JPH02258730A - 外用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は薬物を効率よく生体内へ経皮吸収さセるための
外用医薬組成物および経皮吸収を促進する方法に関する
。

〔従来技術と発明が解決しようとする課題〕従来、全身
作用を目的とする薬剤は経口や注射により投与されてき
たが、経口の場合には肝−次代用を受けやすいこと、吸
収のコントロールが難しいこと、副作用として胃腸障害
が生起されること等、また注射の場合にも持続化が困難
であること、連日の投与が患者にとって苦痛となり医師
等の専門家を必要とすること等が問題となっていた。

そこで近年、これらの諸問題を解決しうる投与法として
経皮での投与が帰室されるようになってきたものの、こ
の場合には皮膚が物質を透過させにくい性質を有してい
るために薬剤のｊ力過速変が極めて遅いものとなること
が問題となる。そして、この問題を解決するために、最
近では経皮吸収促進剤を使用することが提案されている
１例えば、特公昭６３−５０１４号公報、特開昭６１−
１２２２２５号公報、特開昭６２−２２６９３０号公報
には人体に天然に存在する含Ｎ化合物誘導体の経皮吸収
促進効果についての記載がある。また、特開昭５７　８
１４０８号公報、特開昭６３−２４６３３８号公報には
透過増強物質を組み合わせたものの報告がなされている
が、このような場合でもどのような性質の薬剤にどのよ
うな促進系が有効であるという開示はなく、効果、安全
性、使用感の点で十分なものは得られていないのが実情
である。

従来、皮膚は親水性物質よりも親油性物質を透過させや
すいとされてきており、薬剤もそれ自体では親油性の性
質を有するものの方が透過し易いものと考えられる。こ
のことは現在まで上市されている経皮吸収製剤のほとん
どが親油性の性質を有する薬剤であることからもうかが
われる。

ところが、親水性の性質を有する薬剤においても経皮吸
収製剤化によりその有効性が拡大するもの、また経口、
注射では副作用などの点から使用できなかったものが数
多く残されており、これらを経皮吸収製剤化するための
技術が待ち望まれている。

本発明の目的は、親水性の性質を有する薬剤の経皮吸収
を高め得る外用医薬組成物を提供することである。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らはかかる目的を達成するために鋭意研究を重
ねた結果、下記の成分（ｉ）〜（ｉｊ）から成る組成物
を通用することにより、薬剤の経皮吸収が高められるこ
とを見出した０本発明はかかる新知見に基づいて完成さ
れたものであり、下記の要旨を有するものである。

即ち、下記の特定薬剤、薬剤透過増強物質および溶媒成
分を含有してなることを特徴とする外用医薬組成物であ
る。

ｉ）薬剤：後述の有機概念図上の有機性値と無機性値の
比（有機性値／無機性値；Ｏ／Ｉ）がＩ以下である薬剤
から選ばれる少なくとも１種。

Ｉｉ）薬剤透過増強物ｌｒ＝総炭素数が６〜５７であり
、鎖状炭素部の炭素数（ただし、鎖状炭素部分が２箇所
以上の場合には最も長鎖の部分の炭素数とする）が０〜
２０であり（ただし、総炭素数１８以上の場合には二重
結合および／または分岐鎖を持つことが必須である）、
後述の無基性基表に基づいて計算した無機性値が０〜５
００であるものから選ばれる少なくとも一種。

１ｉｉ）ｆ４媒成分：低級アルコール、グリコール類、
ピロリドン類から選ばれる少なくとも一種、またはそれ
らから選ばれる少なくとも一種と水との混合溶媒。

本明細書において有機概念図とは藤田穆（ＦＵＪＩＴＡ
。

Ａｔ５ｕｓｈｉ）氏の提案によるものであり、その詳細
な説明はＫｕｍａｍｏｔｏ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃ
ａｌ　Ｂｕｌｌｅｔｉｎ　　第１号、第１〜１６頁（１
９５４年）　、ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｕｌｌ
ｅｔｉｎ　　第２Ｌ第２号、第１６３〜１７３頁（１９
５４年）、化学の領域　第１１１１、第１０号、第７１
９〜７２５頁（１９５７年）、フレグランスジャーナル
　第５０号、第７９〜８２頁（１９８１年）などに説明
されているものである。

即ち、全ての有機化合物の根源をメタン（ＣＨ，）とし
、他の化合物はすべてメタンの誘導体とみなしてその炭
素数、置換基、変態部、環などにそれぞれ一定の数値を
設定し、そのスコアを加算して有機性値、および無機性
値を求め、この値を有機性値をＸ軸、無機性値をＹ軸に
とった図上にプロットしていくものである。

本明細書においては、無機性値は無機性基表〔「有機概
念図−基礎と応用−」甲田善生著　第１３頁（昭和５９
年）〕を基準とする。なお、薬剤等の化合物のＮＨ，塩
を４００、軽金属（塩）を５００として計算している。

本発明において、薬剤は有機概念図において有機性（Ｌ
Ｉ／無機性（ａ　（０／　Ｉ　）　カ、１　以下、好マ
シクは０．６以下であるもののうち、外用可能なもので
あれば特に制限はなく、それは局所作用を目的とするも
のでも全身作用を目的とするものであってもかまわない
、また、薬剤の分子量は好ましくは１０００以下、より
好ましくは５００以下である。

薬剤としては、具体的には次の如き化合物が例示される
： ベンゾジアゼピン類（例、ジアゼパム、ニトラゼバム、
フルジアゼパム、ロラゼバム、プラゼパム、フルジアゼ
パム、クロナゼパム）、利尿剤〔例、サイアザイド類（
例、ペンドロフルメチアジド、ポリチアジド、メチクロ
チアジド、トリクロルメチアジド、チクロベンチアジド
、ペンチルヒドロクロロチアジド、ヒドロクロロチアジ
ド、プメタニド）、降圧剤（例、クロニジン）、抗ヒス
タミン類〔例、アミノエーテル類（例、ジフェンヒドラ
ミン、カルビノキサミン、ジフェニルビラリン）、エチ
レンジアミン類（例、フェンベンズアミン）、モノアミ
ン類（例、クロルフェニラミン）〕、非ステロイド系消
炎剤（例、インドメタシン、イブプロフェン、イブフェ
ナック、アルクロフェナック、ジクロフェナック、メフ
ェナム酸、フルルビプロフェン、フルフェナム酸、ケト
プロフェン）、抗悪性腫瘍剤（例、５−フルオロウラシ
ル、１−（２−テトラヒドロフリル）−５−フルオロウ
ラシル、シタラビン、プロクスウリジン）、ステロイド
系消炎剤（例、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、プレド
ニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロン、デキサメ
サゾン、ベタメサゾン）、抗てんかん剤（例、エトサク
シミド）、不整脈治療剤（例、アジマリン、ブラシマリ
ン、ビンドローＩし、プロプラノクール、キニジンン、
櫂神神経用剤〔例、クロフルベリロール、トリフルベリ
ドール、ハロペリドール、モベロン）、スコポラミン類
（例、メチルスコポラミン、ブチルスコポラミン）、ク
ロロプロマシン、アトロビン類（例、臭化メチルアトロ
ビン、臭化メチルアニソトロピン）、血管拡張剤（例、
イソソルビットシナイトレート、ニトログリセリン、四
硼酸ペンタエリスリトール、プロパニルニトレート、ジ
ピリダモール）、抗生物質〔例、テトラサイクリン類（
例、テトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタ
サイクリン、ドキシサイクリン、ミノサイクリン）、ク
ロラムフェニコール類、エリスロマイシン類〕などがあ
げられる。

本発明において薬剤透過増強物質は総炭素数が６〜５７
であり、鎖状炭素部の炭素数（ただし、鎖状炭素部分が
２箇所以上の場合には最も長鎖の部分の炭素数とする）
が０〜２０であり（ただし、総炭素数１８以上の場合に
は二重結合および／または分岐鎖を持つことが必須であ
る）、かつ無機性値が０〜５００である化合物から選ば
れるもののうち少なくとも一種である。前記鎖状部分の
炭素数は、好ましくは３〜１８、さらに好ましくは８〜
１６であり、総炭素数は好ましくは８〜４０である。ま
た、総炭素数１８以上の場合における二重結合は好まし
くは１〜５個、さらに好ましくは１〜３個であり、また
分岐鎖の数は好ましくは１〜３個、さらに好ましくは１
〜２個である。また、無機性値は好ましくは０〜３５０
である。なお、総炭素数１８未満の化合物においても総
炭素数１８以上の化合物と同様の二重結合、分岐鎖を有
していてもよい。

薬剤透過増強物質としては、たとえば脂肪族−価または
二価アルコール、脂肪酸のグリセリンエステル（好まし
くは炭素数８〜４０の飽和または不飽和脂肪酸のグリセ
リンエステル）、飽和または不飽和脂肪酸（好ましくは
炭素数８〜４０）、非イオン性界面活性剤、両面界面活
性剤等が例示される。これらの物質は脂肪族基Ｃたとえ
ば総炭素数６〜３６、好ましくは８〜３０のアルキル基
、総炭素数６〜３６、好ましくは８〜３０のシクロアル
キル基、総炭素数６〜３６、好ましくは８〜３０の不飽
和脂肪族基（不飽和結合は二重結合）、総炭素数６〜３
６、好ましくは８〜３０の環状不飽和脂肪族基（不飽和
結合は二重結合）〕、総炭素数６〜５７、好ましくは総
炭素数８〜４２のアミノ基を有していてもよいものであ
る。

薬剤透過増強物質としては、具体的には、たとえばｎ−
ヘキサン、ｎ−オクタン、ｎ−ノナン、ｎ−へキサデカ
ン、ｎ−ブチルシクロヘキサン、ＹＳ−オイル−〇Ｈ［
２，４−ビス（４−メチルシクロへキシル−２−メチル
ペンタン〕、す（ネン、Ｐ−メンタン、オレイン酸メチ
ル、カブリン酸エチル、イソプロピルミリステート、ア
ズレン、グアイアズレン、カムアズレン、ｎ−ヘキシル
アルコール、ｎ−ノニルアルコール、オレイルアルコー
ル、モノラウリン、モノオレイン、オレイン酸、ｎ−ド
デカノール、１−ドデシルアザシクロへブタン−２−オ
ン、オレイン酸モノエタノールアミン、ジオレイン、Ｎ
−ラウリルジメチルアミンオキサイド、Ｎ−ラウリルベ
タイン等が例示される。

本発明における溶媒成分は薬剤および薬剤透過増強物質
を熔解しうるちのであれば特に制限はなく、好ましくは
低級アルコール、グリコール類およびピロリドン類等が
例示される。低級アルコールとしては、メチルアルコー
ル、エチルアルコール、ｎ−プロピルアルコール、１ｓ
ｏ−７’口ピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、１
ｓｏ−ブチルアルコール、５ｅｃ−７’チルアルコール
、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、ｎ−アミルアルコール
、１ｓｏ−アミルアルコール等の炭素数１〜５の脂肪族
１価アルコールが好適なものとして挙げられる。グリコ
ール類としてはプロピレングリコールやエチレングリコ
ールのごときアルキレングリコール（アルキレン部分は
炭素数２または３のものが望ましい）が好適なものとし
て挙げられる。

ピロリドン類としてはアルキル置換ピロリドン、ヒドロ
キシ置換ピロリドンが好適であり、置換基としてのアル
キル基としては、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、１ｓｏ−ブチル、
５ｅｃ−ブチル、Ｌ−ブチル等のような炭素数１〜４の
低級アルキル基が望ましい。具体的には、Ｎ〜メチルピ
ロリドン、Ｎ−ヒドロキシピロリドン等が挙げられる。

本発明組成物における各成分の配合割合は、好ましくは
次の通りである。即ち、薬剤透過増強物質と溶媒成分と
の重量比は、通常０．５　：　９９．５〜７５　：　２
５であり、好ましくは３：９７〜３０ニア０である。薬
剤の配合比は所望の薬効を奏するのに十分な量であれば
よく、薬剤透過増強物質と溶媒成分の合計１００重量部
に対して、通常０，００１〜５０重量部、好ましくは０
６０１〜２０重量部である。なお、本発明組成物は皮膚
塗布面積を増減することによって、薬物の使用量を調製
できるので、必ずしも上記の配合量に限定されるもので
はない。

本発明の外用組成物は外皮、粘膜に適用されるものであ
る。本発明にかかる外用組成物はそのまま、あるいは製
剤と許容される既知の成分などを添加して、軟膏剤、硬
膏剤、ローション荊、粘着テープ剤、含浸剤、ゲル剤、
坐剤、吸入剤、−軟カプセル剤、トローチなどの外用製
剤として投与される。含浸剤としては、たとえば、当該
組成物を適当な吸着体（ガーゼ、濾紙、多孔質膜等）に
吸着させたものが挙げられ、これは一般に外科用粘着テ
ープで固定することによって外皮に適用される。また、
ゲル剤としてはたとえばジベンジリデンソルビトール［
有］〔例ゲルオールＤ（新日本理化社製）〕を用いてゲ
ル状となし、支持体上に展着したものなどが挙げられる
。また、粘着テープ剤の粘着性基剤としてはアクリル系
共重合物、ポリビニルエーテル化合物、ゴム系粘着性混
合物など自体既知のものが挙げられる。その他の外用製
剤も自体既知の手段にて容易に調製することができる。

〔実施例〕

以下、実施例、実験例などによって本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。

実施例１．８．１５および２２ （１）テオフィリン　　　　０．５重量部（２）薬剤透
過増強物質　　１０重量部（３）溶媒成分　　　　　　
９０重置部（２）および（３）として表１に示したもの
を用いて、まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）
を加えることによって調製した。

実施例２〜７．９へ・１４．１６〜２１８よび２３〜２
８ （＋）薬剤　　　　　　　　　１重量部（２）薬剤透過
増強物質　　１０重量部（３）溶媒成分　　　　　　９
０重量部（１）、（２）および（３）として表１に示し
たものを用いて、まず（２）、（３）を混合し、さらに
（１）を加えることによって調製した。

比較例１．８および１５ （１）テオフィリン　　　　０．５重量部（２）溶媒成
分　　　　　１００重量部（２）として表１に示したも
のを用いて、（２）に（１）を加えることによって調製
した。

比較例２〜７．９〜１４および１６〜２１（１）薬剤　
　　　　　　　　１重量部（２）溶媒成分　　　　　１
００重量部（１）および（２）として表１に示したもの
を用いて、（２）に（１）を加えることによって調製し
た。

比較例２２ （］）テオフィリン　　　　０．５重量部（２）ｎ−ド
デカノール　１００重量部（２）に（１）を加えること
によって調製した。

比較例２３〜２５ （］）薬剤　　　　　　　　　１重量部（２）ｎ−ドデ
カノール　ｉｏｏ重量部（１）として表１に示したもの
を用いて、（２）に（１）を加えることによって調製し
た。

比較例２６ （１）テオフィリン　　　　０．５重量部（２）ｎ−ド
デカノール　　１０重量部（３）水　　　　　　　　　
９０重量部まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）
を加えることによって調製した。

比較例２７〜２９ （１）薬剤　　　　　　　　　１重量部（２）薬剤透過
増強物質　　１０重量部（３）水　　　　　　　　　９
０重量部（１）および（２）として表１に示したものを
用いて、まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）を
加えることによって調製した。

比較例３０ （＋）ハロペリドール　　　０．５重量部（２）ｎ−オ
クタツール　　１０重量部（３）エタノール　　　　　
９０重量部まず（２）、（３）を混合し、さらに（１）
を加えることによって調製した。

比較例３１ （１）ジアゼパム　　　　　　１重量部（２）ｎ−オク
タツール　　１０重量部（３）エタノール　　　　　９
０重量部（２）、（３）を混合し、さらに（１）を加え
ることによって調製した。

比較例３２ （１）トリアムシノロン　　０．１重量部アセトニド （２）ｎ−オクタツール　　１０重量部（３）エタノー
ル　　　　　９０重量部（２）、（３）を混合し、さら
に（１）を加えることによって調製した。

実験例１ 実施例１〜２日および比較例１〜３２の組成物において
薬物の皮膚透過量を、切除したラット腹部皮膚を使用し
て測定し、その結果を表１に示した。

（測定方法） 皮膚の表側に相当する部分が上記組成物と接し、皮膚の
裏側に相当する部分が生理食塩水と接するようにラット
皮膚をガラス製透過セルに取付け、生理食塩水中に透過
してきた薬物を高速液体クロマトグラフィーにて定量し
た。その結果を表１にはそれぞれ透過量（μｇ　／ｃ１
ｉ−ｈ　　・通用ｆｌりとして示した。なお、表１には
あわせて、実施例ならびに比較例において使用した薬剤
の有機性値、無機性値、有機性値／無機性値ならびに分
子量も示した。さらに、実施例ならびに比較例において
使用した薬剤透過増強物質の無機性値も表１に示した。

また、図１には表１に記載したもののうち、薬物子オク
タツール士エタノールの組み合わせのもの（本発明）と
薬物士エタノール（比較例）のもののみをピンクアップ
して、有機性値／無機性値対薬物透過量をプロットした
ものである。図１中、（ロ）は本発明であり、（＋）は
比較例である。

〔以下余白〕

〔発明の効果〕 本発明で使用される薬・剤、薬剤透過増強物質および溶
媒成分を含有する組成物を外皮投与すれば、親水性の性
質を有する薬剤であっても薬物の経皮吸収は著しく促進
され、薬物は速やかに経皮吸収される。従って、本発明
に従えば、医師等の専門家を必要とせず、また、肝−次
代謝を受けることなく、薬物が速やかにかつ持続的に血
中に吸収されてその目的とする薬理活性が達成される。

【図面の簡単な説明】

図１は薬剤の−ｆ機性値／無機性値をＸ軸に、薬剤の透
過量をＹ軸にプロットした図である。 奮均遁五畳 （ｎｇ／ｃｍ２．ｈ　−ａｍ号）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 下記の特定薬剤、薬剤透過増強物質および溶媒成分を含
   有してなることを特徴とする外用医薬組成物。 ｉ）薬剤：本文で定義する有機概念図上の有機性値と無
   機性値の比（有機性値／無機性値；Ｏ／Ｉ）が１以下で
   ある薬剤から選ばれる少なくとも１種。 ｉｉ）薬剤透過増強物質：総炭素数が６〜５７であり、
   鎖状炭素部の炭素数（ただし、鎖状炭素部分が２箇所以
   上の場合には最も長鎖の部分の炭素数とする）が０〜２
   ０であり（ただし、総炭素数１８以上の場合には二重結
   合および／または分岐鎖を持つことが必須である）、か
   つ本文で定義する無基性基表に基づいて計算した無機性
   値が０〜５００であるものから選ばれる少なくとも一種
   。 ｉｉｉ）溶媒成分：低級アルコール、グリコール類、ピ
   ロリドン類から選ばれる少なくとも一種、またはそれら
   から選ばれる少なくとも一種と水との混合溶媒。