPLCで定量した。
その結果を表9と図1に示した。
Claims (10)
- 転写因子デコイ以外の核酸が脂肪酸系混合イオン液体に溶解して含有される非水系外用剤組成物であって、脂肪酸系混合イオン液体の組成が、
a)炭素数2〜7の低級脂肪酸のトリエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩である低級脂肪酸系イオン液体の一つ以上と、
b)核酸の溶解度が1w/w%以下である炭素数2〜20の脂肪酸系イオン液体、及び/又は脂肪酸系イオン液体に溶解し且つ核酸の溶解度が1w/w%以下の有機溶媒、とからなるものであり、該混合イオン液体が外用剤基剤に混合分散されていることを特徴とする、外用剤組成物。 - 炭素数2〜7の低級脂肪酸が、グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸の中から一つ以上が選択されるものである、請求項1に記載の非水系外用剤組成物。
- 低級脂肪酸系イオン液体が、レブリン酸ジエタノールアミン塩及び/又はレブリン酸トリエタノールアミン塩である、請求項1または2に記載の非水系外用剤組成物。
- 核酸の溶解度が1w/w%以下である炭素数2〜20の脂肪酸系イオン液体が、炭素数2〜20の脂肪酸のイソプロパノールアミン塩、ジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩の中から一つ以上が選択されるものである、請求項1〜3のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
- 炭素数2〜20の脂肪酸が、グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸、デカン酸、オレイン酸、イソステアリン酸の中から1つ以上が選択されるものである、請求項4に記載の非水系外用剤組成物。
- 有機溶媒が、アルコール系溶媒及び/又はエステル系溶媒である、請求項1〜5のいずれかに記載の非水系外用剤組成物。
- アルコール系溶媒が、イソプロパノールであり、エステル系溶媒が乳酸エチルエステルである、請求項6に記載の非水系外用剤組成物。
- 転写因子デコイ以外の核酸が脂肪酸系混合イオン液体に溶解して含有される非水系外用剤組成物であって、脂肪酸系混合イオン液体の組成が、
a)レブリン酸又はグリコール酸のジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩であるイオン液体の一つ以上と、
b)グリコール酸、メトキシ酢酸、レブリン酸、デカン酸、オレイン酸又はイソステアリン酸のジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体の1つ以上、とからなるものであり、該混合イオン液体が軟膏基剤又は貼付剤基剤に混合分散されていることを特徴とする、請求項1記載の非水系外用剤組成物。 - 転写因子デコイ以外の核酸が脂肪酸系混合イオン液体に溶解して含有される非水系外用剤組成物であって、脂肪酸系混合イオン液体の組成が、
a)レブリン酸ジエタノールアミン塩及び/又はレブリン酸トリエタノールアミン塩であるイオン液体と、
b)レブリン酸、デカン酸、オレイン酸又はイソステアリン酸のジイソプロパノールアミン塩、トリイソプロパノールアミン塩であるイオン液体の1つ以上、とからなるものであり、該混合イオン液体が軟膏基剤又は貼付剤基剤に混合分散されていることを特徴とする、請求項1記載の非水系外用剤組成物。 - 外用剤基剤が軟膏基剤のゲル化炭化水素または白色ワセリンである、請求項1記載の非水系外用剤組成物。
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